JP2022512967A - 抗ＦｃＲｎ抗体を用いたグレーブス眼症の治療方法 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022512967000001
本開示物は、グレーブス眼症を予防、調節または治療するための新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する単離抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を用いた組成物、方法および用途に関する。

Description

本開示物は、２０１８年１１月６日付けで出願された米国仮出願第６２／７５６，４７２号の優先権の利益を請求し、その全文が本願に参照として含まれる。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列目録を含み、その全文がここに参照として含まれる。２０１９年１０月３０日付けで生成された前記ＡＳＣＩＩの写しは１５１９３＿０００２－００３０４＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、大きさは３４，２１６バイトである。
本開示物は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合してグレーブス眼症を予防、調節または治療するための単離抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む治療方法、用途および組成物に関する。特定の様態において、本開示物は、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片をこれを必要とする患者に投与してグレーブス眼症を治療または予防する方法を提供する。特定の様態において、本開示物は、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含むグレーブス眼症の治療または予防用薬学的組成物を提供する。
抗体は、特定の抗原と結合する免疫学的タンパク質である。ヒトおよびマウスを含んで大多数の動物において、抗体は、ペアを成す重鎖および軽鎖ポリペプチドで構成され、各鎖は、可変および不変領域と称される２個の異なる領域で構成される。重鎖および軽鎖可変領域は、抗体間に有意な配列多様性を示し、標的抗原に対する結合を担当する。不変領域は、配列多様性が少なく、多くの天然タンパク質と結合して重要な生化学的事象を誘導する。
正常条件下で、多くのＩｇＧ（すなわち、ＩｇＧ３アイソタイプを除いたＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４）の平均血清半減期は、ヒトで約２１日であり（Ｍｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４９（４）：６７３－８０，１９７０）、これは、他の血しょうタンパク質の血清半減期に比べて延長された期間である。ＩｇＧのこのような延長された血清半減期と関連して、エンドサイトーシスにより細胞に入るＩｇＧは、ｐＨ６．０でエンドソーム内新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）と強く結合して分解性リソソーム経路（Ｆｃガンマ受容体の１類型であるＦｃＲｎは、ＦｃＲＰ、ＦｃＲＢまたはブランベル受容体とも称される）を避けることができる。ＩｇＧ－ＦｃＲｎ複合体が細胞膜に循環すると、ＩｇＧは、弱塩基性ｐＨ（～７．４）の血流でＦｃＲｎから迅速に分離される。この受容体媒介リサイクリングメカニズムによって、ＦｃＲｎは、リソソームでの分解からＩｇＧを効果的に救出して、ＩｇＧの半減期を延長させる（Ｒｏｏｐｅｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：３５２８，２００３）。
ＦｃＲｎは、新生児ラットの内蔵で確認され、母乳からＩｇＧの吸収を媒介し、循環系にＩｇＧ輸送を促進する機能をする。ＦｃＲｎは、また、ヒトの胎盤から分離され、それは、母体のＩｇＧを胎児の循環系への吸収および輸送を媒介する。成人において、ＦｃＲｎは、肺、腸、腎臓、そして鼻腔、 膣および胆道表面の上皮組織を含んで色々な組織で発現する。
ＦｃＲｎは、内皮および上皮細胞のエンドソームで典型的に存在する非共有ヘテロダイマーである。ＦｃＲｎは、３個の重鎖アルファドメイン（α１、α２およびα３）および１個の可溶性軽鎖β２－マイクログロブリン（β２ｍ）ドメインを有する膜結合受容体である。構造的に、それは、共通軽鎖であり、β２ｍを有する主組織適合性複合体クラス１分子のファミリーに属する。ＦｃＲｎ鎖は、分子量が約４６ｋＤａであり、α１、α２およびα３重鎖ドメインおよびβ２ｍ軽鎖ドメインを含み、単糖鎖、1回膜貫通および相対的に短い細胞質尾を有する細胞外ドメインで構成される。
ＩｇＧ恒常性に対するＦｃＲｎの寄与を研究するために、マウスは、β２ｍおよびＦｃＲｎ重鎖をエンコードする遺伝子の少なくとも一部分を「ノックアウト」させて、タンパク質が発現しないように操作された。これらのマウスで、ＩｇＧの血清半減期および濃度は、劇的に減少して、ＩｇＧ恒常性のためのＦｃＲｎ依存的メカニズムが提案される。また、抗ヒトＦｃＲｎ抗体がこれらのＦｃＲｎノックアウトマウスで生成され得、その抗体は、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合を妨害できることが提案された。ＦｃＲｎに対するＩｇＧ結合の阻害は、ＩｇＧリサイクリングを阻止することによって、ＩｇＧ血清半減期を否定的に変える。
グレーブス眼症（甲状腺眼疾患、甲状腺関連眼窩疾患またはグレーブス眼窩疾患とも知られている）は、外眼筋が肥大化し、眼窩脂肪が増加する炎症性障害であり、ひどい場合、複視および／または視力喪失につながることがある（Ｂａｈｎ ａｎｄ Ｈｅｕｆｅｌｄｅｒ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：１４６８－７５，１９９３）。疾患は、色々な段階を経る。発病時に、一番目の活動性／炎症段階は、典型的に眼瞼と結膜の浮腫および発赤、眼球突出、複視、およびひどい場合、角膜潰瘍および視力減少を含む兆候および症状の悪化を含む（Ｗｉｅｒｓｉｎｇａ、Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５：１３４－４２，２０１７）。この一番目の段階は、一般的に炎症兆候および症状が次第に改善されて、結局、これ以上の変化が起こらないまで続く。最後の非活動性段階で、疾患は安定化されるが、機能および外観の両方に永久的な異常が残ることがある（Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ ａｎｄ Ｗｅｉｓ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．６０：８７－９０，２０１２）。
