JP2022519068A - 抗ｉｌ２受容体ガンマ抗原結合タンパク質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒトＩＬ２受容体ガンマ（ＩＬ２Ｒγ）に特異的に結合する抗体および抗原結合断片（例えば、ヒト抗体）を提供する。抗体および断片を使用してＩＬ２Ｒγにより媒介される疾患（例えば、移植片対宿主病）を治療または予防する方法もまた、抗体および断片を作製する方法と共に提供される。

Description

本出願は、２０１９年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，８５１号の利益を主張し、該仮特許出願の全体を参照によって本明細書に組み入れる。
発明の分野
本発明は、抗ＩＬ２受容体ガンマタンパク質に結合する抗体、および、例えば疾患を治療または予防するための、その使用方法に関する。
共通サイトカイン受容体ガンマ鎖（γｃ）は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）受容体複合体の第３の鎖として最初に同定され、ＩＬ－２Ｒγと命名された。同じサブユニットがいくつかの他のサイトカイン受容体複合体：ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１の部分として同定されており、従ってγｃ（共通サイトカイン受容体ガンマ鎖）と称されることがある。γｃは、これらのサイトカイン受容体のシグナル伝達の他に、リガンド結合に関与する。
サイトカインのその受容体への結合は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリータンパク質チロシンキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ３を活性化させ、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３のチロシン上のトランスリン酸化のトリガーとなる。ＪＡＫ１は、受容体のγｃを用いて独特のαまたはβ鎖およびＪＡＫ３と会合する。リン酸化したＪＡＫは次いでシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（ＳＴＡＴ）タンパク質を活性化させることができ、これらは一緒になってＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を形成する。ＳＴＡＴのリン酸化はＳＴＡＴの二量体化を引き起こし、それにより高親和性ＤＮＡ結合活性をとり、核に移動する。ここで、それらは標的遺伝子の転写を誘導する転写因子として作用する。
γｃ遺伝子（ＩＬ２ＲＧ）は染色体Ｘｑ１３上に位置する。ＩＬ－２Ｒγは、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（Ｘ－ＳＣＩＤ）を有する患者において突然変異している。この疾患を有する患者は、Ｔ、ＮＫおよび十分に成熟したＢ細胞の欠如に起因して重度の免疫不全を示す。
ＩＬ－７、－９および－１５は、乾癬および関節リウマチに関連付けられている（非特許文献１～６）。
ＩＬ－４およびＩＬ－９の遮断は、マウスにおいて喘息症状を改善させることを示している（非特許文献７～１１）。
ＩＬ－２１は、クローン病および関節リウマチを含む様々な炎症性障害と結び付けられている。（非特許文献１２～１３）。
Ｐａｔｈａｋ、「Ｔｈｅ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＬ－７ ａｎｄ ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．１８（５）：５８１～９４頁（２０１４） Ｈｕｇｈｅｓ－Ａｕｓｔｉｎら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｆｉｒｓｔ－ｄｅｇｒｅｅ ｒｅｌａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ （ＳＥＲＡ）」、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．；７２（６）：９０１～７頁（２０１３） Ｄａｎｔａｓら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－９ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｒｏｌｅ ｏｒ Ｊｕｓｔ ａｎ Ｅｐｉｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ？」、Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ．２０１５；２０１５：５１９６３８ Ｙａｎｇら、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＩＬ－１５ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１１月；７６（１１）：８１２～８頁 Ｌｅｓｉａｋら、「Ａｒｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１５ ａｎｄ －２２ ａ ｎｅｗ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐｕｓｔｕｌａｒ ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ？」、Ｐｏｓｔｅｐｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ａｌｅｒｇｏｌ．３３（５）：３３６～３３９頁（２０１６） Ｒａｅｂｅｒら、「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２８３（１）：１７６～１９３頁（２０１８） Ｇｅｎｅｒｏｓｏら、「Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｓｔｈｍａ」、Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ．１８（９）：４５（２０１８） Ｔａｓｈｋｉｎ＆Ｗｅｃｈｓｌｅｒ、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍｏｎ Ｄｉｓ．１３：３３５～３４９頁（２０１８） Ｂｕｚｎｅｙら、「Ａｓｔｈｍａ ａｎｄ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ Ａｓ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５（２）：１６５～７１頁（２０１６） Ｌｌｏｙｄ＆Ｈａｒｋｅｒ、「Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－９ ｉｎ Ａｓｔｈｍａ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７９（１）：８７～８９頁（２０１８） Ｎｅｕｒａｔｈ＆Ｆｉｎｏｔｔｏ、「ＩＬ－９ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓ ｋｅｙ ｄｒｉｖｅｒ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２９：９３～９頁（２０１６） Ｈｏｌｍら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ＩＬ－２１ ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ．２０１８：５９６２６２４（２０１８） Ｄｉｎｅｓｈ＆Ｒａｓｏｏｌ、「Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＬ－２１ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３３（５）：３９１８～３９２８頁（２０１８）
本発明は、以下：２５℃において約２．７５×１０－９Ｍ～約３．３６×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγに結合すること；３７℃において約６．４２×１０－９Ｍ～約３．５３×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγに結合すること；もしくは約３．５３×１０－７Ｍより低いＫＤで結合すること；２５℃において約３．１８×１０－９Ｍ～約２．３８×１０－７ＭのＫＤでカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＩＬ－２Ｒγに結合すること；３７℃において約８．２９×１０－９Ｍ～約３．２０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＩＬ－２Ｒγに結合すること；もしくは約３．２０×１０－７Ｍより低いＫＤで結合すること；２５℃において約２．４５×１０－９Ｍ～約１．２０×１０－８ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγに結合すること；もしくは約１．２０×１０－８Ｍより低いＫＤで結合すること；３７℃において約１．８６×１０－１１Ｍ～約３．００×１０－８ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγに結合すること；もしくは約３．００×１０－８Ｍより低いＫＤで結合すること；２５℃において約１．８４×１０－８Ｍ、３．７６×１０－９Ｍ、１．０８×１０－７Ｍ、２．１７×１０－８Ｍ、６．０２×１０－９Ｍもしくは７．９３×１０－８ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγに結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；３７℃において約５．５９×１０－８Ｍ、６．１１×１０－９Ｍ、３．８７×１０－７Ｍ、５．１６×１０－８Ｍ、８．７０×１０－９Ｍもしくは２．１５×１０－７ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγに結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；２５℃において約３．３２×１０－９Ｍ～約１．９７×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；３７℃において約４．１３×１０－９Ｍ～約２．２５×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；２５℃において約２．９１×１０－７Ｍ～約５．３５×１０－１０のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；３７℃において約１．１４×１０－８もしくは約１．２７×１０－８のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ７、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１により誘導されるＴ細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；ＩＬ－９により誘導される肥満細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；マウスに注射されたヒト免疫細胞の数を低減させること；ヒト免疫細胞を有するマウスにおいて血清ヒトサイトカインおよび／もしくはマウス血清サイトカインのレベルを低減させること；マウスＩＬ２ＲγにもラットＩＬ２Ｒγにも検出可能に結合しないこと；ＧｖＨＤマウスモデルにおいてＧｖＨＤに起因する体重損失および／もしくは死からマウスを保護すること；サイトカイン特異的受容体サブユニットと複合体化したＩＬ２Ｒγを含むハイブリッド受容体の、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１への結合を遮断すること；ならびに／または対象の血液もしくは血清中のＣＤ４５＋細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／もしくはＮＫ細胞の数を低減させること（但し、場合により、例えば好中球についてはそうではない）の１つまたはそれ以上により特徴付けられる単離された抗原結合タンパク質（例えば、例えば単一特異性または多重特異性の、抗体またはその抗原結合断片）を提供する。その配列が本明細書に特に記載される任意の抗体または断片のバリアントであり、上記に記載される形質の１つまたはそれ以上により特徴付けられる、ＩＬ２Ｒγに特異的に結合する抗体および抗原結合断片は、本発明の部分を形成する。
本発明はまた、（ｉ）参照抗体もしくはその抗原結合断片とＩＬ２Ｒγ上の同じエピトープに特異的に結合し；または（ｉｉ）参照抗体もしくはその抗原結合断片とＩＬ２Ｒγポリペプチドへの結合について競合する、単離された抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片であって、参照抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域を含む、単離された抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を提供する。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質が加えられ、結合について評価される前に、参照抗体または断片はＩＬ２Ｒｇ抗原に予め結合している。本発明の実施形態では、参照抗体または断片が加えられ、結合について評価される前に、抗原結合タンパク質は抗原に予め結合している。
本発明はまた、（ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域を含む、単離された抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を提供する。
本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域を含む。例えば、本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列もしくは配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンまたはその可変領域；ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列もしくは配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域を含む。
本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質は、
（ｉ）重鎖ＣＤＲセット：配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号３１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号３３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号３４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；および／もしくは配列番号３６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／または（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲセット：配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号１６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号２４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号２６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号３２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；および／もしくは配列番号３７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む。
本発明の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、以下の通りの重鎖ＣＤＲセットおよび軽鎖ＣＤＲセットを含む：
（ｉ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｉ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｖ）配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉ）配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｖｉｉｉ）配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｉｘ）配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘ）配列番号１９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｉ）配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｉｉ）配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｉｉｉ）配列番号２２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｉｖ）配列番号２４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｖ）配列番号２６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号２６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号２７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｖｉ）配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｖｉｉ）配列番号２８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号２９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｖｉｉｉ）配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｉｘ）配列番号３１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｘ）配列番号３３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｘｉ）配列番号３４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号３４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および配列番号３５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；（ｘｘｉｉ）配列番号３６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および配列番号３６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；配列番号３７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域。
ＩＬ２Ｒγポリペプチドまたはその抗原性断片に結合した本発明の抗原結合タンパク質を含む複合体もまた本発明の部分である。
本発明はまた、抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくはその抗原結合断片）またはその免疫グロブリン鎖（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣもしくはＬＣ）を作製する方法であって、（ａ）前記抗原結合タンパク質の１つまたはそれ以上の免疫グロブリン鎖をコードする１つまたはそれ以上のポリヌクレオチド（またはそのようなポリヌクレオチドを含むベクター）を宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）に導入すること；（ｂ）ポリヌクレオチドの発現に好都合な条件下で宿主細胞を培養すること；ならびに（ｃ）場合により、宿主細胞および／または宿主細胞が生育された培地から抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖を単離することを含む、方法を提供する。そのような方法の生成物である抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖もまた本発明の部分を形成する。
本発明はまた、（ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３；または（ｃ）配列番号１～３７８からなる群から選択されるメンバーに記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む、ポリペプチドを提供する。本発明はまた、そのようなポリペプチドの１つもしくはそれ以上をコードするポリヌクレオチドまたはそのようなポリヌクレオチドを含むベクター（例えば、プラスミド）を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくはその抗原結合断片）または免疫グロブリン鎖（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣもしくはＬＣ）またはポリペプチドまたはポリヌクレオチドまたはベクターを含む、宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）を提供する。
本発明はまた、場合によりさらなる治療剤（例えば、抗炎症剤、抗ＴＮＦα抗体もしくは結合タンパク質、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、コルチコイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、ダクリズマブ、体外フォトフェレーシス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、間葉幹細胞、イノリモマブ、デニロイキンまたはバシリキシマブ）と組み合わせて、本明細書に記載の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の１つまたはそれ以上を含む、組成物またはキットを提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）および薬学的に許容される担体、および、場合により、さらなる治療剤（例えば、抗炎症剤、抗ＴＮＦα抗体もしくは結合タンパク質、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、コルチコイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、ダクリズマブ、体外フォトフェレーシス、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、サイクロスポリン、シロリムス、ペントスタチン、間葉幹細胞、イノリモマブ、デニロイキンまたはバシリキシマブ）を含む、医薬製剤を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗原結合タンパク質または組成物（例えば、医薬製剤）を含む、容器または注射デバイス（例えば、バイアル、シリンジ、事前充填シリンジまたは自己注射器）を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗原結合タンパク質または組成物を対象（例えば、ヒト）に投与する方法であって、前記抗原結合タンパク質または組成物を対象の身体に導入、例えば、注射（例えば、皮下、静脈内または筋肉内に）することを含む、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象においてＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態（例えば、移植片対宿主病、臓器移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、散弾状脈絡網膜症、多発性硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、および／または重症筋無力症）を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の抗原結合タンパク質または組成物を投与、例えば、注射することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１）により誘導される末梢血単核細胞（例えば、Ｔ細胞）におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断するため；サイトカイン（例えば、ＩＬ－９）により誘導される肥満細胞におけるＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３）リン酸化を遮断するため；（例えば、移植を受けた対象において）インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０および／もしくはｍＫＣ／ＧＲＯの血清レベルを低減させるため；ＩＬ２Ｒγファミリーのサイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１）により誘導される（例えば、ＮＫ細胞における）ＪＡＫ－ＳＴＡＴ媒介性（例えば、ＳＴＡＴ３）細胞内シグナル伝達を遮断するため；および／または対象においてＣＤ４５＋免疫細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞および／もしくはＢ細胞（例えば、好中球を除く）の血清レベルを低減させるための方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質またはその組成物またはその製剤を投与することを含む、方法を提供する。本発明の実施形態では、対象は、ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態、例えば、移植片対宿主病、臓器移植片拒絶、ｂ－膵島細胞移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、散弾状脈絡網膜症、多発性硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、喘息、肥満細胞活性化障害、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、全身性肥胖細胞症（ＳＭ）および／または肥満細胞白血病（ＭＣＬ）を患っている。
図１（Ａ）は様々な濃度の抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＲＥＧＮ１９４５およびＣＯＭＰ１４９９によるヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるヒト（Ａ）ＩＬ－２、（Ｂ）ＩＬ－４、（Ｃ）ＩＬ７、（Ｄ）ＩＬ－１５および（Ｅ）ＩＬ－２１誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断。 図１（Ｂ）は、様々な濃度の抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＲＥＧＮ１９４５およびＣＯＭＰ１４９９によるヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるヒト（Ａ）ＩＬ－２、（Ｂ）ＩＬ－４、（Ｃ）ＩＬ７、（Ｄ）ＩＬ－１５および（Ｅ）ＩＬ－２１誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断。 図１（Ｃ）は、様々な濃度の抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＲＥＧＮ１９４５およびＣＯＭＰ１４９９によるヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるヒト（Ａ）ＩＬ－２、（Ｂ）ＩＬ－４、（Ｃ）ＩＬ７、（Ｄ）ＩＬ－１５および（Ｅ）ＩＬ－２１誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断。 図１（Ｄ）は、様々な濃度の抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＲＥＧＮ１９４５およびＣＯＭＰ１４９９によるヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるヒト（Ａ）ＩＬ－２、（Ｂ）ＩＬ－４、（Ｃ）ＩＬ７、（Ｄ）ＩＬ－１５および（Ｅ）ＩＬ－２１誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断。 図１（Ｅ）は、様々な濃度の抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＲＥＧＮ１９４５およびＣＯＭＰ１４９９によるヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるヒト（Ａ）ＩＬ－２、（Ｂ）ＩＬ－４、（Ｃ）ＩＬ７、（Ｄ）ＩＬ－１５および（Ｅ）ＩＬ－２１誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断。 抗ＩＬ－２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ、Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；ならびに抗体ＣＯＭＰ１４９９およびＲＥＧＮ１９４５によるｉｎ ｖｉｔｒｏ分化ヒト肥満細胞におけるヒトＩＬ－９誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化の遮断。 図３（Ａ～Ｆ）は、抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体（Ｅ）Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐおよび（Ｆ）Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２ならびに抗体（Ｄ）ＣＯＭＰ１４９９を投与された、ヒトＰＢＭＣを有するマウスの経時的な初期体重のパーセンテージ。（Ｂ）抗体を投与されなかった、（Ｃ）アイソタイプ対照抗体を投与された、または（Ａ）ヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおける対照実験も示す。２１日目における抗体注射の開始および５９日目における抗体注射の終了を、破線により示す。 抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２、抗体ＣＯＭＰ１４９９、抗体ＲＥＧＮ１９４５を注射されたならびに抗体を注射されなかったマウスの経時的な生存を示す。無ｈｕＰＢＭＣ群は描写していない。アイソタイプ対照抗体群と比べた動物生存における差異を、マンテル－コックスのログランク検定により分析した。Ｐ値＜０．０５を統計的に有意と考えた。＊＊、Ｐ値＜０．００２１；＊＊＊＊、Ｐ値＜０．０００１。２１日目における抗体注射の開始および５９日目における抗体注射の終了を破線により示す。 図５（Ａ～Ｄ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、またはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスのｈｕＰＢＭＣ注射後３５日目における血液中の絶対ヒト細胞数（（Ａ）ヒトＣＤ４５細胞；（Ｂ）ヒトＴ細胞；（Ｃ）ヒトＣＤ４ Ｔ細胞；および（Ｄ）ヒトＣＤ８ Ｔ細胞））。群「無ｈｕＰＢＭＣ」は示していない；＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。