JP2022518477A - Rna編集オリゴヌクレオチド及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
を含み、式中、A及びBの各々がヌクレオチドであり、
m及びnが各々、独立して1~50の整数であり、
X1、X2、及びX3が各々、独立してヌクレオチドであり、X1、X2、またはX3のうち少なくとも1つが、式I~V:
のいずれか1つの構造を有し、
式中、N1が、水素または核酸塩基であり、
R1が、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R5が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシである、前記オリゴヌクレオチド。
(式中、R1が、水素、トリフルオロメチル、場合により置換されるアミノ、ヒドロキシル、もしくは場合により置換されるC1~C6アルコキシであり、
R2が、水素、場合により置換されるアミノ、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルであり、
R3及びR4が、独立して水素、ハロゲン、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルである)
を有する核酸塩基、またはその塩を含む、E1~E24、E27、E28、及びE30~E41のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
C-L1-D-L2-[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
式VI
の構造を含み、式中:
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]が、E1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドであり、
Cが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L1がループ領域であり、
Dが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L2が任意のリンカーであり、
前記オリゴヌクレオチドが、10~50個の連結ヌクレオシド長のC及びDによって形成される二本鎖構造を含み、前記二本鎖構造が、CのヌクレオチドとDのヌクレオチドとの間に少なくとも1つのミスマッチを含み、CまたはDが、少なくとも1個の代替核酸塩基を含む、E75~E80のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
C-L1-D-L2-[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
式VII
の構造を含み、式中:
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]が、E1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドであり、
Cが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L1が、連結ヌクレオシドからならないループ領域であり、
Dが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L2が任意のリンカーであり、
前記オリゴヌクレオチドが、10~50個の連結ヌクレオシド長のC及びDによって形成される二本鎖構造を含み、前記二本鎖構造が、CのヌクレオチドとDのヌクレオチドとの間に少なくとも1つのミスマッチを含む、E81~E85のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
F1-(G1)j-(H1)k-(G2)m-(I)-(G3)n-(H2)p-(G4)q-F2
式VIII
の構造を有し、式中、F1が前記ループ領域とCとの間の結合であり、F2がDと[Am]との間の結合またはDと場合により、前記リンカーとの間の結合であり、G1、G2、G3、及びG4が各々、独立して場合により置換されるC1~C2アルキル、場合により置換されるC1~C3ヘテロアルキル、O、S、及びNRNから選択され、RNが、水素、場合により置換されるC1~4アルキル、場合により置換されるC2~4アルケニル、場合により置換されるC2~4アルキニル、場合により置換されるC2~6ヘテロシクリル、場合により置換されるC6~12アリール、または場合により置換されるC1~7ヘテロアルキルであり、C1及びC2が各々、独立してカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、j、k、m、n、p、及びqが各々、独立して0または1であり、Iが、場合により置換されるC1~10アルキル、場合により置換されるC2~10アルケニル、場合により置換されるC2~10アルキニル、場合により置換されるC2~6ヘテロシクリル、場合により置換されるC6~12アリール、場合により置換されるC2~C10ポリエチレングリコール、もしくは場合により置換されるC1~10ヘテロアルキル、またはF1-(G1)j-(H1)k-(G2)m-(I)-(G3)n-(H2)p-(G4)q-F2を連結する化学結合である、E83に記載のオリゴヌクレオチド。
C-L1-D-L2-[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
式IX
の構造を含み、式中:
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]が、E1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドであり、
Cが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L1が、少なくとも1個の代替核酸塩基または少なくとも1つの代替ヌクレオシド間結合を含むループ領域であり、
Dが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L2が任意のリンカーであり、
前記オリゴヌクレオチドが、10~50個の連結ヌクレオシド長のC及びDによって形成される二本鎖構造を含み、前記二本鎖構造が、CのヌクレオチドとDのヌクレオチドとの間に少なくとも1つのミスマッチを含む、E75~E80のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
C-L1-D-L2-[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
式X
の構造を含み、式中:
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]が、E1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドであり、
Cが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L1が、少なくとも1つの代替糖部分を含むループ領域であり、前記代替糖部分が、2’-O-C1~C6アルキル糖部分、2’-アミノ糖部分、2’-フルオロ糖部分、2’-O-MOE糖部分、アラビノ核酸(ANA)糖部分、デオキシリボース糖部分、及び二環式核酸からなる群から選択され、
Dが、10~50個の連結ヌクレオシド長の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
L2が任意のリンカーであり、
前記オリゴヌクレオチドが、10~50個の連結ヌクレオシド長のC及びDによって形成される二本鎖構造を含み、前記二本鎖構造が、CのヌクレオチドとDのヌクレオチドとの間に少なくとも1つのミスマッチを含む、E75~E80のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
(式中、R1が、水素、トリフルオロメチル、場合により置換されるアミノ、ヒドロキシル、もしくは場合により置換されるC1~C6アルコキシであり、
R2が、水素、場合により置換されるアミノ、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルであり、
R3及びR4が、独立して水素、ハロゲン、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルである)
を有するか、またはその塩である、E127に記載のオリゴヌクレオチド。
式XI
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E121に記載のオリゴヌクレオチド。
式XII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E123に記載のオリゴヌクレオチド。
式XIII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E125に記載のオリゴヌクレオチド。
式XIV
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E81のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、*が2’-O-メチルヌクレオチドであり、sがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E127~E131のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
