JP2022518230A - 抗菌化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗菌剤として活性な化合物に関する。本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して活性であり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療するために使用することができる。該化合物を製造するためのプロセス及び中間体もまた開示する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６２／７９３，１２２号、第６２／７９３，１３１号及び第６２／７９３，１６０号の優先権を主張する。その全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗菌剤として活性な化合物に関する。本開示はまた、本化合物を用いた細菌感染症の治療方法に関する。
抗菌耐性は世界的な問題である。グラム陽性菌及びグラム陰性菌のどちらも、抗生物質にますます耐性を有するようになりつつある。
グラム陽性菌、例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、ペニシリンに関連するほとんどの抗生物質に耐性を有する。ＭＲＳＡ株は通常、医療施設で感染する感染症に関係しており、より大きなコミュニティーで感染症を引き起こし得る。
グラム陰性菌は、細胞壁が不浸透性であるため、抗生物質に対してグラム陽性菌よりも耐性が高いと考えられる。国立衛生研究所（ＮＩＨ）によると、グラム陰性菌は、多くの種類の感染症を引き起こす可能性があり、様々な方法で人へ広がる。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉを含めたいくつかの種は、食物媒介疾患の一般的な原因である。コレラの原因菌であるＶｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅは、水中の病原体である。グラム陰性菌は、呼吸器感染症、例えば、ある特定の種類の肺炎、及び淋病を含めた性行為感染症も引き起こし得る。ペストの原因グラム陰性菌であるＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓは、感染した昆虫に噛まれることまたは感染した動物を扱うことを介して人々に感染する。ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｂａｃｔｅｒｉａ（最終表示日２０２０年１月７日）参照。
ある特定の種類のグラム陰性菌は、利用可能な抗生物質にますます耐性を有するようになっている。いくつかの株は、現在、多くの、ほとんどの、またはすべての利用可能な治療に対して耐性を有し、細菌感染による病気の増加及び死亡をもたらし、医療費の高騰の一因となっている。薬剤耐性を示すグラム陰性菌の例としては、尿路感染の原因の大部分を占めるＥ．ｃｏｌｉ、主に医療現場で疾患を引き起こすＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ、入院患者に血流感染及び肺炎を引き起こし、嚢胞性線維症の患者の肺炎の一般的な原因であるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、肺炎、尿路感染、及び血流感染を含めた多くの種類の医療関連感染を引き起こすＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、性行為感染症である淋病を引き起こし、米国で２番目に多く報告されている感染症であるＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅが挙げられる。
結果的に、グラム陽性菌及びグラム陰性菌感染症に対抗するための新薬が必要である。
ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ－ｂａｃｔｅｒｉａ
これら及び他の必要性は、本発明によって対応可能である。本発明は、１つの態様において、式Ｉの化合物：
Figure 2022518230000001
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝ＮＲｚ）、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｊは、存在しないか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンもしくはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨから独立して選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
Figure 2022518230000002
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン、またはＣ２－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、該Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられ、
環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
Ｒ１’は、ＨまたはＮＲｘＲｙであり、ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である。
別の態様では、本発明は、細菌感染症の治療のための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、合成スキームに示す通り、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の製造プロセス、及びそのプロセスで使用される化合物中間体の製造プロセスを提供する。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の方法及び材料を、本発明の実践または試験で使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。加えて、該材料、方法、及び例は一例にすぎず、限定されることを意図しない。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、米国特許公開第２０１３／００９０３２６号を含め、参照することにより全体として組み込まれる。矛盾する場合には、それらの定義を含め、本明細書が優先する。
本明細書で使用される、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、１つの成員の態様を含むだけでなく、複数の成員の態様も含む。
本明細書で使用される、「約」という用語は、「およそ」を意味し、数値を修飾するために使用され、その値の周りの定義された範囲を示す。「Ｘ」がその値の場合、「約Ｘ」は一般に、０．９５Ｘ～１．０５Ｘの値を示す。「約Ｘ」への言及は、具体的には、少なくとも、値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを示す。従って、「約Ｘ」は、例えば、「０．９８Ｘ」の請求項の限定に対して、明細書による支持を教示及び提供することを意図する。量「Ｘ」が、整数値のみを含む場合（例えば、「Ｘ個の炭素」）、「約Ｘ」は、（Ｘ－１）～（Ｘ＋１）を示す。この場合、本明細書で使用される、「約Ｘ」は、具体的には、少なくとも、値Ｘ、Ｘ－１、及びＸ＋１を示す。
「約」が数値範囲の先頭に適用された場合、それはその範囲の両端に適用される。従って、「約５～２０％」は、「約５％～約２０％」と同等である。値の組の最初の値に「約」が適用された場合、それはその組のすべての値に適用される。従って、「約７、９、または１１％」は、「約７％、約９％、または約１１％」と同等である。
本明細書で使用される、構造に描かれる波線は、その構造の結合点を示すために使用することができる。例えば、
Figure 2022518230000003
 では、「
Figure 2022518230000004
 」は結合点を示す。
本明細書で使用される、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるアルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、またはヘテロアロイル基を含む。アシル基の例としては、アセチル、ベンゾイル、及びニコチノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「アルカノイル」という用語は、アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を含み、ここで、該アルキル基は、本明細書で定義される通りである。アルカノイル基の例としては、アセチル及びプロパノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「薬剤」という用語は、組成物に添加された場合に、その組成物の特性に特定の影響を及ぼす傾向がある化合物または化合物の混合物を含む。例えば、増粘剤を含む組成物は、該増粘剤を欠く以外は同一の比較組成物よりも粘性である可能性が高い。
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族炭化水素鎖を含む。その鎖は、示された炭素原子数を含み得る。例えば、Ｃ１－Ｃ１０は、その基が、１～１０（両端を含む）個の炭素原子をその中に含み得ることを示す。特に明記しない限り、アルキル基は、１～約２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様では、アルキル基は、１～約１０個の炭素原子を有する。いくつかの態様では、アルキル基（「低級アルキル」）は、１～８、１～６、または１～３個の炭素原子を鎖中に有する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、１－ブチル、２－ブチル、イソブチル（ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドセシル（ｄｏｃｅｃｙｌ）、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
アルキル基は、非置換のアルキル基でも、任意に置換されるアルキル基でもよい。任意に置換される場合、該アルキル基の１つ以上の水素原子（例えば、１～４、１～２、または１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様では、該アルキル基は、非置換のアルキル基であるか、または任意に置換されるアルキル基ではない。
本明細書で使用される、「アルキレン」は、２点で置換されているアルキル基を含む。例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等である。
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を含む。その鎖は、示された炭素原子数を含み得る。例えば、「Ｃ１－Ｃ１２アルケニル」は、その基が、１～１２（両端を含む）個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素間二重結合を有し得ることを示す。示された炭素原子数が１の場合、Ｃｉアルケニルは、炭素に対して二重結合している（すなわち、オキソ基に相当する炭素）。ある特定の態様では、該鎖は、１～１２、約２～１５、約２～１２、約２～８、または約２～６個の炭素原子を含む。アルケニル基は、好ましくは、１つの立体異性体（すなわち、ｃｉｓ－または、代替的に、ｔｒａｎｓ－）であり得る。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ドデセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２－イソペンテニル、アレニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、及びヘキサジエニルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
アルケニル基は、非置換のアルケニル基でも、任意に置換されるアルケニル基でもよい。任意に置換される場合、該アルケニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１～４、１～２、または１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換され得るが、炭素間二重結合の水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、またはチオ基では置換されない。いくつかの態様では、該アルケニル基は、非置換のアルケニル基であるか、または任意に置換されるアルケニル基ではない。
本明細書で使用される、「アルケニレン」は、２点で置換されているアルケニル基を含む。例としては、ブタ－２－エニレン（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）等である。
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖、分岐、または環状炭化水素を含む。例としては、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、またはデシニルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
アルキニル基は、非置換のアルキニル基でも、任意に置換されるアルキニル基でもよい。任意に置換される場合、該アルキニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１～４、１～２、または１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換され得るが、ｓｐ混成軌道の水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、またはチオ基では置換されない。いくつかの態様では、該アルキニル基は、非置換のアルキニル基であるか、または任意に置換されるアルキニル基ではない。
本明細書で使用される、「アルキニレン」は、２点で置換されているアルキニル基を含む。例としては、２－ブチニレン（－ＣＨ２ＣＣＣＨ２－）等である。
本明細書で使用される、「アルコキシ」という用語は、少なくとも１つの酸素原子をエーテル基に含む直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和炭化水素を含む（例えば、ＥｔＯ－）。その鎖は、示された炭素原子数を含み得る。例えば、「Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ」は、その基が、１～１２（両端を含む）個の炭素原子及び少なくとも１つの酸素原子を有し得ることを示す。Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、及びヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
アルコキシ基は、非置換のアルコキシ基でも、任意に置換されるアルコキシ基でもよい。任意に置換される場合、該アルコキシ基の１つ以上の水素原子（例えば、１～４、１～２、または１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換され得るが、エーテル酸素に対してアルファの水素原子は、ヒドロキシ、アミノ、またはチオ基では置換されない。いくつかの態様では、該アルコキシ基は、非置換のアルコキシ基であるか、または任意に置換されるアルコキシ基ではない。
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、６～１８個の炭素を含む環状芳香族炭素環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、ビフェニル及びフェナントレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「シクロアルキル」という用語は、示された炭素原子数を含み得る非芳香族飽和単環式または多環式環系を含む。例えば、Ｃ３－Ｃ１２は、その基が、３～１２（両端を含む）個の炭素原子をその中に有し得ることを示す。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、約３～約２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様では、シクロアルキル基は、３～約１２個の炭素原子をその基に有する。いくつかの態様では、シクロアルキル基は、３～約７個の炭素原子をその基に有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられ得るが、これらに限定されない。「シクロアルキル」という用語はまた、多環式環、例えば二環式シクロアルキル、または三環式シクロアルキルも含み、これは、縮合配置でも、架橋配置でも、スピロ配置でもよい。
本明細書で使用される、「シクロアルキレン」という用語は、２点で置換されているシクロアルキル基を含む。
「障害」及び「疾患」という用語は、本明細書では、対象の状態に関して同義で使用される。障害は、対象の体の正常な機能に影響を及ぼす攪乱または混乱である。疾患は、感染、遺伝的欠陥、または環境ストレス等の様々な原因から生じる確認できる一群の症状を特徴とする、器官、体の部位、または系の病的状態である。障害または疾患は、疾患関連の細菌増殖を特徴とするバイオフィルム関連の障害または浮遊細菌の表現型によって引き起こされる障害を指す場合もある。
本明細書で使用される、「有効量」または「有効用量」という用語は、所望の結果を達成するのに十分な量を含み、従って、成分及びその所望の結果に依存する。とはいえ、所望の効果が確認された後は、有効量の特定は、当業者が備えている技能の範囲内である。
本明細書で使用される、「フルオロアルキル」は、そのアルキル基が１つ以上のフルオロ置換基を含むアルキル基を含む。例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される、「ジェミナル」置換は、同じ原子に直接結合している２つ以上の置換基を含む。例としては、シクロヘキシルまたはスピロシクロヘキシル環の３，３－ジメチル置換である。
本明細書で使用される、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」は、約３～約１２個の環原子（例えば、５～約１０個の環原子、３～約８個の環原子、または３～約６個の環原子）の非芳香族飽和環を含み、該環系の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（複数可）、例えば、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロシクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つのｓｐ２混成原子（例えば、カルボニル、環内オレフィン、または環外オレフィンを組み込んだ環）を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、任意に、対応するＮ－オキシド、Ｓ－オキシド、またはＳ，Ｓ－ジオキシドに酸化される。単環式ヘテロ環とは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、または８員環を意味する。３員環または４員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。７員環及び８員環は、０、１、２、または３個の二重結合、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロシクロアルキルの代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オンイル、ピリジン－２（１Ｈ）－オンイル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、２点で置換されているヘテロシクロアルキル基を含む。
「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、多環式環、例えば、二環式ヘテロ環、または三環式ヘテロ環も含み、これは、縮合配置でも、架橋配置でも、スピロ配置でもよい。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環、あるいは、環の２つの非隣接原子が、１、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって、または、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式ヘテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表的な例としては、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２λ２－シクロペンタ［ｃ］ピロール、（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－２λ２－イソインドールが挙げられるが、これらに限定されない。
三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合した二環式ヘテロ環、あるいは、二環式環の２つの非隣接原子が、１、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって、または、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式ヘテロ環によって例示される。
ヘテロシクロアルキル基は、非置換のヘテロシクロアルキル基でも、任意に置換されるヘテロシクロアルキル基でもよい。任意に置換される場合、該基の１つ以上の水素原子（例えば、１～４、１～２、または１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様では、置換ヘテロシクリル基は、環外または環内アルケンを組み込むことができる（例えば、シクロヘキサ－２－エン－１－イル）。いくつかの態様では、該ヘテロシクロアルキル基は、非置換のヘテロシクロアルキル基であるか、または任意に置換されるヘテロシクロアルキル基ではない。
単環式、二環式、及び三環式ヘテロ環は、当該環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、非置換でも置換されてもよい。
本明細書で使用される、「親水性部分」または「親水性基」という用語は、水に対して強い親和性を有する部分または官能基を含む。例としては、荷電部分、例えば、カチオン性部分もしくはアニオン性部分、または極性非荷電部分、例えば、アルコキシ基もしくはアミン基が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素置換基がアルコール（－ＯＨ）基で置き換えられているアルキル基を含む。ある特定の態様では、該ヒドロキシアルキル基は、１つのアルコール基を有する。ある特定の態様では、該ヒドロキシアルキル基は、１つまたは２つの各々が異なる炭素原子上にあるアルコール基を有する。ある特定の態様では、該ヒドロキシアルキル基は、１、２、３、４、５、または６個のアルコール基を有する。例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、及び１－ヒドロキシエチルが挙げられ得るが、これらに限定されない。
選択肢のリストから任意の２つの置換基または同じ置換基の任意の２つの例が「独立して選択」される場合、それらの基は、同じでも異なってもよい。例えば、Ｒａ及びＲｂが、独立して、アルキル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される場合、２つのＲａ基及び２つのＲｂ基を有する分子は、すべての基がアルキル基（例えば、４つの異なるアルキル基）の可能性がある。代替的に、第一のＲａがアルキルであり、第二のＲａがフルオロであり、第一のＲｂがヒドロキシアルキルであり、第二のＲｂがアミノ（または該群から取った任意の他の置換基）であってもよい。代替的に、両Ｒａ及び第一のＲｂがフルオロであり、第二のＲｂがアルキルでもよい（すなわち、一部の置換基のペアが同じであり、他のペアが異なってもよい）。
「アミノ保護基」は、アミノ窒素での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基である。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル及びトリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、及び１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル酸素での望ましくない反応を阻止するのに適した保護基である。代表的なヒドロキシ保護基としては、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、及び１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル、シリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応等を起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。医薬的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照することにより本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７， ６６， １－１９において、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、適切な無機及び有機酸ならびに塩基に由来するものが挙げられる。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、アミノ基の塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸と形成される塩、あるいは、イオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を使用して形成される塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
「医薬的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果を保持する塩であるとともに生物学的にも他の点でも好ましくないものではない塩を指し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、オロチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等で形成される。
「医薬的に許容される塩基付加塩」としては、無機塩基から得られるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられる。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい。）
本明細書で使用される、「または」は概して、非排他的に解釈されるものとする。例えば、「ＡまたはＢを含む組成物」の実施形態は、通常、Ａ及びＢの両方を含む組成物の態様を示す。「または」は、しかしながら、矛盾なく組合わせることができない提示の態様を除外すると解釈されるものとする（例えば、ｐＨ９～１０または７～８の組成物）。
本明細書で使用される、「スピロ二環式シクロアルキル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が、１，１－置換環の形成に参加するように置き換えられているシクロアルキルを含む。例えば、限定されないが、より長い炭素鎖の一部であった－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－基の場合、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素を組み込んでシクロプロピル環を形成するように結合した場合、これは、スピロ二環式シクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル）である。
本明細書で使用される、「スピロ二環式シクロアルキレン」という用語は、２点で置換されているスピロ二環式シクロアルキル基を含む。
本明細書で使用される、「スピロ二環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が、１，１－置換環の形成に参加するように置き換えられているヘテロシクロアルキルを含む。例えば、限定されないが、より長い炭素鎖の一部であった－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－基の場合、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素を組み込んでピロリジン環を形成するように結合した場合、これは、スピロ二環式ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用される、「スピロ二環式ヘテロシクロアルキレン」という用語は、２点で置換されているスピロ二環式ヘテロシクロアルキル基を含む。
本明細書に開示するいくつかの化合物は、アミノ官能基の存在を特徴とする。従って、当業者には、化合物が、そのアミノ官能基の窒素が四級化された塩として単離され得ることが理解されよう。
本明細書で使用される、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、組成物（例えば、本明細書に記載の組成物）を、障害もしくはその症状を改善するのに有効な、または障害もしくはその症状の進行を妨害するもしくは減速するのに有効な量、方法（例えば、投与スケジュール）、及び様式（例えば、投与経路）で、投与することまたは適用することを含む。かかる改善としては、１つ以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、疾患の再発の減少、ならびに部分または完全にかかわらず、及び検出可能か不能かにかかわらず寛解を挙げることができるが、これらに限定されない。
実施形態
化合物
第一の態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022518230000005
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝ＮＲｚ）、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｊは、存在しないか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンもしくはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨから独立して選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
Figure 2022518230000006
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン、またはＣ２－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、該Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられ、
環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
Ｒ１’は、ＨまたはＮＲｘＲｙであり、ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｚは、（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝ＮＲｚ）、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ＝Ｎ－ＣＮである。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ａは、４～８員の単環式ヘテロシクロアルキレンまたは６～１２員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、４～７員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。別の実施形態では、環Ａは、４～７員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、またはオキソで置換され、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、環Ａは、４～７員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、またはオキソで置換され、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、環Ａは、２つの窒素原子を含む。別の実施形態では、環Ａは、６員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、またはオキソで置換され、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレンは、２つの窒素原子を含む。
別の実施形態では、環Ａは、６～１２員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。別の実施形態では、環Ａは、６～１１員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、環Ａは、６～１１員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、環Ａは、最大２個の窒素原子を含む６～１１員の二環式ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ａは、最大２個の窒素原子を含む６～１１員の縮合またはスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ａは、表１に示す部分から選択される：
表１
Figure 2022518230000007
 。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは存在しない。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨから独立して選択される置換基で置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｃ＝Ｏまたは
Figure 2022518230000008
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、または３である。
別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、－（Ｃ＝Ｏ）－で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、－（Ｃ＝Ｏ）－で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｊは、（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、Ｊは、（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン）である。
別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、－（Ｃ＝Ｏ）－で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、－（Ｃ＝Ｏ）－で置き換えられてもよく、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの別のメチレン単位は、
Figure 2022518230000009
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、または４である。別の実施形態では、ｔは、１または２である。
別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、Ｆ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＯＨで置換され、ここで、該任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、－（Ｃ＝Ｏ）－で置き換えられてもよい。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。別の実施形態では、Ｊは、５～６員のヘテロシクロアルキレンである。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは、表２に示す部分から選択される：
表２
Figure 2022518230000010
 。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３ －）、またはアミノ保護基である。別の実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。別の実施形態では、Ｒ１’は、ＨまたはＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１’はＨである。別の実施形態では、Ｒ１’はＮＨ２である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、環Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、またはオキソで任意に置換される４～７員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含み、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨから独立して選択される最大２個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｃ＝Ｏまたは
Figure 2022518230000011
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、または３であり、Ｒ１’は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、環Ａは、表１に示す部分のいずれか１つであり、Ｊは、表２に示す部分のいずれか１つであり、Ｒ１’は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000012
 は、表３に示す部分から選択される：
表３
Figure 2022518230000013
Figure 2022518230000014
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000015
 は、
Figure 2022518230000016
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、ｍは、０、１、２、または３である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000017
 は
Figure 2022518230000018
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000019
 は
Figure 2022518230000020
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000021
 は、
Figure 2022518230000022
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、ここで、ｍは、０、１、または２である。別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000023
 は
Figure 2022518230000024
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000025
 は、
Figure 2022518230000026
 である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ８アルキレンの最大２個のメチレン単位は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。別の実施形態では、Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。別の実施形態では、Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣＯＯＨで置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ４アルキレンの最大２個のメチレン単位は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。
別の実施形態では、Ｙは、ＣＲｉＲｉｉであり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣＯＯＨである。別の実施形態では、ＣＲｉＲｉｉは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＨＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）及びＣＨＣＯＯＨである。別の実施形態では、ＣＲｉＲｉｉは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）、またはＣＨ（ＣＯＯＨ）である。別の実施形態では、ＣＲｉＲｉｉはＣＨ２である。
別の実施形態では、Ｙは、－Ｃ（ＲｉＲｊ）－Ｃ（Ｒｉ’Ｒｊ’）－であり、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｉ’、Ｒｊ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ（ＲｉＲｊ）及びＣ（Ｒｉ’Ｒｊ’）は、各々独立して、任意に、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。
別の実施形態では、Ｙは、－Ｃ（ＲｉＲｊ）－Ｃ（Ｒｉ’Ｒｊ’）－であり、これは、
Figure 2022518230000027
 である。
別の実施形態では、Ｙは、直鎖Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。別の実施形態では、Ｙは、Ｃ３－Ｃ８アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ３－Ｃ８アルキレンの最大２個１個のメチレン単位は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。
別の実施形態では、Ｙは、Ｃ３－Ｃ８アルキレンであり、これは、
Figure 2022518230000028
 である。
別の実施形態では、Ｙは、表４に示す任意の部分から選択される：
表４
Figure 2022518230000029
Figure 2022518230000030
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、５～１２員の縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンであり、最大３個の窒素原子を含み、ここで、該縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む６～１２員の縮合二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該縮合二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される。別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む６～１１員の縮合二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該縮合二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される。別の実施形態では、環Ｂは、１個の窒素原子を含む６員の縮合二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該６員の縮合二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される。別の実施形態では、環Ｂは、１個の窒素原子を含む６員の縮合二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む６～１２員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む６～１１員のスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む５～１０員の架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む６～９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、１個の窒素原子を含む６～９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、１個の窒素原子を含む８員の架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、５～１２員の二環式シクロアルキレン環であり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、５～１２員の縮合、スピロ、または架橋二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大２個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、５～１１員の縮合二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、６～１１員のスピロ二環式シクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、６～９員のスピロ二環式シクロアルキレンである。別の実施形態では、環Ｂは、７または８員のスピロ二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、５～１０員の架橋二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、表５に示す部分のいずれかから選択される：
表５
Figure 2022518230000031
Figure 2022518230000032
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌは存在しない。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣＯＮＨ２で置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、ＯＨまたはＮＨ２で置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ＯＨまたはＮＨ２で置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ４アルキレンの１つのメチレン単位は、（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよい。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンまたは（Ｃ＝Ｏ）である。
別の実施形態では、Ｌは、存在しないか、またはＣＨ２である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基である。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３ －）である。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは、表４に示す部分のいずれか１つであり、環Ｂは、表５に示す部分のいずれか１つであり、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ＯＨまたはＮＨ２で置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ４アルキレンの１つのメチレン単位は、（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよく、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。別の実施形態では、Ｙは、表４に示す部分のいずれか１つであり、環Ｂは、表５に示す部分のいずれかから選択され、Ｌは、存在しないか、またはＣＨ２であり、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000033
 は、表６に示す任意の部分から選択される：
表６
Figure 2022518230000034
Figure 2022518230000035
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０または１である。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ｎは０であり、ｍは、０、１または２であり、各Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態では、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である。別の実施形態では、ｎは０であり、ｍは、１または２である。別の実施形態では、ｍ及びｎは０である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１の化合物：
Figure 2022518230000036
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｘ１、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩ－１の化合物は、式Ｉ－２の化合物：
Figure 2022518230000037
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ１、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｋは、Ｃ１－Ｃ５アルキレン、４～７員のヘテロシクロアルキレン、または４～６員のシクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨで置換されてもよく、ここで、該Ｃ１－Ｃ５アルキレンの１つのメチレン単位は、任意に、
Figure 2022518230000038
 で置き換えられ、ここで、ｔは、１、２、３、または４であり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、またはオキソであり、ｑは、０、１、２、または３である。
式Ｉ－２の化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｋは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、ここで、該Ｃ１－Ｃ５アルキレンの１つのメチレン単位は、任意に、
Figure 2022518230000039
 で置き換えられ、ここで、ｔは、１または２であり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、またはオキソであり、ｑは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ－１、またはＩ－２の化合物は、式Ｉ－３の化合物：
Figure 2022518230000040
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｑ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
式Ｉ－３の化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｋは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、またはオキソであり、ｑは、０または１であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシであり、ｍは、０、１、または２である。別の実施形態では、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、またはオキソであり、ｑは、０または１であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシであり、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、またはＩ－３の化合物は、式Ｉ－４の化合物：
Figure 2022518230000041
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、またはＩ－４の化合物は、式Ｉ－５の化合物：
Figure 2022518230000042
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ１’は、ＨまたはＮＨ２である。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＡの化合物：
Figure 2022518230000043
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨで置換されてもよく、ここで、該任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つの炭素は、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
Figure 2022518230000044
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である。
式ＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000045
 であり、ここで、Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑ及びｒは、各々独立して、０、１、２、または３である。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000046
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
別の実施形態では、ＪのＣ１－Ｃ６アルキレン炭素の１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
別の実施形態では、Ｊは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、及び－ＯＨからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、ここで、該任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンの最大２個の炭素原子は、
Figure 2022518230000047
 で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、または４である。
別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、Ｆ、ＣＦ３、－ＮＨ２、ＯＭｅまたは－ＯＨで置換され、ここで、該任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、
Figure 2022518230000048
 で置き換えられてもよい。
別の実施形態では、Ｊは、－ＣＨ２－、
Figure 2022518230000049
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈである。
式ＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ＲｘＲｙＮ－Ｊは、
Figure 2022518230000050
Figure 2022518230000051
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000052
 は、
Figure 2022518230000053
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000054
 は、
Figure 2022518230000055
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000056
 は
Figure 2022518230000057
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000058
 は
Figure 2022518230000059
 である。
式ＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｍｅ、ハロ、及びＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２である。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000060
 は
Figure 2022518230000061
 であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000062
 は、
Figure 2022518230000063
 である。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ＣＲｉＲｉｉは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＨ－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）及びＣＨＣＯＯＨからなる群から選択される。
別の実施形態では、ＣＲｉＲｉｉは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）及びＣＨ（ＣＯＯＨ）からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000064
 は、
Figure 2022518230000065
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンであり、最大３個の窒素原子を含み、ここで、該縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該縮合二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含むスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大２個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、スピロ二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、架橋二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022518230000066
Figure 2022518230000067
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌは存在しない。
別の実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよい。
別の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣ＝Ｏである。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３である。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000068
 は、
Figure 2022518230000069
Figure 2022518230000070
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０または１である。
式ＩもしくはＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ｍは、１または２であり、各Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、及びＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－１の化合物：
Figure 2022518230000071
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－２の化合物：
Figure 2022518230000072
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、１、２、または３である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－３の化合物：
Figure 2022518230000073
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮまたはＯＨで置換される。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－４の化合物：
Figure 2022518230000074
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｉ、Ｒｉｉ、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－４ａもしくはＩＡ－４ｂの化合物：
Figure 2022518230000075
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｉ、Ｒｉｉ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－５の化合物：
Figure 2022518230000076
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｉ、Ｒｉｉ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｅｔからなる群から選択され、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－６の化合物：
Figure 2022518230000077
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｉ、Ｒｉｉ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－７の化合物：
Figure 2022518230000078
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｒ１、Ｒｉ、及びＲｉｉは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－８ａもしくはＩＩＡ－８ｂの化合物：
Figure 2022518230000079
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｉ、及びＲｉｉは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、式ＩＩＡ－９の化合物：
Figure 2022518230000080
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｒｉ、及びＲｉｉは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＢの化合物：
Figure 2022518230000081
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｙ１、環Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎは、先行するパラグラフで定義される通りであり、
環Ｄは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｒ４は、ＨまたはＮＲｘ”Ｒｙ”であり、ここで、Ｒｘ”及びＲｙ”は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式ＩＩＢの化合物は、式ＩＩＢ－１の化合物：
Figure 2022518230000082
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、環Ｄ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｉ、Ｒｉｉ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義されるものと同じである。
式ＩＩＢ－１の化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000083
 は、
Figure 2022518230000084
 であり、ここで、Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、０、１、２、または３であり、ｒは、１または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000085
 は、
Figure 2022518230000086
 からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩＡの化合物：
Figure 2022518230000087
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換されてもよく、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つの炭素は、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
Figure 2022518230000088
 で置き換えられてもよく、ｔは、１、２、３、または４であり、
Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙ２は、直鎖Ｃ２アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ２アルキレンの１つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよく、
環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である。
式ＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000089
 であり、ここで、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、０、１、２、または３である。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000090
 であり、ここで、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑは、１である。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000091
 である。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
別の実施形態では、ＪのＣ１－Ｃ６アルキレン炭素の１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
別の実施形態では、Ｊは、任意に、－ＯＨで置換される。
別の実施形態では、Ｊは、
Figure 2022518230000092
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、（ＲｘＲｙ）Ｎ－Ｊ－は、
Figure 2022518230000093
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000094
 は、
Figure 2022518230000095
 である。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000096
 は、
Figure 2022518230000097
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ｍは、０または１である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000098
 は
Figure 2022518230000099
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000100
 は
Figure 2022518230000101