グレーブス眼症の病因は、一般的に、甲状腺ホルモン受容体（ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＳＨＲ）に結合し刺激する循環自己抗体の存在に対する反応として眼窩を侵し、サイトカインを放出するＴリンパ球（大部分ＣＤ４＋）の活性化と関連がありえる。これらのサイトカインは、パラクリーン方式で作用し、眼窩組織で親水性グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の生成増加による線維芽細胞の活性化を誘導すると考えられる。リンパ球の浸潤と共に、ＧＡＧの過度な分泌は、浸透圧の増加、有意な組織浮腫および臨床的眼症を招くとみられている（Ｍｅｎｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．１３：３９８－４０２，２０１４；Ｍａｒｃｏｃｃｉ ａｎｄ Ｍａｒｉｎｏ，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２６：３２５－３７，２０１２）。
ＴＳＨＲを狙った病原性自己抗体の他にも、それは、また、インスリン様成長因子受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＩＧＦ－１Ｒ）の信号伝達を活性化できる自己抗体が、グレーブス眼症の病因に寄与することができると提案された（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：６３４８－５４，２００３）。ＩＧＦ－１Ｒ信号伝達経路を調査した研究は、ＩＧＦ－１ＲおよびＴＳＨＲが甲状腺および眼窩組織で機能性受容体複合体を形成し、その複合体を通じてＩＧＦ－１ＲがＴＳＨＲ信号伝達を増加させることができるという仮設をさらに発展させた（Ｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：４３９７－４０５，２００８）。ＩＧＦ－１ＲおよびＴＳＨＲ間の相互作用の正確な特性は完全に理解されていなかった。一部のデータは、ＴＳＨＲおよびＩＧＦ－１Ｒの同時活性化とともに、ヒアルロナン分泌の相乗的活性化が起こり、ＴＳＨＲ刺激抗体の効果が単にＩＧＦ－１Ｒ拮抗剤により部分的に遮断されるが、ＴＳＨＲ拮抗剤により完全に遮断され得ることを提案する（Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００：１０７１－７，２０１５）。しかも、これらのデータは、ＴＳＨＲおよびＩＧＦ－ＩＲの両方がグレーブス眼症の病因に重要な役割を担当できることを示す。しかし、その病因の理解に対する最近進歩にもかかわらず、グレーブス眼症は、治療的挑戦課題として残っている（Ｍｉｇｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｕｄｉ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．３２：１３９－４５，２０１８）。したがって、ＦｃＲｎに対する抗ＴＳＨＲおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ自己抗体の結合を効果的に遮断または拮抗しうる薬剤は、グレーブス眼症に対する有望な治療法である。
グレーブス眼症は、甲状腺刺激ホルモンの低い数値を伴った甲状腺機能昂進症を特徴とする自己免疫疾患であるグレーブス疾患とは異なる存在に分類された。グレーブス疾患の２５～５０％のみが臨床的にグレーブス眼症と関連がある。同様に、多くのグレーブス眼症患者が甲状腺機能昂進症と共にグレーブス疾患の病歴があるが、一部は、そのような病歴のない正常甲状腺機能であるか、橋本甲状腺炎による甲状腺機能低下症である（Ｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．９６：３１１－２８，２０１２；Ｋｈｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｙｒｏｉｄ １０：１０９３－１００，２０００）。したがって、グレーブス眼症は、甲状腺機能昂進症の存在有無と関係なく発生しうる。疾患の重症度は、やはり、甲状腺機能と関連がない（Ｍｉｇｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｕｄｉ Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．３２：１３９－４５，２０１８）。したがって、グレーブス疾患および甲状腺を標的とするものに対する治療は、グレーブス眼症を必ず改善するものではないことを理解することができる。
グレーブス眼症について現在使用中または調査中の治療法のうちいずれも疾患の進行過程を変形したり、外科リハビリテーションの必要性を減らすことは見られなかった。かえって、最近治療オプション、例えば（数ある中で）、グルココルチコイド、非ステロイド性免疫調節剤および眼窩放射線療法は、たびたび負担になる副作用があり、疾患の活動性／炎症段階中に単に制限された効能のみを示す。最もありふれた治療形態であるグルココルチコイドは、合併症および深刻な副作用、例えば肝毒性、心血管または脳血管疾患、自己免疫脳炎および肝機能検査異常と頻繁に関連する。同様に、シクロスポリン、アザチオプリンおよびミコフェノラートのような非特異的な非ステロイド性免疫調節剤は、全体的に免疫系を阻害するので、オフターゲット効果を有することができる。眼窩放射線療法の使用は、また、毒性に対する恐れおよび放射線誘発腫瘍の危険によって制限される。したがって、さらに高い効能とさらに低い毒性を有する新規かつ改善された治療オプションが要求され、特に永久的な変化の発生を防止するために、疾患の活動性／炎症段階中にさらに高い効能を示すオプションが必要である。
抗体をベースとした治療法は、現在治療オプションを改善し、代替するために提案された（Ｗｉｅｒｓｉｎｇａ、Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５：１３４－４２，２０１７）。ＣＤ２０に対するキメラ化単クローン抗体であるリツキシマブは、静脈内コルチコステロイドに対する可能な代替物として提案されたが、無作為化比較試験で単に制限された効能のみを示した（Ｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００：４３２－４１，２０１５；Ｓａｌｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００：４２２－３１，２０１５）。完全ヒト単クローン抗体であり、ＩＧＦ－１Ｒの標的阻害剤であるテプロツムマブ（Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）も、グレーブス眼症の治療剤として調査されており（ＮＣＴ０１８６８９９７；ＮＣＴ０３２９８８６７）、アメリカ食品医薬品局でブレークスルー・セラピー、オーファンドラッグおよびファストトラック指定を受けた。しかし、テプロツムマブは、ただＩＧＦ－１Ｒ信号伝達を標的化および阻止すると予想されるのに対し、ＩＧＦ－１ＲおよびＴＳＨＲの両方は疾患病因に寄与するとみられている。