０の値は、グラフ作成の目的（対数スケール）のために０．０１の値だけ任意に変化させた。 図６（Ａ～Ｄ）は抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；またはＣＯＭＰ１４９９もしくはアイソタイプ対照抗体を投与されたマウスにおける時間の間のヒト（Ａ）ＣＤ４５＋細胞、（Ｂ）Ｔ細胞、（Ｃ）ＣＤ４＋ Ｔ細胞および（Ｄ）ＣＤ８＋ Ｔ細胞の血球数。２１日目における抗体注射の開始および５９日目における抗体注射の終了を破線により示す。 図７（Ａ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。図７（Ｂ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。 図７（Ｃ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。図７（Ｄ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。図７（Ｅ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。 図７（Ｆ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。図７（Ｇ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。 図７（Ｈ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。図７（Ｉ）は、抗体を投与されなかった（無ＩｇＧ）、もしくはＲＥＧＮ１９４５、ＣＯＭＰ１４９９もしくは抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２を投与されたマウスまたはヒトＰＢＭＣを有しないマウスにおけるｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目におけるヒトおよびマウスサイトカイン（（Ａ）ヒトインターフェロン－ガンマ；（Ｂ）ヒトＴＮＦα；（Ｃ）ヒトＩＬ－６；（Ｄ）ヒトＩＬ－８；（Ｅ）ヒトＩＬ－１０；（Ｆ）マウスＴＮＦα；（Ｇ）マウスＩＬ－６；（Ｈ）マウスＫＣ／ＧＲＯ；および（Ｉ）マウスＩＬ－１０）の血清レベル。＃、群「無ｈｕＰＢＭＣ」から有意に異なる；†、群「ｈｕＰＢＭＣ－無ＩｇＧ」から有意に異なる；＊、群「ｈｕＰＢＭＣ－ＲＥＧＮ１９４５」から有意に異なる。各記号はマウスを表す。 図８（Ａ～Ｄ）は、抗ＩＬ２Ｒガンマ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９ＰもしくはＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２；またはＣＯＭＰ１４９９もしくはアイソタイプ対照抗体を投与されたマウスにおける経時的な（Ａ）ヒトＩＦＮ－γ、（Ｂ）ヒトＴＮＦα、（Ｃ）マウスＴＮＦαおよび（Ｄ）マウスＩＬ－６の血清レベル。 図９（Ａ）は、様々な用量の抗体ＲＥＧＮ１９４５またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを用いて治療されたマウスの血液中の総ヒト抗体またはＣＤ４５＋免疫細胞（Ａ）、ＮＫ細胞（Ｂ）、Ｔ細胞（Ｃ）、Ｂ細胞（Ｄ）もしくは好中球（Ｅ）のレベル。 図９（Ｂ）は、様々な用量の抗体ＲＥＧＮ１９４５またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを用いて治療されたマウスの血液中の総ヒト抗体またはＣＤ４５＋免疫細胞（Ａ）、ＮＫ細胞（Ｂ）、Ｔ細胞（Ｃ）、Ｂ細胞（Ｄ）もしくは好中球（Ｅ）のレベル。 図９（Ｃ）は、様々な用量の抗体ＲＥＧＮ１９４５またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを用いて治療されたマウスの血液中の総ヒト抗体またはＣＤ４５＋免疫細胞（Ａ）、ＮＫ細胞（Ｂ）、Ｔ細胞（Ｃ）、Ｂ細胞（Ｄ）もしくは好中球（Ｅ）のレベル。 図９（Ｄ）は、様々な用量の抗体ＲＥＧＮ１９４５またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを用いて治療されたマウスの血液中の総ヒト抗体またはＣＤ４５＋免疫細胞（Ａ）、ＮＫ細胞（Ｂ）、Ｔ細胞（Ｃ）、Ｂ細胞（Ｄ）もしくは好中球（Ｅ）のレベル。 図９（Ｅ）は、様々な用量の抗体ＲＥＧＮ１９４５またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを用いて治療されたマウスの血液中の総ヒト抗体またはＣＤ４５＋免疫細胞（Ａ）、ＮＫ細胞（Ｂ）、Ｔ細胞（Ｃ）、Ｂ細胞（Ｄ）もしくは好中球（Ｅ）のレベル。 ｉｎ ｖｉｖｏ皮膚移植片拒絶実験の実験設計。 抗体を投与されなかった、またはＲＥＧＮ１９４５もしくはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを投与されたマウスにおける皮膚移植片拒絶の開始の時間。 抗体を投与されなかった、またはＲＥＧＮ１９４５もしくはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを投与されたマウスにおける皮膚移植片の完全な拒絶の時間。 抗体を投与されなかった、またはＲＥＧＮ１９４５もしくはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを投与された非移植マウスまたは移植マウスにおける総ドナー特異的ＩｇＧ抗体。
本発明は、ヒトおよびカニクイザルＩＬ２Ｒγに特異的に結合し、かつ例外的な生物学的活性、特に、Ｔ細胞におけるサイトカイン誘導性ＳＴＡＴリン酸化の遮断および応用可能なマウスモデルにおける移植片対宿主病の遮断に関する例外的な生物学的活性を呈する、抗体およびその抗原結合断片を提供する。
本発明によれば、当該技術分野の技術的範囲内にある従来の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術を用いることができる。そのような技術は文献において十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ＆Ｍａｎｉａｔｉｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（本明細書において「Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９」）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｖｏｌｕｍｅ ＩおよびＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、（１９８５））；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４））；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６））；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６））；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照。
ＩＬ－２Ｒγ
インターロイキン－２受容体サブユニットガンマは、ＣＤ１３２；共通サイトカイン受容体γｃ鎖；ＩＬ－２ＲＧ；ＩＬ－２Ｒｇ；ＩＬ２Ｒガンマ；ＩＬ－２Ｒγ、ＩＭＤ４；Ｐ６４：ＳＣＩＤＸ；またはＳＣＩＤＸ１としても公知である。ＩＬ２Ｒγは、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－７Ｒ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１５ＲおよびＩＬ２１Ｒを含むいくつかのインターロイキン受容体に共通のサブユニットである。
本発明の実施形態では、ヒトＩＬ２Ｒγは、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００２０６の下で記載されるヌクレオチド配列によりコードされる。本発明の実施形態では、ヒトＩＬ２Ｒγは、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１９７の下で記載されるアミノ酸配列を含む。
抗原結合タンパク質
本発明は、ＩＬ２Ｒγタンパク質またはその抗原性断片（例えば、ＩＬ２Ｒγの細胞外ドメイン）に特異的に結合する、抗体（例えば、ヒト抗体、モノクローナル抗体および組換え抗体）ならびにその抗原結合断片などの抗原結合タンパク質を提供する。本明細書に記載の任意の抗原結合タンパク質とＩＬ２Ｒγ上の同じエピトープに結合する、または本明細書に記載の任意の抗原結合タンパク質とＩＬ２Ｒγへの結合について競合する抗原結合タンパク質もまた本発明の部分である。
本発明はまた、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、３５９、３６１、３６３、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列またはそのバリアントを含む任意のポリペプチドを提供する。場合により、ポリペプチドは、１つまたはそれ以上の他のポリペプチド、例えば、ヒトＦｃ（例えば、ヒトＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、Ｓ１０８Ｐ突然変異を含む））に融合している。
「抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）（例えば、ＩｇＧ）を指し、これは例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２である。本発明の実施形態では、各抗体重鎖（ＨＣ）は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）（例えば、配列番号２、２２、４２、６２、８１、１０１、１１９、１３８、１５６、１７４、１９０、２００、２１０、２１８、２３８、２５８、２７６、２８６、２９６、３１５、３３５、３４５もしくは３６１またはそのバリアント）ならびに重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む）を含み；各抗体軽鎖（ＬＣ）は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）（例えば、配列番号１０、３０、５０、７０、８９、１０９、１２７、１４６、１６４、１８２、２２６、２４６、２６６、３０４、３２３、３５３もしくは３６８またはそのバリアント）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が差し挟まれた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並べられた３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。本発明のある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり、または天然もしくは人工的に改変されている。
典型的には、重鎖および軽鎖の両方の免疫グロブリン鎖の可変ドメインは、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。一般に、Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。本発明の実施形態では、各ドメインへのアミノ酸の割当ては、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１～３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８)Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１～７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７)Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９～６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７)Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７頁またはＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９)Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８～８８３頁の定義による。そのため、本発明は、ＶＨのＣＤＲおよびＶＬのＣＤＲを含む抗体および抗原結合断片であって、ＶＨおよびＶＬが、本明細書に記載されるようなアミノ酸配列（またはそのバリアント）を含み、ＣＤＲがＫａｂａｔおよび／またはＣｈｏｔｈｉａに従って定義される、抗体および抗原結合断片を含む。
抗体または抗原結合タンパク質の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素により得られ得る、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片（パパインで切断されたＦａｂ断片の重鎖部分）；（ｉｖ）Ｆｖ断片（ＶＨまたはＶＬ）；および（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドからなるものが挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディおよび小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）もまた、本明細書において使用されるような「抗原結合断片」という表現内に包含される。本発明の実施形態では、抗原結合断片は、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２の３つまたはそれより多くのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３；またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
本発明の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、以下の表Ａ：
Figure 2022519068000001
 に記載の重鎖ＣＤＲの組合せ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３）を含むＶＨを含む重鎖免疫グロブリン（例えば、ＨＣ）、ならびに／または、以下の表Ｂ：
Figure 2022519068000002
 に記載の軽鎖ＣＤＲの組合せ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＬを含む軽鎖免疫グロブリン（例えば、ＬＣ）を含む。
本発明の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、以下の表Ｃ：
Figure 2022519068000003
 に記載の重鎖および軽鎖ＣＤＲの組合せ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびにＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）を含むＶＨおよびＶＬをそれぞれ含む重鎖（例えば、ＨＣ）および軽鎖（例えば、ＬＣ）免疫グロブリンを含む。
本発明は、以下のＶＨおよびＶＬアミノ酸配列を含むポリペプチドペアを含む抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を含む：
配列番号２および配列番号１０；
配列番号２２および配列番号３０；
配列番号４２および配列番号５０；
配列番号６２および配列番号７０；
配列番号８１および配列番号８９；
配列番号１０１および配列番号１０９；
配列番号１１９および配列番号１２７；
配列番号１３８および配列番号１４６；
配列番号１５６および配列番号１６４；
配列番号１７４および配列番号１８２；
配列番号１９０および配列番号１８２；
配列番号２００および配列番号１８２；
配列番号２１０および配列番号１８２；
配列番号２１８および配列番号２２６；
配列番号２３８および配列番号２４６；
配列番号２５８および配列番号２６６；
配列番号２７６および配列番号１８２；
配列番号２８６および配列番号１８２；
配列番号２９６および配列番号３０４；
配列番号３１５および配列番号３２３；
配列番号３３５および配列番号１８２；
配列番号３４５および配列番号３５３；または
配列番号３６１および配列番号３６８。
本発明は、ＨＣおよびＬＣをコードする以下のアミノ酸配列ペアを含む抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を含む：
配列番号１８および配列番号２０；
配列番号３８および配列番号４０；
配列番号５８および配列番号６０；
配列番号７７および配列番号７９；
配列番号９７および配列番号９９；
配列番号１１５および配列番号１１７；
配列番号１３４および配列番号１３６；
配列番号１５２および配列番号１５４；
配列番号１７０および配列番号１７２；
配列番号１８６および配列番号１８８；
配列番号１９８および配列番号１８８；
配列番号２０８および配列番号１８８；
配列番号２１６および配列番号１８８；
配列番号２３４および配列番号２３６；
配列番号２５４および配列番号２５６；
配列番号２７２および配列番号２７４；
配列番号２８４および配列番号１８８；
配列番号２９４および配列番号１８８；
配列番号３１１および配列番号３１３；
配列番号３３１および配列番号３３３；
配列番号３４３および配列番号１８８；
配列番号３５７および配列番号３５９；または
配列番号３７６および配列番号３７８。
本発明の実施形態はまた、本明細書に特に記載される対応するＶＨ、ＶＬ、ＨＣまたはＬＣのアミノ酸配列に対して７０％またはそれより高い（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％もしくは９９％）全体的なアミノ酸配列同一性または類似性を有するが、そのような免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３はバリアントではなく、本明細書に記載のアミノ酸配列を含むバリアントアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨおよびＶＬ；またはＨＣおよびＬＣを含む、抗原結合タンパク質、例えば、抗ＩＬ２Ｒγ抗体およびその抗原結合断片を含む。そのため、そのような実施形態では、バリアント抗原結合タンパク質内のＣＤＲは、それら自体はバリアントではない。
本発明は、モノクローナル抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片の他に、複数の単離されたモノクローナル抗原結合タンパク質を含むモノクローナル組成物を含む。「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」という用語は、本明細書において使用される場合、実質的に均質な抗体の集団のメンバーを指し、すなわち、集団を構成する抗体分子は、微量で存在し得る起こり得る天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。組成物中の「複数」のそのようなモノクローナル抗体および断片は、天然において、例えば、マウスまたはヒトなどの宿主生物の血液において通常起こるよりも高い、同一（すなわち、上記で議論したように、微量で存在し得る起こり得る天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列において同一）の抗体および断片の濃度を指す。
本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、重鎖定常ドメイン、例えば、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３ならびにＩｇＧ４（例えば、Ｓ２２８Ｐおよび／もしくはＳ１０８Ｐ突然変異を含む））またはＩｇＭ型の重鎖定常ドメインを含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、軽鎖定常ドメイン、例えば、カッパまたはラムダ型の軽鎖定常ドメインを含む。本発明は、例えば、上記に記載されるような、重鎖および／または軽鎖定常ドメインに連結した、本明細書に記載の可変ドメインを含む抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を含む。
「ヒト」抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片という用語は、本明細書において使用される場合、ヒト細胞中であれ、非ヒト細胞、例えば、マウス細胞中に移植されたものであれ、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体および断片を含む。例えば、ＵＳ８５０２０１８、ＵＳ６５９６５４１またはＵＳ５７８９２１５を参照。本発明のヒト抗体および抗原結合断片は、本発明の実施形態では、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされない（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によりまたはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入された突然変異を有する）アミノ酸残基を含んでもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書において使用される場合、別の哺乳動物種（例えば、マウス）の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトＦＲ配列にグラフトされたｍＡｂを含むことは意図されない。該用語は、非ヒト哺乳動物中または非ヒト哺乳動物の細胞中で組換えにより産生された抗体を含む。該用語は、ヒト対象から単離されたまたはヒト対象において生成された抗体を含むことは意図されない。本発明は、ヒト抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２などの抗体またはその抗原結合断片）を含む。
本発明は、抗ＩＬ２Ｒγキメラ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびにその使用方法を含む。本明細書において使用される場合、「キメラ抗体」は、第１の抗体からの可変ドメインおよび第２の抗体からの定常ドメインを有する抗体であって、第１および第２の抗体が異なる種からのものである抗体である。（例えば、ＵＳ４８１６５６７；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１～６８５５頁を参照）。本発明は、（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２からの）本明細書に記載の可変ドメインを含むキメラ抗体を含む。
「組換え」抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片という用語は、例えば、ＤＮＡスプライシングおよびトランスジェニック発現を含む、組換えＤＮＡ技術のような当該技術分野において公知の技術または方法により作出、発現、単離または取得されるような分子を指す。該用語は、非ヒト哺乳動物（トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えば、トランスジェニックマウスを含む）、もしくは宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）もしくは細胞発現系において発現されたまたは組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体を含む。本発明は、本明細書に記載されるような組換え抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を含む。
抗体の抗原結合断片は、本発明の実施形態では、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接したまたはそれとインフレームの少なくとも１つ（例えば、３つ）のＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに対して任意の好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有してもよい。代替的に、抗体の抗原結合断片は、非共有結合的に結合した単量体ＶＨおよび／またはＶＬドメインを含有してもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合的に連結した少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非限定的な例示的な構成としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上記に列記される任意の例示的な構成を含む、可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接的に連結していてもよく、または全体的もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメインの間の柔軟なまたは半柔軟な連結を結果としてもたらす少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれより多く）のアミノ酸からなるものであってもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いと非共有結合性会合したかつ／または（例えば、ジスルフィド結合により）１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインとの上記に列記される任意の可変および定常ドメイン構成のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他のマルチマー）を含んでもよい。本発明は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２の抗原結合断片を含む。
抗原結合タンパク質（例えば、抗体および抗原結合断片）は、単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。多重特異性抗原結合タンパク質は、本明細書においてさらに議論される。本発明は、本明細書に特に記載される抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）からの１つまたはそれ以上の可変ドメインを含む単一特異性の他に、多重特異性（例えば、二重特異性）の抗原結合断片を含む。
「特異的に結合する」（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ）または「特異的に結合する」（ｂｉｎｄｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）という用語は、例えば、２５℃もしくは３７℃での、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイ、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標)ＨＴＸバイオセンサーにより、または表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）により、または溶液親和性ＥＬＩＳＡにより測定される、少なくとも約１０－７Ｍ（例えば、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍまたは１０－１２Ｍ）の、ＫＤとして表される、ＩＬ２Ｒγタンパク質などの抗原に対する結合親和性を有する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を指す。本発明は、ＩＬ２Ｒγタンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質は、表３－１～３－１２のいずれかに記載される、ヒトおよび／もしくはマウスおよび／もしくはカニクイザルおよび／もしくはラットＩＬ２Ｒγまたはこれらのドメインに対する結合についてのＫＤ値を含む。「抗ＩＬ２Ｒガンマ」は、ＩＬ２Ｒガンマに特異的に結合する抗原結合タンパク質（または他の分子）、例えば、抗体またはその抗原結合断片を指す。
「単離された」抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびベクターは、それらの産生の由来となる細胞または細胞培養物からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含まない。そのような生物学的分子は、核酸、タンパク質、他の抗体もしくは抗原結合断片、脂質、炭水化物、または他の材料、例えば、細胞デブリおよび増殖培地を含む。単離された抗原結合タンパク質はさらに、発現系成分、例えば、宿主細胞からのまたはその増殖培地の生物学的分子を少なくとも部分的に含まないものであってもよい。一般に、「単離された」という用語は、そのような生物学的分子の完全な非存在（例えば、微量のもしくは問題にならない量の不純物が残存していてもよい）、または水、緩衝剤、もしくは塩、もしくは抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくは抗原結合断片）を含む医薬製剤の成分の非存在を指すことは意図されない。
本発明は、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）と同じエピトープに結合する抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
抗原は、例えば抗体が結合する分子、例えば、ペプチド（例えば、ＩＬ２Ｒガンマまたはその断片（抗原性断片））である。抗体が認識して結合する抗原上の特有の領域はエピトープと呼ばれる。そのような抗原に特異的に結合する本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は本発明の部分である。
「エピトープ」という用語は、パラトープとして公知の、抗原結合タンパク質の特有の抗原結合部位、例えば、抗体分子の可変領域と相互作用する（例えば、ＩＬ２Ｒγ上の）抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つより多くのエピトープを有してもよい。そのため、異なる抗体は、抗原上の異なる区画に結合してもよく、異なる生物学的効果を有してもよい。「エピトープ」という用語はまた、Ｂおよび／もしくはＴ細胞が応答する抗原上の部位ならびに／または抗体が結合する抗原の領域を指すことができる。エピトープは、構造的または機能的として定義することができる。機能的エピトープは一般に構造的エピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接的に寄与する残基を有する。エピトープは、直鎖状またはコンホメーショナル、すなわち、非直鎖状アミノ酸から構成されるものであってもよい。ある特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基などの分子の化学活性表面グループ分けである決定因子を含んでもよく、ある特定の実施形態では、特有の三次元構造的特徴、および／または特有の電荷的特徴を有してもよい。本発明の抗原結合タンパク質が結合するエピトープを、ＩＬ２Ｒγ、例えば、ヒトＩＬ２Ｒγの断片中、例えば、そのエクトドメイン、ドメイン１またはドメイン２中に含むことができる。そのようなエピトープに結合する本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は本発明の部分である。
抗原結合タンパク質、例えば、抗体または断片またはポリペプチドのエピトープを決定する方法としては、アラニンスキャニング突然変異解析、ペプチドブロット解析（Ｒｅｉｎｅｋｅ（２００４)Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４８：４４３～６３頁）、ペプチド切断解析、結晶学的研究およびＮＭＲ解析が挙げられる。追加的に、エピトープ切除、エピトープ抽出および抗原の化学修飾などの方法を用いることができる（Ｔｏｍｅｒ（２０００)Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．９：４８７～４９６頁）。抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片またはポリペプチド）が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために使用することができる別の方法は、質量分析により検出される水素／重水素交換である。例えば、Ｅｈｒｉｎｇ（１９９９)Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７：２５２～２５９頁；ＥｎｇｅｎおよびＳｍｉｔｈ（２００１)Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７３：２５６Ａ～２６５Ａ頁を参照。