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000102
 は、
Figure 2022518230000103
 であり、ここで、Ｒ３は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、及びＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000104
 は、
Figure 2022518230000105
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙ２は、－Ｃ（ＲｉＲｊ）－Ｃ（Ｒｉ’Ｒｊ’）－であり、ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｉ’、Ｒｊ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ（ＲｉＲｊ）またはＣ（Ｒｉ’Ｒｊ’）は、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよい。
別の実施形態では、Ｙ２は、
Figure 2022518230000106
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000107
 は、
Figure 2022518230000108
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンであり、最大３個の窒素原子を含み、ここで、該縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該縮合二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含むスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、スピロ二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、架橋二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022518230000109
Figure 2022518230000110
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌは存在しない。
別の実施形態では、Ｌは、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよい。
別の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、またはＣ＝Ｏである。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３である。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000111
 は、
Figure 2022518230000112
Figure 2022518230000113
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０または１である。
式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ｍ及びｎは、各々０または１であり、Ｒ２は、Ｍｅであり、Ｒ３は、ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択される。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－１の化合物：
Figure 2022518230000114
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－２の化合物：
Figure 2022518230000115
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－３の化合物：
Figure 2022518230000116
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－４の化合物：
Figure 2022518230000117
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－４ａもしくはＩＩＩＡ－４ｂの化合物：
Figure 2022518230000118
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－５の化合物：
Figure 2022518230000119
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、及びＲ１は、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－６の化合物：
Figure 2022518230000120
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－７の化合物：
Figure 2022518230000121
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、及びＲ１は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－８ａもしくはＩＩＩＡ－８ｂの化合物：
Figure 2022518230000122
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ２、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩもしくはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＩＩＡ－９の化合物：
Figure 2022518230000123
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、及びＹ２は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩＢの化合物：
Figure 2022518230000124
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｂ、Ｌ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義されるものと同じであり、
環Ｄ’は、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｒ４’は、ＨまたはＮＲｘ”Ｒｙ”であり、ここで、Ｒｘ”及びＲｙ”は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩＢの化合物は、式ＩＩＩＢ－１の化合物：
Figure 2022518230000125
 またはその医薬的に許容される塩である。
式ＩＩＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄ’は、
Figure 2022518230000126
 からなる群から選択され、ここで、Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ及びＯからなる群から選択され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、０、１、２、または３であり、ｒは、１または２である。
別の実施形態では、環Ｄは、
Figure 2022518230000127
 である。
式ＩもしくはＩＩＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000128
 は、
Figure 2022518230000129
 である。
別の態様では、本開示は、式ＩＶの化合物：
Figure 2022518230000130
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、
Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで置換され、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つの炭素は、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣ＝Ｏで置き換えられてもよく、
Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または保護基であり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙ３は、直鎖Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよく、
環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、該二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｌは、存在しないか、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または保護基であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である。
式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000131
 であり、ここで、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ここで、ｑは、０、１、２、または３である。
別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000132
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、ＪのＣ１－Ｃ６アルキレン炭素の１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－である。
別の実施形態では、Ｊは、任意に、－ＯＨで置換される。
別の実施形態では、Ｊは、
Figure 2022518230000133
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈである。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、（ＲｘＲｙ）ＮＪは、
Figure 2022518230000134
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000135
 は、
Figure 2022518230000136
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000137
 は、
Figure 2022518230000138
 であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ｍは、０、１または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000139
 は
Figure 2022518230000140
 である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000141
 は
Figure 2022518230000142
 であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、
Figure 2022518230000143
 は、
Figure 2022518230000144
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙ３は、直鎖Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの１つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。
別の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ３－Ｃ８アルキレン、またはＣ３－Ｃ８アルケニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、該Ｃ３－Ｃ８アルキレンまたはＣ３－Ｃ８アルケニレンの１つの炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる。
別の実施形態では、Ｙ３は、
Figure 2022518230000145
Figure 2022518230000146
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000147
 は、
Figure 2022518230000148
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンであり、最大３個の窒素原子を含み、ここで、該縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含むスピロ二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、最大２個の窒素原子を含む架橋二環式ヘテロシクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合、スピロ、または架橋二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大２個の置換基で置換される。
別の実施形態では、環Ｂは、縮合二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、スピロ二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、架橋二環式シクロアルキレンである。
別の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022518230000149
 である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌは存在しない。
別の実施形態では、Ｌは、直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、該Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよい。
別の実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＮＨ２である。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、
Figure 2022518230000150
 は、
Figure 2022518230000151
 からなる群から選択される。
式ＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０または１である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＡの化合物：
またはその医薬的に許容される塩である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－１の化合物：
Figure 2022518230000152
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－２の化合物：
Figure 2022518230000153
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｊ、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択され、ｑは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－３の化合物：
Figure 2022518230000154
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－４の化合物：
Figure 2022518230000155
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｑ及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－４ａもしくはＩＩＩＡ－４ｂの化合物：
Figure 2022518230000156
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－５の化合物：
Figure 2022518230000157
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、及びＲ１は、本明細書で定義されるものと同じであり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１、または２である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－６の化合物：
Figure 2022518230000158
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－７の化合物：
Figure 2022518230000159
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、及びＲ１は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－８もしくはＩＶ－９の化合物：
Figure 2022518230000160
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｌ、Ｋ、Ｙ３、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－１０ａ、式ＩＶ－１０ｂ、式ＩＶ－１０ｃ、もしくは式ＩＶ－１０ｄの化合物：
Figure 2022518230000161
Figure 2022518230000162
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｌ、Ｋ、及びＹ３は、本明細書で定義されるものと同じであり、ｐ及びｒは、各々独立して、１、２または３である。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－１１の化合物：
Figure 2022518230000163
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、環Ｂ、Ｋ、及びＹ３は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の実施形態では、式ＩまたはＩＶの化合物は、式ＩＶ－１２の化合物：
Figure 2022518230000164
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｋ及びＹ３は、本明細書で定義されるものと同じである。
別の態様では、本開示は、表７に示す化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。表７では、可能な医薬的に許容される塩及びその遊離塩基を各化合物について示す。
表７ 式Ｉの化合物
Figure 2022518230000165
Figure 2022518230000166
Figure 2022518230000167
Figure 2022518230000168
Figure 2022518230000169
Figure 2022518230000170
Figure 2022518230000171
Figure 2022518230000172
Figure 2022518230000173
Figure 2022518230000174
別の態様では、本開示は、表８に示す化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。表８では、可能な医薬的に許容される塩及びその遊離塩基を各化合物について示す。
表８ 式Ｉの化合物の続き
Figure 2022518230000175
Figure 2022518230000176
Figure 2022518230000177
Figure 2022518230000178
Figure 2022518230000179
Figure 2022518230000180
Figure 2022518230000181
Figure 2022518230000182
Figure 2022518230000183
Figure 2022518230000184
Figure 2022518230000185
Figure 2022518230000186
Figure 2022518230000187
別の態様では、本開示は、表９に示す化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。表９では、可能な医薬的に許容される塩及びその遊離塩基を各化合物について示す。
表９ 式Ｉの化合物の続き
Figure 2022518230000188
Figure 2022518230000189
Figure 2022518230000190
Figure 2022518230000191
別の態様では、本開示は、表１０に示す化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。表１０では、可能な医薬的に許容される塩及びその遊離塩基を各化合物について示す。
表１０ 式Ｉの化合物の続き
Figure 2022518230000192
Figure 2022518230000193
Figure 2022518230000194
Figure 2022518230000195
Figure 2022518230000196
Figure 2022518230000197
Figure 2022518230000198
Figure 2022518230000199
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、表７、表８、表９、及び表１０のいずれか１つに記載する化合物から選択される。
別の実施形態では、式ＩＩＡもしくはＩＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩は、表７に記載する化合物から選択される。
別の実施形態では、式ＩＩＩＡもしくはＩＩＩＢの化合物またはその医薬的に許容される塩は、表８に記載する化合物から選択される。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物またはその医薬的に許容される塩は、表９に記載する化合物から選択される。
別の態様では、本開示は、式Ｖの化合物：
Figure 2022518230000200
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。ここで、環Ａ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、環Ｂ、ｍ、及びｎは、先行するパラグラフに示す定義を有する。
式Ｖの化合物の別の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022518230000201
 であり、Ｒ５及びｑは、先行するパラグラフに示す定義を有する。
別の実施形態では、式Ｖの化合物は、以下の表１１に示す化合物から選択される。
表１１ 式Ｖの化合物
Figure 2022518230000202
Figure 2022518230000203
Figure 2022518230000204
Figure 2022518230000205
Figure 2022518230000206
Figure 2022518230000207
Figure 2022518230000208
Figure 2022518230000209
Figure 2022518230000210
Figure 2022518230000211
Figure 2022518230000212
Figure 2022518230000213
別の実施形態では、式Ｉ－５の化合物は、表１１に示す化合物から選択される。
別の態様では、本開示は、式ＶＩの化合物：
Figure 2022518230000214
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、可変要素は、本明細書に開示する定義を有する。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の表１２に示す化合物から選択される。
表１２ 式ＶＩの化合物
Figure 2022518230000215
Figure 2022518230000216
Figure 2022518230000217
Figure 2022518230000218
Figure 2022518230000219
Figure 2022518230000220
Figure 2022518230000221
Figure 2022518230000222
Figure 2022518230000223
Figure 2022518230000224
別の態様では、本開示は、式Ｅの化合物：
Figure 2022518230000225
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍ、及びｎは、先行するパラグラフにおけるものと同じ定義を有し、Ｙ５は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ７アルケニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｅの化合物または医薬的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙ５は、結合であるか、または、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換される直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。
別の実施形態では、式Ｅの化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の表１３に示す化合物から選択される。
表１３ 式Ｅの化合物
Figure 2022518230000226
Figure 2022518230000227
Figure 2022518230000228
医薬組成物及び投与
本発明は、本発明の化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態では、該有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、該有効量は、予防有効量である。
医薬的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形に応じたあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散体、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が挙げられる。医薬組成物薬剤の製剤化及び／または製造における概論は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で既知の任意の方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を、担体及び／または１つ以上の他の補助成分と会合させるステップ、及びその後、必要に応じて、及び／または所望により、その生成物を所望の単回または多数回投与単位に成形及び／または包装するステップを含む。
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／または複数の単一単位用量として、調製される場合、包装される場合、及び／または販売される場合がある。本明細書で使用される、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。該活性成分の量は、一般に、対象に投与される該活性成分の用量、及び／またはかかる用量の都合のよい画分、例えば、かかる用量の半分または３分の１に等しい。
本発明の医薬組成物における該活性成分、該医薬的に許容される賦形剤、及び／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じて、ならびにさらに、該組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、該組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に使用される医薬的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油が挙げられる。カカオ脂及び座薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、ならびに香料等の賦形剤もまた、該組成物に存在し得る。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤及び／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、４級アンモニウム化合物、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤及び／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ（登録商標）６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュ・モス抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポール殻粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤が挙げられる。
例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩及び水和物：リンゴ酸ならびにその塩及び水和物、リン酸ならびにその塩及び水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられる。
他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌが挙げられる。ある特定の実施形態では、該保存剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、該保存剤は、キレート剤である。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化燐灰石、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物が含まれる。
例示的な天然油としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオ脂、ヤシ油、肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、メマツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ゴード（ｇｏｕｒｄ）油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、コメヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚種油が挙げられる。例示的な合成油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
経口及び非経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。該活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤以外に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び香料等のアジュバントを含むことができる。非経口投与に関するある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの混合物と混合される。
注射剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。該無菌の注射剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、無菌の注射用溶液でも、懸濁液でも、エマルションでもよく、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であり得る。使用することができる許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、従来の方法で溶媒または懸濁化剤として使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意のブランドの固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。注射製剤は、例えば、細菌捕集フィルターを通した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散され得る無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
無菌の注射組成物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等）及び懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。該無菌の注射剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、無菌の注射用溶液でも懸濁液でもよく、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であり得る。使用することができる許容される媒体及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、従来の方法で溶媒または懸濁化剤として使用される（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、同様に、天然の医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含むことができる。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）もしくはＳｐａｎ（登録商標）等の一般的に使用される他の界面活性剤、あるいは医薬的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、水に難溶の結晶または非晶質材料の懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、それ故、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
直腸または膣内投与用の組成物は、通常、座薬であり、これは、本発明のコンジュゲートを適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶融し、活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することにより調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形では、該活性成分は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム及び／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、該剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似したタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び製剤処方分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、任意に乳白剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の部分でそれらが活性成分（複数可）を唯一、または優先的に、任意に遅れて放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似したタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
該活性成分は、上述の１つ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び製剤処方分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、該活性成分は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。通常行うように、かかる剤形は、不活性希釈剤以外にさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤及び他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、該剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、任意に乳白剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の部分でそれらが活性成分（複数可）を唯一、または優先的に、任意に遅れて放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所及び／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、及び／またはパッチが挙げられ得る。一般に、該活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体ならびに／または任意の必要な保存剤及び／もしくは緩衝剤と必要に応じて混合される。さらに、本発明は、体への活性成分の制御送達を提供するさらなる利点を多くの場合有する経皮パッチの使用を企図する。かかる剤形は、例えば、該活性成分を適切な媒体に溶解及び／または分配することによって調製することができる。代替的にまたはさらに、該速度は、律速膜を提供することならびに／またはポリマーマトリックス及び／もしくはゲルに該活性成分を分散することによって制御され得る。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達での使用に適した装置としては、短針の装置、例えば、米国特許第４，８８６，４９９号、第５，１９０，５２１号、第５，３２８，４８３号、第５，５２７，２８８号、第４，２７０，５３７号、第５，０１５，２３５号、第５，１４１，４９６号、及び第５，４１７，６６２号に記載のものが挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫通長さを制限する装置、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／３４８５０号に記載のもの及びこれらに匹敵する機能のものによって投与され得る。角質層を突き通し、真皮に達する噴流を生み出す液体ジェット式注射器及び／または針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット注射装置が適切である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号、第５，５９９，３０２号、第５，３３４，１４４号、第５，９９３，４１２号、第５，６４９，９１２号、第５，５６９，１８９号、第５，７０４，９１１号、第５，３８３，８５１号、第５，８９３，３９７号、第５，４６６，２２０号、第５，３３９，１６３号、第５，３１２，３３５号、第５，５０３，６２７号、第５，０６４，４１３号、第５，５２０，６３９号、第４，５９６，５５６号、第４，７９０，８２４号、第４，９４１，８８０号、第４，９４０，４６０号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３７７０５号及び第ＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。ワクチンを粉末形態で皮膚の外層を通して真皮に進めるために圧縮ガスを使用するバリスティック粉末／粒子送達装置が適切である。代替的にまたはさらに、従来のシリンジが、古典的な皮内投与のマントー法で使用され得る。
本発明の医薬組成物は、口腔を介した肺内投与に適した製剤に調製される場合、包装される場合、及び／または販売される場合がある。かかる製剤は、乾燥粒子を含んでもよく、該乾燥粒子は、該活性成分を含み、かつ、直径約０．５～約７ナノメートルまたは約１～約６ナノメートルを有する。かかる組成物は、便宜上、粉末を分散させる噴射剤の流れを向けることができる乾燥粉末リザーバを含む装置を使用して、ならびに／または自航式溶媒／粉末分注容器、例えば、低沸点噴射剤に溶解及び／もしくは懸濁された活性成分を含む密閉容器を含む装置を使用して投与するための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、少なくとも９８重量％の粒子が直径０．５ナノメートルより大きく、少なくとも９５％の数の粒子が直径７ナノメートル未満である粒子を含む。代替的に、少なくとも９５重量％の粒子は直径１ナノメートルより大きく、少なくとも９０％の数の粒子は直径６ナノメートル未満である。乾燥粉末組成物は、固体微粉末希釈剤、例えば、糖を含んでよく、便宜上、単位用量形態で提供される。
低沸点噴射剤としては、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤が挙げられる。一般に、該噴射剤は、該組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、該活性成分は、該組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。該噴射剤は、さらなる成分、例えば、液体非イオン性及び／または固体アニオン性界面活性剤及び／または固体希釈剤（該活性成分を含む粒子と同位の粒子サイズを有し得る）をさらに含み得る。
肺送達用に製剤化された本発明の医薬組成物は、溶液及び／または懸濁液の液滴の形態で該活性成分を提供し得る。かかる製剤は、該活性成分を含む任意に無菌の水溶液及び／または希アルコール溶液及び／または懸濁液として調製される場合、包装される場合、及び／または販売される場合があり、便宜上、任意の噴霧化及び／または微粒子化装置を使用して投与され得る。かかる製剤は、さらに、香味剤、例えば、サッカリンナトリウム、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／または保存剤、例えば、オキシ安息香酸メチルが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上のさらなる成分を含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、平均径約０．１～約２００ナノメートルを有し得る。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載の製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、該活性成分を含む粗粉末であり、約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を介した急速吸入によって投与される。
経鼻投与用の製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）～１００％（ｗ／ｗ）もの該活性成分を含んでよく、本明細書に記載のさらなる成分の１つ以上を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、頬側投与用の製剤に調製される場合、包装される場合、及び／または販売される場合がある。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して製造される錠剤及び／またはロゼンジの形態でもよく、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよく、残部は、経口で溶ける及び／または崩壊する組成物ならびに任意に、本明細書に記載のさらなる成分の１つ以上を含む。代替的に、頬側投与用の製剤は、該活性成分を含む粉末及び／またはエアロゾル化及び／または霧状の溶液及び／または懸濁液を含み得る。かかる粉末、エアロゾル化、及び／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、平均粒径及び／または液滴径が約０．１～約２００ナノメートルの範囲でよく、さらに、本明細書に記載のさらなる成分の１つ以上を含んでもよい。
本明細書に提供する医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に関しているが、当業者には、かかる組成物が、一般に、あらゆる動物への投与に適していることが理解されよう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための修正はよく理解されており、通常の技術を備えた獣医薬理学者には、かかる修正を、通常の実験により設計及び／または実行することができる。
本明細書に提供する化合物は、通常、投与の容易さ及び用量の均一性のため、用量単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療有効用量のレベルは、治療される疾患、障害、または状態及び該障害の重症度、使用される特定の活性成分の活性、使用される特定の組成物、該対象の年齢、体重、全身状態、性別及び食事、使用される特定の活性成分の投与の時間、投与経路、及び排出率、治療期間、使用される特定の活性成分と併用してまたは同時に使用される薬物を含めた様々な要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に依存する。
本発明の方法を実行するため、上記の化合物またはその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸的に、頬側に、経膣的に、直腸的に、または埋め込み型リザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。一般に、最も適切な投与経路は、該薬剤の性質（例えば、消化管の環境におけるその安定性）、及び／または該対象の状態（例えば、該対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含めた様々な要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、該特定の化合物（複数可）の同一性、投与方法等に応じて対象間で異なる。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間おき、３週間おき、または４週間おきに送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の用量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれより多い回数の投与）を使用して送達され得る。
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人に対して、１日に１回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、化合物を約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、経口的にまたは非経口的に、１日あたり、対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、及びより好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを、１日１回以上送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供することが理解されよう。例えば、小児または青年に投与される量は、医師によって決定される場合もあれば当業者によって決定される場合もあり、成人に投与されるものより少ない場合もあれば、それと同じ場合もある。
本明細書に記載の化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与することができることも理解されよう。該化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低下させ及び／または修飾し、それらの排出を阻害し、及び／または体内でのそれらの分布を改変するさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与することができる。使用される治療が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること、及び／またはそれが異なる効果を達成し得ることもまた理解されよう。
該化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与される。この組み合わせで使用される該さらなる治療効果のある薬剤は、単一の組成物中で一緒に投与されてもよいし、異なる組成物にて別々に投与されてもよいことがさらに理解されよう。あるレジメンで使用するための特定の組み合わせは、本発明の化合物と該さらなる治療効果のある薬剤との適合性及び／または達成されるべき所望の治療効果を考慮する。一般に、組み合わせて使用されるさらなる治療効果のある薬剤は、それらが個々に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが見込まれる。いくつかの実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルより低い。さらなる治療効果のある薬剤としては、抗生物質製剤、例えば、結核の治療に有用な抗生物質が挙げられる。例示的な抗生物質としては、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、及びストレプトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
キット（例えば、医薬品パック）もまた本発明に含まれる。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／もしくはディスペンサーのパッケージ、または他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意にさらに、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁用の医薬賦形剤を含む第２の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、該容器及び該第２の容器に提供される本発明の医薬組成物または化合物は、混合されて１つの単位剤形を形成する。
治療の使用及び方法
別の態様では、本発明は、細菌感染症の治療方法を、かかる治療を必要とする患者において提供する。該方法は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該有効量は、治療有効量である。ある特定の他の実施形態では、該有効量は、予防有効量である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、広範囲のグラム陽性及びグラム陰性菌の両方に対して活性を有する可能性がある。これら及び他の実施形態では、本発明の化合物は、感染症の治療及び微生物の増殖を阻害するために使用され得る。従って、本発明の化合物は、広範囲の細菌感染症、例えば、膿痂疹、肺炎、気管支炎、咽頭炎、心内膜炎、尿路感染症、糖尿病性足潰瘍、胃腸感染症及び菌血症を有するヒト及び動物を治療するために使用することができる。これらの細菌感染症は、以下の細菌、すなわち、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌、ベータ溶血性連鎖球菌、ビリダンス連鎖球菌群、多剤耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の非定型抗酸菌、例えば、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ及びＭ．ａｖｉｕｍによるＢａｃｉｌｌｕｓ抗酸菌感染症、ならびに新興グラム陰性病原菌、例えば、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｓｅ及び他のグラム陰性病原菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ及びＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒのいずれかによって引き起こされる可能性がある。
１つの実施形態では、該細菌感染症は、結核である。ある特定の実施形態では、該結核感染症は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症である。ある特定の実施形態では、該結核感染症は、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）感染症であり、例えば、一次ＴＢ薬であるリファンピシン及び／またはイソニアジドに耐性を有する。ある特定の実施形態では、該結核感染症は、広範囲薬物耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）感染症であり、例えば、６つのクラスの第二選択薬のうちの３つ以上にも耐性を有する（例えば、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）（２００６）．“Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｄｒｕｇｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ，２０００－２００４”．ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ ５５（１１）：３０１－５参照）。
プロセス
いくつかの態様では、本開示の化合物及び中間体は、以下の一般的合成スキームＧ－１及びＧ－２に従って調製され得る。該一般的スキームでは、可変要素、例えば、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍ、及びｎは、先行するパラグラフにおけるものと同じ定義を有し、Ｙ５は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ７アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｘは、ハロであり、Ｐは、ヒドロキシル保護基である。
一般的合成スキームＧ－１
Figure 2022518230000229
 一般的合成スキームＧ－２
Figure 2022518230000230
 一般的合成スキームＧ－１のステップ１では、保護アルコール（ａ）をホウ酸トリイソプロピル等のボレートと、ブチルリチウム等の塩基の存在下で反応させ、ボロネートを得る。ステップ２では、このボロネートをシトシンと、３級アミン等の塩基及び銅（ＩＩ）試薬等の銅試薬の存在下でクロスカップリングさせ、式（ｂ）の化合物を得る。
一般的合成スキームＧ－１及びＧ－２のステップ３ａ、３ｂ、及び３ｃでは、式（ｂ）または（ＶＩ）の化合物及びヨウ化物（ｃ）または（ｄ）がアミドカップリングを受け、中間体（ｅ）もしくは（ｆ）、または式Ｉの化合物が得られる。通常の手順では、１．１～２．０モル当量の式（ｂ）または（ＶＩ）の化合物を、極性非プロトン性溶媒等の適切な溶媒中で１モル当量のヨウ化物（ｃ）または（ｄ）と混合する。極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。該混合物を含む極性非プロトン性溶媒を、その後約０℃～１００℃の温度で十分な時間反応させる。通常、該温度は、約２５℃～９５℃または約５０℃～９５℃であり、該反応時間は、約１～２４時間、より典型的には、２～２０時間または約５～１８時間である。
一般的合成スキームＧ－１のステップ４で、式（ｅ）の化合物をさらにカップリングして式（ｆ）の化合物を得てもよい。
一般的合成スキームＧ－１のステップ５及び６では、式（ｆ）の化合物を脱保護して遊離アルコールを生成し、その後、ケトン、すなわち、式Ｅの化合物まで酸化する。
一般的合成スキームＧ－１及びＧ－２のステップ７ａ及び７ｂでは、式Ｅ（またはｇ）の化合物を、還元的アミノ化条件下でアミンと反応させ、式Ｉ（またはＶＩ）の化合物を得る。この還元的アミノ化は、還元剤及び適切な溶媒の存在下で実施することができる。適切な溶媒としては、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒が挙げられる。プロトン性溶媒としては、水及びアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられるが、これらに限定されない。非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。該適切な溶媒はまた、２種または３種の溶媒の組み合わせでもよい。該還元剤としては、ホウ化水素試薬または金属水素化物試薬が挙げられるが、これに限定されない。非限定的な例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
１つの態様では、本開示は、式Ｉ－２の化合物：
Figure 2022518230000231
 またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。該プロセスは、式Ａの化合物を式Ｂの化合物とカップリングして式Ｉ－２の化合物を得ることを含み：
Figure 2022518230000232
 式中、環Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、Ｘ１、ｍ、及びｑは、本明細書で定義される通りであり、ここで、ＰＧは、アミノ保護基である。
式Ａの化合物の式Ｂの化合物へのアミドカップリングを実施するためのプロセス及び条件は、該一般的合成スキームのステップ３ａ、３ｂ、及び３ｃと同様である。
１つの実施形態では、このプロセスはさらに、アミノ保護基ＰＧを除去するステップを含む。
別の実施形態では、式Ｂの化合物は、表１２に示す化合物から選択される。
別の態様では、本開示は、式Ｉ－６の化合物：
Figure 2022518230000233
 またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。該プロセスは、式Ｃの化合物を式Ｄの化合物と、還元的アミノ化条件下で結合させて式Ｉ－６の化合物を得ることを含み：
Figure 2022518230000234
 式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、及びｎは本明細書で定義される通りであり、
Ｙ４は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。
別の実施形態では、式Ｃの化合物は、表１３に示す化合物から選択される。
別の態様では、本開示は、式Ｉ－７の化合物：
Figure 2022518230000235
 またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。該プロセスは、式Ｅの化合物を式Ｆの化合物と、還元的アミノ化条件下で結合させて式Ｉ－７の化合物を得ることを含み
Figure 2022518230000236
 式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、及びｎは本明細書で定義される通りであり、
環Ｂ１は、含窒素二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
Ｙ５は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ７アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｃの化合物と式Ｄの化合物間、または式Ｅの化合物と式Ｆの化合物間の還元的アミノ化は、一般的合成スキームのステップ７ａ及び７ｂと同様である。通常の手順では、１．１～２．０モル当量の式Ｄ（またはＦ）の化合物を、１モル当量の式Ｃ（またはＥ）の化合物及び１．０～２．０モル当量の還元剤と適切な溶媒中で混合する。該混合物を、その後約０℃～１００℃の温度で十分な時間反応させる。通常、該温度は、約１０℃～９５℃、または約１０℃～５０℃、または室温であり、該反応時間は、約１～２４時間、より典型的には、２～２０時間または約５～１８時間である。必要に応じた後処理及び精製により、式Ｉ－６またはＩ－７の化合物が得られる。
別の実施形態では、式Ｅの化合物は、表１３に記載する化合物から選択される。
化合物の調製
市販の、文献に記載の、または当業者が容易に入手可能な出発物質の調製は記載していない。当業者には、化合物が、前の例または中間体と同様に調製されたと述べられている場合、反応時間、試薬の当量数、及び温度は、特定の反応ごとに変更され得ること、及び異なる後処理または精製技術を使用することが必要とされる場合も望ましい場合もあることが理解されよう。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用したマイクロ波オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ９０８００５のいずれかであった。反応中に供給する実際の電力を変化させ、一定温度を維持した。
一般的方法
無水条件を必要とするすべての反応は、窒素またはアルゴンのいずれかの陽圧下にて、火力乾燥ガラス器具内で実施した。市販の試薬はそのままの状態で使用したか、そうでなければ、材料はＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓに従って精製した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、窒素で脱気し、溶媒精製システム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｕｒｅ Ｓｏｌｖ）を通した。乾燥１，４－ジオキサンは、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから、Ａｃｒｏｓ Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、使用直前にＣａＨ２から蒸留したか、４Åのモレキュラーシーブ上で保管したか、または使用前に４Åのモレキュラーシーブで蒸留した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ９０８００５で行った。反応は、ＴＬＣにより観察し、デュアル短波／長波ＵＶランプにより可視化し、及び／またはＫＭｎＯ４、１２－リンモリブデン酸または他の一般に使用される色素のエタノール溶液で染色した。フラッシュクロマトグラフィーは、ＥＭ ＳｃｉｅｎｃｅからＭｅｒｃｋのシリカゲルＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０－４００メッシュ）にて、指定のＨＰＬＣグレードの溶媒または自動中圧カラムクロマトグラフィーシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＲＦ７５またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ＋）を用いて行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐ １５０Ｂシステムにて、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ ＣｏｌｕｍｎまたはＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎを用い、均一濃度または勾配条件により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及び１０％Ｈ２Ｏ：９０ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶離液として行った。
融点は、Ｍｅｌ－Ｔｅｍｐ（登録商標）毛細管融点装置を使用して測定した。赤外線スペクトルは、Ｓｍａｒｔ Ｏｒｂｉｔサンプルシステムを取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ３８０－ＦＴ ＩＲ分光計を使用して得た。旋光度は、周囲温度にて、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒモデル３４３旋光計（Ｎａ Ｄ線）で、経路長１デシメートルのマイクロセルを使用して得た。ＬＣＭＳで測定した質量スペクトルを、２１４または２５４ｎｍで観察する蛍光検出器を備えた電気化学的検出器を用いるＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）ＵｌｔｉＭａｔｅ（商標）３０００ＵＨＰＬＣ、またはフォトダイオードアレイ検出器及びＱＤａ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓシリーズに集めた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、及び３００ＭＨｚで記録し、１３Ｃは１２５ＭＨｚで記録した。プロトン共鳴は、重溶媒のピーク：ＣＤＣｌ３の７．２７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３１ｐｐｍ（中心線シグナル）、Ｄ６－ＤＭＳＯの２．５０及びＤ２Ｏの４．７９に対して、以下の形式を使用して報告した：化学シフト（δ（ｐｐｍ））［多重度（ｓ＝一重項、ｂｒ ｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項）］。炭素共鳴は、百万分率の化学シフト（δ）として、それぞれの溶媒ピークの中心線シグナル：ＣＤＣｌ３の７７．２３ｐｐｍ及びＣＤ３ＯＤの４９．１５ｐｐｍに対して報告した。市販の化学薬品は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ａｌｆａ－Ａｅｓａｒ、Ａｎｇｅｎｅ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、及びＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．等の複数のベンダーから購入する。
液体クロマトグラフィー質量分析法
液体クロマトグラフィー質量分析法Ａ
全イオン電流（ＴＩＣ）及びＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースならびにそれらのピークに関連するＭＳ及びＵＶスペクトルを、ＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した。該システムは、ＰＤＡ検出器を備え、Ｗａｔｅｒｓのシングル四重極質量分析計に結合し、交互のポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで操作した。［ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＣＳＨ、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ－水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ－ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、流量：１．０ｍＬ／分、ラン時間＝２．０分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．５分９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分９９．９％Ｂ、ｔ＝２．０分３％Ｂ、停止時間２．０分。ポジティブＥＳ１００－１０００、ネガティブＥＳ１００－１０００、ＵＶ検出ＤＡＤ ２１０－３５０ｎｍを用いて行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｂ
全イオン電流（ＴＩＣ）及びＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースならびにそれらのピークに関連するＭＳ及びＵＶスペクトルを、ＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した。該システムは、ＰＤＡ検出器を備え、Ｗａｔｅｒｓのシングル四重極質量分析計に結合し、交互のポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで操作した。［ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ－０．１％ｖ／ｖアンモニア水（ａｑ）溶液ｐＨ１０／Ｂ－ＣＨ３ＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、ラン時間＝２．０分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．５分９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分９９．９％Ｂ、ｔ＝２．０分３％Ｂ、停止時間２．０分。ポジティブＥＳ１００－１０００、ネガティブＥＳ１００－１０００、ＵＶ検出ＤＡＤ ２１０－３５０ｎｍを用いて行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｃ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、ＰＤＡ検出器及びＱＤＡ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを備えたＡＱＵＩＴＹ、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．６μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－０．１％ギ酸を含むＭｉｌｌｉ Ｑ水（ｐＨ＝２．７０）／Ｂ－０．１％ギ酸水溶液：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）、流量：０．８－１．０ｍＬ／分、ラン時間＝４．０分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝２．７分９８％Ｂ、ｔ＝３．０分１００％Ｂ、ｔ＝３．５１分３％Ｂ、停止時間４．０分を使用して行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｄ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、ＰＤＡ検出器及びＱＤＡを備えたＡＱＵＩＴＹ Ｈ－クラス、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．６μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－０．１％ギ酸を含むＭｉｌｌｉ Ｑ水（ｐＨ＝２．７０）／Ｂ－０．１％ギ酸水溶液：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）、流量：０．８－１．０ｍＬ／分、ラン時間＝４．０分、勾配：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝２．７分９８％Ｂ、ｔ＝３．０分１００％Ｂ、ｔ＝３．５１分３％Ｂ、停止時間４．０分を使用して行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｅ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、ＰＤＡ検出器及びＱＤＡを備えたＡＱＵＩＴＹ Ｈ－クラス、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．６μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－０．１％ギ酸水溶液（ｐＨ＝２．７０）／Ｂ－０．１％ギ酸水溶液：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）、ラン時間＝９．０分、勾配：ｔ＝０分１％Ｂ、ｔ＝２．５分５０％Ｂ、ｔ＝４．５分９７．５％Ｂ、ｔ＝６．５分１％Ｂ、停止時間９．０分を使用して行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｆ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｇ６１２５Ｃ ＬＣＭＳ、Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６ｍｍ、粒径３．５μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－５ｍＭの重炭酸アンモニウムを含むＭｉｌｌｉ－Ｑ水（ｐＨ＝７．３５）／Ｂ－ＭｅＯＨ、ラン時間＝７．０分、勾配：ｔ＝０分８％Ｂ、ｔ＝３．０分７０％Ｂ、ｔ＝３．７分９５％Ｂ、ｔ＝４．２分１００％Ｂ、ｔ＝５．２１分８％Ｂ、停止時間７．０分を使用して行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｇ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０及び９９６ＰＤＡ検出器とＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、粒径３．５μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ＦＡ水溶液／Ｂ－ＭｅＯＨ、ラン時間＝１７．０分、勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝７．０分９０％Ｂ、ｔ＝９．０分１００％Ｂ、ｔ＝１４．０１分１０％Ｂ、停止時間１７．０分を使用して行った。
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｈ
ＬＣ／ＭＳ－ＥＳ（＋／－）：分析は、ＰＤＡ検出器及びＱＤＡ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを備えたＡＱＵＩＴＹ、Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．６μｍ）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ－０．１％ギ酸を含むＭｉｌｌｉ Ｑ水（ｐＨ＝２．７０）／Ｂ－０．１％ギ酸水溶液：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）、流量：０．９ｍＬ／分、ラン時間＝３．０分、勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝１．８分９８％Ｂ、ｔ＝２．０分１００％Ｂ、ｔ＝２．５１分５％Ｂ、停止時間１７．０分を使用して行った。
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、次の機器のいずれかを使用して行った：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブＤＵＡＬ ４００ＭＨｚ Ｓ１装備、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブ６ Ｓ１ ４００ＭＨｚ ５ｍｍ １Ｈ－１３Ｃ ＩＤ装備、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００機器ｎａｎｏｂａｙ、プローブＢｒｏａｄｂａｎｄ ＢＢＦＯ ５ｍｍ ｄｉｒｅｃｔ装備、４００ＭＨｚ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｉｒｅｃｔ Ｄｒｉｖｅ機器、ＩＤ ＡＵＴＯ－Ｘ ＰＦＧプローブ装備、すべて４００ＭＨｚで操作、またはＡｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ５００ Ｄｉｒｅｃｔ Ｄｒｉｖｅ機器、５ｍｍ三重共鳴１Ｈ｛１３Ｃ／１５Ｎ｝クライオプローブ装備、５００ＭＨｚで操作。スペクトルは、特に明記しない限り、記載された溶媒中、室温付近で取得した。すべての場合において、ＮＭＲデータは推定構造と一致した。特有の化学シフト（δ）は、主要なピークの名称に対する従来の略称：例えば、ｓ、一重項、ｄ、二重項、ｔ、三重項、ｑ、四重項、ｄｄ、二重項の二重項、ｄｔ、三重項の二重項、ｂｒ、ブロードを使用し、百万分率で示す。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用したシリカゲルＴＬＣを指す。カラムクロマトグラフィーは、自動カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１またはＩｓｏｌｅｒａ）システムをＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ＫＰ－ＳｉｌまたはＫＰ－ＮＨ）で、または逆相クロマトグラフィーの場合は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カートリッジ（ＫＰ－Ｃ１８）で使用して行った。
分取ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ、Ｗａｔｅｒｓ２５４５及びＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙにて行った。純度は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５－ＰＤＡ検出器２９９８及びＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ－ＩＩで測定した。（移動相：勾配溶離法での０．０５％ＨＣｌ水溶液／ＭｅＯＨ）。
表１４ 試薬の略称及び名称
Figure 2022518230000237
Figure 2022518230000238
Figure 2022518230000239
中間体の合成
中間体１
Figure 2022518230000240
 ３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
スキームＩ－１
Figure 2022518230000241
 試薬：ａ）ＴＦＡＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、１６時間 ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１．５時間 ｃ）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、１６時間 ｄ）ＭｅＩ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、０℃までＮ２下冷却した。ＴＦＡＡ（１５．０ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。その反応物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）でクエンチした。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を淡オレンジ色固体として得た（２９．１ｇ、９６％）。
ステップ２：２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オントリフルオロ酢酸塩。ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、１：１）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した。この溶媒及びＴＦＡを減圧下除去した。この粗製反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで練和し、固体沈殿物を得た。その固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（２９．５ｇ、９７％）。
ステップ３：１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン。２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オントリフルオロ酢酸塩（２６．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（１７．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応物を減圧下濃縮し、その粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１８ｇ、７６％）。
ステップ４：３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド。１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１０．８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１５．０ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した。その溶媒及び過剰のＭｅＩを減圧下除去し、標題化合物を明黄色固体として得た（２７．６ｇ、９８％）。
中間体２
Figure 2022518230000242
 １－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
スキームＩ－２
Figure 2022518230000243
 試薬：１）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、１６時間 ２）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 ３）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ４）ＭｅＩ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間。
ステップ１：ベンジル４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート。２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（３５．５ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．２４ｇ、３９７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．６２ｇ、２３８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｇ、１５８．９ｍｍｏｌ）をその反応混合物に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ７００ｍＬ）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０－３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３６．０ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４０６．
ステップ２：ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ベンジル４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５．０ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、乾燥して、標題化合物（２５．０ｇ、定量的）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２７２．
ステップ３：ｔ－ブチル（１－（４－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２５．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１７．７８ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４－５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物（３０．０ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６６．３．
ステップ４：１－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド。ｔ－ブチル（１－（４－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２０．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（４６．６６ｇ、２０．８ｍｌ、３２８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（３０．０ｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．５７ ９ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （Ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０．２ （－ヨージド）．
中間体３
Figure 2022518230000244
 １－（４－（（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
スキームＩ－２と同様の方法で、（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾリジン－４－カルボン酸及び１－Ｃｂｚ－ピペラジンから調製し、標題化合物を黄色固体として得た。
中間体４
Figure 2022518230000245
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－アミノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート
スキームＩ－３
Figure 2022518230000246
 試薬：ステップ１）４－ホルミルフェニルボロン酸、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１６時間 ２）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間
ステップ１）ステップ１：４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド：シトシン（２．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルフェニルボロン酸（３．５３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を含む４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）混合懸濁液を、室温にて大気中、攪拌した。３０分後、ＴＭＥＤＡ（６．７０ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（４．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温にて大気中、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下蒸発させ、氷を残存混合物に加え、１０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その固体をＨ２Ｏで洗浄し、標題化合物（３．５ｇ、６９％）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（２．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を、４－（４－アミノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応物を室温で１５分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機部分を減圧下濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ及びシクロヘキサンの混合物で練和した。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（３．２６ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５－７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９５－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．６１－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， ２Ｈ）， １．４４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３９８．４．
中間体５
Figure 2022518230000247
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－４
Figure 2022518230000248
 試薬：ステップ１）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、８５℃、４８時間 ２）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４－ジオキサン、９０℃、１６時間 ３）ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、４８時間。
ステップ１：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－ブロモフェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン（０．９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を、８５℃で４８時間攪拌した。それを冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３９５．１．
ステップ２：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－ブロモフェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．８５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を、Ｎ２で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で１６時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４４３．３．
ステップ３：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１．９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びシトシン（０．５８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）混合物を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．９ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．９８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。それをＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮し、その残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で練和し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２６．３．
中間体６
Figure 2022518230000249
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－５
Figure 2022518230000250
 試薬：１）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間 ２）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＣＨ３ＣＮ、還流、４時間 ３）Ｂ２ｐｉｎ２、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、１６時間 ４）シトシン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、大気、７２時間。
ステップ１：２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート。ＭｓＣｌ（２．２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を、２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（５．１１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温にてＮ２下、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。２－（４－ブロモフェノキシ）エチルメタンスルホネート（２．２３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１．７６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（１．２２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）混合物を、還流にてＮ２下、４時間攪拌した。それを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）に続いてブライン（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（２．９９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．６９ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２９６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．４５ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３５ｍＬ）混合物を、Ｎ２雰囲気下に置き、Ｎ２で２０分間パージし、その後１００℃で１６時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（３．２７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びシトシン（７９６ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）混合物を２０分間攪拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１．４２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１．２８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を大気中、７２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ及び氷をその残渣に加え、その沈殿を真空濾過で集めた。その固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に乾式ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
中間体７
Figure 2022518230000251
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－４－メチルペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－６
Figure 2022518230000252
 試薬：１）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ２）ｉ－ＢｕＭｇＢｒ、ＴＨＦ －７８℃、２時間 ３）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ４）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４、７０℃～ｒｔ １６時間、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、１６時間 ５）Ｂ２ｐｉｎ２、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、１６時間 ６）シトシン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、大気、７２時間。
ステップ１：２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド。２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（１．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を、１：１のＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物で抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
ステップ２：１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－オール。２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却した。これに臭化イソブチルマグネシウム（４．２ｍｌ、８．５３ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。その溶液を２時間攪拌し、続いて１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この粗製ｒｘｎ混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色半固体として得た。
ステップ３：１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－オン。１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－オール（５２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を、１：１のＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物で抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－オン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（４８９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ニートＴｉ（ｉ－ＯＰｒ）４（４ｍＬ）を加えた。このｒｘｎ混合物を７０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、１６時間攪拌した。ＮａＢＨ４（５９７ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、３０分かけて少しずつ加えた。このｒｘｎ混合物をさらに１６時間攪拌したところ、その時点で溶液は乳白色スラリーになった。１～２ｍＬのＨ２Ｏを加え、そのスラリーを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾過時に多くのチタン塩が析出したため、このステップを繰り返した。合わせた有機物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）間で分配し、水層を再度ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（４２１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２７１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）懸濁液を脱気し、１００℃まで１６時間加熱した。この粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－４－メチルペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。シトシン（１１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（５２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．１８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温にて大気中、７２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。その水相をＣＨＣｌ３で抽出し（４ｘ１５ｍＬ）、合わせた有機物を減圧下濃縮した。この粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
中間体８
Figure 2022518230000253
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－６と同様の方法で、１－（４－ブロモフェニル）－３－メチルブタン－２－オン及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。
中間体９
Figure 2022518230000254
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－６と同様の方法で、１－（４－ブロモフェニル）ペンタン－２－オン及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。
中間体１０
Figure 2022518230000255
 ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロフェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート
スキームＩ－７
Figure 2022518230000256
 試薬：１）Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、１６時間 ２）ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ、－７８℃、４時間 ３）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ、１６時間 ４）Ｂ２ｐｉｎ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、１６時間 ５）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、４８時間。
ステップ１：２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（１．５１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．９６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．８６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３．６０ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１０ｇ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ５０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ５０ｍＬ）、及び２ＮのＨＣｌ（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その溶媒を減圧下除去し、標題化合物を得た。
ステップ２：１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－オン。２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．６０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（２．５１ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。その溶液をさらに４時間攪拌した。その粗製反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、合わせた溶媒を減圧下除去した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－オン（８４０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（８７７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に続いて、ＮａＣＮＢＨ３（８５４ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。過剰のＭｅＯＨを除去し、その粗製固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）間で分配した。その水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、その溶媒を減圧下除去した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（３２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で３０分にわたって３回減圧及び加圧した。ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、その反応物をＮ２で２０分間バブリングすることによってパージした。その反応物を１００℃まで加熱し、終夜攪拌した。その溶媒を除去して褐色軟泥を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロフェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。シトシン（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（３０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、３６ｍｌ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して標題化合物を得た。
中間体１１
Figure 2022518230000257
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート
スキームＩ－８
Figure 2022518230000258
 試薬：１）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、２）Ｎ－Ｂｏｃ－ＡＩＢ－ＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ。
ステップ１：Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド。Ｋ２ＣＯ３（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－（トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ （方法Ａ）： ｍ／ｚ ＝ ３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ０．３０分．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート。Ｎ－Ｂｏｃ－α－メチルアラニン（５７６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２２μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を連続して、Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（理論値２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その粗製残渣をＨ２Ｏに溶解し、その水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２－ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、２ステップで５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体１２
Figure 2022518230000259
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９
Figure 2022518230000260
 試薬：１）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、ｒｔ、１６時間 ２）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、－７８℃（ｉＰｒＯ）３Ｂ、２ＮのＨＣｌ ４時間 ３）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、４８時間。４）３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、８５℃、１６時間 ５）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、３時間 ６）Ｂｏｃ－アミノイソ酪酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８時間 ７）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ ０℃～ｒｔ ８）ＤＭＰ、１００：１ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ、１時間。
ステップ１：（４－ブロモフェネトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（７．０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５．１ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（９．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＣｌ水溶液で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して油性残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：ビスイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロネート。（４－ブロモフェネトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２８．０ｍＬ、１Ｍのヘキサン溶液、７１．４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、温度を－６０℃未満に維持した。２５分後、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（１０．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、その反応物を３０分間攪拌した。この混合物を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ３：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。シトシン（１０．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロネート（２６．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、６００ｍｌ）懸濁液を室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（１７．０ｍｌ、１１４．０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２Ｈ２Ｏ（１９．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を濾過し、その固体をＨ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６．２．
ステップ４：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．４１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（３．７９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を窒素でフラッシュし、８５℃まで加熱し、１６時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５４．３．
ステップ５：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（４．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して固体残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（３．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（１．６３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、ＨＡＴＵ（５．５１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を８時間攪拌した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した（３ｘ３０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６４３．４．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（３．２７ｍＬ）溶液を２０分かけて加えた。この溶液を１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮して油性残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２９．４．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１００：１、１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（３６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１時間攪拌した。この粗製反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
中間体１３
Figure 2022518230000261
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９と同様の方法で、３－（４－ブロモフェニル）プロパン－１－オールから調製した。
中間体１４
Figure 2022518230000262
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９と同様の方法で、２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オールから調製した。
中間体１５
Figure 2022518230000263
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９と同様の方法で、２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エタン－１－オールから調製した。
中間体１６
Figure 2022518230000264
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９と同様の方法で、２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オールから調製した。
中間体１７
Figure 2022518230000265
 ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－メトキシ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－９と同様の方法で、２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オールから調製した。
中間体１８
Figure 2022518230000266
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－１０
Figure 2022518230000267
 試薬：１）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３時間 ２）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ３）ｎ－ＢｕＬｉ、Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、３時間 ４）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、１６時間 ５）１－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間 ６）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、１６時間 ７）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、３時間。
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール。１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（３０．０ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１３．３ｇ、３５１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（２９．０ｇ、９５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， ３Ｈ）．
ステップ２：（（１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（２９．０ｇ、１３４．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１３．８ｇ、２０２．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２４．４ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ７００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（４０．０ｇ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， －０．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：ジイソプロピル（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ボロネート。（（１－（４ブロモフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（２０．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の－７８℃の攪拌ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、１．６Ｍのｎ－ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（９４ｍＬ、１５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。Ｂ（ｉＰｒＯ）３（２１．１７ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た（２０．０ｇ、８６％）。
ステップ４：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ジイソプロピル（３－（２－（（イソプロピルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロネート（２０．０ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ）及びシトシン（５．８７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、４：１）溶液を室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（９．５８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（９．６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をその混合物に加えた。固体を濾別し、減圧下、Ｈ２Ｏ（５ｘ１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を乾燥し、標題化合物（９．２、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．００－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， －０．５５ （ｓ， ３Ｈ）， －０．１７８（ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３６０．３．
ステップ５：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（６．３５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３５７．２．
ステップ６：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－４－（－２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１、３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４－５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（２．４ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４３．２．
ステップ７：ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．７８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下低温（３０～３５℃）で濃縮して、標題化合物（０．７ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４１．０．
中間体１９
Figure 2022518230000268
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－１１
Figure 2022518230000269
 試薬：ステップ：１）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間。２）ｎ－ＢｕＬｉ、Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、２時間。３）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、４８時間。４）ＣＨ３ＣＮ、８５℃、１６時間、５）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３時間。６）２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－２－メチルプロパン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、１６時間。７）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、１６時間。８）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１時間。
ステップ１：（３－ブロモフェネトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン。２－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オール（３０．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１５．２４ｇ、２２３．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２６．９９ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＬｉＣｌ溶液（５００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、標題化合物（４５．０ｇ、９５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．４６－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０８ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：ジイソプロピル（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロネート。（３－ブロモフェネトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３１．７１ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を－７８℃にて３０分かけて滴下した。ｎ－ＢｕＬｉの添加中、反応混合物の温度を－６０℃未満に維持した。３０分後、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（９．７ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を－７８℃にて３０分かけて滴下した。この反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１７．０ｇ）を無色油として得た。
ステップ３：４－アミノ－１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ジイソプロピル（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ボロネート（１７．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）及びシトシン（５．２２ｇ、４６．９ｍｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３７５ｍＬ、４：１）溶液を、大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（７．１８ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２Ｈ２Ｏ（８．５３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）をその混合物に加えた。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）、ヘキサン（３ｘ３０ｍＬ）及び再度Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（９．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６．１．
ステップ４：Ｎ－（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２－３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（２．０ｇ、６２％）を褐色粘着性固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５４．０３．
ステップ５：Ｎ－（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド。Ｎ－（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１．７ｇ、定量的）を褐色粘着性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６６－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４５８．２１．
ステップ６：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｎ－（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－２－メチルプロパン酸（０．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．１４ｍＬ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。ＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．４２ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入し、得られた固体を濾過及び乾燥して、標題化合物（１．７ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６４３．２．
ステップ７：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２９．１．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．６４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で中和し、ＤＣＥで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、標題化合物の溶液を得た。
中間体２０
Figure 2022518230000270
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。
スキームＩ－１２
Figure 2022518230000271
 試薬：ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ．１時間
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ＤＭＰ（１．６８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ加えた。その混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで加温し、１時間攪拌した。１：１の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：ＮａＨＣＯ３混合物を加え、その混合物を２０分間激しく攪拌した。層を分離し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（４９０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）．
中間体２１
Figure 2022518230000272
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
スキームＩ－１３
Figure 2022518230000273
 試薬：ステップ１）ＥＤＣＩ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、１６時間 ２）ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、３時間。３）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃～ｒｔ、８時間 ４）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ５）ｎ－ＢｕＬｉ、Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、２時間 ６）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、２４時間 ７）１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間 ８）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、５０℃、１６時間 ９）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、３時間。
ステップ１：２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．１ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２３．３ｍＬ、１７５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。２－（４－ブロモフェニル）酢酸（２５ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．６３ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．８５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を０℃でその反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、標題化合物（５０．０ｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ２５７．９
ステップ２：１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オン。２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（６．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、３ＭのＥｔＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（７７ｍＬ、２３３．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８５：１５）により精製し、標題化合物（２．５ｇ、３１％）を明黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．３８－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ３Ｈ）．
ステップ－３：１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オール。１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オン（１３．５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６．８ｇ、１７９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、８時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１３．０ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， ３Ｈ）．
ステップ４：（（１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オール（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７．１６ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１５．９ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、１９：１）により精製し、標題化合物（８．３ｇ、９３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， －０．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：ジイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ボロネート。（（１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の－７８℃の攪拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１０．７ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た（１１．０ｇ）。