ＷＯ２０１６／１８０７６５Ａ１ ＥＰ２８５０１０１Ａ１ ＷＯ２０１５／１６７２９３Ａ１
本開示物は、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合を非競合的に阻害する抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の使用がグレーブス眼症を治療するための有望な治療戦略という予想せぬ発見に基づく。本開示物は、多様な具体例において、グレーブス眼症を効果的におよび根本的に治療するための抗体または抗原結合断片を含む医薬または薬学的組成物を提供する。また、多様な具体例において、本開示物は、患者に抗体または抗原結合断片を投与したり、または抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与して、グレーブス眼症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。
多様な具体例において、本開示物は、（ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法を提供する。
多様な具体例において、本開示物は、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法に使用するための抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を提供し、かつ、前記方法は、（ｉ）治療的有効量の抗体または抗原結合断片、または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む。
多様な具体例において、本開示物は、（ｉ）治療的有効量の抗体またはその抗原結合断片、または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途を提供する。
多様な具体例において、本開示物は、（ｉ）治療的有効量の抗体またはその抗原結合断片、または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する医薬の製造で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途を提供する。
多様な具体例において、本開示物は、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片およびこれを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防に抗体または抗原結合断片を使用するための説明書を含むキットを提供する。
多様な具体例において、本開示物は、これを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防に使用するための薬学的組成物を提供し、かつ、薬学的組成物は、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において（例えば、グレーブス眼症の治療または予防のための）、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６の重鎖アミノ酸配列；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８の軽鎖アミノ酸配列を含む。本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、国際出願第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００４４２４号（公開番号ＷＯ２０１５／１６７２９３Ａ１号）に開示された抗体または抗原結合断片の１つであり、本明細書に参照として含まれる。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９および４２よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２２、２５、２８、３１、３４、３７、４０および４３よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２３、２６、２９、３２、３５、３８、４１および４４よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９および４２よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２２、２５、２８、３１、３４、３７、４０および４３よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２３、２６、２９、３２、３５、３８、４１および４４よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、１つ以上の重鎖可変領域および１つ以上の軽鎖可変領域を含み、かつ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０のアミノ酸配列よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列を含む。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、１つ以上の重鎖可変領域および１つ以上の軽鎖可変領域を含み、かつ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０のアミノ酸配列よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。多様な具体例において、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０のアミノ酸配列よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により測定されたように、ｐＨ６．０または７．４で約０．０１～約２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎに結合する。多様な具体例において、ＫＤは、表面プラズモン共鳴（例えば、ヒトＦｃＲｎ固定化表面プラズモン共鳴）により測定される。多様な具体例において、ＫＤは、ヒトＦｃＲｎ固定化表面プラズモン共鳴によって測定される。