式XV
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E133に記載のオリゴヌクレオチド。
式XVI
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E135に記載のオリゴヌクレオチド。
式XVII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E137に記載のオリゴヌクレオチド。
式XVIII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E139に記載のオリゴヌクレオチド。
式XIX
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E148に記載のオリゴヌクレオチド。
式XX
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E143に記載のオリゴヌクレオチド。
式XXI
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E145に記載のオリゴヌクレオチド。
式XXII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E153に記載のオリゴヌクレオチド。
式XXIII
の構造を含み、式中、[ASO]がE1~E74のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す、E149に記載のオリゴヌクレオチド。
E1~E153のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたはE154~E163のいずれか1項に記載の複合体と、
mRNAとを含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記複合体及び前記mRNAが互いにハイブリダイズされ、前記複合物が、前記mRNAのアデノシンに第1ミスマッチを含む、前記複合物。
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態の記載を目的とし、限定することを意図するものではない。
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲に使用されるいくつかの用語及び語句の意味が、以下に提供される。別段の記載がない限り、または文脈から暗に示されていない限り、以下の用語及び語句は、以下に提供される意味を含む。定義は、特定の実施形態について記載することを助けるために提供され、技術の範囲が特許請求の範囲によってのみ限定されるため、請求される技術を限定することを意図するものではない。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本技術が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。当該技術分野における用語の使用方法と本明細書で提供されるその定義との間に明らかな矛盾がある場合、本明細書内で提供される定義が優先されることとする。
100×(分数X/Y)
式中、Xは、配列アラインメントプログラム(例えば、BLAST)によって、A及びBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であると一致したスコアのヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、YはBの核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Aの長さが核酸またはアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAの配列同一性パーセントは、Aに対するBの配列同一性パーセントと等しくなることはないと理解されることになる。
本発明はまた、本明細書に記載されるような、哺乳動物、好ましくはヒト細胞中において標的RNA配列を変化させる方法に使用するための本発明のオリゴヌクレオチドを提供する。同様に、本発明は、本明細書に記載されるような、哺乳動物、好ましくはヒト細胞中において標的RNA配列を変化させるための医薬の製造における本発明のオリゴヌクレオチド構築物の使用を提供する。
本発明のオリゴヌクレオチドは、ADAR酵素を動員して標的mRNA上の選択されたアデノシンを脱アミノ化できる少なくとも1つのミスマッチを除いて、標的mRNAに相補的である。いくつかの実施形態では、1個のアデノシンのみが脱アミノ化される。いくつかの実施形態では、1個、2個、または3個のアデノシンが脱アミノ化される。オリゴヌクレオチドは、標的アデノシンの反対側、例えば、X2にミスマッチを含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、安定性を高めるための、及び/または脱アミノ化効率を高めるための修飾(例えば、代替ヌクレオチド)をさらに含んでよい。
一実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチドのうち1個以上が天然に存在し、当該技術分野において既知の、かつ本明細書に記載される、例えば、化学修飾及び/または複合化を含まない。別の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチドのうち1個以上が、安定性または他の有益な特性を増強するために化学修飾される(例えば、代替ヌクレオチド)。理論に束縛されるものではないが、ある特定の修飾がヌクレアーゼ耐性及び/または血清安定性を増加させ得るか、または免疫原性を減少させ得ると考えられている。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、DNAもしくはRNA中において天然に存在することが見出されたヌクレオチド(例えば、アデニン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、もしくはイノシン)を含有してよいか、またはヌクレオチドの1つ以上の構成要素(例えば、核酸塩基、糖、もしくはホスホリンカー部分)に対して1つ以上の化学修飾を有するヌクレオチドを含有してよい。本発明のオリゴヌクレオチドは、天然に存在するホスホジエステル結合を介して互いに連結されてよいか、またはホスホロチオレート、3’-メチレンホスホネート、5’-メチレンホスホネート、3’-ホスホアミデート、2’-5’ホスホジエステル、グアニジニウム、S-メチルチオ尿素、もしくはペプチド結合を介して共有結合的に連結されるように修飾されてよい。
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
を含み、式中、A及びBの各々がヌクレオチドであり、m及びnが各々、独立して5~40の整数であり、X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロ、ヒドロキシ、もしくはメトキシであり、N1が核酸塩基であるか、または式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5が水素であり、式Iの構造を有しないX1、X2、及びX3の各々が、リボヌクレオチドであり、[Am]及び[Bn]が各々、少なくとも5個の末端2’-O-メチルヌクレオチド、少なくとも4つの末端ホスホロチオエート結合を含み、[Am]及び[Bn]の全て合わせたヌクレオチドの少なくとも20%が、2’-O-メチルヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、X1がアデニン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がアデニン核酸塩基を含むか、X1がアデニン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含むか、X1がアデニン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がウラシルまたはチミン核酸塩基を含むか、X1がアデニン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含むか、X1がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がアデニン核酸塩基を含むか、X1がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含むか、X1がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がウラシルまたはチミン核酸塩基を含むか、X1がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含むか、X1がウラシルまたはチミン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がアデニン核酸塩基を含むか、X1がウラシルまたはチミン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含むか、X1がウラシルまたはチミン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がウラシルまたはチミン核酸塩基を含むか、X1がウラシルまたはチミン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含むか、X1がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がアデニン核酸塩基を含むか、X1がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がグアニンまたはヒポキサンチン核酸塩基を含むか、X1がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がウラシルまたはチミン核酸塩基を含むか、あるいはX1がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含み、X2がシトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、もしくはチミン核酸塩基を含むか、または核酸塩基を含まず、X3がシトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含む。