ステップ６：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ジイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ボロネート（１１．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びシトシン（３．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）溶液を室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（４．２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５．０９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。その反応物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）及びヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（２．３ｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８１ （ｔ， １Ｈ）， ２．７５－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．１５（ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４．２．
ステップ７：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間加熱した。その反応混合物を減圧下濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、８０：２０）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５－３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， ９Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．６１－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， １５Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０（ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６７１．２．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．８７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（１．４２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１、３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４－５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（１．３ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５７．３．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（３．８１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下低温（３５℃）で濃縮して、標題化合物（０．２２ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５５．
中間体２２
Figure 2022518230000274
 ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）カルバメート。
スキームＩ－１４
Figure 2022518230000275
 試薬：ステップ１）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、３時間 ２）ＮａＮ３、ＤＭＦ、５０℃、１６時間 ３）ＰＰｈ３、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）、６０℃、１６時間 ４）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ５）２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間。
ステップ１：ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４２ｇ、定量的）を無色粘着性固体として得た。
ステップ２：ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－アジド－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＮ３（０．１５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＬｉＣｌでクエンチし、その化合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２２ｇ、６０％）を無色固体として得た。
ステップ３：ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－アミノ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－アジド－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、その化合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１４ｇ、６８％）を無色粘着性固体として得た。
ステップ４：ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－アミノ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１２ｇ、７０％）を粘着性固体として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）カルバメート。ベンジルｅｘｏ－６－（（１Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０３ｇ、２０重量％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下１６時間攪拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、標題化合物（０．０７ｇ、８２％）を粘着性固体として得た。
化合物の合成
化合物３
Figure 2022518230000276
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１
Figure 2022518230000277
 １）４－ホルミルフェニルボロン酸、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１６時間 ２）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間 ３）３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、７０℃、１６時間 ４）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、２時間、ｒｔ ５）Ｂｏｃ－α－メチルアラニン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ６）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド：シトシン（２．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルフェニルボロン酸（３．５３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）懸濁液を、室温にて大気中、攪拌した。３０分後、ＴＭＥＤＡ（６．７０ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（４．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温にて大気中、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去し、氷を残存混合物に加え、１０分間攪拌した。この反応物を濾過し、その固体をＨ２Ｏで洗浄し、標題化合物（３．５ｇ、６９％）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート：４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（１．３９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ（１：１、２５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下蒸発させ、その残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、１０％ＮａＯＨで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）による精製で、標題化合物を白色固体として得た（１．４０ｇ、７６％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート：３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（１１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）を加えた。この反応物を８５℃まで８時間加熱した。その溶媒を減圧下除去し、その粗製反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）による精製で、標題化合物を淡白色固体として得た（１３６ｍｇ、９２％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解した。その水相をＣＨＣｌ３で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（８５ｍｇ、９１％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート：Ｂｏｃ－α－メチルアラニン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、固体ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで１回洗浄した。その有機層を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）による精製で、標題化合物（１４０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ステップ６：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その溶媒を減圧下蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／８：２：０．２）による精製で、標題化合物（６５ｍｇ、７６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．３．
化合物２
Figure 2022518230000278
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５．
化合物４
Figure 2022518230000279
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０－３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１１．２９．
化合物５
Figure 2022518230000280
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、Ｎ－（１－（３－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６３．２９．
化合物６
Figure 2022518230000281
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。
化合物９
Figure 2022518230000282
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（３－アミノ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９１－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ．ｓ， ８Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５７７．３１．
化合物１０
Figure 2022518230000283
 エチル２－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテート塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、エチル２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アセテート及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５６７．４．
化合物１２
Figure 2022518230000284
 ２－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸塩酸塩。
スキームＣ－１と同様の方法で、エチル２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アセテート及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．３．
化合物３１
Figure 2022518230000285
 （Ｒ）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， １．８７－１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］： ５０９．２．
化合物４５
Figure 2022518230000286
 （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４８－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．１．
化合物１１１
Figure 2022518230000287
 Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２
Figure 2022518230000288
 試薬：１）ｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメート、ＮａＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＥ、ｒｔ、４時間 ２）２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、１６時間。
ステップ１：ｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメート（０．１０８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、０℃の雰囲気で加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５－７％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を固体として得た（０．１２ｇ、３８％）。別の方法として、この反応は、ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を用いて行うことができる。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７３６．９．
ステップ２：Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメート（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で練和した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２７ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．７８－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０－１．０４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６９．０．
化合物１１２
Figure 2022518230000289
 Ｎ－（１－（４－（２－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチルＮ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１９－３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９－３．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６９．０．
化合物９８
Figure 2022518230000290
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８－３．５９ （ｍ １０Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ７Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物１６２
Figure 2022518230000291
 Ｎ－（１－（４－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート塩酸塩及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６３．３．
化合物１６３
Figure 2022518230000292
 Ｎ－（１－（４－（２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， ３Ｈ）， １．９６ （ｔ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２７６．１．
化合物８５
Figure 2022518230000293
 Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．００－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ） ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．４．
化合物８６
Figure 2022518230000294
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６６－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物８９
Figure 2022518230000295
 Ｎ－（１－（３－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１３ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．４．
化合物９０
Figure 2022518230000296
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｎｄｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｎｄｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．３．
化合物９１
Figure 2022518230000297
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６４－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．３．
化合物９２
Figure 2022518230000298
 Ｎ－（１－（４－（２－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２４－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８１－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物９３
Figure 2022518230000299
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９－３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６４－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物９４
Figure 2022518230000300
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ７Ｈ）， ３．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３１－３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｄ， ４Ｈ）， １．１７－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物９５
Figure 2022518230000301
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及び２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， ７Ｈ）， ３．５８ （ｄ， １Ｈ）， ３．５０－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， １Ｈ）， ２．２５－１．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物９６
Figure 2022518230000302
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．４８ （ｍ， １２ Ｈ）， ３．３８－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物９７
Figure 2022518230000303
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｎｄｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６８－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物９９
Figure 2022518230000304
 Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（１－（４－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６６－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９７－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．２．
化合物１００
Figure 2022518230000305
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）エチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｔ， １Ｈ）， １．３２－１．２０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４１．３．
化合物１０１
Figure 2022518230000306
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）エチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１８－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， １Ｈ）， ２．５５－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｔ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物１０２
Figure 2022518230000307
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．３０－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９１．３
化合物１０３
Figure 2022518230000308
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ７Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔ， ２Ｈ）， １．９１－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９１．４
化合物１０４
Figure 2022518230000309
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｎｄｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－メトキシ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｎｄｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５８－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．３．
化合物１１６
Figure 2022518230000310
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５７－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２８
化合物１１７
Figure 2022518230000311
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６５－３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物１１８
Figure 2022518230000312
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（４－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１１９
Figure 2022518230000313
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（４－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８１－３．６５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， １Ｈ）， １．８４－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１２０
Figure 2022518230000314
 ４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５９－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， １Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．３．
化合物１２１
Figure 2022518230000315
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６０－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０３－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５－１．２６ （ｍ， ４Ｈ） ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物１２３
Figure 2022518230000316
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５９－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｔ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４１．３．
化合物１２６
Figure 2022518230000317
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９－１．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３７．４
化合物１２７
Figure 2022518230000318
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８－１．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４１．３．
化合物１２８
Figure 2022518230000319
 ４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、４－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ２ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５７－３．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物１２９
Figure 2022518230000320
 ４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、４－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．１．
化合物１３０
Figure 2022518230000321
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－（４－（（１－（３－メチル－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５７－３．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７－３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１３１
Figure 2022518230000322
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９４－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９－３．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９１．４．
化合物１３２
Figure 2022518230000323
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－メトキシ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８－３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５－１．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物１３３
Figure 2022518230000324
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－メトキシ－４－（２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， １Ｈ）， １．０１ （ｔ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物８４
Figure 2022518230000325
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６０－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５．
化合物１５２
Figure 2022518230000326
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロピル）カルバメートから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１５８
Figure 2022518230000327
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドトリトリフルオロ酢酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６６－３．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物１５９
Figure 2022518230000328
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ ２Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物１６０
Figure 2022518230000329
 Ｎ－（１－（４－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８０－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．３．
化合物１６１
Figure 2022518230000330
 Ｎ－（１－（４－（２－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７－３．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６４－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１７３
Figure 2022518230000331
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．２．
化合物１４
Figure 2022518230000332
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｎｄｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｎｄｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ． ｓ， ８Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄ ６Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８６ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．８４ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．７１ － ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ － ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６ Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．２
化合物４６
Figure 2022518230000333
 Ｎ－（１－（４－（（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３－４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ （ｄ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．３．
化合物７９
Figure 2022518230000334
 Ｎ－（１－（４－（（（１Ｓ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．３．
化合物８０
Figure 2022518230000335
 Ｎ－（１－（４－（（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ ２Ｈ）， ３．８３－３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５８－３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２２．３．
化合物３３
Figure 2022518230000336
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５４－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１６－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物３４
Figure 2022518230000337
 Ｎ－（１－（４－（（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８７－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．１．
化合物３８
Figure 2022518230000338
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６５－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１－１．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．７４ （ｄ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物３９
Figure 2022518230000339
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（１－アミノ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， １Ｈ）， ３．３７－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， １Ｈ）， ２．３３－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， ６Ｈ）， １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物４２
Figure 2022518230000340
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イルカルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｑ， １Ｈ）， ３．９８－３．５５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．３．
化合物５７
Figure 2022518230000341
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（６－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（６－ホルミルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．４７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４９６．２．
化合物５８
Figure 2022518230000342
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ，２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７５ （ｍ， １１Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物５９
Figure 2022518230000343
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｎｄｏ－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｎｄｏ－３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ，２Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｔ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物６０
Figure 2022518230000344
 Ｎ－（１－（４－（（５－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．２．
化合物７６
Figure 2022518230000345
 Ｎ－（１－｛４－［（ｃｉｓ）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イルメチル］フェニル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から調製し、所望の生成物を得た（５２．０ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７．
ステップ２：Ｎ－（１－｛４－［（ｃｉｓ）－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イルメチル］フェニル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５２．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（３８．６ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １ Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７６－３．６２ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．９７－２．９６ （ｍ， １０ Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６ Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物１６
Figure 2022518230000346
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（７Ｒ）－７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｒ）－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル］カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（４３．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｒ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル］カルバメート（２６．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た（４３．０ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．０３－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２－０．４４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（７Ｒ）－７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（７Ｒ）－１－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート（４３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（３０．０ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３２－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．８５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物１９
Figure 2022518230000347
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（７Ｓ）－７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｓ）－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル］カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（７Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル］カルバメート（２６．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た（５４．０ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．９８－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．５３ （ｍ， １１Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２－０．４４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（７Ｓ）－７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（７Ｓ）－１－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート（５４．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物をその塩酸塩（４１．３ｍｇ、８８％）として、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２９－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物６８
Figure 2022518230000348
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（ｅｘｏ）－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメチル］カルバメート（３１．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た（５３．０ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．９５－３．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０５－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０－１．３８ （ｍ， １９Ｈ）， １．３３－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート（５３．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（４０．４ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．４９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．０６－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１－１．２８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物７７
Figure 2022518230000349
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－ｒｅｌ－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－１－Ｎ－Ｂｏｃ－オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３３．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た（４４．０ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．９７－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．１９ （ｍ， １４Ｈ）， ２．８５－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７２３．８．
ステップ２：Ｎ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，７ａＲ）－ｒｅｌ－５－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（４４．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（３３．２ｍｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．１４－３．０７ （ｍ， １５Ｈ）， ２．９２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物７１
Figure 2022518230000350
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルメチル｝カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から調製して得た（９．０ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（４．２ｍｇ、４０％）を無色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８５－３．５１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５．
化合物７４
Figure 2022518230000351
 ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物８１
Figure 2022518230000352
 Ｎ－（１－（４－（（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ，２Ｈ）， ４．３１－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物１６８
Figure 2022518230000353
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カルバメートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６２．０．
化合物１６７
Figure 2022518230000354
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５－２．０５ （ｍ， １２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物１７１
Figure 2022518230000355
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９５．１．
化合物１
Figure 2022518230000356
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（１－（４－ホルミル－３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－メチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７４－３．６７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．３．
化合物１１
Figure 2022518230000357
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－ホルミル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド及びｔｅｒｔ－ブチルｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルカルバメートから調製した。
化合物１４２
Figure 2022518230000358
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， １Ｈ）， ０．８７－０．８４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６２．１．
化合物１４３
Figure 2022518230000359
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｅｘｏ－ｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）；δ ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．６９－３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３９－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．９２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９－１．１５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．０．
化合物１４４
Figure 2022518230000360
 ｃｉｓ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（１－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｃｉｓ－ｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．４８ （ｍ， １３Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ，１Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ） １．４５－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物１０９
Figure 2022518230000361
 Ｎ－（１－（３－（２－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチルＮ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ，１Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．２９－３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６１．２．
化合物１１０
Figure 2022518230000362
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．１．
化合物１１３
Figure 2022518230000363
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（３－（２－（８－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（３－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７８ （ｄ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１０６
Figure 2022518230000364
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｎｄｏ－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（ｅｎｄｏ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３
化合物１０７
Figure 2022518230000365
 Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， １Ｈ）， ２．３３－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物１０８
Figure 2022518230000366
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（ｅｘｏ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２８－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．６６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３８－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３４
化合物１３６
Figure 2022518230000367
 ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５－３．６０ （ｍ， １３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， １Ｈ）， ２．９０－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１１４
Figure 2022518230000368
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
この化合物は、スキームＣ－２と同様にして、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５７－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， １Ｈ）， ２．６０－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４．
化合物１７７
Figure 2022518230000369
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様にして、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートを使用して調製する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４－３．７１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１７６
Figure 2022518230000370
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．４．
化合物１９０
Figure 2022518230000371
 Ｎ－（１－（４－（（（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチルｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．２．
化合物２０４
Figure 2022518230000372
 Ｎ－（１－（４－（２－（（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチルｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２８－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９７－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１９２
Figure 2022518230000373
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６２－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５６９．３．
化合物２０２
Figure 2022518230000374
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１３－３．０１ （ｍ， １Ｈ） ２．７９－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物２０３
Figure 2022518230000375
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６（ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物１７９
Figure 2022518230000376
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（３－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７０ （ｍ， ８）， ３．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物１８０
Figure 2022518230000377
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（３－（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．６４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５０－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４．
化合物１８４
Figure 2022518230000378
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（３－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｔ， １Ｈ）， ０．９９ （ｔ， １Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４．
化合物１８５
Figure 2022518230000379
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（３－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（３－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｅｘｏ－ｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２－１．２７ （ｍ， １Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３．
化合物２１２
Figure 2022518230000380
 Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アセトアミドメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びＮ－（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７－３．６７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５７９．５
化合物２１３
Figure 2022518230000381
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（１，２－ジアミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）カルバメート（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６－１．４２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５２．３．
化合物２４２及び２４３
Figure 2022518230000382
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨのＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．２６ｇ、９０％）。ジアステレオマーの混合物を、セミ分取ＨＰＬＣにより、ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ、２５０ｘ２０ｍｍ、５μｍにて、均一濃度条件（Ａ：Ｂ）＝８７－１３、移動相（Ａ）０．１％ジエチルアミンのメチルｔｅｒｔブチルエーテル溶液及び（Ｂ）ＭｅＯＨで分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３４－３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｓ， ２Ｈ）， １．７８（ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］ ３８３．７
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート（異性体－１）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物のジアステレオマー１（０．０２ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３４－３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｓ， ２Ｈ）， １．７８（ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４． ＬＣＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］ ２８３．４．
異性体－２を同様の方法で調製し、ジアステレオマー２を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２Ｈ／２］ ２８３．３．
化合物２３８
Figure 2022518230000383
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－アミノ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８－３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５５－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．５．
化合物２１４
Figure 2022518230000384
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（４－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物２１５
Figure 2022518230000385
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：回転異性体混合物， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３４－３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｓ， ２Ｈ）， １．７８（ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４．
化合物２１６
Figure 2022518230000386