本発明は、本発明の抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２と、ＩＬ２Ｒγ、例えば、本明細書において議論されるようなバリアントＩＬ２Ｒγエピトープへの結合について競合する抗原結合タンパク質を含む。「競合する」という用語は、本明細書において使用される場合、抗原（例えば、ＩＬ２Ｒγ）に結合し、別の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の該抗原への結合を阻害または遮断する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を指す。他に記載されなければ、該用語はまた、両方の方向性での２つの抗原結合タンパク質、例えば、抗体の間の競合、すなわち、第１の抗体が抗原に結合して第２の抗体による結合を遮断し、逆もまた同様であることを含む。そのため、本発明の実施形態では、競合は１つのそのような方向性において起こる。ある特定の実施形態では、第１の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、同じエピトープに結合してもよい。代替的に、第１および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、異なるが、例えば、オーバーラップするまたはオーバーラップしないエピトープに結合してもよく、ここで一方の結合は、例えば立体障害を介して、第２の抗体の結合を阻害または遮断する。抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の間の競合は、当該技術分野において公知の方法により、例えば、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイにより測定することができる。また、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ））の間の結合競合は、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサー（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）上でリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して決定することができる。
典型的には、何らかのやり方で改変された本発明の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ２Ｒγに特異的に結合する能力を保持し、例えば、その活性をモル濃度を基準として表現した場合に（親抗体と比較した場合に）そのＩＬ２Ｒγ結合活性の少なくとも１０％を保持する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合断片は、親抗体のＩＬ２Ｒγ結合親和性の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％またはより多くを保持する。本発明の抗体または抗原結合断片は、その生物学的活性を実質的に変更しない保存的または非保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的バリアント」または「機能保存バリアント」と称される）を含んでもよいことも意図される。
免疫グロブリン鎖などのポリペプチド（例えば、本明細書に特に記載のアミノ酸配列を含むＨ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２ ＶＨ、ＶＬ、ＨＣもしくはＬＣまたはそのＣＤＲ）の「バリアント」は、比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムにより行われ、アルゴリズムのパラメーターが、各々の参照配列の全長にかけての各々の配列の間の最大マッチを与えるように選択される場合（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲内の最大マッチ：０；ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、伸長１；条件付きコンポジショナルスコアマトリックス調整）に、本明細書に記載の参照されるアミノ酸配列（例えば、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、３５９、３６１、３６３、３６６、３６８、３７０、３７２、３７４、３７６または３７８のいずれか）に対して少なくとも約７０～９９．９％（例えば、少なくとも７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５または９９．９％）の同一性または類似性のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。
さらに、ポリペプチドのバリアントは、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）の突然変異、例えば、１つまたはそれ以上のミスセンス突然変異（例えば、保存的置換）、ナンセンス突然変異、欠失、または挿入を除いてそのアミノ酸配列が本明細書に特に記載される参照ポリペプチドのアミノ酸配列を含んでもよい免疫グロブリン鎖などのポリペプチド（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２ ＶＨ、ＶＬ、ＨＣもしくはＬＣまたはそのＣＤＲ）を含んでもよい。例えば、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むがそのような突然変異の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン軽鎖（もしくはＶＬ）バリアントおよび／または配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むがそのような突然変異の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン重鎖（もしくはＶＨ）バリアントを含む抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３の１つもしくはそれ以上（例えば、１つもしくは２つもしくは３つ）がそのような突然変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有するそのようなＣＤＲを含む免疫グロブリン軽鎖バリアントならびに／またはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３の１つもしくはそれ以上（例えば、１つもしくは２つもしくは３つ）がそのような突然変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有するそのようなＣＤＲを含む免疫グロブリン重鎖バリアントを含む。
以下の参考文献は、配列解析のために多くの場合に使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌら（２００５)ＦＥＢＳ Ｊ．２７２（２０）：５１０１～５１０９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０)Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３)Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６～２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６)Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１～１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７)Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９～６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３)Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９～１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４)Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７～７０頁；アライメントスコアリングシステム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８)ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３４５～３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８)ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．” Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３５３～３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１)Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５～５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１)Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６～７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５～１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３)Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０～３００頁；アライメント統計：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４～２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３～５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４)Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２～２０３９頁；ならびにＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編）、（１９９７）、１～１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎ．Ｙ。
例えば本明細書に記載の免疫グロブリン鎖の、「保存的に改変されたバリアント」または「保存的置換」は、類似した特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格の配座および剛性など）を有する他のアミノ酸によるポリペプチド中のアミノ酸の１つまたはそれ以上の置換があるバリアントを指す。そのような変化は、抗体または断片の生物学的活性を著しく妨害することなく頻繁に行うことができる。一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変更しないことを当業者は認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら、（１９８７)Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照）。追加的に、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を著しく妨害する可能性がより低い。本発明は、そのような保存的に改変されたバリアント免疫グロブリン鎖を含む抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を含む。
類似した化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、およびヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに７）硫黄含有側鎖：システインおよびメチオニンが挙げられる。代替的に、保存的置換えは、Ｇｏｎｎｅｔら、（１９９２)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３～４５頁において開示されるＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて正の値を有する任意の変化である。
例えばバリアント免疫グロブリン鎖を含む、本明細書に記載の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質は、以下の特性の１つまたはそれ以上を呈してもよい：
・２５℃において約２．７５×１０－９Ｍ～約３．３６×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること；
・３７℃において約６．４２×１０－９Ｍ～約３．５３×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは約３．５３×１０－７Ｍより低いＫＤで結合する）；
・２５℃において約３．１８×１０－９Ｍ～約２．３８×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＩＬ－２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること；
・３７℃において約８．２９×１０－９Ｍ～約３．２０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＩＬ－２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは約３．２０×１０－７Ｍより低いＫＤで結合する）；
・２５℃において約２．４５×１０－９Ｍ～約１．２０×１０－８ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ（例えば、Ｃ末端マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃタグなどへのその融合物）に結合すること（もしくは約１．２０×１０－８Ｍより低いＫＤで結合すること）；
・３７℃において約１．８６×１０－１１Ｍ～約３．００×１０－８ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ（例えば、Ｃ末端マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃタグなどへのその融合物）に結合すること（もしくは約３．００×１０－８Ｍより低いＫＤで結合すること）；
・２５℃において約１．８４×１０－８Ｍ、３．７６×１０－９Ｍ、１．０８×１０－７Ｍ、２．１７×１０－８Ｍ、６．０２×１０－９Ｍもしくは７．９３×１０－８ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・３７℃において約５．５９×１０－８Ｍ、６．１１×１０－９Ｍ、３．８７×１０－７Ｍ、５．１６×１０－８Ｍ、８．７０×１０－９Ｍもしくは２．１５×１０－７ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγ（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・２５℃において約３．３２×１０－９Ｍ～約１．９７×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・３７℃において約４．１３×１０－９Ｍ～約２．２５×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・２５℃において約２．９１×１０－７Ｍ～約５．３５×１０－１０のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・３７℃において約１．１４×１０－８もしくは約１．２７×１０－８のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２（例えば、ｍｙｃ－ｍｙｃ－Ｈｉｓ６融合物などのその融合物）に結合すること（もしくは結合しないこと）；
・例えば約１ｎＭ～約０．５ｎＭのＩＣ５０で、例えば、ＩＬ－２（例えば、約１０ｎＭ）、ＩＬ－４（例えば、約５０ｐＭ）、ＩＬ７（例えば、約１ｐＭ）、ＩＬ－１５（例えば、約０．５ｎＭ）および／もしくはＩＬ－２１（例えば、約５０ｐＭ）により誘導される、Ｔ細胞（例えば、ヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞）におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；
・例えば約４×１０－１０ＭのＩＣ５０で、例えばＩＬ－９（例えば、約２ｎＭ）により誘導される、肥満細胞（例えば、分化ヒト肥満細胞）におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；
・ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を注射された後のマウス（例えば、ＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒγヌル（ＮＳＧ）マウス）においてヒト免疫細胞（例えば、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）、例えば、ヒトＣＤ４５＋細胞、ヒトＴ細胞、ヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞および／もしくはヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞）の数を低減させること；
・ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を注射された後のマウス（例えば、ＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒγヌル（ＮＳＧ）マウス）において血清ヒトサイトカイン（例えば、ヒトＩＦＮ－γ、ヒトＴＮＦα、ヒトＩＬ－６、ヒトＩＬ－８および／もしくはヒトＩＬ－１０）および／もしくはマウスサイトカイン（例えば、マウスＴＮＦα、マウスＩＬ－６、マウスＫＣ／ＧＲＯおよび／もしくはマウスＩＬ－１０）のレベルを低減させること；
・本明細書に記載の任意の１つまたはそれ以上の抗ＩＬ２Ｒγ抗体と、（例えば、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグでタグ付加された、）例えば細胞表面上の、ヒトＩＬ－２Ｒγへの結合について競合すること；
・本明細書に記載の任意の１つまたはそれ以上の抗ＩＬ２Ｒγ抗体と、（例えば、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグでタグ付加された、）例えば細胞表面上の、ＩＬ２Ｒγ上の同じエピトープに結合すること；
・（例えば、３７℃でのＢｉａｃｏｒｅによる測定で）マウスＩＬ２ＲγにもラットＩＬ２Ｒγにも検出可能に結合しないこと；
・ＧｖＨＤマウスモデルにおいてＧｖＨＤに起因する体重損失および／もしくは死からマウスを保護すること；
・サイトカイン特異的受容体サブユニットと複合体化したＩＬ２Ｒγを含むハイブリッド受容体の、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１などのサイトカインへの結合を遮断すること；ならびに／または
・例えば、ＳＴＡＴ３応答エレメントに作動可能に連結したルシフェラーゼ遺伝子を含む細胞におけるルシフェラーゼ発現により測定される、例えば、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５および／もしくはＩＬ２１により誘導される、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を通じた（例えば、ヒトＢリンパ球細胞もしくはヒトナチュラルキラー細胞における）ＩＬ２Ｒγ細胞内シグナル伝達を阻害すること。
「Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２」；または「Ｈ４Ｈ１３５４５Ｐ２」は、他に記載されなければ、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２について本明細書に特に記載のアミノ酸配列（例えば、配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１もしくは３７６）（もしくはそのバリアント）を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその可変領域（ＶＨ）、および／もしくはＨ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２について本明細書に特に記載のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８もしくは３７８）（もしくはそのバリアント）を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその可変領域（ＶＬ）をそれぞれ含み；かつ／または、そのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１（もしくはそのバリアント）、ＣＤＲ－Ｈ２（もしくはそのバリアント）およびＣＤＲ－Ｈ３（もしくはそのバリアント））を含む重鎖もしくはＶＨおよび／もしくはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１（もしくはそのバリアント）、ＣＤＲ－Ｌ２（もしくはそのバリアント）およびＣＤＲ－Ｌ３（もしくはそのバリアント））を含む軽鎖もしくはＶＬを含む、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片（多重特異性抗原結合タンパク質を含む）を指す。本発明の実施形態では、ＶＨは、ＩｇＧ定常重鎖ドメイン、例えば、ヒトＩｇＧ定常重鎖ドメイン（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４（例えば、Ｓ２２８Ｐおよび／もしくはＳ１０８Ｐ突然変異を含む））に連結しており、かつ／または、ＶＬは、軽鎖定常ドメイン、例えば、ヒト軽鎖定常ドメイン（例えば、ラムダもしくはカッパ定常軽鎖ドメイン）に連結している。任意のそのような免疫グロブリン鎖（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣおよび／またはＬＣ）の１つまたはそれ以上をコードするポリヌクレオチドは本発明の部分を形成する。
本発明は、ＩＬ２Ｒγの活性（例えば、サイトカイン特異的受容体サブユニットと複合体化したＩＬ２Ｒγを含むハイブリッド受容体の、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－２１などのサイトカインへの結合）を任意の検出可能な程度まで阻害する分子を含む「中和」または「アンタゴニスト」抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む。
本発明の抗体および抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）は、本明細書に特に記載のアミノ酸配列（およびそのバリアント）の他に、抗体または断片に対する細胞およびｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳後修飾を含む免疫グロブリン鎖を含む。例えば、本発明は、本明細書に記載の重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列を含むＩＬ２Ｒγに特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片の他に、１つもしくはそれ以上のアスパラギン、セリンおよび／もしくはスレオニン残基がグリコシル化されており、１つもしくはそれ以上のアスパラギン残基が脱アミド化されており、１つもしくはそれ以上の残基（例えば、Ｍｅｔ、Ｔｒｐおよび／もしくはＨｉｓ）が酸化されており、Ｎ末端グルタミンがピログルタミン酸（ｐｙｒｏＥ）であり、かつ／またはＣ末端リジンもしくは他のアミノ酸が欠失している抗体および断片を含む。
本発明は、本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２を含む容器（例えば、例えばキャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空針またはシリンジシリンダーを有する、プラスチックまたはガラスバイアル）を提供する。
本発明はまた、ＩＬ２Ｒγに特異的に結合する１つもしくはそれ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくは抗原結合断片）、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２、またはその医薬製剤を含む注射デバイスを提供する。注射デバイスはキットにパッケージ化することができる。注射デバイスは、非経口経路、例えば、眼内、硝子体内、筋肉内、皮下または静脈内経路を介して物質を対象の身体に導入するデバイスである。例えば、注射デバイスは、例えば、注射すべき流体（例えば、抗体もしくは断片またはその医薬製剤を含む）を保持するためのシリンダーまたはバレル、流体の注射のために皮膚、血管または他の組織に刺すための針；およびシリンダーから針の穴を通じて対象の身体へと流体を押し出すためのプランジャーを含むシリンジまたはオートインジェクター（例えば、医薬製剤を事前充填されたもの）であってもよい。
本発明はさらに、本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２を対象に投与する方法であって、抗原結合タンパク質を対象（例えば、ヒト）の身体に、例えば非経口的に、導入することを含む、方法を提供する。例えば、方法は、シリンジの針を対象の身体に刺すことおよび抗原結合タンパク質を対象の身体、例えば、対象の静脈、動脈、目、筋肉組織または皮下組織に注射することを含む。
ポリヌクレオチドおよび作製方法
ポリヌクレオチドとしては、ＤＮＡおよびＲＮＡが挙げられる。本発明は、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２の免疫グロブリンＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ－Ｈ、ＣＤＲ－Ｌ、ＨＣまたはＬＣをコードし、場合により、プロモーターまたは他の発現制御配列に作動可能に連結した、本発明の任意のポリヌクレオチドを含む。例えば、本発明は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６、３５８、３６０、３６２、３６４、３６５、３６７、３６９、３７１、３７３、３７５または３７７に記載のヌクレオチド配列を含む任意のポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）を提供する。本発明の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは分泌シグナル配列に融合している。そのようなポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドもまた本発明の範囲内である。
一般に、「プロモーター」または「プロモーター配列」は、（例えば、直接的にまたは他のプロモーターに結合したタンパク質もしくは物質を通じて）細胞中のＲＮＡポリメラーゼに結合し、コーディング配列の転写を開始させることができるＤＮＡ調節領域である。プロモーターは、エンハンサーおよびリプレッサー配列を含む他の発現制御配列に、ならびに／または本発明のポリヌクレオチドと作動可能に連結していてもよい。遺伝子発現を制御するために使用することができるプロモーターとしては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（米国特許第５，３８５，８３９号明細書および同第５，１６８，０６２号明細書）、ＳＶ４０初期プロモーター領域（Ｂｅｎｏｉｓｔら、（１９８１)Ｎａｔｕｒｅ ２９０：３０４～３１０頁）、ラウス肉腫ウイルスの３’長鎖末端反復中に含有されるプロモーター（Ｙａｍａｍｏｔｏら、（１９８０)Ｃｅｌｌ ２２：７８７～７９７頁）、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Ｗａｇｎｅｒら、（１９８１)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：１４４１～１４４５頁）、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Ｂｒｉｎｓｔｅｒら、（１９８２)Ｎａｔｕｒｅ ２９６：３９～４２頁）；原核発現ベクター、例えば、ベータ－ラクタマーゼプロモーター（ＶＩＩＩａ－Ｋｏｍａｒｏｆｆら、（１９７８)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７５：３７２７～３７３１頁）、またはｔａｃプロモーター（ＤｅＢｏｅｒら、（１９８３)Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：２１～２５頁）；「Ｕｓｅｆｕｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｂａｃｔｅｒｉａ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ（１９８０)２４２：７４～９４頁も参照；ならびに酵母または他の真菌からのプロモーターエレメント、例えば、Ｇａｌ４プロモーター、ＡＤＣ（アルコールデヒドロゲナーゼ）プロモーター、ＰＧＫ（ホスホグリセロールキナーゼ）プロモーターまたはアルカリホスファターゼプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞または他の発現系において、プロモーターまたは他の発現制御配列がＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡへのコーディング配列のＲＮＡポリメラーゼ媒介性の転写を指令し、場合により、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡが次にＲＮＡスプライシングされ（それがイントロンを含有する場合）、場合により、コーディング配列によりコードされるタンパク質に翻訳される場合に、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、プロモーターまたは他の発現制御配列に「作動可能に連結」している。
本発明は、ＶＨおよびＶＬをコードする以下のポリヌクレオチドペアを含むポリヌクレオチドを含む：
配列番号１および配列番号９；
配列番号２１および配列番号２９；
配列番号４１および配列番号４９；
配列番号６１および配列番号６９；
配列番号８０および配列番号８８；
配列番号１００および配列番号１０８；
配列番号１１８および配列番号１２６；
配列番号１３７および配列番号１４５；
配列番号１５５および配列番号１６３；
配列番号１７３および配列番号１８１；
配列番号１８９および配列番号１８１；
配列番号１９９および配列番号１８１；
配列番号２０９および配列番号１８１；
配列番号２１７および配列番号２２５；
配列番号２３７および配列番号２４５；
配列番号２５７および配列番号２６５；
配列番号２７５および配列番号１８１；
配列番号２８５および配列番号１８１；
配列番号２９５および配列番号３０３；
配列番号３１４および配列番号３２２；
配列番号３３４および配列番号１８１；
配列番号３４４および配列番号３５２；または
配列番号３６０および配列番号３６７。