C-L1-D
式XXIV
の構造を有するADAR動員ドメインを含むものを含み、式中、Cが約10~50個の連結ヌクレオシド長(例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、46、47、48、49、または50個の連結ヌクレオシド長)の一本鎖オリゴヌクレオチドであり、L1がループ領域であり、Dが約10~50個の連結ヌクレオシド長(例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、46、47、48、49、または50個の連結ヌクレオシド長)の一本鎖オリゴヌクレオチドである。
(式中、R1が、水素、トリフルオロメチル、場合により置換されるアミノ、ヒドロキシル、もしくは場合により置換されるC1~C6アルコキシであり、
R2が、水素、場合により置換されるアミノ、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルであり、
R3及びR4が、独立して水素、ハロゲン、もしくは場合により置換されるC1~C6アルキルである)を有するか、またはその塩である。いくつかの実施形態では、R1は、水素結合供与基(例えば、ヒドロキシル基、アミノ基)である。いくつかの実施形態では、R1は、水素結合受容基(例えば、アルコキシ基)である。
F1-(G1)j-(H1)k-(G2)m-(I)-(G3)n-(H2)p-(G4)q-F2
式VIII
の構造を有し、式中、F1がループ領域とCとの間の結合であり、F2がDとヌクレオチドとの間の結合またはDと場合により、リンカーとの間の結合であり、G1、G2、G3、及びG4が各々、独立して場合により置換されるC1~C2アルキル、場合により置換されるC1~C3ヘテロアルキル、O、S、及びNRNから選択され、RNが、水素、場合により置換されるC1~4アルキル、場合により置換されるC2~4アルケニル、場合により置換されるC2~4アルキニル、場合により置換されるC2~6ヘテロシクリル、場合により置換されるC6~12アリール、または場合により置換されるC1~7ヘテロアルキルであり、C1及びC2が各々、独立してカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され、j、k、m、n、p、及びqが各々、独立して0または1であり、Iが、場合により置換されるC1~10アルキル、場合により置換されるC2~10アルケニル、場合により置換されるC2~10アルキニル、場合により置換されるC2~6ヘテロシクリル、場合により置換されるC6~12アリール、場合により置換されるC2~C10ポリエチレングリコール、もしくは場合により置換されるC1~10ヘテロアルキル、またはF1-(G1)j-(H1)k-(G2)m-(I)-(G3)n-(H2)p-(G4)q-F2を連結する化学結合である。いくつかの実施形態では、リンカーは任意である。
GGUGAAUAGUAUAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUAUAGUAUCCACC(配列番号.37)
式XI
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.38のヌクレオチド配列を有する:
GGUGAAGAGGAGAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUCUCGUCUCCACC(配列番号.38)
式XII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.39のヌクレオチド配列を有する:
GGUGUCGAGAAGAGGAGAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUCUCGUCUCCUCGACACC(配列番号.39)
式XIII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。
*s*s*G**GAGAAGAGGAGAA*AA*A*G**AAA*G**G*****G*******GA*A**(配列番号.40)
式中、*が2’-O-メチルヌクレオチドであり、sが2つの連結ヌクレオチド間のホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、以下に示されるような、式XIV:
式XIV
の構造を含み、式中、[ASO]が請求項1~38のいずれか1項または請求項45~49のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含み、*が2’-O-メチルヌクレオチドであり、sがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、ADAR動員ドメインは、少なくとも1個のヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド(例えば、2’-O-メチルヌクレオチド)をさらに含む。いくつかの実施形態では、ADAR動員ドメインは、少なくとも1つの代替ヌクレオシド間結合(例えば、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合)を含む。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.41のヌクレオチド配列を有する:
GGGUGGAAUAGUAUAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUAUAGUAUCCCACCU(配列番号.41)
式XV
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.42のヌクレオチド配列を有する:
GUGGAAUAGUAUAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUAUAGUAUCCCAC(配列番号.42)
式XVI
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.43のヌクレオチド配列を有する:
GGUGUCGAGAAUAGUAUAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUAUAGUAUCCUCGACACC(配列番号.43)
式XVII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.44のヌクレオチド配列を有する:
GGGUGGAAUAGUAUAACAAUAUGCUAAAUGUUGUUAUAGUAUCCCACCU(配列番号.44)
式XVIII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.45のヌクレオチド配列を有する:
GGGUGGAAUAGUAUACCAUUCGUGGUAUAGUAUCCCACCU(配列番号.45)
式XIX
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.46のヌクレオチド配列を有する:
GUGGGUGGAAUAGUAUACCAUUCGUGGUAUAGUAUCCCACCUAC(配列番号.46)
式XX
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.47のヌクレオチド配列を有する:
UGGGUGGAAUAGUAUACCAUUCGUGGUAUAGUAUCCCACCUA(配列番号.47)
式XXI
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.48のヌクレオチド配列を有する:
GGUGGAAUAGUAUACCAUUCGUGGUAUAGUAUCCCACC(配列番号.48)
式XXII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。いくつかの実施形態では、GluR2 ADAR動員ドメインは、以下に示される通り、5’から3’の方向に配列番号.49のヌクレオチド配列を有する:
GUGGAAUAGUAUACCAUUCGUGGUAUAGUAUCCCAC(配列番号.49)