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（４－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）：回転異性体混合物， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．７６－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， １．７９－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．２６ （ｍ， １Ｈ），１．１９－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．２．
化合物１３、２０及び２３
Figure 2022518230000387
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－｛１－［４－（｛６－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル｝カルバメート（ＷＯ２０１５１４８５９７に報告された手順に従って調製したもの、３１．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物（６１．０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１０－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８８－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．２０ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．９１－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （方法Ａ）： ｍ／ｚ ＝ ７０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ０．６３分．
この粗製ラセミ化合物（８０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μｍカラムにて、移動相のｎ－ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３０／７０％ｖ／ｖ及び流量１７ｍＬ／分を使用して分割し、２つの分離された標題化合物のエナンチオマーを得た。最初の溶出（エナンチオマー１）：（２４．１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１１－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．１８ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．９０－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． （ＬＣＭＳ （方法Ａ）： ｍ／ｚ ＝ ７０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ０．６３分．二番目の溶出， （エナンチオマー２）：（２１．２ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， ， １Ｈ）， ５．１１－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．１８ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．９０－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． （注：交換可能な尿素ＮＨは特定されない）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－｛１－［４－（｛６－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。スキームＡＤと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）カルバメート（ラセミ化合物、５８．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物をその三塩酸塩（４３．０ｍｇ、８５％）として、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－２．７４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， １．２８－１．０３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．２．
標題化合物のエナンチオマー的に純粋な異性体を、スキームＡＤに記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）カルバメートの単一のエナンチオマーに対してＢｏｃ脱保護を行うことにより調製した。エナンチオマー１：（８５％）黄色固体として。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－２．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．６０－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８ （ｄｄ， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０－１．０４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５ エナンチオマー２：（７４％）黄色固体として。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－２．７０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．５５－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７－１．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５．
化合物２１及び２２
Figure 2022518230000388
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－｛１－［４－（｛１－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［４－（｛１－［４－（｛１－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝カルバモイル）ピペラジン－１－イル］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート。スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル｝カルバメート（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を得た（１７４ｍｇ、６３％）。ジアステレオ異性体の混合物を、セミ分取ＨＰＬＣにより、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ．Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ）、５μｍカラムにて、移動相Ａ：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流量：４０ｍＬ／分、ラン時間＝１５．０分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝２分 ２５％Ｂ、ｔ＝１０分 ２５％Ｂ、ｔ＝１０．５分 １００％Ｂ、ｔ＝１４．５分 １００％Ｂ、ｔ＝１５分 ３％Ｂ、停止時間：１６分を使用して分離し、２つの分離された異性体を得た：最初に溶出した異性体、異性体１：（３０．０ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０９．６．二番目に溶出した異性体、異性体２：（６．２ｍｇ、２％）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０９．６．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－｛１－［４－（｛１－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［４－（｛１－［４－（｛１－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝メチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル｝カルバモイル）ピペラジン－１－イル］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメートの単一異性体から調製した。ジアステレオ異性体１：（８６％）黄色固体として。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．２５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９９－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６－１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．６．ジアステレオ異性体２：（７７％）黄色固体として。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．５．
化合物３０
Figure 2022518230000389
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）カルバメートから調製した。
化合物２１７
Figure 2022518230000390
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（４－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３
Figure 2022518230000391
 試薬：１）ｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、４ÅのＭＳ、ＤＣＥ、ｒｔ、４８時間 ２）４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ｒｔ、４時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）カルバメート（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃の雰囲気で加えた。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７７９．５．
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（４－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）カルバメート（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３ｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．３．
化合物２１８
Figure 2022518230000392
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４９－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８５ （ｍ， １Ｈ），１．８０－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２９０．２
化合物２１９
Figure 2022518230000393
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（４－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５－０．７６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５７９．３．
化合物２４４及び２４５
Figure 2022518230000394
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭで抽出した（４ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨのＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．３５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７７９．６．ジアステレオマーの混合物を、セミ分取ＨＰＬＣにより、ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ、２５０ｘ２０ｍｍ、５μｍにて、均一濃度条件（Ａ：Ｂ）＝８５－１５、移動相（Ａ）メチルｔｅｒｔブチルエーテル及び（Ｂ）０．１％ジエチルアミンのＭｅＯＨ溶液ならびに流量２０ｍｌ／分で分離した。異性体－１：９０ｍｇ。異性体－２：１８０ｍｇ。
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（５－アミノオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）カルバメート（異性体－１）（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２８ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。異性体：１ ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５７９．６．
異性体－２を同様の方法で調製し、ジアステレオマー２を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５７９．６．
化合物２０８
Figure 2022518230000395
 ｅｘｏ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－４
Figure 2022518230000396
 試薬：ステップ１）ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、８０℃、３時間 ２）ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、ＴＨＦ、ｒｔ、２時間 ３）ＴＭＳＣＮ、ＴＢＡＦ、ｒｔ、１時間 ４）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、１００℃、１６時間 ５）ＥＤＣＩ、ＴＥＡ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ６）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃、３０分 ７）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３時間 ８）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ９）ｎ－ＢｕＬｉ、Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、－７８℃、ｒｔ、４時間 １０）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、４８時間 １１）１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間 １２）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、１６時間 １３）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、３時間 １４）ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、５日。１５）４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール。４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（１００．０ｇ、３７１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（７４２．０ｍｌ、７４２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を、２ＮのＨＣｌ（３．０Ｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１．０Ｌ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、標題化合物（７０．０ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）．
ステップ２：４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５０．０ｇ、１９６．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７７．２ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（７８．０ｇ、２３５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、標題化合物（５６．０ｇ、８８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ７．９５－７－９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル。４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０．０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２５２ｍＬ、２５２．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（３２．０ｍＬ、２５２．４ｍｍｏｌ）を０℃にて反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、標題化合物（２６．０ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０４－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ４：２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（２５．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４０．０ｇ、９４６．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。その水層を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１８．０ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ１２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ５：２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（７．７５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．２ｍｌ、７９．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１．２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１５．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、標題化合物（１４．６ｇ、８５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３２６．
ステップ６：１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オン。２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．０ＭのＴＨＦ溶液）（７７．０ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、標題化合物（２．７ｇ、５７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７：１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オール。１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オン（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．９１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（２．６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４（ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）．
ステップ８：（（１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オール（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（９．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液）により精製し、標題化合物（３．１ｇ、９０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８４－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ９：ジイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロネート。（（１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の－７８℃の攪拌ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１．６Ｍ、４０．９３ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。Ｂ（ｉＰｒＯ）３（７．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。この反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（３．５ｇ、９２％）を黄色油として得た。
ステップ１０：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ジイソプロピル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロネート（３．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びシトシン（０．８７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、４：１）溶液を室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（１．４２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（１．４３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、その粗製混合物を濾過した。その固体をヘキサンで洗浄し（２ｘ６０ｍＬ）、減圧下乾燥して、標題化合物（１．２ｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， －０．２９ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４２８．２．
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、９０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（１．１ｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６，）： δ １０．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８８－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， －０．２９ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］ ７４７．３．
ステップ１２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（４．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１、３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（０．９ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ２Ｈ），１．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６１１．
ステップ１３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．８５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下低温（３５℃）で濃縮して、標題化合物（０．８７ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－１００ ５０９．２．
ステップ１４：ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．３４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１８０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で５日間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（０．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－１００ ７０５．２．
ステップ１５：ｅｘｏ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（６．０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（６．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。その固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物の固体（０．１ｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．７５－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．２０ （ｍ，１Ｈ）， １．０８ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６０５．２．
化合物２０９
Figure 2022518230000397
 ｅｘｏ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－４と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９１．３．
化合物２１１
Figure 2022518230000398
 ｅｘｏ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－５
Figure 2022518230000399
 試薬：ステップ１）Ｂ２ｐｉｎ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、８０℃、１５時間 ２）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、１６時間 ３）１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６時間 ４）ＥｔＭｇＢｒ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ、ｒｔ、２ ５）ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、４ÅのＭＳ、ｒｔ、１８時間 ６）４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、Ｎ２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１ｇ、１０％）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３７４．１．
ステップ２：２－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１２．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２５：１００ｍＬ）溶液に、シトシン（３．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（５．８ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（５．８５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温にて大気中、１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）下濃縮した。その固体を濾過し、標題化合物（４．５ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３５７．０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。２－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－イミダゾールイウム－３－イウム（２．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液を、８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＭＤＣ）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４（ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７－３．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６５４．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の２－メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（０．３６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｘ４０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、３０：７０）により精製し、標題化合物（０．０１ｇ、１０％）を粘稠油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６２３．３．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。４Åのモレキュラーシーブ及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、有機層を減圧下濃縮した。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、１：１）で練和し、固体を減圧下乾燥して、標題化合物（０．０８５ｇ、３％）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ８１９．３．
ステップ６：ｅｘｏ－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．０７５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、５時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．００４ｇ、３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８０－３．６０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） １．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９５－０．８４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６１９．４．
化合物８
Figure 2022518230000400
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－６
Figure 2022518230000401
 試薬：１）（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）ボロン酸、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１６時間 ２）１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－イド、ＣＨ３ＣＮ、還流、１６時間 ３）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、１．５時間 ４）２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ５）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間 ６）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間
ステップ１：４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド。シトシン（２０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（４：１、２５ｍｌ）懸濁液を、室温にて大気中、攪拌した。３０分後、ＴＭＥＤＡ（．５１４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３７３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温にて大気中、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下蒸発させ、残存混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、０℃で１５分間攪拌した。この混合物を濾過し、その固体をＨ２Ｏ（１ｘ２５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（５０％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート。１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（２４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）に溶解した。その溶液を１６時間加熱還流した。その溶媒を減圧下除去し、その粗製反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。その有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（８５％）。
ステップ３：Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１：１、１０ｍＬ）に溶解した。この反応物を室温で１．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その粗製残渣をＥｔ２Ｏで練和した。その沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、標題化合物を白色固体として得た（９２％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１０分間攪拌した。Ｎ－（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１６時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ２５ｍＬ）。その有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（７２％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（２１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ（１：１、２５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下除去した。その粗製残渣をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物を白色固体として得た（８４％）。
ステップ６：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０７）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その固体をＥｔ２Ｏで練和して、標題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３， （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６－３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１１ （ｄ， ２Ｈ） ， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３１．３３
化合物７
Figure 2022518230000402
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－６と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－クロロ－４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－３．５７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２９．２３
化合物１５
Figure 2022518230000403
 ４－（２－アミノ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－７
Figure 2022518230000404
 試薬：１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間、２）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、２時間 ３）２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、２時間、４）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、ｒｔ、２．５時間 ５）３ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－｛［４－（２－オキソ－４－｛［４－（トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－（トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に加え、その反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、標題化合物を得た（２６０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６０６．５
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－［（４－｛２－オキソ－４－［（ピペラジン－１－カルボニル）アミノ］－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル｝フェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（２－オキソ－４－｛［４－（トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（２６０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、減圧下濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ、８０：２０）により精製し、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９７－２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５３ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１０．６
ステップ３：ベンジルＮ－［３－（４－｛［１－（４－｛［ｅｘｏ－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル］カルバメート。Ｎ－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸（６９．３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を連続してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－［（４－｛２－オキソ－４－［（ピペラジン－１－カルボニル）アミノ］－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル｝フェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（１０１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、標題化合物を得た（９６．０ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ），１．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７８３．７
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－｛［４－（２－アミノ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３ｍｇ）を、ベンジルＮ－［３－（４－｛［１－（４－｛［ｅｘｏ－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に加え、その反応物をＨ２雰囲気下、３．５時間攪拌した。その反応物を触媒から濾過し、その有機部分を減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ－ＮＨ、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、標題化合物を得た（１０．０ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．７０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６４９．６
ステップ５：４－（２－アミノ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－｛［４－（２－アミノ－３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をその三塩酸塩（４．７ｍｇ、５５％）として、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．００－３．５１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．０１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４９．４
化合物１８
Figure 2022518230000405
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－８
Figure 2022518230000406
 試薬：１）ＴＢＡＦ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間、２）ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、３）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、２時間 ４）３ＭのＨＣｌ－ＭｅＯＨ、４時間、ｒｔ
ステップ１：メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－２－メチルプロパノエート。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭのＴＨＦ溶液、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、３－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－１，２λ６，３－オキサチアゾリジン－３，４－ジカルボキシレート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０， ５３， ８７６－８８６に報告された手順に従って調製されたもの、２７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。その粗生成物をＨ２Ｏに溶解し、その水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た（１８５ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ２３６．２
ステップ２：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－２－メチルプロパン酸。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．１ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－２－メチルプロパノエート（６０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を室温で３時間攪拌し、減圧下濃縮した。その粗生成物をＨ２Ｏに溶解した。その水性部分を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た（５３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３２ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ［＋Ｈ］ ２２２．１
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｒ）－１－（４－｛［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート。（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－フルオロ－２－メチルプロパン酸（５２．９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、連続して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－［（４－｛２－オキソ－４－［（ピペラジン－１－カルボニル）アミノ］－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル｝フェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（９４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その有機部分をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５～８５：１５の勾配）により精製し、標題化合物を得た（５５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １ Ｈ）， ５．０３－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０４－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１０ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ．ｓ．， １ Ｈ）， ２．４２ （ｄ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｂｒ．ｓ．， ５ Ｈ）， １．４９－１．４３ （ｍ， １８ Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７１３．８
ステップ４：Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｒ）－１－（４－｛［１－（４－｛［ｅｘｏ－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（５５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をその三塩酸塩（４１．３ｍｇ、８６％）として、淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ３．９４－３．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１３．５
化合物６９
Figure 2022518230000407
 ４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－９
Figure 2022518230000408
 試薬：１）（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間 ２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメチル］カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ３）３ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート。（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（６２．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を、連続して、Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（０．２３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その有機部分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、標題化合物を得た（２０．０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２９．５
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［ｅｘｏ－３－（｛４－［４－（｛４－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル］ピペラジン－１－カルボニル｝アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル］フェニル｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメチル］カルバメート（１２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）混合物に加え、その反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、標題化合物を得た（１５．０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０２－３．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２－１．３７ （ｍ， １９Ｈ）， １．３０ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７２５．７
ステップ３：４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［ｅｘｏ－３－（｛４－［４－（｛４－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル］ピペラジン－１－カルボニル｝アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル］フェニル｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をその三塩酸塩（６．６ｍｇ、４９％）として、無色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９－３．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８－１．２９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．５
化合物７０
Figure 2022518230000409
 Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－［１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１０
Figure 2022518230000410
 試薬：１）１－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、４時間 ２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメチル］カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ３）３ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、８時間
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボニル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート。１－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を、連続して、Ｎ－［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（０．２３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、８０：２０）により精製し、標題化合物を得た（８７ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３，） δ １３．０２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９６－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ． ｓ．， ６Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （方法Ａ）： ｍ／ｚ ＝ ５２５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（ｅｘｏ）－３－（｛４－［４－（｛４－［１－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボニル］ピペラジン－１－カルボニル｝アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル］フェニル｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルメチル］カルバメート（５２．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボニル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート（８７．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）混合物に加え、その混合物を室温で１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８．０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、標題化合物を得た（１０５ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．０２－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．３７ （ｍ， １９Ｈ）， １．３０ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７２１．８
ステップ３：Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］－４－［１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニル］ピペラジン－１－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（ｅｘｏ）－３－（｛４－［４－（｛４－［１－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボニル］ピペラジン－１－カルボニル｝アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル］フェニル｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、室温で８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をその三塩酸塩（３９．８ｍｇ、９１％）として、淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２１．５
化合物２４
Figure 2022518230000411
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（１－（４－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１１
試薬：１）ＮａＢＨ３ＣＮ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、ＭｅＯＨ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、３２時間 ２）３ＭのＨＣｌ－ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間
Figure 2022518230000412
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－［（４－｛２－オキソ－４－［（ピペラジン－１－カルボニル）アミノ］－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル｝フェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（３４．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物を、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（６０．０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０．０ｍｇ）を加え、その反応物をさらに１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。標題化合物を含む粗製残渣を、同様の条件下で実行した２つの他の調製から得られた標題化合物を含む粗製画分とともにプールした。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９０：１０）に続いて逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、勾配１００：０～０：１００）により精製し、標題化合物を得た（３．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６８１．６
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－［１－（４－｛［（ｅｘｏ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｅｘｏ）－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（３．５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌを含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（３．１ｍｇ、９７％）を無色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６－２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４８１．４
化合物２６
Figure 2022518230000413
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１２
Figure 2022518230000414
 試薬：１）Ｎ－Ｂｏｃ－α－メチルアラニン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１時間 ２）ＣＤＩ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、還流、２時間 ３）ＭｅＩ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２２時間 ４）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－アミノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、還流、６時間、５）３ＭのＨＣｌ－ＭｅＯＨ、ｒｔ、６時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート。１，４－ジアゼパン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、２０分間攪拌した２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパン酸（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加えた。その反応物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメートを得た（３９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ２８６．３
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート。ＣＤＩ（４４３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８０μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。その反応物を加熱還流し、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その有機部分をＨ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、勾配１００：０～０：１００）により精製し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、２ステップで５２％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０．４
ステップ３：１－［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド。ヨードメタン（２００μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に加え、その反応物を８０℃まで６時間加熱した。さらなるヨードメタン（２００μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を７５℃で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、粗製１－［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージドを得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ］＋ ３９４．４
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－アミノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及び１－［４－（２－｛ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージドのＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）混合物を６時間還流した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、勾配１００：０～８０：２０）により、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、勾配１００：０～０：１００）により精製し、標題化合物（１３．４ｍｇ、２ステップで４％）を無色ワックスとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７
ステップ５：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－［１－（４－｛［ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］メチル｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、３ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に溶解し、その反応物を室温で６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去した。その粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶解し、減圧下濃縮して、標題化合物（６．０ｍｇ、８６％）を無色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ３．９４－３．４６ （ｍ， １３Ｈ）， ２．４８－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．５
化合物６７
Figure 2022518230000415
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１３
Figure 2022518230000416