本発明は、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３をコードする以下のポリヌクレオチドセットを含むポリヌクレオチドを含む：
配列番号３、５、７、１１、１３および１５；
配列番号２３、２５、２７、３１、３３および３５；
配列番号４３、４５、４７、５１、５３および５５；
配列番号６３、６５、６７、７１、７３および７４；
配列番号８２、８４、８６、９０、９２および９４；
配列番号１０２、１０４、１０６、１１０、７３および１１２；
配列番号１２０、１２２、１２４、１２８、１３０および１３１；
配列番号１３９、１４１、１４３、１４７、７３および１４９；
配列番号１５７、１５９、１６１、１６５、１３および１６７；
配列番号１７５、１７７、１７９、７１、７３および１８３；
配列番号１９１、１９３、１９５、７１、７３および１８３；
配列番号２０１、２０３、２０５、７１、７３および１８３；
配列番号１７５、２１１、２１３、７１、７３および１８３；
配列番号２１９、２２１、２２３、２２７、２２９および２３１；
配列番号２３９、２４１、２４３、２４７、２４９および２５１；
配列番号２５９、２６１、２６３、２６７、７３および２６９；
配列番号２７７、２７９、２８１、７１、７３および１８３；
配列番号２８７、２８９、２９１、７１、７３および１８３；
配列番号２９７、２９９、３０１、３０５、３０７および３０８；
配列番号３１６、３１８、３２０、３２４、３２６および３２８；
配列番号３３６、３３８、３４０、７１、７３および１８３；
配列番号３４６、３４８、３５０、７１、７３および３５４；または
配列番号３６２、３６４、３６５、３６９、３７１および３７３。
本発明は、ＨＣおよびＬＣをコードする以下のポリヌクレオチドペアを含むポリヌクレオチドを含む：
配列番号１７および配列番号１９；
配列番号３７および配列番号３９；
配列番号５７および配列番号５９；
配列番号７６および配列番号７８；
配列番号９６および配列番号９８；
配列番号１１４および配列番号１１６；
配列番号１３３および配列番号１３５；
配列番号１５１および配列番号１５３；
配列番号１６９および配列番号１７１；
配列番号１８５および配列番号１８７；
配列番号１９７および配列番号１８７；
配列番号２０７および配列番号１８７；
配列番号２１５および配列番号１８７；
配列番号２３３および配列番号２３５；
配列番号２５３および配列番号２５５；
配列番号２７１および配列番号２７３；
配列番号２８３および配列番号１８７；
配列番号２９３および配列番号１８７；
配列番号３１０および配列番号３１２；
配列番号３３０および配列番号３３２；
配列番号３４２および配列番号１８７；
配列番号３５６および配列番号３５８；または
配列番号３７５および配列番号３７７。
本発明は、そのヌクレオチド配列が本明細書に特に記載されるポリヌクレオチドのバリアントである免疫グロブリンポリペプチド鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。ポリヌクレオチドの「バリアント」は、比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムにより行われ、アルゴリズムのパラメーターが、各々の参照配列の全長にかけての各々の配列の間の最大マッチを与えるように選択された場合（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：２８；クエリ範囲内の最大マッチ：０；マッチ／ミスマッチスコア：１、－２；ギャップコスト：線形）に、本明細書に記載の参照されるヌクレオチド配列に対して少なくとも約７０～９９．９％（例えば、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを指す。本発明の実施形態では、本明細書に特に記載されるヌクレオチド配列のバリアントは、１つまたはそれ以上のヌクレオチドの１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２）の点突然変異、挿入（例えば、インフレーム挿入）または欠失（例えば、インフレーム欠失）を含む。そのような突然変異は、本発明の実施形態では、ミスセンスまたはナンセンス突然変異であってもよい。本発明の実施形態では、そのようなバリアントポリヌクレオチドは、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質に組み込むことができる、すなわち、タンパク質がＩＬ２Ｒγに対する特異的結合を保持するような、免疫グロブリンポリペプチド鎖をコードする。
哺乳動物細胞を含む、真核性および原核性宿主細胞を抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の発現のための宿主として使用することができる。そのような宿主細胞は当該技術分野において周知であり、多くはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能である。これらの宿主細胞としては、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ－２９３細胞および多数の他の細胞系が挙げられる。哺乳動物宿主細胞としては、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマおよびハムスター細胞が挙げられる。使用することができる他の細胞系は、昆虫細胞系（例えば、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）またはトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ））、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞である。真菌細胞としては、酵母および糸状真菌細胞が挙げられ、これには、例えば、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピキア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピキア・トレハロフィラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピキア・コクラマエ（Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピキア・メンブラネファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピキア・ミヌタ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｎｕｔａ）（オガテア・ミヌタ（Ｏｇａｔａｅａ ｍｉｎｕｔａ）、ピキア・リンドネリ（Ｐｉｃｈｉａ ｌｉｎｄｎｅｒｉ））、ピキア・オプンティエ（Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピキア・サーモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピキア・サリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピキア・グエルキュアム（Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピキア・ピジュペリ（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピキア・スティプティス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属菌、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属菌、ハンセヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クルイベロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）属菌、クルイベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・オリゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・リーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルクノウェンセ（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フサリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属菌、フサリウム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フサリウム・ベネナタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、フィスコミトレラ・パテンス（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ）およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）が含まれる。本発明は、抗原結合タンパク質、そのＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、ＬＣもしくはＣＤＲ（もしくはそのバリアント）、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２；および／または（例えば、本明細書において議論されるような）１つもしくはそれ以上のその免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドを含む単離された宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞または上記に記載の任意の種類の宿主細胞）を含む。
本発明はまた、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２により結合されるＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片もしくは融合物（例えば、Ｈｉｓ６、Ｆｃおよび／もしくはｍｙｃ）を発現する細胞を含み、例えば、細胞は対象の身体中にあり、またはｉｎ ｖｉｔｒｏである。
追加的に、本発明はまた、ＩＬ２Ｒγポリペプチドもしくはその抗原性断片もしくはその融合物および／または抗ＩＬ２Ｒγ抗体もしくは断片に特異的に結合する二次抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、検出可能に標識された二次抗体）と複合体化した本明細書において議論されるような抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を含む複合体を提供する。本発明の実施形態では、複合体はｉｎ ｖｉｔｒｏであり（例えば、固体基材に固定化されている）、または対象の身体中にある。
本明細書に開示される組換え抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体および抗原結合断片はまた、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）／Ｔ７発現系において産生することができる。この実施形態では、本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体免疫グロブリン分子（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２のＨＣ、ＬＣ、ＶＨおよび／もしくはＶＬまたはそのＣＤＲ）をコードするポリヌクレオチドをｐＥＴベースのプラスミドに挿入し、Ｅ．コリ／Ｔ７系において発現させることができる。例えば、本発明は、宿主細胞（例えば、細菌宿主細胞、例えば、ＢＬ２１またはＢＬ２１ＤＥ３などのＥ．コリ）中で抗体またはその抗原結合断片もしくはその免疫グロブリン鎖を発現させる方法であって、Ｔ７プロモーターに作動可能に連結した免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチド（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１５９、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７５、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６、３５８、３６０、３６２、３６４、３６５、３６７、３６９、３７１、３７３、３７５もしくは３７７のいずれか１つもしくはそれ以上におけるヌクレオチド配列；またはそのバリアントを含む）も含む細胞中でＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現させることを含む、方法を含む。例えば、本発明の実施形態では、Ｅ．コリなどの細菌宿主細胞は、ｌａｃプロモーターに作動可能に連結したＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、かつポリメラーゼおよび鎖の発現は、ＩＰＴＧ（イソプロピル－ベータ－Ｄ－チオガラクトピラノシド）との宿主細胞のインキュベーションにより誘導される。ＵＳ４９５２４９６およびＵＳ５６９３４８９またはＳｔｕｄｉｅｒ＆Ｍｏｆｆａｔｔ、「Ｕｓｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ Ｔ７ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｔｏ ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｇｅｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８６ Ｍａｙ ５；１８９（１）：１１３～３０頁を参照。
当該技術分野において公知の組換え抗体を産生するためのいくつかの方法がある。抗体の組換え産生方法の１つの例はＵＳ４８１６５６７に開示されている。
形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の公知の方法により行うことができる。異種ポリヌクレオチドの哺乳動物細胞への導入方法は当該技術分野において周知であり、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム中のポリヌクレオチドの被包、ＤＮＡの核への微粒子銃注射および直接微量注射が挙げられる。追加的に、核酸分子は、ウイルスベクターにより哺乳動物細胞に導入することができる。細胞を形質転換する方法は当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第４３９９２１６号明細書；同第４９１２０４０号明細書；同第４７４０４６１号明細書および同第４９５９４５５号明細書を参照。そのため、本発明は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、またはその免疫グロブリン鎖を作製する組換え方法であって、（ｉ）抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２の免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖をコードする１つまたはそれ以上のポリヌクレオチド（例えば、配列番号１、９、１７、１９、２１、２９、３７、３９、４１、４９、５７、５９、６１、６９、７６、７８、８０、８８、９６、９８、１００、１０８、１１４、１１６、１１８、１２６、１３３、１３５、１３７、１４５、１５１、１５３、１５５、１６３、１６９、１７１、１７３、１８１、１８５、１８７、１８９、１９７、１９９、２０７、２０９、２１５、２１７、２２５、２３３、２３５、２３７、２４５、２５３、２５５、２５７、２６５、２７１、２７３、２７５、２８３、２８５、２９３、２９５、３０３、３１０、３１２、３１４、３２２、３３０、３３２、３３４、３４２、３４４、３５２、３５６、３５８、３６０、３６７、３７５もしくは３７７のいずれか１つもしくはそれ以上におけるヌクレオチド配列；またはそのバリアントを含む）を宿主細胞に導入することであって、例えば、ポリヌクレオチドがベクター中にある；かつ／または宿主細胞染色体に組み込まれている、かつ／またはプロモーターに作動可能に連結している、導入すること；（ｉｉ）ポリヌクレオチドの発現に好都合な条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯまたはピキアもしくはピキア・パストリス）を培養すること、ならびに、（ｉｉｉ）場合により、宿主細胞および／または宿主細胞が生育された培地から抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくは抗原結合断片）または鎖を単離することを含む、方法を含む。１つより多くの免疫グロブリン鎖を含む抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）、例えば、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖を含む抗体を作製する場合、単一の宿主細胞中での鎖の共発現は、例えば、細胞中または細胞表面上、またはそのような鎖が分泌される場合に細胞の外側での鎖の会合に繋がり、抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）が形成される。本発明の方法は、免疫グロブリン重鎖のみもしくは免疫グロブリン軽鎖のみまたは両方（例えば、成熟断片および／またはその可変ドメインを含む本明細書において議論される任意のもの）が細胞中で発現される方法を含む。そのような単一の鎖は、例えば、そのような鎖を含む抗体または抗原結合断片の発現における中間体として有用である。例えば、本発明はまた、本明細書に記載の産生方法、および、場合により、本明細書に記載の精製方法の生成物である抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片を含む。
本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を作製する方法は、例えば、カラムクロマトグラフィー、沈殿および／または濾過により、抗原結合タンパク質を精製する方法を含む。議論されるように、そのような方法の生成物もまた本発明の部分を形成する。
ヒト抗体の製造
本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体は完全ヒト抗体であることができる。完全ヒトモノクローナル抗体を含む、モノクローナル抗体を生成する方法は当該技術分野において公知である。ヒトＩＬ２Ｒγに特異的に結合するヒト抗体を作製するために任意のそのような公知の方法を本発明の文脈において使用することができる。
例えば、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術、または完全ヒトモノクローナル抗体を生成する任意の他の類似した公知の方法を使用する場合、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＩＬ２Ｒγに対する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。以下の実験セクションにおけるように、抗体は、親和性、リガンド遮断活性、選択性、エピトープなどを含む、望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。必要な場合、完全ヒト抗ＩＬ２Ｒγ抗体を生成するために、マウス定常領域は、所望のヒト定常領域、例えば、野生型または改変されたＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４で置き換えられる。選択される定常領域は特有の用途に従って変動し得るが、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴が可変領域に存在する。ある特定の事例では、完全ヒト抗ＩＬ２Ｒγ抗体は抗原陽性Ｂ細胞から直接的に単離される。例えば、ＵＳ ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）を参照。
Ｆｃバリアントを含む抗ＩＬ２Ｒγ抗体
本発明のある特定の実施形態によれば、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎ受容体に対する抗体結合を増強または減少させる１つまたはそれ以上の突然変異を含むＦｃドメインを含む抗ＩＬ２Ｒγ抗体が提供される。例えば、本発明は、ＦｃドメインのＣＨ２またはＣＨ３領域中に突然変異を含む抗ＩＬ２Ｒγ抗体であって、突然変異が酸性環境中（例えば、ｐＨが約５．５～約６．０の範囲内であるエンドソーム中）でＦｃＲｎに対するＦｃドメインの親和性を増加させる、抗体を含む。そのような突然変異は、動物に投与された場合に抗体の血清半減期における増加を結果としてもたらし得る。
そのようなＦｃ改変の非限定的な例としては、例えば、位置：
・２５０（例えば、ＥもしくはＱ）；
・２５０および４２８（例えば、ＬもしくはＦ）；
・２５２（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／ＷもしくはＴ）、
・２５４（例えば、ＳもしくはＴ）、および／もしくは
・２５６（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／ＤもしくはＴ）
における改変；
ならびに／または位置：
・４２８および／もしくは４３３（例えば、Ｈ／Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／ＱもしくはＫ）、および／もしくは
・４３４（例えば、Ｈ／ＦもしくはＹ）
における改変；
ならびに／または位置：
・２５０および／もしくは４２８
における改変；
ならびに／または位置：
・３０７もしくは３０８（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）、および／もしくは
・４３４
における改変
が挙げられる。
本発明の実施形態では、改変は：
・４２８Ｌ（例えば、Ｍ４２８Ｌ）および４３４Ｓ（例えば、Ｎ４３４Ｓ）の改変；
・４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）、および３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）の改変；
・４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）および４３４（例えば、４３４Ｙ）の改変；
・２５２、２５４、および２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、および２５６Ｅ）の改変；
・２５０Ｑおよび４２８Ｌの改変（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌ）；ならびに／または
・３０７および／もしくは３０８の改変（例えば、３０８Ｆもしくは３０８Ｐ）
を含む。
例えば、本発明は：
・２５０Ｑおよび２４８Ｌ（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ２４８Ｌ）；
・２５２Ｙ、２５４Ｔおよび２５６Ｅ（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４ＴおよびＴ２５６Ｅ）；
・４２８Ｌおよび４３４Ｓ（例えば、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ）；ならびに
・４３３Ｋおよび４３４Ｆ（例えば、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ）
からなる群から選択される突然変異の１つまたはそれ以上のペアまたは群を含むＦｃドメインを含む抗ＩＬ２Ｒγ抗体を含む。
本発明の実施形態では、重鎖定常ドメインは、Ｓ２２８Ｐおよび／またはＳ１０８Ｐ突然変異を含むγ４である。Ａｎｇａｌら、「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｕｓｅ／ｈｕｍａｎ （ＩｇＧ４)ａｎｔｉｂｏｄｙ」、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３ Ｊａｎ；３０（１）：１０５～１０８頁を参照。
以上のＦｃドメイン突然変異、および本明細書に開示される抗体可変ドメイン内の他の突然変異の全ての可能な組合せが、本発明の範囲内で想定される。
本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体は、低減したエフェクター機能を有する改変されたＦｃドメインを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「低減したエフェクター機能を有する改変されたＦｃドメイン」は、野生型の天然に存在するＦｃドメインと比べて改変、突然変異、切断などをされており、そのため、改変されたＦｃを含む分子が、野生型の天然に存在するバージョンのＦｃ部分を含む比較用分子と比べて、細胞殺傷（例えば、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ）、補体活性化、ファゴサイトーシスならびにオプソニン化からなる群から選択される少なくとも１つの効果の重篤度または程度における低減を呈する、免疫グロブリンの任意のＦｃ部分を意味する。ある特定の実施形態では、「低減したエフェクター機能を有する改変されたＦｃドメイン」は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲ）に対する低減または減弱した結合を有するＦｃドメインである。
本発明のある特定の実施形態では、改変されたＦｃドメインは、ヒンジ領域中の置換を含むバリアントＩｇＧ１ ＦｃまたはバリアントＩｇＧ４ Ｆｃである。例えば、本発明の文脈における使用のための改変されたＦｃは、ＩｇＧ１ Ｆｃヒンジ領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ＩｇＧ２ Ｆｃヒンジ領域からの対応するアミノ酸で置き換えられたバリアントＩｇＧ１ Ｆｃを含んでもよい。代替的に、本発明の文脈における使用のための改変されたＦｃは、ＩｇＧ４ Ｆｃヒンジ領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ＩｇＧ２ Ｆｃヒンジ領域からの対応するアミノ酸で置き換えられたバリアントＩｇＧ４ Ｆｃを含んでもよい。本発明の文脈において使用することができる非限定的な例示的な改変されたＦｃ領域は、その開示の全体を参照によって本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２０１４／０２４３５０４号明細書に記載されるものの他に、そこに記載される改変されたＦｃ領域の任意の機能的に同等のバリアントである。
本発明の文脈において使用することができる他の改変されたＦｃドメインおよびＦｃ改変としては、ＵＳ２０１４／０１７１６２３；ＵＳ８６９７３９６；ＵＳ２０１４／０１３４１６２；ＷＯ２０１４／０４３３６１に記載されるような任意の改変が挙げられ、これらの開示の全体を参照によって本明細書に組み入れる。本明細書に記載されるような改変されたＦｃドメインを含む抗体または他の抗原結合融合タンパク質を構築する方法は当該技術分野において公知である。
多重特異性抗原結合タンパク質
本発明は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片の他に、その使用方法およびそのような抗原結合タンパク質を作製する方法を含む。「抗ＩＬ２Ｒγ」または「抗ＩＬ２Ｒガンマ」抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片という用語は、ＩＬ２Ｒγに特異的に結合する少なくとも１つの第１の抗原結合ドメイン（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２からの抗原結合ドメイン）および第１の抗原結合ドメインとは異なる抗原または異なるＩＬ２Ｒγ中のエピトープに結合する少なくとも１つの第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性または二重パラトープ性）分子を含む。本発明の実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップする。本発明の別の実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップしない。
多重特異性結合は、同じまたは異なる抗原上にあってもよい２つまたはそれより多くの異なるエピトープへの結合を指す。多重特異性としては、二重特異性、三重特異性および四重特異性が挙げられる。
「Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２」；または「Ｈ４Ｈ１３５４５Ｐ２」は、それぞれ「Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２」；または「Ｈ４Ｈ１３５４５Ｐ２」のＨＣＤＲおよびＬＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ、またはＨＣおよびＬＣ、ならびに異なるエピトープに結合する１つまたはそれ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性分子、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
本発明の実施形態では、多重特異性分子中に含むことができるＩＬ２Ｒγに特異的に結合する抗原結合ドメインは：
（１）
（ｉ）配列番号２、２２、４２、６２、８１、１０１、１１９、１３８、１５６、１７４、１９０、２００、２１０、２１８、２３８、２５８、２７６、２８６、２９６、３１５、３３５、３４５および３６１から選択されるアミノ酸配列（もしくはそのバリアント）を含む免疫グロブリン重鎖からのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、および
（ｉｉ）配列番号１０、３０、５０、７０、８９、１０９、１２７、１４６、１６４、１８２、２２６、２４６、２６６、３０４、３２３、３５３および３６８から選択されるアミノ酸配列（もしくはそのバリアント）を含む免疫グロブリン軽鎖からのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列；
または、
（２）
（ｉ）配列番号２、２２、４２、６２、８１、１０１、１１９、１３８、１５６、１７４、１９０、２００、２１０、２１８、２３８、２５８、２７６、２８６、２９６、３１５、３３５、３４５および３６１から選択されるアミノ酸配列（もしくはそのバリアント）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；および
（ｉｉ）配列番号１０、３０、５０、７０、８９、１０９、１２７、１４６、１６４、１８２、２２６、２４６、２６６、３０４、３２３、３５３および３６８から選択されるアミノ酸配列（もしくはそのバリアント）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ならびに
異なるエピトープに結合する１つまたはそれ以上の抗原結合ドメイン
を含む。
本発明の１つの実施形態では、二重特異性抗原結合断片は、第１のエピトープ（例えば、ＩＬ２Ｒγ）に対する結合特異性を有する第１のｓｃＦｖ（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２のＶＨおよびＶＬを含む）ならびに第２の、異なるエピトープに対する結合特異性を有する第２のｓｃＦｖを含む。例えば、本発明の実施形態では、第１および第２のｓｃＦｖは、リンカー、例えば、ペプチドリンカー（例えば、ＧＳリンカー、例えば、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３８６）（ここで、ｎは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である））を用いて繋がれている。
他の二重特異性抗原結合断片としては、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２および異なるエピトープに結合する別の抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む二重特異性ＩｇＧ抗体のＦ（ａｂ）２が挙げられる。
イムノコンジュゲート