式XXIII
の構造を含み、式中、[ASO]が、本発明のオリゴヌクレオチドのいずれかを含み、mがミスマッチヌクレオチドを示す。
ACATGAGGATCACCCATGT(配列番号.50)
本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取込みを増強する1つ以上のリガンド、部分、または複合体に化学的に連結されてよい。そのような部分としては、脂質部分、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,(1989)Proc.Natl.Acid.Sci.USA,86:6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,(1994)Biorg.Med.Chem.Let.,4:1053-1060)、チオエーテル、例えば、ベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.,660:306-309、Manoharan et al.,(1993)Biorg.Med.Chem.Let.,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,(1992)Nucl.Acids Res.,20:533-538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールもしくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,(1991)EMBO J,10:1111-1118、Kabanov et al.,(1990)FEBS Lett.,259:327-330、Svinarchuk et al.,(1993)Biochimie,75:49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールもしくはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654、Shea et al.,(1990)Nucl.Acids Res.,18:3777-3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,(1995)Nucleosides&Nucleotides,14:969-973)、またはアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,(1995)Biochim.Biophys.Acta 1264:229-237)、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.,277:923-937)などが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、リガンドまたは複合体は、脂質または脂質ベースの分子である。そのような脂質または脂質ベースの分子は、好ましくは血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)と結合する。HSA結合リガンドは、標的組織、例えば、体内の非腎臓標的組織への複合体の分布を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAと結合し得る他の分子もまた、リガンドとして使用され得る。例えば、ネプロキシンまたはアスピリンが使用され得る。脂質または脂質ベースのリガンドは、(a)複合体の耐分解性を増加させ得る、(b)標的細胞もしくは細胞膜への標的化もしくは輸送を増加させ得る、及び/または(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するために使用され得る。
別の態様では、リガンドは、細胞透過剤、好ましくはらせん状の細胞透過剤である。好ましくは、薬剤は両親媒性である。例示的な薬剤は、tatまたはアンテナペディアなどのペプチドである。薬剤がペプチドである場合、それは修飾され得、ペプチジル模倣物、逆転異性体、非ペプチドまたはシュードペプチド結合、及びD-アミノ酸の使用を含む。ヘリックス剤は、好ましくはアルファヘリックス剤であり、これは好ましくは親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のいくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは炭水化物をさらに含む。炭水化物複合化オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、核酸のインビボ送達に加えて、インビボでの治療用途に好適な組成物に有利である。本明細書で使用される場合、「炭水化物」は、各炭素原子に結合した酸素、窒素もしくは硫黄原子を有する少なくとも6個の炭素原子(これは直鎖状、分岐状もしくは環状であり得る)を有する1つ以上の単糖単位から構成される炭水化物自体である化合物、または各炭素原子に結合した酸素、窒素もしくは硫黄原子を有する、少なくとも6個の炭素原子(これは直鎖状、分岐状もしくは環状であり得る)を有する1つ以上の単糖単位の各々から構成される炭水化物部分を、それらの一部として有する化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(約4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、または9つの単糖単位を含有する単糖、二糖、三糖及びオリゴ糖)、ならびに多糖、例えば、デンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどが挙げられる。特定の単糖としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、またはC8)の糖が挙げられ、二糖及び三糖としては、2つまたは3つの単糖単位を有する糖(例えば、C5、C6、C7、またはC8)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される複合体またはリガンドは、切断可能または切断不可能であり得る様々なリンカーを用いてオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態では、切断可能な連結基は、還元または酸化時に切断される酸化還元切断可能な連結基である。還元的に切断可能な連結基の例は、ジスルフィド連結基(--S--S--)である。切断可能な候補連結基が好適な「還元的に切断可能な連結基」であるか、または例えば、特定のオリゴヌクレオチド部分及び特定の標的化剤と共に使用するのに適しているかどうかを決定するために、本明細書に記載される方法を用いることができる。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)との、または細胞、例えば、標的細胞中で観察されることになる切断速度を模倣する、当該技術分野において既知の試薬を使用する他の還元剤とのインキュベーションによって評価され得る。候補はまた、血液または血清条件を模倣するように選択された条件下でも評価され得る。一実施形態では、候補化合物は、血中において最大で約10%切断される。他の実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下)と比較した場合に、細胞中(または細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下)で少なくとも約2倍、4倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、または約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下で標準的な酵素反応速度論アッセイを使用して決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能な連結基を含む。リン酸ベースの切断可能な連結基は、リン酸基を分解または加水分解する薬剤によって切断される。細胞中のリン酸基を切断する薬剤の例は、細胞中のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの連結基の例は、O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。これらの候補は、上に記載されているものと同様の方法を使用して評価され得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能な連結基を含む。酸切断可能な連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能な連結基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、もしくはそれ未満)のpHを有する酸性環境中において、または一般酸として機能し得る酵素などの薬剤によって切断される。細胞中では、特定の低pH細胞小器官、例えば、エンドソーム及びリソソームなどが、酸切断可能な連結基に切断環境を提供し得る。酸切断可能な連結基の例としては、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。酸切断可能な基は、一般式-C=NN--、C(O)O、または--OC(O)を有し得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、または三級アルキル基、例えば、ジメチルペンチルもしくはt-ブチルなどの場合である。これらの候補は、上に記載されているものと同様の方法を使用して評価され得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な連結基を含む。エステルベースの切断可能な連結基は、細胞中のエステラーゼ及びアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能な連結基の例としては、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。エステル切断可能な連結基は、一般式--C(O)O--、または--OC(O)--を有する。これらの候補は、上に記載されているものと同様の方法を使用して評価され得る。