 試薬：ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン－６－イルカルバメート、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間、ＭｅＭｇＢｒ ０℃～ｒｔ、２時間 ｂ）３ＭのＨＣｌ－ＭｅＯＨ。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛１－［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］エチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン－６－イルカルバメート（２３．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－｛［１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル］カルバモイル｝ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、その反応物を室温で１６時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（３ＭのＴＨＦ溶液、５２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、さらなるＭｅＭｇＢｒ（３ＭのＴＨＦ溶液、７８μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０～８０：２０）により精製し、標題化合物を得た（４．０ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７０９．７
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（１－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｅｘｏ－３－｛１－［４－（４－｛［４－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル］アミノ｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］エチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］カルバメート（４．０ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物をその三塩酸塩（０．５ｍｇ、１４％）として、無色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７－３．１９ （ｍ， １３Ｈ）， ２．９６－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．７
別の方法として、この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製することができる。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ － ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ － ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．７９ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ － ４．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ － ３．８４ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．４５ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２９ － ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８６ － ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ － １．７７ （ｍ， ９ Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物１７
Figure 2022518230000417
 （Ｓ）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１４
Figure 2022518230000418
 試薬：１）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ２）ＣＨ３ＣＮ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メチル－１－（３－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、８５℃ ２時間。３）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（２．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．６３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、その固体をＥｔＯＡｃで練和して、標題化合物を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（Ｓ）－４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートのＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メチル－１－（３－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを加えた。この反応物を８５℃まで２時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の化合物を得た。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（Ｓ）－４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｑ， ３Ｈ）， ３．４９－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．３
化合物２７
Figure 2022518230000419
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１４と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（３－フェニルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ５Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｑ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， ２Ｈ）， １．８１－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， １Ｈ）．
化合物２８
Figure 2022518230000420
 （Ｒ）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１４と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－（３－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｔ， ６Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．２．
化合物３５
Figure 2022518230000421
 （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１４と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－４－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキサゾリジン－３－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．４．
化合物１３５
Figure 2022518230000422
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１５
Figure 2022518230000423
 試薬：１）ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ・ＨＣｌ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６ｈ、２）ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、１６時間、３）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃、８時間、４）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、１６時間、５）ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、－７８℃（ｉＰｒＯ）３Ｂ、２ＮのＨＣｌ、４時間、６）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、４８時間、７）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、４８時間、８）ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２時間、９）ＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ、１時間、１０）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間 １１）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ、１６日間 １２）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、４～８時間。・Ｈ
ステップ１：２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。２－（４－ブロモフェニル）酢酸（１５．０ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）酸のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．５ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）に続いて、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１８．６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、触媒量のＤＭＡＰ及びＥｔ３Ｎ（３６．０ｍＬ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を、２ＮのＨＣｌ（１ｘ５００ｍＬ）に続いて、ＮａＨＣＯ３（１ｘ５００ｍＬ）、ならびに再度２ＮのＨＣｌ（１ｘ５００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
ステップ２：１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オン。２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１８．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３０．０ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温までゆっくりと加温し、１６時間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）を加え、その溶液を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オール。１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オン（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。これに、ＮａＢＨ４（４．０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ加えた。この溶液を加温し、８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）間で分配した。その有機層を回収し、その水層を再度ＥｔＯＡｃで洗浄した（１ｘ５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：（（１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－オール（２６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（５．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮して油性残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オキシ）シラン。（（１－（４－ブロモフェニル）ブタン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．０Ｍ、２６．０ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を、温度を－６０℃未満に維持しながら３０分かけて滴下した。２５分後、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（９．０ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、その反応物を３０分間攪拌した。その二相混合物を分離し、その水層を ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘｘ５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ６：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。シトシン（２．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２－イル）オキシ）シラン（２６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、３００ｍＬ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（４．７ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５．２１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ステップ７：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５．３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３．９ｇ ２４．１）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）懸濁液を室温で４８時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、標題化合物を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１４．２ｍｍｏｌ）及びスキーム２で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０分間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）間で分配した。その有機層を回収し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２．５時間攪拌した。その粗製反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（１ｘ５００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。その粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。攪拌ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に続いて、ＮａＣＮＢＨ３（２６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（５ｇ）を加えた。この反応物を１６日間攪拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。その固体を、ＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）間で分配した。これらの層を分離し、その水層をＣＨＣｌ３で抽出した（１ｘ１２５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ１２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨを蒸発させ、その粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、２ｘ５０ｍＬ）の添加及び蒸発により、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ ２Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１３９
Figure 2022518230000424
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（３－フルオロ－４－（２－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．６９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５５５．３．
化合物１２２
Figure 2022518230000425
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１６
Figure 2022518230000426
 試薬：１）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃～ｒｔ、１６時間 ２）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、１６時間 ３）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、－７８℃（ｉＰｒＯ）３Ｂ、２ＮのＨＣｌ ４）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ ｒｔ．４８時間 ５）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ．４時間 ６）ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート ＣＨ３ＣＮ、８５℃、３時間 ７）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ ０℃～ｒｔ、１６時間 ８）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、１５分 ９）ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 １０）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール。０℃で攪拌した１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．７８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ５００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：（（１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．７９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１０．５７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ２５０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：ジイソプロピル（４－（２－（（ｔ―ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ボロネート。（（１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（１５．１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ－ｂｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、５８．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、温度を－６０℃未満に維持しながら３０分かけて滴下した。この反応物をさらに２５分間攪拌した後、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１６．９ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、その反応物を３０分間攪拌した。その二相混合物を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ４：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。シトシン（５．２０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ボロネート（２．３ｇ、４６０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、５００ｍＬ）懸濁液を室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（１３．１ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１．３３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）を加えた。その沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。
ステップ５：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．６３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液を室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、その固体をＥｔＯＡｃで練和して、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（２．４９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．５ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ１００ｍＬ）。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ７：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２．７５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、８．４０ｍＬ、８．４０ｍＬ）を５分かけて滴下した。この溶液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ８：ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１０００：１、５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．５２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１時間攪拌した。この粗製反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（１ｘ１００ｍＬ）。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ９：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ溶液に、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（２７５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ１００ｍＬ）。この粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ１０：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、２Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．６５ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．６５－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３．
化合物１２４
Figure 2022518230000427
 （２Ｒ）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１６と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メチル－１－（３－メチル－４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０１－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．４．
化合物１２５
Figure 2022518230000428
 ４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１６と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－４－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボニル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４－３．５２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３５ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８７－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１－１．１３（ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３
化合物１８７
Figure 2022518230000429
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１７
Figure 2022518230000430
 試薬：１）１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、還流、２２時間 ２）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２１時間
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（９４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．６３９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ混合物を還流にて２２時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（２－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（１．２１９ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）混合物を、室温で２１時間攪拌し、その後濃縮乾固した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で塩基性にし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に乾式ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下濃縮し、２．０ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液でＨＣｌ塩に変換し、濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ ＋ Ｋ２ＣＯ３） δ ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， ２Ｈ）， １．５７ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．０．
化合物１５０
Figure 2022518230000431
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ペンチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６－３．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７０－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５６５．４
化合物１５１
Figure 2022518230000432
 ４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、１－（４－（（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２６－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４－１．３７ （ｍ， １Ｈ） ０．９６ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５６７．３
化合物１１５
Figure 2022518230000433
 ４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、１－（４－（（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔｅｒｔ－ブチル（７－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３－３．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６０－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， １Ｈ）， ３．２４－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５８１．２．
化合物１５３
Figure 2022518230000434
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ペンチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロフェニル）ペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３７－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７０－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５８３．３
化合物１５４
Figure 2022518230000435
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－フルオロフェニル）ブタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７０－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５６９．３
化合物１５５
Figure 2022518230000436
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０４－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， ６Ｈ）， １．５１－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－０．９９ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４
化合物１５６
Figure 2022518230000437
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－メチルペンチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－１７と同様の方法で、１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－４－メチルペンタン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７０－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５７９．４
化合物１８８
Figure 2022518230000438
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１８
Figure 2022518230000439
 試薬：ステップ１）Ｋ２ＣＯ３、炭酸ジエチル、１１０℃、８日間、２）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ３）ｎＢｕＬｉ、Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、３時間 ４）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、１６時間 ５）ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間 ６）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、１６時間 ７）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、３時間 ８）ＮａＢＨ３ＣＮ、４ÅのＭＳ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 ９）４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ジオキサン、ｒｔ、４時間。
ステップ１：１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オール。４－ブロモフェノール（２５．０ｇ、１４４．５ｍｍｏｌ）、プロパン－１，２－ジオール（３２．９４ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２５．０ｍＬ、２０２．３ｍｍｏｌ）混合物を、１１０℃で８日間攪拌した。この反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）．
ステップ２：（（１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン。１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オール（１８．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７．９４ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１４．１１ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０２２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：ジイソプロピル（４－（２－（（ｔ―ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）ボロネート。（（１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の－７８℃のＮ２下攪拌ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液、２２．６４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をその温度で３０分間攪拌し、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（５．０４ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ４：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ジイソプロピル（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）ボロネート（６．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びシトシン（１．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、４：１）混合物を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（２．３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。これを減圧下濃縮してＣＨ３ＯＨを除去し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３７６．１．
ステップ５：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び１－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）混合物を９０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６７３．１．
ステップ６：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２．４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで抽出した（９：１、３ｘ５０ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５９．１．
ステップ７：ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．３６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、＜３５℃にて減圧下濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５７．１．
ステップ８：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．１３７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、活性化した４Åのモレキュラーシーブに続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．６７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７５３．３．
ステップ９：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で練和した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ， ８０℃） 回転異性体混合物， δ ８．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．９７－４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．２９ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０－２．０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物１８１
Figure 2022518230000440
 Ｎ－（１－（４－（２－（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１８と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチルＮ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２－４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．２．
化合物１８９
Figure 2022518230000441
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１８と同様の方法で、ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５－１．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．２．
化合物６５
Figure 2022518230000442
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－１９
Figure 2022518230000443
 試薬：１）ベンジルアミン、ニート、１２０℃、１６時間。２）ジアゾ酢酸エチル、ＴＨＦ、６６℃、２４時間。３）加熱、１７０℃ ３時間。４）Ｌｉ（ＡｌＨ４）、ＴＨＦ、６６℃、１６時間。５）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ．１６時間。６）ＣｂｚＣｌ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、１６時間。７）ＣｒＯ３、Ｈ２ＳＯ４、０℃、２時間。８）クロロギ酸エチル、ＮａＮ３、アセトン、Ｈ２Ｏ、０℃、２．５時間。９）ｔ－ＢｕＯＨ、ＰＰＴＳ、トルエン、１００℃、１６時間。１０）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ．１６時間。１１）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＥ、１６時間。１２）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン。０℃の３－メチルフラン－２，５－ジオン（６．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（６．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を１２０℃まで１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：エチル５－ベンジル－６ａ－メチル－４，６－ジオキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－カルボキシレート。１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の室温攪拌ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を６６℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：ｅｘｏ－エチル３－ベンジル－１－メチル－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート。エチル５－ベンジル－６ａ－メチル－４，６－ジオキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－カルボキシレート（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１７０℃まで３時間加熱した。この粗製反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ｅｘｏ－（３－ベンジル－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（２８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ｅｘｏ－エチル３－ベンジル－１－メチル－２，４－ジオキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を６６℃まで１６時間加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０ｍＬ）を滴下してクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）を加え、その懸濁液を室温で１時間攪拌した。この粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮した。この粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ５：ｅｘｏ－（１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノール。ｅｘｏ－（３－ベンジル－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノール（２７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ６：ｅｘｏ－ベンジル６－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ｅｘｏ－（１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノール（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ７：ｅｘｏ－３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸。ＣｒＯ３（２７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．１５ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。この溶液を、ｅｘｏ－ベンジル６－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートのアセトン（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２時間攪拌した。この反応物を、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えてクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ８：ｅｘｏ－ベンジル６－（アジドカルボニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ｅｘｏ－３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．０２４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を滴下した。その溶液を室温まで加温し、２．５時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。その有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ９：ｅｘｏ－ベンジル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ｅｘｏ－ベンジル６－（アジドカルボニル）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．０５ｍＬ）及びピリジニウムトシレート（１．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ１０：ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。ｅｘｏ－ベンジル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。その生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。スキーム１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、ｅｘｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ１２：Ｎ－（１－（４－（（６－アミノ－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．３．
化合物６６
Figure 2022518230000444
 Ｎ－（１－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２０
Figure 2022518230000445
 試薬：１）ベンズアルデヒド、ＴｓＯＨ、ＰｈＭｅ、１２０℃、１６時間。２）ＫＨＭＤＳ、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＳｅＣｌ、－７８℃～ｒｔ、１６時間。３）Ｈ２Ｏ２、ＥｔＯＡｃ、０℃、３０分間。４）エチル（ジメチルスルフラニリデン）アセテート、ＤＭＳＯ、ｒｔ、２４時間 ５）ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、６６℃、２時間。６）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間。７）Ｌｉ（ＯＨ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、７２時間。８）クロロギ酸エチル、ＮａＮ３、アセトン、Ｈ２Ｏ、０℃、２．５時間。９）ｔ－ＢｕＯＨ、ピリジニウムトシレート、トルエン、１００℃、１６時間。１０）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ．１６時間。１１）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、１６時間。１２）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン。（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の室温トルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、ベンズアルデヒド（５．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、ディーンスタークトラップを用いて１６時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ２：（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニル－６－（フェニルセラニル）テトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン。０．５ＭのＫＨＭＤＳの－７８℃のＴＨＦ溶液（３６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に、（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。その反応物を－７８℃で３０分間維持した。ＴＭＳＣｌ（２．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）を滴下した。その反応物を０℃まで１時間かけて加温し、０℃で３時間維持した。ＰｈＳｅＣｌ（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。その溶液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。層を分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ３：（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニル－１，７ａ－ジヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン。（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニル－６－（フェニルセラニル）テトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（１４ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（７．５ｍＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。その反応物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）間で分配した。その有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ１００ｍＬ）、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ４：エチル（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＲ，６ｂＳ）－５－オキソ－３－フェニルヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－カルボキシレート。（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニル－１，７ａ－ジヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（９８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に、エチル２－（ジメチル－ｌ４－スルファニリデン）アセテート（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ５：エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート。エチル（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＲ，６ｂＳ）－５－オキソ－３－フェニルヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－カルボキシレート（８２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を６６℃まで１時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その粗製固体を２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶解し、２時間加熱還流した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その粗製固体をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、２０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その水層をＣＨＣｌ３で抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ６：エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート。エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６時間攪拌した。この粗製混合物を減圧下濃縮し、その固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸。エチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／４ｍＬ）懸濁液に、Ｌｉ（ＯＨ）（２７０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて７２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。その水層をＥｔ２Ｏで洗浄し（１ｘ２５ｍＬ）、２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニルアジド。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、アジ化ナトリウム（２３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。その溶液を室温まで加温し、２．５時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニルアジド（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（１．５ｍＬ）及びピリジニウムトシレート（２．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ１２：Ｎ－（１－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．６９－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．３．
化合物１５７
Figure 2022518230000446
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２１
Figure 2022518230000447
 試薬：１）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、２４時間。２）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、６６℃、１６時間。３）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間。４）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間。５）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ ６）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、１６時間。７）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ）－５－オキソ－３－フェニルヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－カルボキサミド。エチル（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＲ，６ｂＳ）－５－オキソ－３－フェニルヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の室温ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、７ＮのＮＨ３（５ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ，６ｂＳ）－５－オキソ－３－フェニルオキサヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を６６℃まで１６時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．５ｍＬ）を加えてクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メタノール（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、減圧下濃縮した。その固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（１ｘ３０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ７：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ７．９７－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９－３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３９－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５６７．３．
化合物７３
Figure 2022518230000448
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（１－アミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２２
Figure 2022518230000449
 試薬：）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、４時間 ２）ＭｅＭｇＣｌ、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、１６時間 ３）ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４時間 ４）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃ ５）ＰＰｈ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、４５℃、１６時間 ６）Ｂｏｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ７）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 ８）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ｒｔ．１６時間 ９）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ．４時間。
ステップ１．ベンジルｅｘｏ－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．３７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を４時間攪拌した。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し（１ｘ１００ｍＬ）、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：ベンジルｅｘｏ－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、３ＭのＭｅＭｇＣｌ（１．００ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。その溶液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。その有機層を飽和クエン酸水溶液で洗浄し（１ｘ１５ｍＬ）、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ３：ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。その溶液を４時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得、これを直ちに次のステップで使用した。
ステップ４：ベンジルｅｘｏ－６－（１－アジドエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌと仮定）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃まで加温し、１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その溶液を飽和ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した（４ｘ２０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ５：ベンジルｅｘｏ－６－（１－アミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－アジドエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５：２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（４０３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を４５℃まで加温し、１６時間攪拌した。この溶液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの後ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ６：ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－アミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌した。この溶液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ７：ｔ－ブチル（１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル）カルバメート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機物を減圧下濃縮し、標題化合物を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔ－ブチル（１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル）カルバメート（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をＣＨＣｌ３に溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ９：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（１－アミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｅｘｏ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル）カルバメート塩を、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）によって精製した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９－１．２２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］： ５２３．３．
化合物１３４
Figure 2022518230000450
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（１－アミノエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）エチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３－３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｄ， ３Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．５．
化合物７５
Figure 2022518230000451
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２３
Figure 2022518230000452
 試薬：１）ＣｂｚＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、１６時間 ２）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、０℃、３時間 ３）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃを、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 ４）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、４）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、ＭｅＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ｒｔ．１６時間 ５）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ．４時間。