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、本明細書で開示されたり、または参照として含まれた抗体または抗原結合断片のうち任意の１つである。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下で投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上の皮下注射で投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、投与前に注射器に含まれる。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単回（すなわち１回）皮下注射で投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、固定用量（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ）で投与される。
多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、６～７６週間またはそれら間の任意の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週、または少なくとも７６週間週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも７６週またはそれ以上の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階またはその一部の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、一般的に患者で１つ以上の兆候および症状の悪化、例えば、眼瞼と結膜の浮腫および発赤、眼球突出、複視、角膜潰瘍および／または視力減少を含む。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約２年～約３年の期間を有し、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約２年未満（例えば、約１．５年以下、約１年以下等）であり、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約３年を超過（例えば、約３．５年以上、約４年以上等）し、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の活動性／炎症段階の一部の期間中にのみ週1回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の１つ以上の症状を治療、予防、重症度減少、発病遅延、および／または発生危険減少に十分となるまで週1回患者に投与される。
多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、６～７６時間またはその間の任意の時間中に２週に１回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間２週に１回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも７６週以上の間２週に１回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階またはその一部の期間中に２週に１回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約２年～約３年の期間を有し、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に２週に１回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約２年未満（例えば、約１．５年未満、約１年未満等）であり、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に２週に１回投与される。多様な具体例において、グレーブス眼症の活動性／炎症段階は、約３年を超過（例えば、約３．５年以上、約４年以上等）し、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、全体段階またはその一部の期間中に２週に１回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の活動性／炎症段階の一部の期間中にのみ２週に１回投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の１つ以上の症状を治療、予防、重症度減少、発病遅延および／または発生危険減少に十分となるまで２週に１回患者に投与される。
多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、患者により自己投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、家で患者により自己投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、治療臨床医により投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、例えば、単一薬剤で単独投与される。多様な具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも１つの追加治療剤とともに併用投与される。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約２００～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２５５ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３００～４００ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６５０～７５０ｍｇである。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約５５０～８５０ｍｇ（例えば、約６８０ｍｇ）の少なくとも１回用量（ｄｏｓｅ）、引き続いて約３００～６００ｍｇ（例えば、約３４０ｍｇ）の少なくとも１回用量である。多様な具体例において、約５５０～８５０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。多様な具体例において、約５５０～８５０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される。