本発明は、別の部分、例えば、治療部分に共役した抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片（「イムノコンジュゲート」）を包含する。本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、本明細書に記載の任意のさらなる治療剤に共役している。本明細書において使用される場合、「イムノコンジュゲート」という用語は、別の抗原結合タンパク質、薬物、放射活性剤、レポーター部分、酵素、ペプチド、タンパク質または治療剤に化学的または生物学的に連結した抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を指す。
投与および治療
本発明は、対象においてＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効用量の抗ＩＬ２Ｒｇ抗原結合タンパク質（Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を対象に投与することを含む、方法を提供する。
「ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態」は、その症状が、サイトカインＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１ならびに／またはそのようなサイトカインに結合する受容体の１つまたはそれ以上の活性により媒介される任意の疾患状態；例えば、そのようなサイトカインおよび／または受容体により媒介される自己免疫および／または炎症である。例えば、ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態としては、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、臓器移植片拒絶（例えば、皮膚の移植片（皮膚移植片）、ｂ－膵島細胞移植片、心臓の移植片、肺の移植片、腎臓の移植片および／または肝臓の移植片）、散弾状脈絡網膜症、多発性硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、および重症筋無力症）、再生不良性貧血；アトピー性皮膚炎；喘息；ならびに肥満細胞活性化障害（例えば、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、全身性肥胖細胞症（ＳＭ）または肥満細胞白血病（ＭＣＬ））が挙げられる。
本発明はまた、ＩＬ２Ｒγに特異的に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２を、例えばＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を有する、対象に投与する方法であって、例えば注射により、抗原結合タンパク質を対象の身体に導入することを含む、方法を含む。
ＧｖＨＤは、同種異系移植後に起こる可能性がある状態である。例えば、ＧｖＨＤにおいて、供与された骨髄または末梢血幹細胞はレシピエントの身体を異物と見ることがあり、供与された細胞／骨髄は身体を攻撃する。ＧｖＨＤは、例えば、造血細胞移植（ＨＣＴ；例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）もしくは急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および／または骨髄異形成症候群もしくは骨髄増殖性新生物を患う対象におけるもの）、輸血、胸腺移植後に、または胸腺腫を有する患者において起こり得る。ＧｖＨＤの種類としては、ステロイド難治性ＧｖＨＤ、急性移植片対宿主病（ａＧｖＨＤ）および慢性移植片対宿主病（ｃＧｖＨＤ）が挙げられる。同種異系移植レシピエントは、ａＧｖＨＤもしくはｃＧｖＨＤのいずれかもしくは両方の形態を経験するか、またはいずれも経験しない可能性がある。本発明は、対象において（任意の種類の）ＧｖＨＤを治療または予防する方法であって、治療有効投薬量の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を対象に投与することを含む、方法を含む。
ａＧｖＨＤの症状は、皮膚発疹または皮膚上の赤化した区画（皮膚のａＧｖＨＤの徴候）；皮膚および／もしくは目の黄変、および異常な血液検査結果（肝臓のａＧｖＨＤの徴候）；吐き気、嘔吐、下痢、もしくは腹部痙攣（胃腸管、もしくは「腸」におけるａＧｖＨＤの徴候）；ならびに／または目の乾燥／刺激の増加（目のＧｖＨＤの徴候）を含み得る。
ｃＧｖＨＤの症状は、発疹、隆起、もしくは変色した区画、皮膚の肥厚もしくは硬化（皮膚のｃＧｖＨＤの徴候）；腹部腫脹、皮膚および／もしくは目の黄変、および異常な血液検査結果（肝臓のｃＧｖＨＤの徴候）；ドライアイもしくは視覚的変化（目のｃＧｖＨＤの徴候）；ドライマウス、口内の白斑、スパイシーな食品に対する疼痛もしくは過敏（口の、口腔ｃＧｖＨＤの徴候）；息切れもしくは胸部Ｘ線において見られる変化（肺の、乾燥咳肺ｃＧｖＨＤの徴候）；嚥下困難、嚥下に伴う疼痛、もしくは体重損失（胃腸管もしくは「腸」のｃＧｖＨＤの徴候）；疲労、筋肉衰弱、もしくは疼痛（神経および筋肉の、神経筋ｃＧｖＨＤの徴候）；ならびに／または排尿の必要性（排尿頻度）の増加、排尿に伴う灼熱感もしくは出血、膣の乾燥／硬化、もしくは陰茎機能障害（泌尿生殖器系、膀胱、もしくは生殖臓器のｃＧｖＨＤの徴候）を含み得る。
臓器移植拒絶は、レシピエントの免疫系による移植された臓器の拒絶である。超急性拒絶は移植の数分以内に起こり、急性拒絶は移植後１週から３か月以内に起こり、慢性拒絶は長年にかけて起こる。移植される臓器としては、例えば、固形臓器、例えば、皮膚、膵臓、腎臓、肝臓、心臓および肺が挙げられる。本発明は、対象において（任意の種類の）臓器移植拒絶を治療または予防する方法であって、治療有効投薬量の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を対象に投与することを含む、方法を含む。
散弾状脈絡網膜症は、希少な形態の後部ぶどう膜炎、すなわち、網膜にその血液供給のほとんどを提供する目の部分であるぶどう膜の炎症である。散弾状脈絡網膜症は自己免疫により引き起こされることがある。散弾状脈絡網膜症の症状は、夜盲症、色覚に伴う問題、明るい光に対する感受性、点滅光を見ること、視覚における歪み、目における疼痛ならびに深さの知覚および／または周辺視覚の喪失を含み得る。本発明は、対象において散弾状脈絡網膜症またはぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、例えば、眼内投与、例えば、硝子体内注射により、治療有効投薬量の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を対象に投与することを含む、方法を含む。
本発明はまた、ＩＬ２Ｒγを阻害することにより任意の自己免疫疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。γｃファミリーの１つまたはそれ以上のサイトカインのシグナル伝達の遮断は、炎症性サイトカインの分泌および自己抗体の産生に対する阻害剤効果に起因して自己免疫を患う患者において有益であり得る。多発性硬化症（ＭＳ）は、免疫系が神経線維ミエリン鞘を攻撃し、脳および身体の他の部分の間のコミュニケーションの問題を引き起こす脳および脊髄（中枢神経系（ＣＮＳ））の疾患である。最終的に、疾患は、神経自体の劣化または永久的な損傷を引き起こし得る。関節リウマチ（ＲＡ）は、身体の免疫系が関節を攻撃する自己免疫疾患である。これは、関節の内側を裏打ちする組織（滑膜）の肥厚を引き起こして、関節中およびその辺りの腫脹および疼痛を結果としてもたらす炎症を生成する。乾癬は、皮膚に影響する主要な症状を有する自己免疫疾患である。炎症はまた、乾癬を有する人々の関節、血管系、および目に影響し得る。１型糖尿病は、免疫系が膵臓中のインスリン産生性ベータ細胞を攻撃してそれらを破壊する自己免疫疾患である。膵臓は次にインスリンをほとんどまたは全く産生しない。全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）は、身体の免疫系がそれ自身の組織および臓器を攻撃する場合に起こる全身性自己免疫疾患である。ループスにより引き起こされる炎症は、関節、皮膚、腎臓、血液細胞、脳、心臓および肺を含む、多くの異なる身体系に影響し得る。重症筋無力症は、抗体が神経筋接合部においてアセチルコリンの受容体を遮断し、それが筋肉の収縮を防止する自己免疫疾患である。重症筋無力症を有するほとんどの個体において、これはアセチルコリン受容体自体に対する抗体により引き起こされる。しかしながら、他のタンパク質、例えば、ＭｕＳＫ（筋肉特異的キナーゼ）タンパク質に対する抗体もまた、神経筋接合部における伝達の障害に繋がり得る。本発明は、対象において自己免疫障害または状態（例えば、多発性硬化症もしくは任意の他の中枢神経系炎症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、全身性ループスエリテマトーデスおよび／または重症筋無力症）を治療または予防する方法であって、治療有効投薬量の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を対象に投与することを含む、方法を含む。
ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を治療または予防するための抗ＩＬ２Ｒｇ抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片の有効または治療有効用量は、治療される対象において疾患または状態の１つまたはそれ以上の徴候および／または症状を、そのような徴候および／もしくは症状の後退もしくは排除を誘導することまたはそのような徴候および／もしくは症状の進行を阻害することのいずれによるものであれ、和らげるために十分な抗原結合タンパク質の量を指す。本発明の実施形態では、抗ＩＬ２Ｒｇ抗原結合タンパク質の有効または治療有効用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５～５０ｍｇである。用量は、投与される対象の年齢およびサイズ、標的疾患、状態、および投与の経路などに依存して変動し得る。ある特定の実施形態では、初期用量に続いて、初期用量とおおよそ同じまたはそれより少ないまたはそれより多くであり得る量での抗原結合タンパク質の第２または複数のその後の用量の投与を行うことができ、その後の用量は、少なくとも１日～３日；少なくとも１週、少なくとも２週；少なくとも３週；少なくとも４週；少なくとも５週；少なくとも６週；少なくとも７週；少なくとも８週；少なくとも９週；少なくとも１０週；少なくとも１２週；または少なくとも１４週の間隔である。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、例えば、ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患の予防および／または治療を必要とする、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ウサギ）、好ましくはヒトを指す。対象は、ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患を有するか、またはそのような疾患を発症する素因を有していてもよい。
ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を「予防する」ことは、本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質の使用に関する場合、対象の身体における疾患または状態の出現前にそのような出現が起こらないように対象に投与することを指す。
組合せおよび医薬製剤
本発明は、１つまたはそれ以上の成分と共に抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質を含む組成物の他に、その使用方法およびそのような組成物を作製する方法を提供する。抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤は本発明の部分である。
抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）の医薬製剤を製造するために、抗原結合タンパク質は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８４）；Ｈａｒｄｍａｎら、（２００１)Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００)Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓら（編）（１９９３)Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０)Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０)Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ （２０００)Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙを参照。本発明の実施形態では、医薬製剤は無菌である。そのような組成物は本発明の部分である。
本発明の医薬製剤は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、ならびに、例えば、水、緩衝化剤、防腐剤および／または界面活性剤を含む薬学的に許容される担体を含む。
本発明の範囲は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を含む乾燥された、例えば、フリーズドライされた組成物、または薬学的に許容される担体を含むが水を実質的に欠いたその医薬製剤を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に開示される、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）と共に対象に投与されるさらなる治療剤は、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３ （Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖ．１，２００２））に従って対象に投与される。
抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質またはその組成物の投与の様式は様々であり得る。投与の経路としては、非経口、非経口でないもの、経口、直腸、経粘膜、腸；筋肉内、皮下、皮内、髄内、髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、外用、皮膚、眼内、硝子体内、経皮または動脈内が挙げられる。
本発明は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を対象に投与する方法であって、タンパク質またはその医薬製剤を対象の身体に導入することを含む、方法を提供する。例えば、本発明の実施形態では、方法は、例えばシリンジの針を、対象の身体に刺すこと、および抗原結合タンパク質またはその医薬製剤を対象の身体、例えば、対象の目、静脈、動脈、筋肉組織または皮下組織に注射することを含む。
本発明は、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）のいずれか、または薬学的に許容される担体を含むその医薬製剤を含む容器（例えば、例えばキャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空針またはシリンジシリンダーを有する、プラスチックまたはガラスバイアル）を提供する。
本発明は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤と共に、本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２）を含む組合せを含む。抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質およびさらなる治療剤は、単一の組成物中または別々の組成物中にあることができる。例えば、本発明の実施形態では、さらなる治療剤は免疫抑制薬である。本発明の実施形態では、さらなる治療剤は、抗ＴＮＦα抗体もしくは結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトもしくはゴリムマブ）、タクロリムス、サイクロスポリン、コルチコイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、ダクリズマブ、体外フォトフェレーシス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、間葉幹細胞、イノリモマブ、デニロイキン、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）およびＣＤ３に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗体もしくはその抗原結合断片ならびに／またはバシリキシマブである。
さらなる治療剤と共に抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；またはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２を投与することによりＩＬ２Ｒγ媒介性疾患の前記治療または予防を必要とする対象においてＩＬ２Ｒγ媒介性疾患を治療または予防する方法は本発明の部分である。
「と共に」という用語は、メトトレキサートなどの別の薬剤と共に、本発明の成分、抗ＩＬ２Ｒγ抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片を、例えば同時の送達のために、単一の組成物に製剤化できること、または２つもしくはそれより多くの組成物（例えば、各成分を含むキット）に別々に製剤化できることを示す。互いと共に投与される成分は、他の成分が投与される時点とは異なる時点において対象に投与することができ；例えば、各投与は、所与の期間にかけて間隔を置いて非同時的（例えば、別々または逐次的）に与えることができる。互いと共に投与される別々の成分はまた、同じ投与セッションの間に、逐次的ではあるが本質的に同時に投与することができる。さらに、互いと共に投与される別々の成分は、同じまたは異なる経路により対象に投与することができる。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載したものであり、本発明者らが自身の発明としてみなすものの範囲を限定することは意図されない。
実施例１：抗ＩＬ２Ｒγ抗体の同定および単離
ＩＬ２Ｒγの細胞外配列（エクトドメイン）を含むＩＬ２Ｒγタンパク質免疫原を用いてＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウス（すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖可変領域をコードするＤＮＡを含む操作されたマウス）を免疫化することにより抗ＩＬ２Ｒγ抗体を得た。
特に、免疫原、ヒトＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ－ｍｍｈは、アミノ酸配列：
Figure 2022519068000004
 を含む、
・アミノ酸（１～２４０）：ヒトＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＮＰ＿０００１９７．１のＬ２３～Ａ２６２）、および
・アミノ酸（２４１～２６８）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含んでいた。
ＩＬ２Ｒγ特異的イムノアッセイにより抗体免疫応答をモニターした。完全ヒト抗ＩＬ２Ｒγ抗体を単離および精製した。
Figure 2022519068000005
Figure 2022519068000006
抗ＩＬ２Ｒγ抗体免疫グロブリン重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を以下に記載する（ＣＤＲに下線を引き；可変領域を太字フォントにしている）。
Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ
重鎖（配列番号３１１）
Figure 2022519068000007
軽鎖（配列番号３１３）
Figure 2022519068000008
Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ
重鎖（配列番号３３１）
Figure 2022519068000009
軽鎖（配列番号３３３）
Figure 2022519068000010
Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ
重鎖（配列番号１８）
Figure 2022519068000011
軽鎖（配列番号２０）
Figure 2022519068000012
Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ
重鎖（配列番号３８）
Figure 2022519068000013
軽鎖（配列番号４０）
Figure 2022519068000014
Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ
重鎖（配列番号５８）
Figure 2022519068000015
軽鎖（配列番号６０）
Figure 2022519068000016
Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ
重鎖（配列番号３７６）
Figure 2022519068000017
軽鎖（配列番号３７８）
Figure 2022519068000018
Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ
重鎖（配列番号７７）
Figure 2022519068000019
軽鎖（配列番号７９）
Figure 2022519068000020
Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ
重鎖（配列番号９７）
Figure 2022519068000021
軽鎖（配列番号９９）
Figure 2022519068000022
Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ
重鎖（配列番号３５７）
Figure 2022519068000023
軽鎖（配列番号３５９）
Figure 2022519068000024
Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ
重鎖（配列番号１１５）
Figure 2022519068000025
軽鎖（配列番号１１７）
Figure 2022519068000026
Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ
重鎖（配列番号１３４）
Figure 2022519068000027
軽鎖（配列番号１３６）
Figure 2022519068000028
Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ
重鎖（配列番号１５２）
Figure 2022519068000029
軽鎖（配列番号１５４）
Figure 2022519068000030
Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ
重鎖（配列番号１７０）
Figure 2022519068000031
軽鎖（配列番号１７２）
Figure 2022519068000032
Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２
重鎖（配列番号１８６）
Figure 2022519068000033
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000034
Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２
重鎖（配列番号３４３）
Figure 2022519068000035
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000036
Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２
重鎖（配列番号１９８）
Figure 2022519068000037
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000038
Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２
重鎖（配列番号２０８）
Figure 2022519068000039
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000040
Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２
重鎖（配列番号２１６）
Figure 2022519068000041
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000042
Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２
重鎖（配列番号２３４）
Figure 2022519068000043
軽鎖（配列番号２３６）
Figure 2022519068000044
Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ
重鎖（配列番号２５４）
Figure 2022519068000045
軽鎖（配列番号２５６）
Figure 2022519068000046
Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ
重鎖（配列番号２７２）
Figure 2022519068000047
軽鎖（配列番号２７４）
Figure 2022519068000048
Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２
重鎖（配列番号２８４）
Figure 2022519068000049
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000050
Ｈ４Ｈ１３５４５Ｐ２
重鎖（配列番号２９４）
Figure 2022519068000051
軽鎖（配列番号１８８）
Figure 2022519068000052
 ＊これらの実施例において言及される抗体は、実施例１に特に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン鎖を有するものである。
実施例２：表面プラズモン共鳴結合アッセイ
リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのＢｉａｃｏｒｅ ４０００バイオセンサープラットフォームを使用して、精製された抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体に対するＩＬ－２Ｒγ試薬の結合についての解離速度定数（ｋｄ）を決定した。全ての結合研究は、２つのランニングバッファー、（ｉ）１．９ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭのＫＣｌ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＮａＮ３、０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４（ＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ７．４）、および（ｉｉ）８．８ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭのＫＣｌ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＮａＮ３、０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ６．０（ＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ６．０）を使用して２５℃および３７℃で行った。モノクローナルマウス抗ヒトＦｃ抗体（ＧＥ、カタログ＃ＢＲ－１００８－３９）とのアミンカップリングにより誘導体化されたＣＭ５ Ｂｉａｃｏｒｅセンサー表面を使用して、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃと共に発現された抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体を捕捉した。全てのＩＬ２Ｒγ試薬は、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（以後、－ＭＭＨの接尾辞と共に言及する）と共に発現させた。異なる濃度の、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３７９）またはＣ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｍｆＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３８０）をＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ７．４ランニングバッファー（１００ｎＭ～１１．１１ｎＭ；３倍の段階希釈）中に調製し、３０μＬ／分の流速で４分間注入した。結合したＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨの解離をＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ７．４またはＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ６．０ランニングバッファー中で６分間行った。
Ｓｃｒｕｂｂｅｒ ２．０ｃ曲線フィッティングソフトウェアを使用してリアルタイム結合センサーグラムを１：１結合モデルにフィッティングすることにより２つのランニングバッファー中での解離速度定数（ｋｄ）を決定した。ＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ７．４およびＰＢＳ－Ｔ－ｐＨ６．０中２５℃および３７℃でのｈＩＬ－２ＲＧ－ＭＭＨおよびｍｆＩＬ－２ＲＧ－ＭＭＨに対する抗ヘモジュベリンｍＡｂの結合についての解離速度の値を表２－１～表２－８に示す。
Figure 2022519068000053
Figure 2022519068000054
Figure 2022519068000055
Figure 2022519068000056
Figure 2022519068000057
Figure 2022519068000058
Figure 2022519068000059
Figure 2022519068000060
実施例３：結合速度論
リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを備えたＢｉａｃｏｒｅ ４０００機器を使用して、精製された抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体に対するＩＬ－２Ｒγの結合についての平衡解離定数（ＫＤ値）を決定した。全ての結合研究は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ ７．４（ＨＢＳ－ＥＴ）のランニングバッファー中２５℃および３７℃で行った。抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体を捕捉するためにモノクローナルマウス抗ヒトＦｃ抗体（ＧＥ、＃ＢＲ－１００８－３９）とのアミンカップリングによりＢｉａｃｏｒｅセンサー表面を最初に誘導体化した。
結合研究を以下のＩＬ－２Ｒγ試薬に対して行った：
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000061
 を含む、
アミノ酸（１～２４０）：ヒトＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＮＰ＿０００１９７．１のＬ２３～Ａ２６２）