ステップ１：ベンジルｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びベンジルカルボノクロリデート（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：ベンジルｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨの鉱油分散液（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で１時間攪拌した後、ＭｅＩ（０．１１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）をその反応物に加え、この二相反応物を分離した。その水層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、所望の化合物を得た。
ステップ３：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）（メチル）カルバメート。ベンジルｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その雰囲気を減圧し、Ｈ２と交換した。その反応混合物を、１気圧のＨ２下、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ５：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩を、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物Ａを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２３．２．
化合物１３８
Figure 2022518230000453
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（メチルアミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）（メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６－３．６３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６２－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５－１．２１ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５１．４．
化合物２２１
Figure 2022518230000454
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（（メチルアミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－２３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソブチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）（メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９－３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６９－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ），１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４．
化合物２３７
Figure 2022518230000455
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２４
Figure 2022518230000456
 試薬：ステップ：１）ＣＢｚＣｌ、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ２）４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ｒｔ、３時間。３）ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３６日間 ４）濃ＨＣｌ、ｒｔ、３時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１－（アミノメチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＣＢｚＣｌ（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８５：１５）により精製し、標題化合物を得た（０．２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－１００ ２７５．１．
ステップ２：ベンジル（（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ、７０：３０）により精製し、標題化合物を得た（０．１８ｇ、定量的）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ２７５．２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（１－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びベンジル（（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）メチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、活性化した４Åのモレキュラーシーブ（１．５ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３６日間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９３：７）により精製し、標題化合物（０．２ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ７９９．８．
ステップ４：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（１－（アミノメチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（１－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２、１０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２．７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５－１．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４－０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０－０．３８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．５．
化合物２２５
Figure 2022518230000457
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－アミノ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２４と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５７ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３０－３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， １Ｈ）， ２．４６－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９１．３．
化合物１９１
Figure 2022518230000458
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５
Figure 2022518230000459
 試薬：ステップ１）ホルマリン、ＮａＢＨ３ＣＮ、４Åのモレキュラーシーブ、ＭｅＯＨ、１６時間、ｒｔ．２）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、４時間、ｒｔ．
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ１５ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
別の方法として、この化合物は、対応するハロゲン化アルキルから調製することができる。ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＦ（０．２ｍＬ）懸濁液に、２－ブロモプロパン（０．０１０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２９－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， １Ｈ）， ２．７７－２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．４．
化合物１７４
Figure 2022518230000460
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物１７５
Figure 2022518230000461
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びアセトアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋２３］ ５５９．３．
化合物１６４
Figure 2022518230000462
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ＿２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ ，１Ｈ）， ４．０５－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．８０ （ｍ， １０Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６９．１１．
化合物１６６
Figure 2022518230000463
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートｅ及びアセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－１．８５ （ｍ， １０Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．２．
化合物１６５
Figure 2022518230000464
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０２ （ｍ， ６Ｈ） １．９５－１．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．３５
化合物１７２
Figure 2022518230000465
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びアセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ８．３９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５－３．３５ （ｍ，１Ｈ）， ３．１２－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．０５ （ｍ ，６Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２８３．３．
化合物１６９
Figure 2022518230000466
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．２．
化合物１７０
Figure 2022518230000467
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びアセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．２．
化合物１９３
Figure 2022518230000468
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５５１．３．
化合物１９４
Figure 2022518230000469
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びシクロプロパンカルバルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３３－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１－０．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６０５．４．
化合物１９５
Figure 2022518230000470
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．４７－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４３－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ６３３．４．
化合物１９６
Figure 2022518230000471
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及び２－ブロモプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， １Ｈ）， ５．３５－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６２－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ （ｄ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９３．５．
化合物１９７
Figure 2022518230000472
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及び２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドから調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］： ５９５．３．
化合物１９９
Figure 2022518230000473
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドを使用して調製した。ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２６９．５．
化合物１９８
Figure 2022518230000474
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びアセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３５－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．０．
化合物２００
Figure 2022518230000475
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びホルムアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２７６．２．
化合物２０１
Figure 2022518230000476
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（エチル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート及びアセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： 回転異性体混合物， δ ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５－３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１９－ １．０９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．２．
化合物１４０
Figure 2022518230000477
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｒ）－２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－２６
Figure 2022518230000478
 試薬：１）ＢｕＬｉ、（Ｓ）－プロピレンオキシド、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＴＨＦ、－７８℃、５時間。２）ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、２４時間。３）ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮＥｔ３、ＤＭＡ、８５℃、２４時間。４）Ｂ２ｐｉｎ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃、１６時間。５）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１６時間。６）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、４時間。７）ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート ＣＨ３ＣＮ、８５℃、３時間。８）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール。１，４－ジブロモベンゼン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、２．５ＭのＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、その後、（Ｓ）－プロピレンオキシド（０．７８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分かけて同時に加えた。その溶液を－７８℃でさらに４時間攪拌した。この反応物を２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、室温まで加温した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（２ｘ２５０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート。（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１ｘ２００ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（８８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（５８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８５℃で２４時間加熱し、ＤＭＡを蒸留により除去した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁液を脱気し、１００℃まで１６時間加熱した。この粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で標題化合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。シトシン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．０１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その水相をＣＨＣｌ３で抽出し（３ｘ１５ｍＬ）、合わせた有機物を減圧下濃縮した。この粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、その固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で練和した。その固体を回収して、粗製標題化合物を得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（Ｒ）－２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（（Ｒ）－１－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ８：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｒ）－２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（Ｒ）－２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１０ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２－３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．２．
化合物１４１
Figure 2022518230000479
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｓ）－２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２６と同様の方法で、（Ｓ）－プロピレンオキシド及び１，４－ジブロモベンゼンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３－３．７０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３
化合物１４６
Figure 2022518230000480
 ２－アミノ－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７
Figure 2022518230000481
 試薬：１）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、６時間 ２）ＣＨ３ＣＮ、８５℃、１６時間 ３）４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、１，４－ジオキサン、ｒｔ、１６時間。
ステップ１：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）混合物を８５℃で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６９２．１．
ステップ３：２－アミノ－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩。ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）混合物を、室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， ２Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９－１．１８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９１．９．
化合物１４８
Figure 2022518230000482
 ５－アミノ－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びｔ－ブチル（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）カルバメートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３－１．２１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６４．１．
化合物１４９
Figure 2022518230000483
 ６－アミノ－Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド塩酸塩
スキームＤＡと同様の方法で、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びｔ－ブチルＮ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］ ２３２．６．
化合物６３
Figure 2022518230000484
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ，２Ｈ）， ３．７８－３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８－２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１８－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４５０．３．
化合物６４
Figure 2022518230000485
 １－アミノ－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ，２Ｈ）， ４．２１－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６４．３．
化合物２４７
Figure 2022518230000486
 ｅｘｏ－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びｅｘｏ－６－（ｂｏｃ－アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｓ， １Ｈ） ３．５２－３．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８５－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８４３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４３６．０．
化合物２４９
Figure 2022518230000487
 ｅｘｏ－６－アミノ－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４２２．６．
化合物２５２
Figure 2022518230000488
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及びベンジル（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｔ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４７８．３．
化合物２５０
Figure 2022518230000489
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び４－（２－ｂｏｃ－アミノエチル）ピペリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， ２Ｈ）， １．５８－１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４５２．３．
化合物２４８
Figure 2022518230000490
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）ピペリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， ２Ｈ）， １．２２－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４３８．２．
化合物２５３
Figure 2022518230000491
 （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（Ｓ）－３－Ｎ－ｂｏｃ－アミノメチルピロリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， １．７４－１．７２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４．６．
化合物２５１
Figure 2022518230000492
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（Ｒ）－３－Ｎ－ｂｏｃ－アミノメチルピロリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４０－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．７８－１．７３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４．６．
化合物２５４
Figure 2022518230000493
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び３－Ｂｏｃ－アミノメチルアゼチジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４１０．６．
化合物２５５
Figure 2022518230000494
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３－（２－アミノエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートメート及び３－（２－Ｎ－ｂｏｃ－アミノエチル）アゼチジン塩酸塩から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６４－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２－２．６８ （ｔ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４．６．
化合物４９
Figure 2022518230000495
 ２－アミノ－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－２８
Figure 2022518230000496
 試薬：１）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、２時間 ２）ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＩ、ｒｔ、１６時間 ３）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、還流、１６時間 ４）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（０．３２ｇ、９６％）を白色固体として得た。
ステップ２：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド。ｔｅｒｔ－ブチル（７－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、ＭｅＩ（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮して、標題化合物（０．４５ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ懸濁液を、１６時間還流した。この反応物を減圧下濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ヘキサン～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ８０：２０）により精製し、標題化合物（０．３ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップ４：２－アミノ－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ・ＨＣｌ溶液に溶解し、室温で４時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：１．８：０．２）に溶解し、カラムクロマトグラフィーにより、（勾配、ＣＨ２Ｃｌ２～ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、８：１．８：０．２）を使用して精製し、標題化合物（０．１６ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ，２Ｈ）， ３．８７ （ｐ， １Ｈ）， ３．８１－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４０－－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６４．３．
化合物６１
Figure 2022518230000497
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２８と同様の方法で、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４５０．３．
化合物６２
Figure 2022518230000498
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２８と同様の方法で、１－（９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８３－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．６１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７８．３．
化合物１４７
Figure 2022518230000499
 Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２８と同様の方法で、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， ２Ｈ）， １．８７－１．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１－１．１９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７８．２．
化合物１４５
Figure 2022518230000500
 Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－２９
Figure 2022518230000501
 試薬：ステップ１）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、ｒｔ、１２時間 ２）ｎ－ＢｕＬｉ、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、ＴＨＦ、－７８℃～ｒｔ、３時間 ３）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｏ２、ｒｔ、１６時間 ４）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１２時間 ５）ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、１６時間 ６）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、１６時間 ７）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、３時間 ８）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＥ、ｒｔ、１６時間 ９）４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液、ジオキサン、ｒｔ、４時間。
ステップ１：（４－ブロモフェネトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン。２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ）， ０．８１（ｓ， ９Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：ｔ－ブチルジメチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネトキシ）シラン。（４－ブロモフェネトキシ）（ｔ－ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の－７８℃の攪拌ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１５．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（４．４４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。その抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ３：４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。ｔ－ブチルジメチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネトキシ）シラン（８．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びシトシン（２．８１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、１５０ｍＬ）混合物を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（３．２３ｇ、４．２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（４．６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その沈殿を真空濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、ヘキサン（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９－７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６．１．
ステップ４：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．７５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下濃縮して、標題化合物を得、これを直ちに次のステップで使用した。
ステップ５：ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（０．９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５９８．２．
ステップ６：ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート。ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ４８４．１．
ステップ７：ｔ－ブチル７－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート。ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注入し、ＤＣＥで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を直ちに次のステップで使用した。
ステップ８：ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート。前のステップからの濾液の、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（０．０６９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の０℃のＮ２下の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ ５７８．９．
ステップ９：Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド塩酸塩。ｔ－ブチル７－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（０．１４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）溶液に、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で練和した。その残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） 回転異性体混合物， δ ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０－３．１０ （ｍ， １３Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０５－１．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４７８．３．
化合物１７８
Figure 2022518230000502
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３０
Figure 2022518230000503
 試薬：１）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ ２）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２ ３）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＫＯＡｃ、Ｂ２ｐｉｎ２、ジオキサン、１００℃ ４）シトシン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＴＭＥＤＡ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ ５）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２ ６）ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、８０℃ ７）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ ８）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ ９）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ。
ステップ１：メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモフェニル）プロパノエート。（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸（２．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加え、その反応物を１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ２：メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモフェニル）プロパノエート（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（２．０ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）に続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート。（Ｓ）－３－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（０．６８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．９６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（０．０７ｇ、５ｍｏｌ％）、及びＫＯＡｃ（０．４６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を減圧し、Ｎ２で３回充填した。これにジオキサン（３０ｍＬ）を加え、その粗製混合物を３サイクルの凍結ポンプ融解に供した。この混合物をＮ２下に置き、１００℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を１６時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物を得た。
ステップ４：メチル（Ｓ）－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。シトシン（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、６０ｍｌ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。その沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｘ５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。
ステップ５：メチル（Ｓ）－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート。メチル（Ｓ）－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、標題化合物を得た。
ステップ６：メチル（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート。メチル（Ｓ）－３－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（収率１００％と仮定して０．２５ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ７：（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸。メチル（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間攪拌した。その反応混合物をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して（３ｘ２０ｍＬ）、標題化合物を得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。（Ｓ）－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．００３ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、固体ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＬｉＣｌ水溶液で一度洗浄した（３ｘ５ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル））ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．５４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５１－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５２．４．
化合物１０５
Figure 2022518230000504
 Ｎ－（１－（４－（１－アミノ－２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３０と同様の方法で、２－アミノ－２－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）酢酸及びｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５－３．６５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５８ （ｄ， １Ｈ）， ３．２６－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３８．３４
化合物１３７
Figure 2022518230000505
 Ｎ－（１－（４－（１－アミノ－２－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３０と同様の方法で、２－アミノ－２－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）酢酸及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３－７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２－３．６７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６６－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７２ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５２．３．
化合物１８２
Figure 2022518230000506
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩：
スキームＣ－３０と同様の方法で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸及びｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１１－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， １Ｈ）， ３．９０－３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ８Ｈ）， ０．６２ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６６．３．
化合物１８３
Figure 2022518230000507
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３０と同様の方法で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４－（４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸及びｔ－ブチル（（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０９－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．４８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４６－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４－０．８３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６６．２．
化合物１８６
Figure 2022518230000508
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（１－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３１
Figure 2022518230000509
 試薬：１）メチル２－ヒドロキシプロパノエート、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、０℃～ｒｔ、１６時間 ２）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、０℃～ｒｔ、１６時間 ３）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、１６時間 ４）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、－７８℃、Ｂ（ｉＰｒＯ）３、２ＮのＨＣｌ ５）シトシン、ＴＭＥＤＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、４：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、ｒｔ．４８時間 ６）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ．４時間 ７）ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、８５℃、３時間 ８）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃～ｒｔ、１６時間 ９）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１５分 １０）ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、１６時間 １１）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間。
ステップ１：メチル２－（４－ブロモフェノキシ）プロパノエート。４－ブロモフェノール（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、メチル２－ヒドロキシプロパノエート（１．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、ＤＩＡＤ（２．９１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
ステップ２：２－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－１－オール。メチル２－（４－ブロモフェノキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５２１ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温まで加温し、３６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ１００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ３：（２－（４－ブロモフェノキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。２－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－１－オール（１．０７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４６８ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．０３ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ１００ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ４：ジイソプロピル（４－（（１－（ヒドロキシ－ｔ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロネート。（２－（４－ブロモフェノキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３５０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却した。２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．８０ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を、温度を－６０℃未満に維持しながら３０分かけて滴下した。この反応物をさらに２５分間攪拌した後、Ｂ（ｉＰｒＯ）３（１．１２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。その反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、その反応物を３０分間攪拌した。その二相混合物を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ５：４－アミノ－１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。シトシン（３５５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル（４－（（１－（ヒドロキシ－ｔ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ボロネート（９９２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）懸濁液を、室温にて大気中、３０分間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（０．８７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（６４０ｍｇ、３，２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温にて大気中、４８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。
ステップ６：Ｎ－（１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド。４－アミノ－１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した。その溶媒を減圧下除去し、その残渣をＥｔＯＡｃで練和した。その固体を回収して、標題化合物を得た。
ステップ７：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。Ｎ－（１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。この反応混合物カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ８：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この溶液を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
ステップ９：ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１０００：１、１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１時間攪拌した。この粗製反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（１ｘ１５ｍＬ）。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ１０：ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（（１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ溶液に、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ１５ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ１１：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（１－（ｅｘｏ－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（１－（ｅｘｏ－６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１－３．４７ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物２２２
Figure 2022518230000510
 ４－（Ｌ－アラニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２
Figure 2022518230000511
 試薬：１）３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド、ＣＨ３ＣＮ、８５℃、１６時間 ２）ＭｅＯＨ、ＴｓＯＨ、３０分、ｒｔ．３）ＤＭＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１時間 ４）ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間 ５）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、ｒｔ、３時間 ５）Ｂｏｃ－アミノイソ酪酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ １６時間 ６）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間。
ステップ１：Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド。（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、３－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（７．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を８５℃まで加熱し、１６時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、所望の化合物を黄色固体として得た（８５％）。
ステップ２：Ｎ－（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド。Ｎ－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（８０％）。
ステップ３：Ｎ－（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド。Ｎ－（１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（２５４．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１時間攪拌した。この粗製反応混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物を得、これを直ちに次のステップで使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。Ｎ－（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ溶液に、ｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した（１ｘ１００ｍＬ）。この粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間攪拌し、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を８時間攪拌した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。
ステップ７：４－（Ｌ－アラニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、３ｘ１５ｍＬ）の添加及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７－３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ ， ３Ｈ）， １．４２－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物８７
Figure 2022518230000512
 Ｎ－（１－（３－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（３－（２－オキソ－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６６－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１９－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２４．２．
化合物８８
Figure 2022518230000513
 Ｎ－（１－（３－（２－（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（１－アミノシクロブタン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（３－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェネチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．００－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６８－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４－２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２１．４．
化合物２２３
Figure 2022518230000514
 ４－（Ｌ－バリル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８１－３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．３．
化合物２２６
Figure 2022518230000515
 ４－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３５．２
化合物２２７
Figure 2022518230000516
 Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－グリシルピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－グリシンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７５－３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５０９．４．
化合物２２８
Figure 2022518230000517
 ４－（Ｌ－プロリル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８０－３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－１．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５４９．３．
化合物２２９
Figure 2022518230000518
 ４－（１－アミノシクロブタン－１－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ８Ｈ）， ３．７１－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５４９．３．
化合物２３０
Figure 2022518230000519
 ４－（Ｄ－バリル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－バリンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６２－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．４．
化合物２３１
Figure 2022518230000520
 ４－（（Ｓ）－３－アミノブタノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４６－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．４