多様な具体例において、約５５０～８５０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される。多様な具体例において、約５５０～８５０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である。多様な具体例において、約５５０～８５０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である。多様な具体例において、約３００～６００ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。多様な具体例において、約３００～６００ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される。多様な具体例において、約３００～６００ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である。多様な具体例において、約３００～６００ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、用量当たり約５５０～８５０ｍｇの３回用量、引き続いて用量当たり約３００～６００ｍｇの３回用量である。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量、引き続いて約３４０ｍｇの少なくとも１回用量である。多様な具体例において、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。多様な具体例において、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される。多様な具体例において、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される。多様な具体例において、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である。多様な具体例において、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である。多様な具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。多様な具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される。多様な具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である。多様な具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、用量当たり６８０ｍｇの３回用量、引き続き用量当たり３４０ｍｇの３回用量である。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片を用いた治療は、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）のレベルを減少させる。多様な具体例において、少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）は、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧを含む。多様な具体例において、治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる。多様な具体例において、治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％減少させる。多様な具体例において、治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを減少させる。多様な具体例において、治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる。
図１は、ＣＨＯ－Ｓ細胞で抗体の発現を分析し、タンパク質Ａ精製により収得されたＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣおよびＨＬ１６１Ｄ抗体タンパク質を還元または非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分析した結果を示す。非還元条件下で、それぞれのＨＬ１６１抗体は、約１６０ｋＤａの大きさを有する全体ヒトＩｇＧ１構造を有し、還元条件下で、重鎖は約５５ｋＤａの大きさを有し、軽鎖は約２５ｋＤａの大きさを有する。図１で、レーン１は、分子量（Ｍ．Ｗ．）マーカーを示し、レーン２は、２μｇの非還元された（＊ＮＥＭ－処理された）抗体およびレーン３は、２μｇの還元された抗体を示す。 図２Ａ～図２Ｈは、ＦｃＲｎに結合する４種の抗体（ＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣおよびＨＬ１６１Ｄ）の力学的解離（ＫＤ）を測定するために表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて行われた分析結果を示す。図２Ａ～図２Ｈでの結果は、Ｐｒｏｔｅｏｎ ＧＬＣチップおよびＰｒｏｔｅｏｎ ＸＰＲ３６（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）システムを用いてｐＨ６．０およびｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣまたはＨＬ１６１Ｄ抗体間の相互作用を分析して得られた。図２Ａは、ｐＨ６．０でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ａ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｂは、ｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ａ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｃは、ｐＨ６．０でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｂ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｄは、ｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｂ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｅは、ｐＨ６．０でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｃ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｆは、ｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｃ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｇは、ｐＨ６．０でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｄ間の相互作用を分析した結果を示す。 図２Ｈは、ｐＨ７．４でヒトＦｃＲｎおよびＨＬ１６１Ｄ間の相互作用を分析した結果を示す。 図３は、細胞表面に結合する２種の選択された抗体の能力を示し、細胞表面に提示されたヒトＦｃＲｎに結合する選択されたＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体をヒトＦｃＲｎ過発現ＨＥＫ２９３細胞に処理し、ｐＨ６．０およびｐＨ７．４で細胞表面に結合する抗体を分析して得られた結果を示す。それぞれのＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体のヒトＦｃＲｎとの結合は、多様なｐＨで各抗体で細胞を処理した後、Ａｌｅｘａ４８８標識された抗ヒトヤギ抗体を用いてＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）を行うことで得られたＭＦＩ値で表現された。 図４は、ｐＨ６．０でヒトＩｇＧのヒトＦｃＲｎ発現細胞との結合を遮断する能力を分析した結果を示し、細胞表面ヒトＦｃＲｎと結合する２種の選択された抗体が細胞レベルでヒトＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧの結合を遮断できるかを観察した結果を示す。ヒトＦｃＲｎに対するＡｌｅｘａ４８８標識されたヒトＩｇＧの結合を遮断する能力のプロファイルは、ヒトＦｃＲｎ過発現ＨＥＫ２９３細胞に結合することが確認されたＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体それぞれを２００ｎＭから連続的に４倍希釈して得られた。 図５Ａおよび図５Ｂは、ヒトＦｃＲｎ発現トランスジェニックマウスＴｇ３２（ｈＦｃＲｎ＋／＋、ｈβ２ｍ＋／＋、ｍＦｃＲｎ－／－、ｍβ２ｍ－／－）から選択されたＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体のｈＩｇＧ１の異化作用に対する効果を分析した結果を示す。０時間に、５ｍｇ／ｋｇのビオチン－ｈＩｇＧおよび４９５ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧを腹腔内に投与して生体内でＩｇＧを飽和させた。薬物投与と関連して、ビオチン－ＩｇＧの投与後、２４、４８、７２および９６時間に、ＩｇＧ１、ＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１ＢまたはＰＢＳは、１日１回５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量（ｄｏｓｅ）で腹腔内に注射された。サンプル収集は、ビオチン－ＩｇＧ投与後、２４、４８、７２、９６、１２０および１６８時間に行われた。２４、４８、７２および９６時間に薬物投与前に血液を収集し、残量のビオチン－ＩｇＧをＥＬＩＳＡ方法で分析した。結果は、２４時間に収集された血液サンプル内残量に対して１００％に対して各時点の残量の比で表現された。 図５Ａおよび図５Ｂは、ヒトＦｃＲｎ発現トランスジェニックマウスＴｇ３２（ｈＦｃＲｎ＋／＋、ｈβ２ｍ＋／＋、ｍＦｃＲｎ－／－、ｍβ２ｍ－／－）から選択されたＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体のｈＩｇＧ１の異化作用に対する効果を分析した結果を示す。０時間に、５ｍｇ／ｋｇのビオチン－ｈＩｇＧおよび４９５ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧを腹腔内に投与して生体内でＩｇＧを飽和させた。薬物投与と関連して、ビオチン－ＩｇＧの投与後、２４、４８、７２および９６時間に、ＩｇＧ１、ＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１ＢまたはＰＢＳは、１日１回５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量（ｄｏｓｅ）で腹腔内に注射された。サンプル収集は、ビオチン－ＩｇＧ投与後、２４、４８、７２、９６、１２０および１６８時間に行われた。２４、４８、７２および９６時間に薬物投与前に血液を収集し、残量のビオチン－ＩｇＧをＥＬＩＳＡ方法で分析した。結果は、２４時間に収集された血液サンプル内残量に対して１００％に対して各時点の残量の比で表現された。 図６Ａ～図６Ｃは、ヒトＦｃＲｎと９６％の配列相同性を有するカニクイザルに対する２種の抗体（ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ）の投与によって誘発されるサルＩｇＧの血液レベルでの変化を分析した結果を示す。それぞれのＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体は、１日１回５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量でカニクイザルに静脈内に投与された。図６Ａは、多様な抗体濃度でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の血清ＩｇＧ減少効果を示す。 図６Ｂは、ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体（濃度：サル個体で（５ｍｇ／ｋｇ））の血清ＩｇＧ減少効果を示す。 図６Ｃは、ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体（濃度：サル個体で（２０ｍｇ／ｋｇ））の血清ＩｇＧ減少効果を示す。 図７Ａおよび図７Ｂは、カニクイザルを用いて行われた実験でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの薬物動態学プロファイルを分析した結果を示す。 図７Ａおよび図７Ｂは、カニクイザルを用いて行われた実験でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの薬物動態学プロファイルを分析した結果を示す。 図８Ａ～図８Ｃは、カニクイザルを用いて行われた実験でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の投与によって誘発されたサルＩｇＭ、ＩｇＡおよびアルブミンの血液レベルでの変化を分析した結果を示す。