さらに別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な連結基を含む。ペプチドベースの切断可能な連結基は、細胞中のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能な連結基は、アミノ酸間で形成されるペプチド結合であり、オリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを生成する。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(--C(O)NH--)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成される特殊な種類のアミド結合であり、ペプチド及びタンパク質を生成する。ペプチドベースの切断基は一般に、ペプチド及びタンパク質を生成する、アミノ酸間で形成されるペプチド結合(すなわち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全体を含む訳ではない。ペプチドベースの切断可能な連結基は、一般式--NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)--を有し、式中、RA及びRBは2個の隣接アミノ酸のR基である。これらの候補は、上に記載されているものと同様の方法を使用して評価され得る。
本発明のオリゴヌクレオチドは、アデノシンの脱アミノ化によって処置される可能性がある任意の障害を処置するために使用されてよい。例えば、任意の障害は、グアノシンからアデノシンへの変異、未成熟終止コドンの導入、または望ましくないタンパク質の発現によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、対象に投与される場合、グアノシンからアデノシンへの変異の補正をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、所望のタンパク質が発現されるように、未成熟終止コドンの停止をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、望ましくないタンパク質の発現の阻害をもたらし得る。
本発明のオリゴヌクレオチドを細胞、例えば、対象、例えば、ヒト対象など(例えば、それを必要とする対象、例えば、障害を有する対象など)の細胞に送達することは、様々な異なる方法で達成され得る。例えば、送達は、インビトロまたはインビボのいずれかで、本発明のオリゴヌクレオチドと細胞を接触させることによって実施されてよい。インビボ送達はまた、オリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与することによって直接実施されてもよい。あるいは、インビボ送達は、オリゴヌクレオチドの発現をコードし、誘導する1つ以上のベクターを投与することによって間接的に実施されてよい。細胞と接触するインビトロ及びインビボ方法の組合せも可能である。上で述べられるように、細胞との接触は直接的または間接的であってよい。さらに、細胞との接触は、本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の任意のリガンドを含む、標的化リガンドを介して達成されてよい。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、炭水化物部分、例えば、GalNAc3リガンド、または目的の部位にオリゴヌクレオチドを誘導する任意の他のリガンドである。細胞は中枢神経系、または筋細胞の細胞を含み得る。それらの代替物が以下でさらに述べられる。
本発明のオリゴヌクレオチドはまた、当該技術分野において既知のポリマー、生分解性微粒子、またはマイクロカプセル送達デバイスを含む、様々な膜分子集合体送達方法を使用して送達され得る。例えば、コロイド分散系は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド剤の標的送達のために使用されてよい。コロイド分散系としては、高分子複合物、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、及び脂質ベース系、例えば、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含むものが挙げられる。リポソームは、インビトロ及びインビボで送達ビヒクルとして有用な人工膜小胞である。サイズが0.2~4.0μmの範囲である、大型単層小胞(LUV)が、大きな巨大分子を含有する水性緩衝液のかなりの割合を封入し得ることが示されている。リポソームは、活性成分の作用部位への移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造的に類似しているため、リポソームが組織に適用されると、リポソーム二重層が細胞膜の二重層と融合する。リポソームと細胞との融合が進むにつれて、オリゴヌクレオチドを含む内部の水性内容物が細胞中に送達され、そこでオリゴヌクレオチドは標的RNAに特異的に結合し得、RNase H媒介遺伝子サイレンシングを媒介し得る。いくつかの場合には、リポソームはまた、例えば、オリゴヌクレオチドを特定の細胞型に誘導するために、特異的に標的化される。リポソームの組成は通常、リン脂質の組合せであり、通常はステロイド、特にコレステロールとの組合せである。他のリン脂質または他の脂質も使用されてよい。リポソームの物理的特性は、pH、イオン強度、及び二価カチオンの存在に依存する。
本発明のオリゴヌクレオチドは、脂質製剤、例えば、脂質ナノ粒子(LNP)、または他の核酸-脂質粒子中に完全に封入されてよい。LNPは、それらが静脈内(i.v.)注射後に循環寿命の延長を示し、遠位部位(例えば、投与部位から物理的に離れている部位)に蓄積するため、全身投与に極めて有用である。LNPは「pSPLP」を含み、これはPCT公開第WO00/03683号に記載されるような封入された凝集剤-核酸複合物を含む。本発明の粒子は通常、約50nm~約150nm、より典型的には約60nm~約130nm、より典型的には約70nm~約110nm、最も典型的には約70nm~約90nmの平均直径を有し、実質的に非毒性である。加えて、本発明の核酸-脂質粒子中に存在する場合の核酸は、水溶液中でヌクレアーゼによる分解に対して耐性がある。核酸-脂質粒子及びそれらの調製方法は、例えば、米国特許第5,976,567号、同第5,981,501号、同第6,534,484号、同第6,586,410号、同第6,815,432号、米国公報第2010/0324120号及びPCT公開第WO96/40964号に開示されている。
本発明の方法は単独で、または追加の治療剤、例えば、同じ障害もしくはそれと関連する症状を処置する他の薬剤と組み合わせて、または障害に対する他の種類の療法と組み合わせて使用され得る。併用処置では、治療化合物のうち1つ以上の投与量が、単独で投与される場合に標準的な投与量から減少してよい。例えば、用量は、薬物の組合せ及び順列から経験的に決定されてよいか、またはアイソボログラム分析によって推定されてよい(例えば、Black et al.,Neurology 65:S3-S6(2005))。この場合に、組み合わせた場合の化合物の投与量は治療効果を提供するはずである。
本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、好ましくは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。
本明細書に記載される組成物(例えば、オリゴヌクレオチドを含む組成物)の投与量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、症状の性質及び程度、処置の頻度、及びもしあれば、併用処置の種類、ならびに処置される動物における化合物のクリアランス速度などに応じて変動し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定できる。本明細書に記載される組成物は、臨床応答に応じて、適宜調整されてよい好適な投与量で最初に投与されてよい。いくつかの実施形態では、組成物(例えば、オリゴヌクレオチドを含む組成物)の投与量は、予防または治療有効量である。