アミノ酸（２４１～２６８）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３７９）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000062
 を含む、
アミノ酸（１～２４０）：カニクイザルＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＸＰ＿００５５９３９４９．１のＬ２３～Ａ２６２）
アミノ酸（２４１～２６８）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるカニクイザルＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｍｆＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３８０）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000063
 を含む、
アミノ酸（１～２４０）：ヒトＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＮＰ＿０００１９７．１のＬ２３～Ａ２６２）
アミノ酸（２４１～４７３）：マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃタグ（下線）
を含む、Ｃ末端マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃタグと共に発現されるヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ－ｍＦｃ；配列番号３８１）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000064
 を含む、
アミノ酸（１～１３１）：ヒトＩＬ２Ｒｇドメイン１（ＮＰ＿０００１９７．１のＬ２３～Ｉ１５３）
アミノ酸（１３２～１５９）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるヒトＩＬ－２Ｒγ細胞外ドメインのＤ１ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ＿Ｄ１－ＭＭＨ；配列番号３８２）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000065
 を含む、
アミノ酸（１～８８）：ヒトＩＬ２Ｒｇドメイン２（ＮＰ＿０００１９７．１のＰ１５４～Ｓ２４１）
アミノ酸（８９～１１６）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメインのＤ２ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ＿Ｄ２－ＭＭＨ；配列番号３８３）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000066
 を含む、
アミノ酸（１～２４１）：マウスＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＮＰ＿０３８５９１．１のＷ２３～Ａ２６３）
アミノ酸（２４２～２６９）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるマウスＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｍＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３８４）
・アミノ酸配列：
Figure 2022519068000067
 を含む、
アミノ酸（１～２４０）：ラットＩＬ２Ｒｇ ｅｃｔｏ（ＮＰ＿５４３１６５．１のＷ２３～Ａ２６２）
アミノ酸（２４１～２６８）：Ｍｙｃ－Ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ（下線）
を含む、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるラットＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｒＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３８５）
異なる濃度のＩＬ２Ｒγ試薬をＨＢＳ－ＥＴランニングバッファー（ｈＩＬ－２Ｒｇ－ｍＦｃについて、１００ｎＭ～６．２５ｎＭ；４倍の段階希釈または５０ｎＭ～３．１２５ｎＭ；４倍の段階希釈）中に調製し、抗ヒトＦｃ捕捉抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体表面に３０μＬ／分の流速で４分間注入した。モノクローナル抗体結合ＩＬ２Ｒγ試薬の解離をＨＢＳ－ＥＴランニングバッファー中で８～１０分間モニターした。Ｓｃｒｕｂｂｅｒ ２．０ｃ曲線フィッティングソフトウェアを使用してリアルタイムセンサーグラムを１：１結合モデルにフィッティングすることにより速度論的会合（ｋａ）および解離（ｋｄ）速度定数を決定した。結合解離平衡定数（ＫＤ）および解離半減期（ｔ１／２）を
Figure 2022519068000068
 として速度論的速度定数から算出した。
２５℃および３７℃での異なるＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体に対する様々なＩＬ－２Ｒγ試薬の結合についての速度論的パラメーターを表３－１～表３－１４に示す。
Figure 2022519068000069
Figure 2022519068000070
Figure 2022519068000071
Figure 2022519068000072
Figure 2022519068000073
Figure 2022519068000074
Figure 2022519068000075
Figure 2022519068000076
Figure 2022519068000077
Figure 2022519068000078
Figure 2022519068000079
Figure 2022519068000080
Figure 2022519068000081
Figure 2022519068000082
実施例４：異なる抗ＩＬ－２Ｒγモノクローナル抗体の間のＯｃｔｅｔ交差競合
Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸバイオセンサープラットフォーム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）上でリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して一連の抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体の間の結合の競合を決定した。実験全体は、１０００ｒｐｍのプレートシェーカー速度を使用して１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０５％ｖ／ｖのＳｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ ７．４（ＨＢＳ－ＥＢＴ）の緩衝液中２５℃で行った。２つの抗体が、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグと共に発現されるヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメイン（ｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨ；配列番号３７９）上のそれらの各々のエピトープへの結合について互いに競合するかどうかを評価するために、抗ペンタＨｉｓ抗体コーティングＯｃｔｅｔバイオセンサーチップ（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ Ｉｎｃ、＃１８－５１２２）を使用して、１０μｇ／ｍＬのｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨを含有するウェルにバイオセンサーチップを３分間浸すことにより約０．２７ｎＭのｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨを捕捉した。抗原を捕捉したバイオセンサーチップを次に、５０μｇ／ｍＬのｍＡｂ－１を含有するウェルに３００秒間浸漬することにより第１の抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体（以後ｍＡｂ－１と称する）で飽和させた。バイオセンサーチップをその後、５０μｇ／ｍＬの第２の抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体（以後ｍＡｂ－２と称する）を含有するウェルに２４０秒間浸漬させた。実験の工程毎の間にバイオセンサーチップをＨＢＳ－ＥＴＢ緩衝液中で洗浄した。リアルタイム結合応答を実験の全経過にかけてモニターし、工程毎の終了時に結合応答を記録した。ｍＡｂ－１と予備複合体化させたｈＩＬ－２Ｒｇ－ＭＭＨに対するｍＡｂ－２結合の応答を比較し、異なる抗ＩＬ２Ｒγモノクローナル抗体の競合的／非競合的挙動を表４－１に示されるように決定した。
Figure 2022519068000083
Figure 2022519068000084
Figure 2022519068000085
実施例５：ヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞（ヒトＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴリン酸化のフローサイトメトリー分析
本発明のＩＬ２Ｒγ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏでの特徴を評価するために、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１により誘導されるＣＤ４＋ Ｔ細胞活性化を遮断するそれらの能力をフローサイトメトリー（ＢＤ（商標)Ｐｈｏｓｆｌｏｗアッセイ）により測定した。ＢＤ（商標)Ｐｈｏｓｆｌｏｗは、細胞内のリン酸化タンパク質（ＳＴＡＴタンパク質など）および細胞表面マーカーを同時に分析して、細胞の別々の亜集団における細胞シグナル伝達を分析することを可能とする。この技術を使用して、ガンマｃファミリーからのサイトカインを用いた刺激でのヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を分析した。
密度勾配遠心分離により新鮮な全血（ＢｉｏｒｅｃｌａｍｍａｔｉｏｎＩＶＴ）からヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。Ｋ２ ＥＤＴＡ全血をＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地（Ｌｏｎｚａ）中に１：１で希釈し、ＦｉｃｏｌｌＰａｑｕｅＰＬＵＳ（Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有するＳｅｐＭａｔｅチューブ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ）に加え、遠心分離してＰＢＭＣを分離した。ＰＢＭＣを含有する上層を新たなチューブに移し、ＤＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて２回洗浄した。ＰＢＭＣを次に約５．０×１０６細胞／ｍＬの濃度でＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地に再懸濁し、９６ウェルプレートにプレーティングし（５０ｕＬの細胞／ウェル；約２５０，０００細胞／ウェル）、３７℃で２時間インキュベートした後にサイトカインおよび抗体を加えた。
４００ｎＭから開始する最終抗体濃度で、抗体の段階希釈液（１：５）を、予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製し、細胞（５０ｕＬ）に加えた。ＩＬ－７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）について１ｐＭ、ＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびＩＬ－２１（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）について５０ｐＭ、ＩＬ－１５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）について０．５ｎＭおよびＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）について１０ｎＭの最終濃度；２００ｕＬの最終体積／ウェルで、固定したサイトカイン濃度を予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製し、細胞（１００ｕＬ）に加えた。
サイトカイン用量応答のために、ＩＬ－４、ＩＬ－７およびＩＬ－２１について５ｎＭ、またはＩＬ－２およびＩＬ－１５について５０ｎＭから開始する最終サイトカイン濃度で、各サイトカインの段階希釈液（１：５）もまた、予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製した。最初に、ウェル当たりの総体積を２００ｕＬとして、５０ｕＬのＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地を細胞に加え、続いて１００ｕＬのサイトカインの段階希釈液を加えた。
サイトカインおよび抗体を細胞に加えた後に、それらを３７℃で１５分間インキュベートしてＰＢＭＣを活性化（ＳＴＡＴリン酸化）させた。刺激を次に、２００ｕＬの温かいＣｙｔｏｆｉｘ（ＢＤ）を各ウェルに加えることにより中止し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした（固定工程）。細胞を次に染色緩衝液（ＢＤ）を用いて２回洗浄し、終夜４℃に保った。翌日、細胞を遠心分離し、１００ｕＬの冷Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ）をペレットに緩徐に加えることにより透過処理した。細胞を４℃で３０分間インキュベートし、次に染色緩衝液を用いて２回洗浄した。ＳＴＡＴリン酸化を測定するために使用したＣＤ４＋ Ｔ細胞集団の分析を可能にするために、染色緩衝液中に調製したヒトＦｃＲ結合阻害剤（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；１／１０）、抗ＣＤ３３－ＰＥ（ＢＤ；１／２００）、抗ＣＤ４－ＰａｃｉｆｉｃＢｌｕｅ（ＢＤ；１／２００）、抗ＣＤ３－ＰＥＣｙ７（ＢＤ；１／２００）および関連する抗ホスホ－ＳＴＡＴ－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＢＤ）：
－ 抗ホスホＳＴＡＴ３（１／１０）：ＩＬ－２１を用いて刺激される細胞用、
－ 抗ホスホＳＴＡＴ５（１／２０）：ＩＬ－２、ＩＬ－７およびＩＬ－１５を用いて刺激される細胞用、
－ 抗ホスホＳＴＡＴ６（１／１０）：ＩＬ－４を用いて刺激される細胞用
のミックスを用いて細胞を染色した。
試料を１時間暗所で保持した。細胞を次に遠心分離し、染色緩衝液を用いて２回洗浄した。ＨＴＳアタッチメント（ＢＤ）を使用してＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０細胞分析装置上で試料データを取得した。ＦｌｏｗＪｏ Ｘソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、ＯＲ）を使用してデータ解析を行った。ＣＤ４＋ Ｔ細胞をインタクトな細胞、シングレット、ＣＤ３３－、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋として定義し；ＳＴＡＴリン酸化をこの細胞集団内で分析した（ＭＦＩ＝平均蛍光強度）。
Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２の両方は、このアッセイにおいて試験された全てのサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１）により誘導されるＳＴＡＴリン酸化を同様に効率的に遮断したが、Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐの他に、比較用抗体ＣＯＭＰ１４９９（抗ＩＬ２Ｒγ抗体ＣＰ．Ｂ８、ＵＳ２００２／００２８２０２を参照）は、サイトカイン誘導性ＳＴＡＴリン酸化を部分的にのみ遮断し、または遮断しなかった。
Figure 2022519068000086
試験された抗体の各濃度でのＳＴＡＴリン酸化のレベルを決定した図１（Ａ～Ｅ）も参照。
実施例６：ｉｎ ｖｉｔｒｏ分化ヒト肥満細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化のフローサイトメトリー分析
本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏでの特徴を評価するために、ＩＬ－９により誘導されるヒト肥満細胞活性化を遮断するそれらの能力をフローサイトメトリー（ＢＤ（商標)Ｐｈｏｓｆｌｏｗアッセイ）により測定した。ヒトＩＬ－９を用いた刺激でのｉｎ ｖｉｔｒｏ分化ヒト肥満細胞におけるＳＴＡＴ３リン酸化を調べるためにこの技術を使用した。
簡潔に述べれば、ヒトＳＣＦ、ＩＬ－６およびＩＬ－３を補充したＳｔｅｍＳｐａｎ無血清培地中で６週間培養した骨髄ＣＤ１３３＋前駆細胞からヒト肥満細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで生成させた。
ヒト肥満細胞を約４．０×１０６細胞／ｍＬの濃度でＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地に再懸濁し、９６ウェルプレートにプレーティングし（５０ｕＬの細胞／ウェル；約２００，０００細胞／ウェル）、３７℃で２時間インキュベートした後にサイトカインおよび抗体を加えた。
４００ｎＭから開始する最終抗体濃度で、抗体の段階希釈液（１：５）を、予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製し、細胞（５０ｕＬ）に加えた。２ｎＭの最終濃度；２００ｕＬの最終体積／ウェルで、固定したＩＬ－９（Ｒ＆Ｄ）濃度を予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製し、細胞（１００ｕＬ）に加えた。
サイトカイン用量応答のために、１００ｎＭから開始する最終サイトカイン濃度で、ＩＬ－９の段階希釈液（１：５）もまた、予め温めたＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地中に調製した。最初に、ウェル当たりの総体積を２００ｕＬとして、５０ｕＬのＸ－ＶＩＶＯ（商標)１５培地を細胞に加え、続いて１００ｕＬのサイトカインの段階希釈液を加えた。
サイトカインおよび抗体を細胞に加えた後に、それらを３７℃で１５分間インキュベートして肥満細胞を活性化（ＳＴＡＴ３リン酸化により測定される）させた。次に、刺激を２００ｕＬの温かいＣｙｔｏｆｉｘ（ＢＤ）を各ウェルに加えることにより中止し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした（固定工程）。細胞を次に染色緩衝液（ＢＤ）を用いて２回洗浄し、終夜４℃に保った。翌日、細胞を遠心分離し、１００ｕＬの冷Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ）をペレットに緩徐に加えることにより透過処理した。細胞を４℃で３０分間インキュベートし、次に染色緩衝液を用いて２回洗浄した。染色緩衝液中に調製したヒトＦｃＲ結合阻害剤（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；１／１０）、抗ｃ－Ｋｉｔ－ＰＥ（ＢＤ；１／１００）および抗ホスホ－ＳＴＡＴ３－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（ＢＤ；１／１０）のミックスを用いて、次に肥満細胞を染色した。
試料を１時間、暗所で保持した。細胞を次に遠心分離し、染色緩衝液を用いて２回洗浄した。ＨＴＳアタッチメント（ＢＤ）を使用してＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０細胞分析装置上で試料データを取得した。ＦｌｏｗＪｏ Ｘソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、ＯＲ）を使用してデータ解析を行った。肥満細胞をインタクトな細胞、シングレット、ｃ－Ｋｉｔ＋として定義し；ＳＴＡＴ３リン酸化を、この細胞集団内で分析した（ＭＦＩ＝平均蛍光強度）。
Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２の両方は、ＩＬ－９により誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化を同様に効率的に遮断した。
Figure 2022519068000087
試験された抗体の各濃度でのＩＬ－９誘導性ＳＴＡＴリン酸化のレベルを決定した図２も参照。
実施例７：ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるモノクローナル抗体の試験；治療的処置としてのＩＬ－２Ｒガンマ抗体の活性の遮断を評価するための異種急性移植片対宿主病モデル
ｉｎ ｖｉｖｏモデルに関連して、比較用ＩＬ－２Ｒγ抗体ＣＯＭＰ１４９９と共に本発明者らの抗ＩＬ２Ｒγ抗体、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２の効果を決定するために、異種急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）研究を実行した。簡潔に述べれば、マウスにおいてＧｖＨＤを誘導するために、ヒト末梢血単核細胞（ｈｕＰＢＭＣ）をＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒγｎｕｌｌ（ＮＳＧ）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）に注射した。移植されると、ヒト免疫細胞はマウス宿主を異種として認識し、その組織に対して活発な免疫応答を開始する。
この実験において、ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）の後眼窩に、ＤＰＢＳに再懸濁した１０００万個のｈｕＰＢＭＣ（ＲｅａｃｈＢｉｏ）を注射した（１０００万細胞／１００ｕＬ；各１０匹のマウスの５つの群）。簡潔に述べれば、注射の日に１０％のＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ）を補充したＩＭＤＭ培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中でヒトＰＢＭＣを解凍し、この補充された培地中３７℃で２時間インキュベートした。細胞を次にＤＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で洗浄し、注射のために１０００万細胞／１００ｕＬで再懸濁した。対照群（１０マウス）の後眼窩に１００ｕＬのＰＢＳを注射した。４群のｈｕＰＢＭＣ移植ＮＳＧマウスの皮下に、ｈｕＰＢＭＣ注射の３週後に開始して週当たり２回で６週間、２５ｍｇ／ｋｇのＨ４Ｈ１２８８９Ｐ、Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２、ＣＯＭＰ１４９９、またはアイソタイプ対照抗体（ＲＥＧＮ１９４５；ヒト抗イエネコ（Ｆｅｌｉｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）Ｆｅｌ ｄ１抗体（ＩｇＧ４（Ｓ１０８Ｐ）／カッパ））のいずれかを注射した。残存マウスを屠殺することによりｈｕＰＢＭＣ移植後１６１日目に実験を終了した。マウスの群についての実験投薬および治療プロトコールを表７－１に示す。
Figure 2022519068000088
実験の全体の間に、体重損失および死（生存に対する治療抗体の効果を評価するため）について週に２回マウスをモニターした。表７－２に示されるように、血液中のヒト細胞移植の他に、血清マウスおよびヒトサイトカインレベルを異なる時点において評価した。
Figure 2022519068000089
実験の全体の間に、体重損失（図３（Ａ～Ｆ）；ｈｕＰＢＭＣ移植の日における初期体重の％）および死（図４；生存に対する治療抗体の効果を評価するため）について週に２回マウスをモニターした。初期体重の２０％の体重損失を示した動物を安楽死させた。
ｈｕＰＢＭＣ注射後の異なる時点においてマウスからの血液試料をＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（ＢＤ、Ｃａｔ＃３６５９７４０）に収集し、フローサイトメトリーにより血液中のヒト絶対細胞数を調べることによりヒト細胞移植を評価した。簡潔に述べれば、５０ｕＬの各血液試料をＡＣＫ溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）中、室温で５分間インキュベートして赤血球細胞を溶解させた。細胞を次にＤＰＢＳ中で洗浄し、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ ｆｉｘａｂｌｅ ｄｅａｄ染色剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて染色し、ＭＡＣＳ緩衝液（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）中で洗浄し、ヒトＣＤ４５＋細胞、Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を同定するために使用した抗体のミックス（ヒトおよびマウスＦｃ阻害剤抗体［それぞれｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＢＤ］と共に、ｂｒｉｌｌｉａｎｔ 染色緩衝液［ＢＤ］中に１／５０で希釈した抗ヒトＣＤ４５、抗ヒトＣＤ３、抗ヒトＣＤ４および抗ヒトＣＤ８［ＢＤ］）を用いて標識した。最後に、試料をＭＡＣＳ緩衝液中で洗浄し、ＢＤ ＣｙｔｏＦｉｘ（ＢＤ）中に固定し、次に各試料中の絶対細胞数を算出するためにＣｏｕｎｔＢｒｉｇｈｔビーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。ＨＴＳアタッチメント（ＢＤ）を使用してＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０細胞分析装置上で試料データを取得した。ＦｌｏｗＪｏ Ｘソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、ＯＲ）を使用してデータ解析を行った。ヒトＣＤ４５＋ Ｔ細胞を生細胞、シングレット、ＣＤ４５＋として定義し、この集団内でＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞をそれぞれＣＤ３＋、ＣＤ４＋およびＣＤ３＋、ＣＤ８＋としてさらに定義した。
Figure 2022519068000090
例として、ｈｕＰＢＭＣ注射後３５日目における血液中の絶対ヒト細胞数を図５（Ａ～Ｄ）に示す。時間の間のヒトＣＤ４５＋細胞、Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の血球数を図６（Ａ～Ｄ）に示す。
ｈｕＰＢＭＣ注射後の異なる日にマウスからの血清を収集し、マウスおよびヒトサイトカインの血清レベルを評価した。簡潔に述べれば、全血をＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（ＢＤ、Ｃａｔ＃３６５９６７）に収集し、室温で少なくとも３０分間それを静置することにより凝固させた。１５，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離することにより、凝固した血液および細胞をペレット化した。血清として指定される、結果としてもたらされた上清を清潔なプレートに移し、製造業者の使用説明書に従って２つのＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ（マウスおよびヒト）ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して血清中のサイトカイン濃度を測定した。０．０５％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＰＢＳを使用してプレートを洗浄した。電気化学発光をＭＳＤ Ｓｐｅｃｔｏｒ機器で直ちに読み取った。ＦｌｏｗＪｏ Ｘソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、ＯＲ）を使用してデータ解析を行った。
Figure 2022519068000091
Figure 2022519068000092
また、例として、ｈｕＰＢＭＣ注射後４２日目における血清ヒトおよびマウスサイトカインレベルを図７（Ａ～Ｉ）に示す。時間の間のヒトＩＦＮ－γ、ヒトＴＮＦα、マウスＴＮＦαおよびマウスＩＬ－６の血清レベルを図８（Ａ～Ｄ）に示す。
このｉｎ ｖｉｖｏ研究は、移植片対宿主病のモデルにおいて治療的に投与された場合の抗ＩＬ２Ｒγ抗体、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２の効能を実証した。ＣＯＭＰ１４９９はそうではなかったが、Ｈ４Ｈ１２８８９ＰおよびＨ４Ｈ１２９２２Ｐ２の両方は、マウスにおいてＧｖＨＤの発症を効率的に遮断した。これらの２つの抗体のいずれかを用いて治療的に処置されたマウスは体重損失および死から保護され、これには、血液中のマウスおよびヒト血清サイトカインレベルならびにヒトＴ細胞数の両方における劇的な低減が付随した。表７－３、表７－４および表７－５を参照。
実施例８：ＮＫ９２／ｈＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ３－ＬｕｃおよびＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０／ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃ細胞を使用するバイオアッセイ
ＩＬ２Ｒγファミリーのサイトカイン、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ（ヤヌスキナーゼ－シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子）経路を通じてシグナル伝達を行う（Ｒｏｃｈｍａｎら、Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｇａｍｍａ（ｃ)ｆａｍｉｌｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ｊｕｌ；９（７）：４８０～９０頁）。抗ＩＬ２Ｒγ抗体によるサイトカインシグナル伝達の阻害を評価するために、ルシフェラーゼレポーター（ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃ；ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃ＣＬＳ－６０２８Ｌ）を安定的に発現するＮＫ－９２細胞（ヒトナチュラルキラー細胞系、ＡＴＣＣ）を使用するバイオアッセイを開発した。ＮＫ－９２は、ＩＬ２ＲγならびにＩＬ－２、ＩＬ－９、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１のシグナル伝達を媒介するリガンド選択的受容体を内因性に発現した。ＩＬ－７シグナル伝達の調節も評価するために、ヒトＩＬ－７Ｒを含有するレンチウイルスを用いてＮＫ－９２細胞への形質導入を行い、安定発現細胞を選択し、Ｇ４１８中で維持した。結果としてもたらされた細胞系を以後ＮＫ－９２／ｈＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃと称する。ＩＬ－４媒介性シグナル伝達の調節を試験するために、ＩＬ２ＲγおよびＩＬ－４Ｒ受容体を内因性に発現するＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０（ヒトＢリンパ球性細胞系、ＡＴＣＣ）細胞にＳＴＡＴ３－ｌｕｃレポーターを形質導入し、結果としてもたらされた細胞系をＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０／ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃと称する。