図８Ａは、サルの血清ＩｇＭレベルでの変化を示す。 図８Ｂは、サルの血清ＩｇＡレベルでの変化を示す。 図８Ｃは、サルの血清アルブミンでの変化を示す。 図９は、中等症から重症の活動性グレーブス眼症患者でＲＶＴ－１４０１（ＨＬ１６１ＢＫＮ）の安全性および忍容性を評価するための非盲検、追加標準治療研究の研究設計を示す。抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧの証拠がある中等症から重症の活動性グレーブス眼症と診断された患者は、週1回ＲＶＴ－１４０１の皮下投与量で処理される（２週間６８０ｍｇ、引き続いて４週間３４０ｍｇ）。 図１０は、中等症から重症の活動性グレーブス眼症患者でＲＶＴ－１４０１（ＨＬ１６１ＢＫＮ）の効能および安全性を評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、追加標準追療研究の研究設計を示す。抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧの証拠がある中等症から重症の活動性グレーブス眼症と診断された患者は、無作為に分けられ（２：２：１：２）、週1回ＲＶＴ－１４０１の皮下投与量（６８０ｍｇ、３４０ｍｇまたは２５５ｍｇ）で１２週間、または１２週間プラセボで処理される。
本開示物は、より容易に理解され得るように、特定の用語が詳細な説明の全般にわたって定義される。本明細書で別途定義されない限り、本開示物に関連したすべての科学的および技術的用語は、当業者が一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されたすべての参考文献は、また、その全体が参照として含まれる。引用された参考文献が本明細書で開示物と相反する場合、明細書が優先する。
本明細書で使用される場合、単語の単数型は、文脈が別途明示しない限り、複数型も含む。例えば、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、単数または複数として理解される。例えば、「１つの要素」は、１つ以上の要素を意味する。用語「または」は、特定の文脈が別途表示しない限り、「および／または」を意味し得る。すべての範囲には、特定の文脈が別途表示しない限り、終点とその間のすべての地点が含まれる。
一部の具体例において、本開示物は、治療を必要とする患者に抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を投与したり、または抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を投与して、グレーブス眼症を治療または予防する方法に関する。一部の具体例において、本開示物は、治療を必要とする患者に抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片を投与したり、または抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を投与して、グレーブス眼症を治療または予防する方法でおよび／またはグレーブス眼症を治療または予防するための医薬の製造で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途に関する。抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物が、また、開示され、本明細書で記述された治療方法および用途に有用である。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」およびその同根語は、疾患、障害または状態（例えば、グレーブス眼症）またはその少なくとも１つの識別可能な症状（例えば、本明細書で記述された兆候および症状の任意の１つ以上）の改善を指す。用語「治療する」は、グレーブス眼症の１つ以上の症状の完全な治療または完全な改善を含むが、これに制限されるものではない。一部の具体例において、「治療する」は、患者が必ず識別できるものではないが、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの少なくとも部分的な改善、例えば、少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ、例えば、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧ）のレベルおよび／または総血清ＩｇＧのレベルでの減少を指す。一部の具体例において、「治療する」は、疾患、障害または状態の進行を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）または両方とも阻害することを指す。一部の具体例において、「治療する」は、疾患、障害または状態の進行を遅らせたりまたは進行を逆転させることを指す。本明細書で使用されたように、「治療する」およびその同根語は、また、与えられた疾患、障害または状態を獲得する危険を減少させたり発病を遅延させることを含む。本明細書で開示された抗体、抗原結合断片および薬学的組成物は、疾患、障害または状態の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に使用できる。例えば、予防方法は、疾患、障害または状態（例えば、グレーブス眼症）の危険がある対象体に本明細書で開示された抗体、抗原結合断片または薬学的組成物を投与して、疾患、障害または状態、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の発生確率を予防または減少させることを含むことができる。一部の具体例において、疾患、障害または状態は、グレーブス眼症である。
用語「対象体」および「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を指すために本明細書で相互交換的に使用される。非ヒト動物は、任意の動物のようにすべての脊椎動物（例えば、哺乳動物および非哺乳動物）を含む。哺乳動物の非制限的な例示は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルおよびブタを含む。多様な具体例において、対象体は、ヒトである。多様な具体例において、対象体は、グレーブス眼症を有しているか、グレーブス眼症の疑いがあるヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「グレーブス眼症」、「グレーブス眼窩疾患」、「甲状腺関連眼窩疾患」および「甲状腺眼疾患」は、外眼筋および眼窩脂肪または結合組織の自己免疫炎症を指すために相互交換的に使用される。グレーブス眼症の兆候および症状は、一般的に外眼筋浮腫および眼窩脂肪および結合組織の膨張を含むが、これに制限されるものではなく、眼瞼と結膜の浮腫および発赤、眼球突出、複視、ひどい場合、角膜潰瘍および視力減少を含む。