本発明はまた、(a)本明細書に記載される細胞または対象中においてmRNA中のアデノシンの脱アミノ化をもたらすオリゴヌクレオチド剤を含む医薬組成物、及び(b)本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための説明書を含む添付文書を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、(a)本明細書に記載される細胞または対象中においてmRNA中のアデノシンの脱アミノ化をもたらすオリゴヌクレオチド剤を含む医薬組成物、(b)追加の治療剤、及び(c)本明細書に記載される方法のいずれかを実施するための説明書を含む添付文書を含む。
全てのガイドオリゴヌクレオチドを、標準的なβ-シアノエチルホスホロアミダイト化学及び汎用固体支持体、例えば、多孔性ガラス粉体(CPG)などを使用して、自動RNA/DNA合成装置上で化学的に合成した。ホスホロアミダイトのアラビノシド、2’-デオキシ-2’-フルオロ-アラビノシド(FANA)、2’-O-メチル-アラビノシド、α-2’-デオキシシチジン、DNA脱塩基、RNA脱塩基、及び2’-O-メチル脱塩基を、ChemGenes Corp.(Wilmington,MA)から購入した。RNAの他の5’-O-DMT-3’-ホスホロアミダイト、2’-O-メチル-RNA及びDNAモノマー、すなわち、A、C、G、U、及びTを、商業的供給元から購入した。全てのオリゴヌクレオチドを、BioSpring GmbH(Frankfurt,Germany)によって200nmolスケールで合成した。合成後、オリゴヌクレオチドを固体支持体から切断して脱保護し、標準的なプロトコールを使用するHPLCシステムによって精製した。オリゴヌクレオチドを脱塩し、透析して凍結乾燥した。分析用の逆相HPLCによって決定した通り、各凍結乾燥オリゴの純度は95%以上であった。オリゴヌクレオチドの配列完全性を、ESI-MSによって決定した。
ヒトRAB7A(3’-UTR)を標的とするガイドオリゴヌクレオチド:
以下の表6に示すのは、UAGトリプレットを有するヒトRAB7Aを標的とする例示的な修飾ガイドオリゴヌクレオチドである。表6では、A、C、G及びUはリボヌクレオシドであり、下線付きの太字は中央トリプレットであり、mA、mC、mG及びmUは2’-O-メチルリボヌクレオシドであり、fCは、2’-デオキシ-2’-フルオロ-アラビノシチジン(式I:R1=フルオロ及びN1=シトシン)を表し、fAは、2’-デオキシ-2’-フルオロ-アラビノアデノシン(式I:R1=フルオロ及びN1=アデニン)を表し、aCはアラビノシチジン(式I:R1=ヒドロキシ及びN1=シトシン)を表し、aAはアラビノアデノシン(式I:R1=ヒドロキシ及びN1=アデニン)を表し、amCは2’-O-メチル-アラビノシチジン(式I:R1=メトキシ及びN1=シトシン)を表し、amAは2’-O-メチル-アラビノアデノシン(式I:R1=メトキシ及びN1=アデニン)を表し、αCはα-2’-デオキシシチジン(式II:R2=水素及びN1=シトシン)を表し、dSは2’-デオキシリボース(脱塩基DNA、式V:R4=水素及びR5=水素)を表し、rSはリボース(脱塩基RNA、式V:R4=水素及びR5=ヒドロキシ)を表し、mSは2’-O-メチル-リボース(脱塩基2’-OMe-RNA、式V:R4=水素及びR5=メトキシ)を表し、アスタリスクは、ホスホロチオエート結合を示す(残りの結合はホスホジエステル結合である)。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照によって全体が組み込まれていると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本出願の用語が、参照によって本明細書に組み込まれる文書中で異なって定義されていることが見出される場合、本明細書で提供される定義が、その用語の定義として機能することになる。
Claims (83)
- オリゴヌクレオチドであって、構造:
[Am]-X1-X2-X3-[Bn]
を含み、式中、A及びBの各々がヌクレオチドであり、
m及びnが各々、独立して1~50の整数であり、
X1、X2、及びX3が各々、独立してヌクレオチドであり、X1、X2、またはX3のうち少なくとも1つが、式I~V:
のいずれか1つの構造を有し、
式中、N1が、水素または核酸塩基であり、
R1が、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシであり、
R5が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシである、前記オリゴヌクレオチド。 - R4が水素であり、R5が水素もしくはヒドロキシではないか、R5が水素であり、R4が水素ではないか、またはR5がヒドロキシであり、R4が水素ではない、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]及び/または[Bn]の前記ヌクレオチドの少なくとも80%が、核酸塩基、糖、及びヌクレオシド間結合を含む、請求項1または請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- R1がヒドロキシ、ハロゲン、またはOCH3である、請求項1~3のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- R2が水素である、請求項1~4のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、またはX3のうち少なくとも1つが、前記式I、式II、または式Vの構造を有し、X1、X2、またはX3のいずれも、前記式IVまたは式IIIの構造を有しない、請求項1~5のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、またはX3のうち少なくとも1つが、前記式Iまたは式IIの構造を有し、X1、X2、またはX3のいずれも、前記式III、式IV、または式Vの構造を有しない、請求項1~6のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記ハロゲンがフルオロである、請求項1~7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが前記式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロであり、N1が核酸塩基である、請求項1~8のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が前記式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロであり、N1が核酸塩基である、請求項9に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロであり、N1が核酸塩基である、請求項9または10に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3が前記式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロであり、N1が核酸塩基である、請求項9~11のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが前記式Iの構造を有し、式中、R1がヒドロキシであり、N1が核酸塩基である、請求項1~8のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が前記式Iの構造を有し、式中、R1がヒドロキシであり、N1が核酸塩基である、請求項13に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Iの構造を有し、式中、R1がヒドロキシであり、N1が核酸塩基である、請求項13または14に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3が前記式Iの構造を有し、式中、R1がヒドロキシであり、N1が核酸塩基である、請求項13~15のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが前記式Iの構造を有し、式中、R1がメトキシであり、N1が核酸塩基である、請求項1~8のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が前記式Iの構造を有し、式中、R1がメトキシであり、N1が核酸塩基であり、X2及びX3の各々がリボヌクレオチドである、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Iの構造を有し、式中、R1がメトキシであり、N1が核酸塩基である、請求項17または18に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3が前記式Iの構造を有し、式中、R1がメトキシであり、N1が核酸塩基である、請求項17~19のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが前記式IIの構造を有し、式中、R2が水素であり、N1が核酸塩基である、請求項1~8のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式IIの構造を有し、式中、R2が水素であり、N1が核酸塩基である、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1及びX2のうち少なくとも1つが、前記式Vの構造を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