９６ウェルプレート中の増殖培地（ＡＴＣＣによる使用説明書に従って調製したが、ＩＬ－２を含まない）中に２０，０００個のＮＫ－９２／ｈＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃ細胞／ウェルをプレーティングし、５％のＣＯ２中３７℃で終夜インキュベートすることにより、ヒトＩＬ－２（ｈＩＬ－２）、ヒトＩＬ－７（ｈＩＬ－７）、ヒトＩＬ－９（ｈＩＬ－９）、ヒトＩＬ－１５（ｈＩＬ－１５）、またはヒトＩＬ－２１（ｈＩＬ－２１）シグナル伝達の阻害について本発明の抗ＩＬ２γ抗体を試験した。翌日、抗ＩＬ２Ｒγ抗体またはアイソタイプ対照をアッセイ緩衝液中に５００～０．００８ｎＭで段階希釈し（加えて、試験分子なしで単独で緩衝液を含有する試料）、細胞に加え、３０分間インキュベートした。インキュベーション後に、リガンドを以下の最終濃度：３０ｐＭのｈＩＬ－２、５０ｐＭのｈＩＬ－７、２０ｐＭのｈＩＬ－９、６０ｐＭもしくは１００ｐＭのｈＩＬ－１５、または５ｐＭもしくは３ｐＭのｈＩＬ－２１で細胞に加えた。細胞に加えた１０ｎＭ～０．２ｐＭのリガンドの段階希釈液（加えて、リガンドなしで単独で緩衝液を含有する試料）を使用して用量依存的活性化を決定した。５％のＣＯ２中３７℃で５時間のインキュベーション後に、ＯｎｅＧｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ６０３１）およびＶｉｃｔｏｒ（商標)Ｘマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
ヒトＩＬ－４（ｈＩＬ－４）シグナル伝達の阻害における本発明の抗ＩＬ２γ抗体を試験するために、９６ウェルプレート中１００，０００細胞／ウェルの密度で増殖培地（ＡＴＣＣによる使用説明書に従って調製した）中にＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０／ＳＴＡＴ３－Ｌｕｃ細胞をプレーティングした。抗ＩＬ２Ｒγ抗体またはアイソタイプ対照をアッセイ緩衝液中に５００～０．００８ｎＭで段階希釈し（加えて、試験分子なしで単独で緩衝液を含有する試料）、細胞に加え、２０分間インキュベートした。インキュベーション後に、ｈＩＬ－４を２５０ｐＭまたは２００ｐＭの最終濃度で細胞に加えた。細胞に加えた１０ｎＭ～０．２ｐＭのｈＩＬ－４の段階希釈液（加えて、リガンドなしで単独で緩衝液を含有する試料）を使用して用量依存的活性化を決定した。５％のＣＯ２中３７℃で終夜のインキュベーション後に、ＯｎｅＧｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ６０３１）およびＶｉｃｔｏｒ（商標)Ｘマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて非線形回帰（４パラメーターロジスティクス）を使用して結果を分析してＥＣ５０およびＩＣ５０値を得た。以下の等式：
Figure 2022519068000093
 を使用することによりＲＬＵ値を用いて阻害のパーセンテージを算出した。
この等式において、「ＲＬＵベースライン」は、抗体なしで一定量のリガンドを用いて処理された細胞からの発光値であり、「ＲＬＵ阻害」は、特定のリガンド濃度での特定の抗体の用量応答を用いて処理された細胞からの最小発光値であり、「ＲＬＵバックグラウンド」は、いかなるリガンドも抗体もなしで処理された細胞からの発光値である。
Figure 2022519068000094
Figure 2022519068000095
バイオアッセイを使用してＩＬ２Ｒγファミリーのサイトカインによるシグナル伝達を阻害する能力について本発明の２３の抗ＩＬ２γ抗体を試験した。表８－１に示されるように、２３のうちの１９の抗ＩＬ２γ抗体は異なる程度までＩＬ２Ｒγの活性化を阻害し、表８－２に示されるように、２３のうちの４つの抗ＩＬ２γ抗体はリガンドによるＩＬ２Ｒγ活性化の阻害を示さなかった。
実施例９：ＮＫ－９２、Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ／３Ｔ３、ＭＣ／９およびＨＥＫ２９３細胞を用いたフローサイトメトリーによる細胞結合分析
細胞上に発現されるヒトおよびマウスＩＬ－２Ｒγに対する抗ＩＬ２Ｒγ抗体の結合を評価するために、ＩＬ－２Ｒγを内因性に発現する細胞系：ＮＫ－９２（ヒトナチュラルキラー細胞系）、Ｊｕｒｋａｔ（ヒトＴリンパ球細胞系）、およびＭＣ／９（マウス肥満細胞系）細胞を用いてフローサイトメトリー分析を行った。ＮＩＨ／３Ｔ３（マウス線維芽細胞）およびＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎臓）細胞系を陰性対照として含めた。
フローサイトメトリー分析のために、細胞を１００μｇ／ｍｌのマウスＩｇＧと室温（ＲＴ）で１５分間プレインキュベートしてＦｃ受容体に対する抗体の結合を遮断した。Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ／３Ｔ３、およびＨＥＫ２９３細胞について１％のＦＢＳを含有するＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含まない）中またはＮＫ－９２およびＭＣ／９について増殖培地（ＡＴＣＣによる使用説明書に従って調製した）中で０．５～１×１０６細胞／ウェルの各細胞種を用いてＲＴで３０～４５分間、１０μｇ／ｍｌで本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体およびアイソタイプ対照抗体を使用した。細胞を洗浄し、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）に共役した抗ヒト抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、＃１０９－１３６－１７０）と氷上で３０分間インキュベートした。細胞を洗浄し、ＢＤ ＣｙｔｏＦｉｘ（商標）（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５４６５５）を使用して固定し、ＩＱｕｅ（登録商標）（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ（登録商標）)Ｆｌｏｗ ＣｙｔｏｍｅｔｅｒまたはＡｃｃｕｒｉ Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＢＤ）上で分析した。非染色および二次抗体単独対照もまた全ての細胞系のために含めた。ＦｏｒｅＣｙｔ（登録商標）（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ（登録商標））ソフトウェアを使用して結果を分析して、生存細胞についての蛍光の幾何平均（ＭＦＩ）を決定した。非染色試料のＭＦＩにより試験試料のＭＦＩを正規化することにより結合比を算出した。
表９－１に示されるように、１０μｇ／ｍｌにおいて試験された２３のうちの１９の本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体は、それぞれ１－１９および１－９４の結合比でのＪｕｒｋａｔおよびＮＫ－９２細胞に対する結合を実証した。抗ＩＬ２Ｒγ抗体は、１－１３および１の結合比でのＮＩＨ／３Ｔ３およびＭＣ／９細胞に対する結合を実証した。ヒトアイソタイプ対照抗体、ＲＥＧＮ１９４５、および二次単独対照条件は、試験された全ての細胞系に対して１－１３の結合比を呈した。
表９－２に示されるように、１０μｇ／ｍｌにおいて試験された２３のうちの４つの本発明の抗ＩＬ２Ｒγ抗体は、１－３７の結合比でのＮＫ－９２細胞に対するおよび１－３の結合比でのＨＥＫ２９３細胞に対する結合を実証した。ヒトアイソタイプ対照抗体、ＲＥＧＮ１９４５、および二次単独対照条件は、ＮＫ－９２およびＨＥＫ２９３細胞に対する１－２の結合比を呈した。
Figure 2022519068000096
Figure 2022519068000097
実施例１０：血液中の免疫細胞集団に対する抗ＩＬ２Ｒγ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐの効果を評価するためのｉｎ ｖｉｖｏ免疫抑制実験
実験手順。内因性のＩＬ２ＲＧエクトドメインを対応するヒト配列で置き換えるように遺伝子改変されたＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｖｅｌｏｃｉｇｅｎｅ（登録商標）繁殖コロニーからのＶｅｌｏｃｉｇｅｎｅ（登録商標）（ＶＧ）バックグラウンドマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ（７５％）／１２９Ｓ６ＳｖＥｖＴａｃ（２５％））の皮下に１０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇの用量で週当たり２回の頻度で３週間（計６用量）、アイソタイプ対照（ＲＥＧＮ１９４５）またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを投与したまたは投与しなかった。
Figure 2022519068000098
フローサイトメトリーによる時間の間の血液中の免疫細胞集団の分析。末梢血中の全免疫細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および好中球数を様々な時点（週１回）においてフローサイトメトリーを介して分析して、これらの細胞種の絶対数に対するＨ４Ｈ１２８８９Ｐの効果を評価した。簡潔に述べれば、各時点において、マウスからの血液試料をＫ２ＥＤＴＡ［ＢＤ ＃３６５９７４］を含むＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ中に収集し、３０～７５ｕＬの各血液試料を赤血球細胞溶解緩衝液［Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ７７５７］中、室温で５分間インキュベートして赤血球細胞を溶解させた。必要な場合には第２のラウンドの溶解を行った。細胞を次にＤＰＢＳ［Ｇｉｂｃｏ ＃１４１９０－１４４］中で洗浄し、ＤＰＢＳ中に１：５００で希釈されたＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標)Ｆｉｘａｂｌｅ Ｎｅａｒ－ＩＲ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｌ３４９６２］を用いて２０分間染色し、再びＤＰＢＳ中で洗浄し、次にＭＡＣＳ緩衝液［ａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ；Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、＃１３０－０９１－２２１］中に１：５０で希釈された精製抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｆｃ Ｓｈｉｅｌｄ）［Ｔｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃７０－０１６１－Ｍ００１］を用いてブロッキングした。その後に、細胞を細胞表面マーカーについて染色して、ＢＤ ｈｏｒｉｚｏｎ ｂｒｉｌｌｉａｎｔ 染色緩衝液［ＢＤ ＃５６６３４９］中に希釈された蛍光標識抗体（表２に記載）のミックスの添加によりＣＤ４５＋細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、および好中球を同定した。最後に、試料をＭＡＣＳ緩衝液中で洗浄し、ＤＰＢＳ中に１：４で希釈されたＢＤ ＣｙｔｏＦｉｘ［ＢＤ ＃５５４６５５］中で固定し、次にＭＡＣＳ緩衝液中での洗浄および再懸濁の後に取得を行った。ＨＴＳアタッチメント［ＢＤ］を使用して、ＦＡＣＳｙｍｐｈｏｎｙ Ａ５分析装置上で試料データを取得した。一定の体積の各試料を流した。ＦｌｏｗＪｏ ｖ１０ソフトウェア［Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、ＯＲ］を使用してデータ解析を行った。ＣＤ４５＋免疫細胞をシングレット、生細胞、ＣＤ４５＋として定義し；この集団内で、Ｔ細胞をＣＤ３＋として、Ｂ細胞をＣＤ３－ＣＤ１９＋として、ＮＫ細胞をＣＤ３－ＣＤ１９－ＮＫｐ４６＋として、好中球をＦ４／８０－Ｌｙ６Ｇ＋としてさらに定義した。分析装置に流した各細胞種の絶対数、流した試料体積、および元々染色された血液の体積を使用して、各試料についての血液１μＬ当たりの細胞数を算出した。
Figure 2022519068000099
抗原捕捉ＥＬＩＳＡによる時間の間の血清治療抗体レベルの分析。ＩＬ２Ｒγ抗体またはアイソタイプ対照抗体の血清レベルをＨｕｍａｎ ｔｏｔａｌ ＩｇＧ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔにより週１回測定した。ＰＢＳ中のＢＳＡの０．５％の溶液中の各抗体の段階希釈液を作製して、１．５６～１００ｎｇ／ｍＬのＨ４Ｈ１２８８９ＰおよびＲＥＧＮ１９４５から標準曲線を生成した。４５０ｎｍでの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ］上で測定した。Ｐｒｉｓｍ ８．１．２［ＧｒａｐｈＰａｄ］を使用してデータ解析を行った。
結果の要約および結論。Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ（１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ）を用いた治療は、血液中の総ＣＤ４５＋免疫細胞（図９（Ａ））、ＮＫ細胞（図９（Ｂ））、Ｔ細胞（（図９（Ｃ））およびＢ細胞（図９（Ｄ））の数における顕著な低減を結果としてもたらしたが、好中球数（図９（Ｅ））には影響がなかった。３週の投薬期間の終了後、Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐの血清濃度は経時的に減少した。Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐの濃度におけるこの減少には、総ＣＤ４５＋免疫細胞（図９（Ａ））、ＮＫ細胞（図９（Ｂ））、Ｔ細胞（図９（Ｃ））およびＢ細胞（図９（Ｄ））の数における連続的な増加が付随した。研究の終了までに、全てのこれらの集団は、治療前に観察されたレベル、および非治療またはＲＥＧＮ１９４５（アイソタイプ対照）を用いて治療されたマウスにおいて観察されたレベルと類似したレベルまで回復した。
実施例１１：ＩＬ２Ｒγ抗体Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐの活性の遮断を評価するためのｉｎ ｖｉｖｏ皮膚移植片拒絶モデル
実験手順。Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から得られたＢＡＬＢ／ｃＪマウスを皮膚移植片ドナーとして使用し、内因性のＩＬ２ＲＧエクトドメインを対応するヒト配列で置き換えるように遺伝子改変されたＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｖｅｌｏｃｉｇｅｎｅ（登録商標）繁殖コロニーからのＭＨＣミスマッチのＶｅｌｏｃｉｇｅｎｅ（登録商標）（ＶＧ）バックグラウンドマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ（７５％）／１２９Ｓ６ＳｖＥｖＴａｃ（２５％））をレシピエントとして使用した。皮膚移植片をドナーマウスの尾から得た。鉗子を使用して皮膚を剥がし、１０ｍｍの直径の生検パンチを用いてパンチした。
移植片レシピエントとして使用したＶＧマウス（ＩＬ２Ｒγについてヒト化）の皮下に、２５ｍｇ／ｋｇの用量で週当たり２回の頻度で移植の３週前に開始して拒絶まで継続してアイソタイプ対照（ＲＥＧＮ１９４５）またはＨ４Ｈ１２８８９Ｐを投与したまたは投与しなかった。手術部位を剃毛したレシピエントを鼻腔（ｎｏｓｅ ｃｏｎｅ）を介してイソフルランにより麻酔し、鎮痛剤（ブプレノルフィン－持続放出）（ＺｏｏＰｈａｒｍ）を投与した。剃毛した背側区画にポビドンヨードおよびアルコールを塗布した。鉗子を用いて皮膚をつまみ、続いて無菌の１０ｍｍの直径の生検皮膚パンチを利用して皮膚を切除することによりマウスの背側および腹側の間の側部の途中に移植床を作製した。移植片を次に移植床に置き、粘着性の包帯で覆い、それを２つの無菌外科用ステープルを用いて皮膚に固定した。全手順の間に無菌化技術を実施した。５日後に、包帯およびステープルを除去し、続いてモニターを行った。
Figure 2022519068000100
実験の設計を図１０に記載する。
皮膚移植片拒絶のモニタリング。皮膚移植片のモニタリングは以下の基準を含んだ：（１）適切に血管形成しなかった皮膚移植片を技術的失敗と考え、分析から除外した。これらの移植片は、包帯除去から数時間で痂皮形成および収縮を示す。（２）後の時点における移植片の「痂皮形成」（ｓｃａｂｂｉｎｇ）および収縮を移植片拒絶の指標として使用した。移植片組織の１００％が壊死した最初の日として完全な拒絶時点を記録した（図１２）。拒絶の徴候（すなわち、潮紅）があった最初の日として拒絶開始を記録した（図１１）。有意性は、ボンフェローニ補正を伴うログランク（マンテル－コックス）検定により決定した（補正ｐ値０．００５、Ｋ＝９）。
フローサイトメトリーによるドナー特異的抗体の検出。血液を移植時点後５６日目にサンプリングしてドナー特異的抗体の形成を評価した（図１３）。
ＣＴ２６．ＷＴ（ＡＴＣＣ（登録商標)ＣＲＬ－２６３８（商標））細胞を、８０％コンフルエントまで組織培養フラスコ中で培養した。１×ＤＰＢＳを用いて細胞を洗浄し、ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ試薬（Ｇｉｂｃｏ）を用いて室温で５分間インキュベートし、完全ＲＰＭＩ １６４０培地を用いてフラスコを洗浄することにより解離させた。次に、細胞を遠心分離（５００ｇ、１０分）し、４ｕｇ／ｍｌのＦｃ ｂｌｏｃｋ（Ｔｏｎｂｏ）の１：５０希釈で１×ＤＰＢＳを用いて５００万細胞／ｍｌで室温で１５分間再懸濁した。懸濁液を３８４ウェルＶ底プレートに２５０，０００細胞／ウェル（５０ｕＬ）でプレーティングした。
移植マウスおよび非移植野生型ＶＧマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ（７５％）／１２９Ｓ６ＳｖＥｖＴａｃ（２５％））ならびにＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得られた野生型ＢＡＬＢ／ｃＪマウスからの５０ｕｌの段階希釈した試料血清をその各々のウェルに加え、３７℃で４５分間インキュベートした。ＭＡＣＳ緩衝液を用いた２回の洗浄（５００ｇ、４分）後に、５０ｕｌの総体積／ウェルで１×ＤＰＢＳ中に１：５００で希釈された５０ｕｌのＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標)Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に細胞を再懸濁し、室温で１５分間インキュベートした。５００ｇで４分間の遠心分離後に、上清を廃棄し、細胞を２５ｕｌのＦｃ Ｂｌｏｃｋ（Ｔｏｎｂｏ）に再懸濁し、４℃で１５分間インキュベートした。次に、２５ｕｌの２×抗体カクテル（表１１－２）を加え、４℃で２５分間インキュベートした。１００ｕｌのＭＡＣＳ（商標）緩衝液を各ウェルに加えることにより、遠心分離（５００ｇ、４分）後に細胞をＭＡＣＳ緩衝液中で洗浄した。１×ＤＰＢＳ中に１：４で希釈した１００ｕｌのＣｙｔｏｆｉｘ（商標)Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ）に細胞を再懸濁することにより細胞を固定し、４℃で１５分間インキュベートした。遠心分離および固定液の廃棄の後に、試料をＭＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０で細胞を取得した。取得された事象をＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ）を用いて分析した。ＭＦＩは、ダブレット識別（ＦＳＣ－Ｈ、ＦＳＣ－Ａ）され、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ色素陰性の細胞に由来した。プロットした結果は、試料血清の１／５１２希釈でのメジアン蛍光強度値であった。
Figure 2022519068000101
結果の要約および結論。皮膚移植モデル（ＢＡＬＢ／ｃＪからＶＧマウスへ）において、Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ（抗ＩＬ２Ｒγ Ａｂ）治療は、皮膚移植片拒絶の開始を遅延させ、全体的な皮膚移植片生存を向上させた。Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ治療はまた、この移植モデルにおいてドナー特異的抗体の生成を予防した。

Claims (31)

  1. ＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、以下：
    ・２５℃において約２．７５×１０－９Ｍ～約３．３６×１０－７Ｍ、約２．４５×１０－９Ｍ～約１．２０×１０－８Ｍ；もしくは約１．２０×１０－８Ｍより低いＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；
    ・３７℃において約６．４２×１０－９Ｍ～約３．５３×１０－７Ｍ；約１．８６×１０－１１Ｍ～約３．００×１０－８Ｍ；約３．００×１０－８Ｍより低い、もしくは約３．５３×１０－７Ｍより低いＫＤでヒトＩＬ２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；
    ・２５℃において約３．１８×１０－９Ｍ～約２．３８×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＩＬ－２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；
    ・３７℃において約８．２９×１０－９Ｍ～約３．２０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＩＬ－２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；もしくは約３．２０×１０－７Ｍより低いＫＤで結合すること；
    ・２５℃において約１．８４×１０－８Ｍ、３．７６×１０－９Ｍ、１．０８×１０－７Ｍ、２．１７×１０－８Ｍ、６．０２×１０－９Ｍもしくは７．９３×１０－８ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・３７℃において約５．５９×１０－８Ｍ、６．１１×１０－９Ｍ、３．８７×１０－７Ｍ、５．１６×１０－８Ｍ、８．７０×１０－９Ｍもしくは２．１５×１０－７ＭのＫＤでマウスＩＬ２Ｒγ細胞外ドメインに結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・２５℃において約３．３２×１０－９Ｍ～約１．９７×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・３７℃において約４．１３×１０－９Ｍ～約２．２５×１０－７ＭのＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン１に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・２５℃において約２．９１×１０－７Ｍ～約５．３５×１０－１０のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・３７℃において約１．１４×１０－８もしくは約１．２７×１０－８のＫＤでヒトＩＬ２Ｒγドメイン２に結合すること；もしくは検出可能に結合しないこと；
    ・マウスＩＬ２ＲγにもラットＩＬ２Ｒγにも検出可能に結合しないこと；
    ・ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ７、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１により誘導されるＴ細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；
    ・ＩＬ－９により誘導される肥満細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断すること；
    ・ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を注射された免疫不全マウスの血液もしくは血清中のそのような細胞の数および／もしくはヒトサイトカインを低減させること；
    ・ＧｖＨＤマウスモデルにおいてＧｖＨＤに起因する体重損失および／もしくは死からマウスを保護すること；
    ・サイトカイン特異的受容体サブユニットと複合体化したＩＬ２Ｒγを含むハイブリッド受容体の、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５および／もしくはＩＬ－２１への結合を遮断すること；
    ・ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５および／もしくはＩＬ２１により誘導されるＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を通じたＩＬ２Ｒγ細胞内シグナル伝達を阻害すること；
    ・参照抗体もしくはその抗原結合断片とＩＬ２Ｒγ上の同じエピトープに特異的に結合し、参照抗体もしくはその抗原結合断片が、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２であること；
    ・参照抗体もしくはその抗原結合断片とＩＬ２Ｒγポリペプチドもしくはその抗原性断片への結合について競合し、参照抗体もしくはその抗原結合断片が、Ｈ４Ｈ１２８５７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８８９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２８９９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９００Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９０８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２９１３Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２２Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９２７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２９３４Ｐ２；Ｈ４Ｈ１３５３８Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４１Ｐ；Ｈ４Ｈ１３５４４Ｐ２；もしくはＨ４Ｈ１３５４５Ｐ２であること；ならびに／または
    ・血液もしくは血清中のＣＤ４５＋細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／もしくはＮＫ細胞を低減させること
    の１つまたはそれ以上により特徴付けられる、前記抗原結合タンパク質。
  2. 抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  3. 抗体である、請求項２に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  4. ＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、
    （ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１もしくは３７６に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；ならびに／または
    （ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８もしくは３７８に記載のアミノ酸配列；もしくはそのバリアントを含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域
    を含む、前記抗原結合タンパク質。
  5. （ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１もしくは３７６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；および／または
    （ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８もしくは３７８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  6. （ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１もしくは３７６に記載のアミノ酸配列もしくは配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１もしくは３７６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域；および／または
    （ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８もしくは３７８に記載のアミノ酸配列もしくは配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８もしくは３７８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域
    を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  7. （ｉ）
    配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号３１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号３３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号３４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    および／もしくは
    配列番号３６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    ならびに／または
    （ｉｉ）
    配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号１６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号２４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号２６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号３２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３；
    および／もしくは
    配列番号３７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  8. （ｉ）
    配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｉ）
    配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｉｉ）
    配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｖ）
    配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖ）
    配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉ）
    配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉ）
    配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉｉ）
    配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉｉｉ）