化合物２３２
Figure 2022518230000521
 ４－（（ｃｉｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｃｉｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７－３．５６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５４９．２．
化合物２３３
Figure 2022518230000522
 ４－（３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６－３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．４．
化合物２３４
Figure 2022518230000523
 ４－（（ｔｒａｎｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３－３．５５ （ｍ， １１ Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５４９．２．
化合物２３５
Figure 2022518230000524
 ４－（（Ｓ）－３－アミノ－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８－３．５０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６５．３．
化合物２３６
Figure 2022518230000525
 Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（メチルグリシル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９－３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．３．
化合物２３９
Figure 2022518230000526
 Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，５－ジアミノペンタノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及び２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸から調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５６６．４．
化合物２４０
Figure 2022518230000527
 ４－（Ｌ－リシル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｅｘｏ）－３－（１－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート及びＮ２，Ｎ６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リシンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７－３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５８０．２．
化合物２２４
Figure 2022518230000528
 ４－（２－アミノ－２－エチルブタノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－エチルブタン酸（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．６３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２３．４．
化合物２５
Figure 2022518230000529
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－３－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（２－クロロ－４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０－３．７９ （ｍ，１１Ｈ）， ３．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５４５．１．
化合物３６
Figure 2022518230000530
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）カルバメート及び（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８ （ｔ， １Ｈ）， ２．８２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２５．１．
化合物３７
Figure 2022518230000531
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（（６－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）カルバメート及び（２Ｒ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８８－３．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， １Ｈ）， ２．１１－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．２．
化合物４０
Figure 2022518230000532
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（２Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチルオキサゾリジン－４－カルボン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５－３．６３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１１．３．
化合物４１
Figure 2022518230000533
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２，４－ジアミノブタノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（Ｓ）－２，４－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．５２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２２－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１０．２．
化合物４３
Figure 2022518230000534
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び（Ｓ）－２，３－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．５１ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４９６．２．
化合物４４
Figure 2022518230000535
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２，３－ジアミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（２－オキソ－４－（ピペラジン－１－カルボキサミド）ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート及び２，３－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．５０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１０．２．
化合物２４１
Figure 2022518230000536
 （（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（（（スルホナトメチル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）メタンスルホン酸ナトリウム塩
スキームＣ－３３
Figure 2022518230000537
 試薬：ステップ１：ＭｅＯＨ、テトラアルキルアンモニウムカーボネート、ホルマリン、ＮａＨＳＯ３、Ｈ２Ｏ、３時間、ｒｔ．
ステップ１：（（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（（（スルホナトメチル）アミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）アミノ）メタンスルホン酸ナトリウム塩。４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（（ｅｘｏ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液に、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネート（ｍｇ５、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を３０分間振盪し、その固体を濾過により除去し、減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。固体ＮａＨＳＯ３（０．０８ｍｍｏｌ）及びホルマリン（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌し、濾過した。その濾液を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４４－３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６７－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）．
化合物２２０
Figure 2022518230000538
 （ｅｘｏ）－３－（１－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－（アミノメチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムトリフルオロ酢酸塩
スキームＣ－３４
Figure 2022518230000539
 試薬：１）ＭｅＩ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、３０分 ２）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ．１時間。
ステップ１：ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムヨージド。ｔｅｒｔ－ブチル（（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．２５ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を濾過し、標題化合物を白色固体として回収した。
ステップ２：（ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－（アミノメチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムトリフルオロ酢酸塩。ｅｘｏ－３－（１－（４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル））ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イウムヨージドを、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（１：１、０．２５ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その固体をＥｔ２Ｏで練和して、所望の化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ５５１．３．
化合物２０７
Figure 2022518230000540
 Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－３５
Figure 2022518230000541
 試薬：ステップ１）塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、－７８℃、ｒｔ、２時間 ２）（Ｓ）－（－）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、Ｔｉ（ＯＰｒ）４、ＴＨＦ、還流、１６時間 ３）（イソプロポキシジメチルシリル）マグネシウムクロリド、ＴＨＦ、－２０℃～ｒｔ、１６時間 ４）ＫＨＣＯ３、ＫＦ、Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ、ｒｔ～５０℃、２時間 ５）イミダゾール、ＴＢＳ－Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間 ６）Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、Ｈ２（ｇ）雰囲気、ｒｔ、１６時間 ７）ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＥ：ＡＣＮ、ｒｔ、１６時間 ８）２ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４ｈ。
ステップ１：ベンジルｅｘｏ－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。塩化オキサリル（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（５．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、ｅｘｏ－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（７．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。この反応混合物を、－７８℃で３０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、室温までゆっくりと加温した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．１２ｇ、６９％）を無色固体として得た。
ステップ２：ベンジルｅｘｏ－６－（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＦ溶液に、（Ｓ）－（－）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＰｒ）４（１．１６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１６時間還流した。溶媒のＴＨＦを蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）に注入し、０．５時間攪拌した。その混合物を濾過し、その有機層を分離した。その有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ステップ３：ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３．１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の－２０℃の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、（イソプロポキシジメチルシリル）マグネシウムクロリド（０．５Ｍ溶液、１８ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（２．５６ｇ、６１％）を無色油として得た。
ステップ４：ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）の混合溶液に溶解したベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（イソプロポキシジメチルシリル）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ３（０．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．１６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を０℃で加えた。その反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物（０．７ｇ、６６％）を黄色粘着性固体として得た。
ステップ５：ベンジルｅｘｏ－６－（－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート。ベンジルｅｘｏ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５８ｇ、９０％）を無色粘着性固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。ベンジルｅｘｏ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液を脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、０．１２ｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（０．４ｇ、９５％）を無色半固体として得た。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。室温のＤＣＥ：ＣＨ３ＣＮ（４：１）溶液中にＮ－（１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（０．０６ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
ステップ８：Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３９．２．
化合物２１０
Figure 2022518230000542
 Ｎ－（１－（４－（２－（ｅｘｏ－６－（（Ｒ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）－４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３５と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソエチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（（Ｒ）－１－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ３．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４２ （ｄｔ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５５３．３．
化合物２４６
Figure 2022518230000543
 （ｃｉｓ）－５－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－３６
Figure 2022518230000544
 試薬：ステップ１）無水トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ｒｔ、１６時間 ２）２ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間 ３）ＣＤＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、４時間 ４）ＭｅＩ、ＣＨ３ＣＮ、ｒｔ、１６時間 ５）ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート、ＣＨ３ＣＮ、還流、１６時間 ６）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、ｒｔ、４時間。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．４９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、標題化合物（１．４５ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ステップ２：２，２，２－トリフルオロ－１－（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．４５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で４時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、減圧下濃縮して、標題化合物（１．１５ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
ステップ３：１－（（ｃｉｓ）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン。２，２，２－トリフルオロ－１－（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン塩酸塩（１．１５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（１．１４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０７ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４：３－メチル－１－（（ｃｉｓ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド。１－（（ｃｉｓ）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１．０７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（５．３９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１．６１ｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（（ｃｉｓ）－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート。３－メチル－１－（（ｃｉｓ）－５－（２，２，２－トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１６時間還流し、溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、標題化合物（０．１５ｇ、６０％）を褐色固体として得た。
ステップ６：（ｃｉｓ）－５－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド塩酸塩。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（ｅｘｏ－３－（４－（４－（（ｃｉｓ）－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパノイル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキサミド）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）カルバメート（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ： δ ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７－３．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５２１．３．
化合物２０６
Figure 2022518230000545
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－アミノプロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。
スキームＣ－３７
Figure 2022518230000546
 試薬：１）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１時間。２）臭化ベンジル、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間。３）ＭｅＬｉ、ＣｅＣｌ３、－７８℃～０℃、３．５時間。４）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、７２時間。５）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ｒｔ．１６時間。６）アルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１６時間。７）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｒｔ、４時間。
ステップ１：ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルトリフルオロアセテート。ｔｅｒｔ－ブチルｅｘｏ－６－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その反応物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をＥｔ２Ｏで練和して、所望の生成物を得た。
ステップ２：ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル。ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルトリフルオロアセテート（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の室温攪拌ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．２６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ５０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を得た。
ステップ３：２－（ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－アミン。ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＣｅＣｌ３（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の－７８℃の攪拌ＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、１．４ＭのＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ溶液（２．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を－７８℃で１時間維持した。その反応物を０℃まで１時間かけてゆっくりと加温し、０℃でさらに１．５時間維持した。その反応物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えてクエンチした。この反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）間で分配した。これらの層を分離し、その水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により精製して、所望の生成物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。２－（ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－アミン（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で７２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その粗製固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１ｘ３０ｍＬ）。その有機層を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、１６時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製標題化合物を得た。
ステップ７：４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－アミノプロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（１－（４－（（ｅｘｏ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを、２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、その粗製固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ）により精製し、減圧下濃縮した。２ＮのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液の添加（３ｘ１５ｍＬ）及び減圧下での蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７４－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５３７．３．
化合物２０５
Figure 2022518230000547
 ４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）－Ｎ－（１－（４－（２－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロピル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド塩酸塩
スキームＣ－３７と同様にして、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（４－（（２－オキソ－１－（４－（２－オキソプロピル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）カルバモイル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（ｅｘｏ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５（ｓ， ５Ｈ）， ３．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］： ５６５．３．
生物学的実施例
標準的な微生物学的作用：
認定を受けたＢＳＬ－２実験室を試験に使用した。化合物を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）によってＭ２６－Ａガイドラインで規定された、微量液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）アッセイを使用して、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ｓａ）、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｅｃ）、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐ）、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ（Ａｂ）、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ（Ｅｆ）及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐａ）に対して評価した。
Ｅ．ｃｏｌｉ Ｓ３０抽出物：細菌タンパク質合成の阻害は、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｓ３０ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｌ－２０１０）及びルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１５００）を使用し、公表されているプロトコルをわずかに変更して測定した。Ｆｙｆｅ，Ｃ．，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｔ．Ｈ．（２０１２）“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ９０（３），２５６－２６１．
化合物を、０．５ｍＬの微小遠心管で、最高濃度から５０μＬを、水５０μＬに対して混合及び移動し、この２倍希釈の５０μＬを、水５０μＬに対して混合及び移動することによって連続希釈した。所望のスクリーニング濃度の１０倍で化合物を連続希釈した合計８本の管が存在するようにこの混合及び移動を繰り返した。これらを、最終的にＳ３０ルシフェラーゼ合成混合物の添加によって１倍に希釈する。化合物の連続希釈液（２μＬ）を、黒色丸底９６ウェルプレートのウェルに加えた。水（２μＬ）を、「阻害剤なし」の対照として、４ウェル／プレートで使用した。バックグラウンド発光用に、ＤＮＡなしの対照反応混合物（２０μＬ、以下参照）を対照として、４ウェル／プレートで使用した。Ｓ３０ルシフェラーゼ合成混合物（１８μＬ、以下参照）を、化合物または水混合物とともにウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。反応を、４℃の冷蔵庫に５分間移すことにより停止し、その後、２５μＬのルシフェラーゼ活性ミックスを加えた。発光は、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴＸプレートリーダーを使用して測定した。阻害％は、阻害剤なしの対照に対して求めた。
Ｓ３０ルシフェラーゼ合成混合物：
４４５μＬのＳ３０抽出物、環状
７１２μＬのＳ３０プレミックス アミノ酸を含まない
４．４５μＬのｐＢＥＳＴｌｕｃ（商標）ＤＮＡ（１μｇ／μＬ）
７８μＬの完全アミノ酸混合物
２６７μＬの水
ＤＮＡなしの対照：
２０μＬのＳ３０抽出物、環状
３２μＬのＳ３０プレミックス アミノ酸を含まない
７μＬの完全アミノ酸混合物
２１μＬの水
ウサギ網状赤血球抽出液
真核生物のタンパク質合成の阻害は、Ｐｒｏｍｅｇａ製Ｒａｂｂｉｔ Ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｎｕｃｌｅａｓｅ－Ｔｒｅａｔｅｄ（カタログ番号Ｌ－４９６０）を使用し、製造元のプロトコルにわずかな変更を加えて測定した。化合物を、０．５ｍＬの微小遠心管で、最高濃度から５０μＬを、水５０μＬに対して混合及び移動し、この２倍希釈の５０μＬを、水５０μＬに対して混合及び移動することによって連続希釈した。所望のスクリーニング濃度の１０倍で化合物を連続希釈した合計８本の管が存在するようにこの混合及び移動を繰り返した。これらを、最終的にウサギ網状赤血球ルシフェラーゼ合成混合物の添加によって１倍に希釈する。化合物の連続希釈液（２．５μＬ）を、黒色丸底９６ウェルプレートのウェルに加えた。水（２．５μＬ）を、「阻害剤なし」の対照として、４ウェル／プレートで使用した。バックグラウンド発光用に、ＲＮＡなしの対照反応混合物（２μＬ、以下参照）を対照として、４ウェル／プレートで使用した。ウサギ網状赤血球ルシフェラーゼ合成混合物（２２．５μＬ、以下参照）を、化合物または水混合物とともにウェルに加え、３０℃で９０分間インキュベートした。ルシフェラーゼアッセイ試薬（２５μＬ）を加え、発光をＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴＸプレートリーダーを使用して測定した。阻害％は、阻害剤なしの対照に対して求めた。
ウサギ網状赤血球ルシフェラーゼ合成混合物：
１，０００μＬのウサギ網状赤血球抽出液
５．７μＬのルシフェラーゼ対照ＲＮＡ（１μｇ／μＬ）
２６μＬの完全アミノ酸混合物
３９５μＬの水
ＲＮＡなしの対照
７０μＬのウサギ網状赤血球抽出液
２μＬの完全アミノ酸混合物
２８μＬの水
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）の微量液体希釈法をわずかに変更して使用して測定した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２０１２）．“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ，９ｔｈ ｅｄ．Ｍ０７－Ａ９． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．”化合物の連続２倍希釈液は、滅菌透明丸底９６ウェルプレートに調製する。
微量希釈トレイを調製するため、抗菌剤の２倍希釈液を増殖培地：Ｃａｔｉｏｎ－Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）、または重炭酸ナトリウムを添加したＣＡＭＨＢ（１．０Ｍの原液から調製した最終濃度６．２５または２５ｍＭ）もしくは熱不活性化ヒト血清（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ２６５７１００）０～５０％を添加したＣＡＭＨＢで、Ａ列に試験する最高濃度（例えば、６４μｇ／ｍＬ）の２００μＬを加え、Ａ列から１００μＬをＢ列の増殖培地１００μＬに混合及び移動し、その後、９６ウェルプレートのＨ列まで、この混合及び移動を繰り返すことによって調製し、残った余剰の１００μＬを廃棄する。ＣＬＳＩのプロトコルに対するこのわずかな変更により、８回のみの化合物希釈にもかかわらず、３つの化合物に対して、１枚のプレートで３連でのＭＩＣの評価が可能になる（ＣＬＳＩのプロトコルでは、１０回の希釈で２つの化合物が３連で可能である）。評価する細菌ごとに、０．５のマクファーランド懸濁液（１×１０８ＣＦＵ／ｍＬ）の１：１０希釈液５μＬを加えることにより、細菌懸濁液を添加し、最終濃度５×１０４ＣＦＵ／ウェルにする。細菌懸濁液は、ＣＬＳＩによって記述された増殖方法を使用して調製した。滅菌ループを使用して、十分に分離されたコロニー（寒天プレートから３～５個）を選択し、これを用いて４ｍＬのＣＡＭＨＢを含む管に接種した。これらの培養物を、Ａ６００ｎｍを測定することで求められる０．５のマクファーランド標準液の濁度に到達またはこれを超えるまで、３５±２℃でインキュベートする（通常、２～６時間）。増殖が０．５のマクファーランド標準液を超えた場合、濁度を０．５のマクファーランド標準液と同等になるように培養液で調整する。
化合物のデータを表１５に示す。１μＭ以上（阻害％は１μＭで≦５０％）のＩＣ５０値（μＭ）を「＋」で示す。０．５μＭ以上１μＭ未満のＩＣ５０値（阻害％は１μＭで＞５０％及び≦９０％）を「＋＋」で示す。０．５μＭ未満のＩＣ５０値（阻害％は１μＭで＞９０％）を「＋＋＋」で示す。３２μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）値を「＋」で示す。８μｇ／ｍＬ以上３２μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を「＋＋」で示す。８μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を「＋＋＋」で示す。「ＮＡ」は、該当なしを意味する。
表１５．式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の生物活性
Figure 2022518230000548
Figure 2022518230000549
Figure 2022518230000550
Figure 2022518230000551
Figure 2022518230000552
Figure 2022518230000553
Figure 2022518230000554
Figure 2022518230000555
Figure 2022518230000556
Figure 2022518230000557
Figure 2022518230000558
Figure 2022518230000559
Figure 2022518230000560
Figure 2022518230000561
Figure 2022518230000562
Figure 2022518230000563
Figure 2022518230000564
Figure 2022518230000565
Figure 2022518230000566

Claims (60)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022518230000567
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）、（Ｃ＝ＮＲｚ）、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、ここで、Ｒｚは、Ｈ、ＣＮ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    環Ａは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、前記単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｊは、存在しないか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンもしくはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨから独立して選択される最大３個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
    Figure 2022518230000568
     と交換されてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｃ－ＨまたはＮであり、
    Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン、またはＣ２－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、前記Ｃ１－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられ、
    環Ｂは、二環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式シクロアルキレンであり、ここで、前記二環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式シクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
    Ｒ１’は、ＨまたはＮＲｘＲｙであり、ここで、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはアミノ保護基であり、
    Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、または３である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｚが、－（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 環Ａが、４～８員の単環式ヘテロシクロアルキレンまたは６～１２員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、前記単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 環Ａが、４～７員の単環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、またはオキソで置換され、ここで、前記単環式ヘテロシクロアルキレンは、窒素または酸素から選択される最大２個のヘテロ原子を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. 環Ａが、６～１１員の二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、及びオキソからなる群から選択される最大３個の置換基で置換され、ここで、前記二環式ヘテロシクロアルキレンは、最大２個の窒素原子を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 環Ａが、
    Figure 2022518230000569
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｊが存在しない、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｊが、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨで置換されてもよく、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキレンの出現ごとに、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｃ＝Ｏまたは
    Figure 2022518230000570
     で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、または３である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｊが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、
    Figure 2022518230000571
    Figure 2022518230000572
     からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ１’が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３ －）である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. Figure 2022518230000573
     が、
    Figure 2022518230000574
    Figure 2022518230000575
     からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. Figure 2022518230000576
     が、
    Figure 2022518230000577
     であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. Figure 2022518230000578
     が、
    Figure 2022518230000579
    Figure 2022518230000580
     からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｙが、直鎖Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ８アルキレンの最大２個のメチレン単位は、任意に、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられる、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｙが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）、ＣＨ（ＣＯＯＨ）、
    Figure 2022518230000581
     からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 環Ｂが、５～１２員の縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンであり、最大３個の窒素原子を含み、ここで、前記縮合、スピロ、または架橋二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. 環Ｂが、５～１２員の縮合、スピロ、または架橋二環式シクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される最大２個の置換基で置換される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  18. 環Ｂが、
    Figure 2022518230000582
    Figure 2022518230000583
     からなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  19. Ｌが存在しない、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  20. Ｌが、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣＯＮＨ２で置換され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよい、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＯ３ －）である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  22. Figure 2022518230000584
     が、
    Figure 2022518230000585
    Figure 2022518230000586
     からなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  23. 各Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、または２である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  24. 式Ｉ－１の化合物：
    Figure 2022518230000587
     である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  25. 式Ｉ－２の化合物：
    Figure 2022518230000588
     である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｋは、Ｃ１－Ｃ５アルキレン、４～７員のヘテロシクロアルキレン、または４～６員のシクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨで置換されてもよく、ここで、前記Ｃ１－Ｃ５アルキレンの１つのメチレン単位は、任意に、
    Figure 2022518230000589
     で置き換えられてもよく、ここで、ｔは、１、２、３、または４であり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、またはオキソであり、ｑは、０、１、２、または３である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  26. 式Ｉ－３の化合物：
    Figure 2022518230000590
     である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｋは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、またはオキソであり、ｑは、０または１であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシであり、ｍは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  27. 式Ｉ－４の化合物：
    Figure 2022518230000591
     である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｙは、直鎖Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ４アルキレンの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  28. 式Ｉ－５の化合物：
    Figure 2022518230000592
     である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ１’は、ＨまたはＮＨ２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  29. 式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物：
    Figure 2022518230000593
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）であり、
    Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ＣＮ、またはＯＨで置換されてもよく、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
    Figure 2022518230000594
     で置き換えられてもよく、
    Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
    環Ｄは、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、前記単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ１及びＲ４は、各々独立して、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、出現ごとに、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  30. 環Ａが、
    Figure 2022518230000595
     からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  31. Figure 2022518230000596
     が、
    Figure 2022518230000597
     からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、またはＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、請求項２９に記載の化合物。
  32. ＣＲｉＲｉｉが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＣＨ－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）及びＣＨＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  33. 環Ｂが、
    Figure 2022518230000598
    Figure 2022518230000599
     からなる群から選択される、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  34. 式ＩＩＡ－１またはＩＩＢ－１の化合物：
    Figure 2022518230000600
     である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  35. 式ＩＩＡ－６の化合物：
    Figure 2022518230000601
     である、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＯＨで置換され、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  36. 式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物：
    Figure 2022518230000602
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）であり、
    Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ヘテロシクロアルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－シクロアルキレンであり、これらのいずれかは、任意に、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されてもよく、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、または
    Figure 2022518230000603
     で置き換えられてもよく、
    Ｌは、存在しないか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
    Ｙ２は、エチレンであり、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、前記エチレンの１つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよく、
    環Ｄ’は、単環式ヘテロシクロアルキレンまたは二環式ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、前記単環式ヘテロシクロアルキレン及び二環式ヘテロシクロアルキレンは、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯＯＮＨ２、及びオキソからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｒ１及びＲ４’は、各々独立して、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、Ｒｘ’及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  37. 環Ａが、
    Figure 2022518230000604
     からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  38. Figure 2022518230000605
     が、
    Figure 2022518230000606
     からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  39. Ｙ２が、
    Figure 2022518230000607
     からなる群から選択される、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  40. 環Ｂが、
    Figure 2022518230000608
    Figure 2022518230000609
     からなる群から選択される、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  41. 式ＩＩＩＡ－１またはＩＩＩＢ－１の化合物：
    Figure 2022518230000610
     である、請求項３６～４０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  42. 式ＩＩＩＡ－５の化合物：
    Figure 2022518230000611
     である、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、任意に、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、またはＯＨで置換され、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、ｍは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  43. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2022518230000612
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｚは、（Ｃ＝Ｏ）であり、
    Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、任意に、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの１つまたは２つのメチレン単位は、独立して、任意に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣ＝Ｏで置き換えられてもよく、
    Ｙ３は、直鎖Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、ここで、前記Ｃ３－Ｃ８アルキレン、Ｃ３－Ｃ８アルケニレン、またはＣ３－Ｃ８アルキニレンの最大２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキレン－シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられてもよく、
    Ｌは、存在しないか、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンの最大２個のメチレン単位は、独立して、Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝ＮＨ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｎ）、またはＮ－（Ｃ１－６アルキル）で置き換えられてもよく、
    Ｒ１は、ＨまたはＮＲｘ’Ｒｙ’であり、ここで、Ｒｘ’、及びＲｙ’は、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  44. 環Ａが
    Figure 2022518230000613
     である、請求項４３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  45. Ｙ３が、
    Figure 2022518230000614
     からなる群から選択される、請求項４３もしくは４４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  46. 表７、表８、及び表９に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  47. 表１０に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  48. 式Ｖの化合物：
    Figure 2022518230000615
     またはその医薬的に許容される塩であって、前記可変要素が、請求項１～４５のいずれか１項に定義される定義を有する、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  49. 表１１に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  50. 式ＶＩの化合物：
    Figure 2022518230000616
     またはその医薬的に許容される塩であって、前記可変要素が、請求項１～４５のいずれか１項に定義される定義を有し、Ｒｖ’及びＲｖ”の一方はＨであり、Ｒｖ’及びＲｖ”の他方は、Ｈまたはアミノ保護基である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  51. 表１２に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  52. 式Ｅの化合物：
    Figure 2022518230000617
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍ、及びｎは、先行するパラグラフにおけるものと同じ定義を有し、Ｙ５は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン、またはＣ２－Ｃ７アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
  53. 表１３に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  54. 請求項１～４７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  55. 細菌感染症の治療を必要とする患者におけるかかる治療の方法であって、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項５４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  56. 前記細菌感染症が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む細菌によって引き起こされる、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記細菌が、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ．Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ属のｃｅｐａｃｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、及びＡｃｉｎｉｔｏｂａｃｔｅｒを含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 式Ｉ－２の化合物：
    Figure 2022518230000618
     またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    式Ａの化合物を式Ｂの化合物とカップリングして式Ｉ－２の化合物を得ることを含む前記プロセスであり：
    Figure 2022518230000619
     式中、環Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、Ｘ１、ｍ、及びｑは、請求項１～４５のいずれか１項で定義される通りであり、ＰＧは、アミノ保護基である、前記プロセス。
  59. 式Ｉ－６の化合物：
    Figure 2022518230000620
     またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    式Ｃの化合物を式Ｄの化合物と、還元的アミノ化条件下で結合させて式Ｉ－６の化合物を得ることを含む前記プロセスであり：
    Figure 2022518230000621
     式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、及びｎは、請求項１～４５のいずれか１項で定義される通りであり、
    Ｙ４は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、前記プロセス。
  60. 式Ｉ－７の化合物：
    Figure 2022518230000622
     またはその医薬的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    式Ｅの化合物を式Ｆの化合物と、還元的アミノ化条件下で結合させて式Ｉ－７の化合物を得ることを含む前記プロセスであり
    Figure 2022518230000623
     式中、環Ａ、環Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、及びｎは、請求項１～４５のいずれか１項で定義される通りであり、
    環Ｂ１は、含窒素二環式ヘテロシクロアルキレンであり、任意に、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ２、及びＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される最大３個の置換基で置換され、
    Ｙ５は、結合であるか、または、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン、もしくはＣ２－Ｃ７アルキニレンであり、これらのいずれかは、任意に、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで置換され、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記プロセス。
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