5が水素である、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5がヒドロキシである、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5が水素である、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5がヒドロキシである、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5がメトキシである、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2及びX3の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X2が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX3の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X3が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX2の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X1及びX2の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X3が、リボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X1及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2が、リボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X2及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1が、リボヌクレオチド、2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、2’-アミノヌクレオチド、アラビノ核酸ヌクレオチド、二環式ヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、LNAヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドである、請求項1~28のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2及びX3の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X2が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX3の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X3が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX2の各々が、独立してリボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X1及びX2の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X3が、リボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X1及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2が、リボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドであり、X2及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1が、リボヌクレオチド、2’-F-ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、またはDNAヌクレオチドである、請求項29に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2及びX3の各々がリボヌクレオチドであり、X2が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX3の各々がリボヌクレオチドであり、X3が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1及びX2の各々がリボヌクレオチドであり、X1及びX2の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X3がリボヌクレオチドであり、X1及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X2がリボヌクレオチドであり、X2及びX3の各々が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する場合、X1がリボヌクレオチドである、請求項30に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のいずれも、前記式IIの構造を有せず、式中、N1が核酸塩基である、請求項1~21及び23~31のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3のいずれも、前記式IIの構造を有せず、式中、N1がシトシン核酸塩基である、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1が、ウラシルまたはチミン核酸塩基を含む、請求項1~25及び28~33のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1がウラシル核酸塩基を含む、請求項34に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1がヒポキサンチン核酸塩基を含む、請求項1~25及び28~33のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1がシトシン核酸塩基を含む、請求項1~25及び28~33のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3グアニン核酸塩基を含む、請求項1~37のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3がヒポキサンチン核酸塩基を含む、請求項1~37のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X3がアデニン核酸塩基を含む、請求項1~37のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が、シトシンまたは5-メチルシトシン核酸塩基を含む、請求項1~23、27、28、及び29~40のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2がシトシン核酸塩基を含む、請求項41に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が、前記式I~Vのいずれか1つの構造を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X2が2’-O-メチルヌクレオチドではない、請求項1~43のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- X1、X2、及びX3が、2’-O-メチルヌクレオチドではない、請求項44に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも1個のヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを含む、請求項1~45のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも1個の2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、少なくとも1個の2’-アミノヌクレオチド、少なくとも1個のアラビノ核酸ヌクレオチド、少なくとも1個の二環式ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-F-ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、少なくとも1個の拘束エチル(cEt)ヌクレオチド、少なくとも1個のLNAヌクレオチド、及び/または少なくとも1個のDNAヌクレオチドを含む、請求項1~46のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも1個の2’-O-メチルヌクレオチド、少なくとも1個の2’-F-ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、少なくとも1個のcEtヌクレオチド、少なくとも1個のLNAヌクレオチド、及び/または少なくとも1個のDNAヌクレオチドを含む、請求項47に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも5個の末端2’-O-メチルヌクレオチドを含む、請