    配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号１６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｘ）
    配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘ）
    配列番号１９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉ）
    配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｉ）
    配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｉｉ）
    配列番号２２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号２２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｖ）
    配列番号２４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号２４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖ）
    配列番号２６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号２６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号２７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉ）
    配列番号２７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉｉ）
    配列番号２８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号２９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉｉｉ）
    配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号２３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｘ）
    配列番号３１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号３２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘ）
    配列番号３３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉ）
    配列番号３４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号３４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉｉ）
    配列番号３６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
    配列番号３６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む重鎖可変領域；ならびに
    配列番号３７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    配列番号３７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
    配列番号３７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む軽鎖可変領域。
    からなる群から選択される１つまたはそれ以上のメンバーを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
  9. ＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である抗原結合タンパク質であって、
    配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１７４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２００に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号２２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２３８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号２４６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号２６６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２８６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号２９６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３０４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    配列番号３４５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；ならびに／または
    配列番号３６１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３６８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、前記抗原結合タンパク質。
  10. ＩＬ２Ｒγまたはその抗原性断片に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である抗原結合タンパク質であって、
    アミノ酸配列：
    QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKASGYTFTDYDIHWVRQAPGHGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTVYMDLSRLRSDDTAVYYCARADYSSSYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１８）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSKNKNYLSWYQQKPGQPPKLLIYWASTREFGVPDRFSGRGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号２０）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFRSYDMYWVRQAPGKGLEWVSVITYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMSSLRPEDTAVYYCAKRGLIWVGESFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３８）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSINSWLAWYQQKPGKAPNLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYKSYSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号４０）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFNFRNFGMHWVRQAPGKGLEWVAGILYDGSSKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAMYYCAKEEDTAMVPFDSWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号５８）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPTLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFASYYCQQLKSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号６０）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGFIYYSGKTYYNPSLKSRLTISVDTSKSQFSLKLRSVTAADTAVYYCARLGYTNSAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号７７）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQSYTTPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号７９）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSTAWMSWVRQSPGRGLEWVGRMKSKTDGGTTFYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTGLVPAFYKYYGVDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号９７）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRITITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPNLLIYDASNLVTGVPSRFSGSGSGTDFTFTILSLQPEDIATYYCQQYDSLLTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号９９）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYAMHWVRQAPGKGLEYVSSISSSGGSTYYEDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMGSLRAEDMAVYYCARSFYGSGTYYDTFDMWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１１５）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSASGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１１７）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCATSGFTFSDFYMTWIRQAPGKGLEWISYISNSGSIVKYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAIYYCARFYGDRWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１３４）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQGISTFLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYHCQQLNNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１３６）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCEASGFTFNDFYMTWIRQAPGKGLEWIAYISKSGDKMRYADSVKGRFSTSRDNAKNSLSLQMNSLRAEDTAVYYCARFYGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１５２）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQDISSFLVWYQQKPGKAPNLLIYAASALQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFASYYCEQLNNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１５４）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGRLVQPGGSLRLSCEASGFTFSNYGMTWVRQAPGKGLEWVSVISGSDNRKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGYSRSSKDFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１７０）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYNSNNRNYLVWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１７２）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWISSINRNGGSADYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTALYHCASGEFRFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１８６）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTLEDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNRGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMTSLRAEDTALYYCAKGFYSMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号１９８）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNIAAWNWIRLSPSRGLEWLGRTFFRSTWFYDYSLSVKGRITINPDTSKNQFSLHLNSVTPEDAAVYYCARTGRRWSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２０８）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCATSGFTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSSVNRNGGTTDYADSVKGRFTISRDNAKRSLFLQMNSLRAEDTALYHCATGELFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２１６）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGHYMHWVRQAPGQGLEWMGWIYPHSGHTNYAKRFQGRVTMTRDTSITTAYMELIRLRSDDTAVYYCARRSGRSWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２３４）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号２３６）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGLVQPGGSLGLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSAVSGGGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVLLQMNSLRAEDTAVYYCARGRTGGLDYWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２５４）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DVVMTQSPLSLPVIFGQPASISCRSSQSLVDSDGNTYLNWLQQRPGQSPRRLIYEVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEAEDVGIYYCMQGTRWPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号２５６）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFIFDDYDMSWVRQPPGRGLEWVSGIDWFGGTRGYADSMKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAFYYCARGGAIVGAVTPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２７２）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGNRVTLSCRASQSINTYLSWYQQRPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGAGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号２７４）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISIKNYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGTTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYHCARHGYSYGHGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２８４）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCDISGDSVSSNIATWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYKDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQVNSVTPEDTAVYYCARMTGPRYYFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号２９４）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDFDMSWVRQGPGKGLEWVSGINWHGSSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMSSLRAEDTALYHCVRGGTIVGATTPLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３１１）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTMTCRASRTISSYLSWYQQKSGKVPNLLIFGASSLQSGVPSRFSASGSGTDFTLIISSLQPEDFATYYCQQSYSSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号３１３）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCTASGFIFRNYAMNWVRQAPGKGLEWLSGILGSNDNTYYVDSVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCAKGDAGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３３１）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DVVMTQSPLSLPVILGQPASISCRSSQSLVSSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGAYYCMQGSYWPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号３３３）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    QVQLVESGGGVVKPGGSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVALISYAGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLSLQMNSLRAEDTAVYYCAKEVWTGTYDSFDMWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３４３）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号１８８）を含む軽鎖免疫グロブリン；
    アミノ酸配列：
    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFIFSSYEMHWVRQAPGKGLEWISYISSSGTTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLHMNSLRAEDTAVYYCTRARITGTFDVFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３５７）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIFAASNLQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNYNIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号３５９）を含む軽鎖免疫グロブリン；ならびに／または
    アミノ酸配列：
    QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSITSGGYYWSWIRQYPGQGLEWIGYIYYSGKTYYNPSFTSRITISVDTSKKQFSLKMSSVTAADTAVYYCARAGFTSSNGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３７６）を含む重鎖免疫グロブリン；および
    アミノ酸配列：
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIRSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFPTYYCQQTYSSPWTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号３７８）を含む軽鎖免疫グロブリン
    を含む、前記抗原結合タンパク質。
  11. 多重特異性である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  12. 複合体であって、ＩＬ２Ｒγポリペプチドまたはその抗原性断片に結合した請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含む、前記複合体。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質またはその免疫グロブリン鎖を作製する方法であって、
    （ａ）前記抗原結合タンパク質の免疫グロブリン鎖をコードする１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入すること；
    （ｂ）ポリヌクレオチドの発現に好都合な条件下で宿主細胞を培養すること；ならびに
    （ｃ）場合により、宿主細胞および／または宿主細胞が生育された培地から抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖を単離すること
    を含む、前記方法。
  14. 宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項１３に記載の方法。
  15. 請求項１３～１４のいずれか１項に記載の方法の生成物である、抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖。
  16. ポリペプチドであって、
    （ａ）配列番号２、１８、２２、３８、４２、５８、６２、７７、８１、９７、１０１、１１５、１１９、１３４、１３８、１５２、１５６、１７０、１７４、１８６、１９０、１９８、２００、２０８、２１０、２１６、２１８、２３４、２３８、２５４、２５８、２７２、２７６、２８４、２８６、２９４、２９６、３１１、３１５、３３１、３３５、３４３、３４５、３５７、３６１および／もしくは３７６に記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む重鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／または
    （ｂ）配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、７９、８９、９９、１０９、１１７、１２７、１３６、１４６、１５４、１６４、１７２、１８２、１８８、２２６、２３６、２４６、２５６、２６６、２７４、３０４、３１３、３２３、３３３、３５３、３５９、３６８および／もしくは３７８に記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む軽鎖免疫グロブリンもしくはその可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３；
    または、
    （ｃ）配列番号１～３８５からなる群から選択されるメンバーに記載のアミノ酸配列、もしくはそのバリアント
    を含む、前記ポリペプチド。
  17. ポリヌクレオチドであって、請求項１６に記載の１つまたはそれ以上のポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
  18. ベクターであって、請求項１７に記載のポリヌクレオチドを含む、前記ベクター。
  19. 宿主細胞であって、請求項１～１１および１５～１８のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、免疫グロブリン鎖、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよび／またはベクターを含む、前記宿主細胞。
  20. 組成物またはキットであって、場合によりさらなる治療剤と共に、請求項１～１１および１５のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質の１つまたはそれ以上を含む、前記組成物またはキット。
  21. 医薬製剤であって、請求項１～１１および１５のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、および薬学的に許容される担体または賦形剤および、場合により、さらなる治療剤を含む、前記医薬製剤。
  22. 抗炎症剤であるさらなる治療剤を共に含む、請求項２０または２１に記載の組成物またはキットまたは製剤。
  23. 抗ＴＮＦα抗体もしくは結合タンパク質、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、コルチコイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、ダクリズマブ、タクロリムス、サイクロスポリン、体外フォトフェレーシス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、間葉幹細胞、イノリモマブ、デニロイキンおよびバシリキシマブからなる群から選択される１つまたはそれ以上のメンバーであるさらなる治療剤を共に含む、請求項２０または２１に記載の組成物またはキットまたは製剤。
  24. 容器または注射デバイスであって、請求項１～１１、１５、２０、２１、２２または２３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質または組成物または製剤を含む、前記容器または注射デバイス。
  25. 請求項１～１１、１５、２０、２１、２２または２３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、組成物または製剤を対象に投与する方法であって、前記抗原結合タンパク質、組成物または製剤を対象の身体に注射することを含む、前記方法。
  26. それを必要とする対象においてＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１～１１、１５、２０、２１、２２または２３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質または組成物または製剤を投与することを含む、前記方法。
  27. ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態が、移植片対宿主病、臓器移植片拒絶、ｂ－膵島細胞移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、散弾状脈絡網膜症、多発性硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、喘息、肥満細胞活性化障害、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、全身性肥胖細胞症（ＳＭ）および／または肥満細胞白血病（ＭＣＬ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 抗原結合タンパク質が、注射により対象の身体の皮下、静脈内または筋肉内に投与される、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 対象において、
    － サイトカインにより誘導される末梢血単核細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断するため；
    － サイトカインにより誘導される肥満細胞におけるＳＴＡＴリン酸化を遮断するため；
    － インターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０および／もしくはｍＫＣ／ＧＲＯの血清レベルを低減させるため；
    － ＩＬＲγファミリーのサイトカインにより誘導されるＪＡＫ－ＳＴＡＴ媒介性の細胞内シグナル伝達を遮断するため；および／または
    － ＣＤ４５＋免疫細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞および／もしくはＢ細胞の血清レベルを低減させるため
    の方法であって、対象に、有効量の請求項１～１１、１５、２０、２１、２２または２３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質または組成物または製剤を投与することを含む、前記方法。
  30. 対象がＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態を患っている、請求項２９に記載の方法。
  31. ＩＬ２Ｒγ媒介性疾患または状態が、移植片対宿主病、臓器移植片拒絶、ｂ－膵島細胞移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、散弾状脈絡網膜症、多発性硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、再生不良性貧血、アトピー性皮膚炎、喘息、肥満細胞活性化障害、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、全身性肥胖細胞症（ＳＭ）および／または肥満細胞白血病（ＭＣＬ）である、請求項３０に記載の方法。
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