求項1~48のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む、請求項1~49のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]が、少なくとも4つの末端ホスホロチオエート結合を含む、請求項1~50のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのホスホロチオエート結合が立体的に純粋である、請求項50または請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも1個のヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを含む、請求項1~52のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも1個の2’-O-C1~C6アルキルヌクレオチド、少なくとも1個の2’-アミノヌクレオチド、少なくとも1個のアラビノ核酸ヌクレオチド、少なくとも1個の二環式ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-F-ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、少なくとも1個のcEtヌクレオチド、少なくとも1個のLNAヌクレオチド、及び/または少なくとも1個のDNAヌクレオチドを含む、請求項1~53のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも1個の2’-O-メチルヌクレオチド、少なくとも1個の2’-F-ヌクレオチド、少なくとも1個の2’-O-メトキシエチルヌクレオチド、少なくとも1個のcEtヌクレオチド、少なくとも1個のLNAヌクレオチド、及び/または少なくとも1個のDNAヌクレオチドを含む、請求項54に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも5個の末端2’-O-メチルヌクレオチドを含む、請求項1~55のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む、請求項1~56のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Bn]が、少なくとも4つの末端ホスホロチオエート結合を含む、請求項1~57のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのホスホロチオエート結合が立体的に純粋である、請求項57または請求項58に記載のオリゴヌクレオチド。
- [Am]及び[Bn]の全て合わせた前記ヌクレオチドの少なくとも20%が2’-O-メチルヌクレオチドである、請求項1~56のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、さらに5’キャップ構造を含む、請求項1~60のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の代替核酸塩基を含む、請求項1~61のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記5’末端ヌクレオチドが2’-アミノヌクレオチドである、請求項1~62のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 全て合わせたA及びBが、18~80個のヌクレオチドからなる、請求項1~63のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- mが5~40である、請求項1~64のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- nが5~40である、請求項1~65のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- m及びnが各々、独立して5~40の整数であり、X1、X2、及びX3のうち少なくとも1つが、前記式Iの構造を有し、式中、R1がフルオロ、ヒドロキシ、もしくはメトキシであり、N1が核酸塩基であるか、または前記式Vの構造を有し、式中、R4が水素であり、R5が水素であり、前記式Iまたは式Vの構造を有しないX1、X2、及びX3の各々が、リボヌクレオチドであり、[Am]及び[Bn]が各々、少なくとも5個の末端2’-O-メチルヌクレオチド及び少なくとも4つの末端ホスホロチオエート結合を含み、[Am]及び[Bn]の全て合わせた前記ヌクレオチドの少なくとも20%が2’-O-メチルヌクレオチドである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、1つ以上のRNAに作用するアデノシンデアミナーゼ(ADAR)動員ドメインをさらに含む、請求項1~67のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 標的化部分に複合化された、請求項1~68のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを含む、複合体。
- 前記標的化部分が、脂質、ステロール、炭水化物、及び/またはペプチドである、請求項69に記載の複合体。
- 複合物であって、
請求項1~68のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項69もしくは70に記載の複合体と、
mRNAとを含み、
前記オリゴヌクレオチドまたは前記複合体及び前記mRNAが互いにハイブリダイズされ、前記複合物が、前記mRNAのアデノシンに第1ミスマッチを含む、前記複合物。 - 前記複合物が、前記第1ミスマッチの5’側に4個のヌクレオチドである第2ミスマッチを含む、請求項71に記載の複合物。
- 前記複合物が、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つのミスマッチを含む、請求項71または72に記載の複合物。
- 前記mRNAが、治療結果をもたらすために脱アミノ化される可能性のあるアデノシンを含む、請求項71~73のいずれか1項に記載の複合物。
- 前記mRNAが、対応する天然mRNAと比較して、グアノシンからアデノシンへの変異を含む、請求項71~73のいずれか1項に記載の複合物。
- 前記グアノシンからアデノシンへの変異が、ミスセンス変異またはナンセンス変異である、請求項75に記載の複合物。
- 前記第1ミスマッチが、前記mRNAの開始コドン中のアデノシンにある、請求項71~76のいずれか1項に記載の複合物。
- 前記第1ミスマッチが、前記mRNAの終止コドン中のアデノシンにある、請求項71~76のいずれか1項に記載の複合物。
- 前記終止コドンが未成熟終止コドンである、請求項78に記載の複合物。
- 請求項71~79のいずれか1項に記載の複合物の作製方法であって、細胞を請求項1~68のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項69もしくは70に記載の複合体と接触させることを含む、前記方法。
- mRNA中のアデノシンの脱アミノ化方法であって、細胞を請求項1~68のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項69もしくは70に記載の複合体と接触させることを含む、前記方法。
- 障害の処置を必要とする対象の障害の処置方法であって、有効量の請求項1~68のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項69もしくは70に記載の複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、嚢胞性線維症、白皮症、アルファ-1-アンチトリプシン欠損症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、喘息、11サラセミア、Cadasil症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性閉塞性肺疾患、遠位型脊髄性筋萎縮症、デュシェンヌ型/ベッカー型筋ジストロフィー、栄養障害型表皮水疱症、表皮水疱症、ファブリー病、第V因子ライデン関連障害、家族性大腸腺腫症、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、血友病、遺伝性ヘモクロマトーシス、ハンター症候群、ハンチントン病、ハーラー症候群、炎症性腸疾患、遺伝性多凝集症候群、レーバー先天性黒内障、レッシュ・ナイハン症候群、リンチ症候群、マルファン症候群、ムコ多糖症、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーI型及びII型、神経線維腫、ニーマン・ピック病A型、B型及びC型、NY-ESO-1関連がん、パーキンソン病、ポイツ・ジェガース症候群、フェニルケトン尿症、ポンペ病、原発性線毛疾患、プロトロンビン変異関連障害、肺高血圧症、網膜色素変性症、サンドホフ病、重症複合免疫不全症候群、鎌状赤血球貧血、脊髄性筋萎縮症、シュタルガルト病、テイ・サックス病、アッシャー症候群、X連鎖性免疫不全、スタージ・ウェーバー症候群、レット症候群、またはがんである、請求項82に記載の方法。
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