グレーブス眼症の重症度は、軽症、中等症から重症までまたは視力威嚇、引き続いて、瞼裂幅の定量的評価、眼球測定、複視点数（１＝間欠的［例えば、疲れたり目覚めるとき］；２＝不一致［例えば、極端の視線だけで］；３＝一定）、眼球筋肉運動性の外転程度、露出角膜炎または潰瘍の証拠のための角膜検査および視神経機能評価に分類することができる（Ｂａｒｔａｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｙｒｏｉｄ １８：３３３－４６，２００８）。グレーブス眼症の活動性は、０～７または０～１０の範囲の臨床活動性点数（ＣＡＳ）を用いて等級を付与することができ、抗炎症療法に対する反応を予測することができる（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．７３：６３９－４４，１９８９；Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．４７：９－１４，１９９７）。グレーブス眼症の臨床評価は、また、患者の生活の質（ＱＯＬ）に対する疾患の影響評価を含むことができる。ＱＯＬは、グレーブス眼症で損傷したことが示され、身体および精神健康両方とも悪影響を及ぼす。一般的に、患者は、対照群より自己イメージがさらに悪く、睡眠障害が多く、社会的および業務機能がさらに多く損傷した（Ｙｅａｔｔｓ，Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｏｃ．１０３：３６８－４１１，２００５）。グレーブス眼症患者で使用するためのいくつかのＱＯＬ質問用紙が開発され検証された（Ｔｅｒｗｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８２：７７３－９、１９９８；Ｔｅｒｗｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５４：３９１－８，２００１）。
一部の具体例において、グレーブス眼症に対する治療が必要な患者は、（１）もっと深刻に影響を受けた眼に対してＳ≧４；（２）中等症から重症までの活動性疾患；（３）９ヶ月以内に活動性眼疾患の発病；および／または（４）検出可能な自己抗体（例えば、抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧ、抗ＩＧＦ－１Ｒ－ＩｇＧ、または両方とも）を有する。一部の具体例において、グレーブス眼症に対する治療が必要な患者は、血清反応陰性であり、すなわち、ＴＳＨＲ、ＩＧＦ－１Ｒまたは両方ともに対して検出可能な自己抗体を有さないが、治療臨床医により判断される場合、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体、抗原結合断片または薬学的組成物を用いた治療において有用である。一部の具体例において、グレーブス眼症に対する治療が必要な患者は、中等症から重症までの活動性疾患を有し、まだ放射線または手術療法を受けていない。一部の具体例において、中等症から重症までの活動性疾患は、臨床パラメーター、例えば、眼瞼後退（≧２ｍｍ）、眼球突出（≧３ｍｍ）、複視、および／または中等症から重症までの軟部組織病変によって定義される。
一具体例は、患者に（ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法である。他の具体例は、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法に使用するための抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片であり、前記方法は、患者に（ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与することを含む。
他の具体例は、患者に（ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防する方法で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途である。
他の具体例は、患者に（ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防するための医薬の製造で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途である。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、ＦｃＲｎとの結合でＩｇＧの非競合的阻害剤として作用する。多様な具体例において、ＦｃＲｎに対する抗体または抗原結合断片の結合は、ＦｃＲｎに対する少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体の結合を阻害する。多様な具体例において、そのような阻害は、対象体の身体から少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体の清掃（すなわち、除去）を促進する。多様な具体例において、そのような阻害は、対象体および／または対象体のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルを減少させる。多様な具体例において、少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルでの減少は、疾患、障害または状態（例えば、グレーブス眼症）の少なくとも１つの臨床パラメーターでの改善を招いたりおよび／または相関関係がある。
本明細書で使用される場合、用語「自己抗体」は、生物体の独自タンパク質、組織および／または器官中の１つ以上に対して生物体の免疫系により生産された抗体を指す。例えば、１つ以上の自己抗体は、それが「自己」および「非自己」を区別しない場合、ヒト患者の免疫系により生産されうる。一部の具体例において、自己抗体は、病原性抗体である（例えば、病原性ＩｇＧ、例えば、病原性ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）。本明細書で使用された場合、用語「病原性抗体」は、１つ以上の疾患、障害または状態（例えば、グレーブス眼症）の発病に寄与しおよび／または誘発する抗体（例えば、自己抗体）を指す。そのような抗体の例示は、抗血小板抗体、抗アセチルコリン抗体、抗核酸抗体、抗リン脂質抗体、抗コラーゲン抗体、抗ガングリオシド抗体および抗デスモグルレイン抗体を含むが、これらに制限されない。多様な具体例において、病原性抗体は、病原性ＩｇＧ（例えば、病原性ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）である。多様な具体例において、病原性抗体および／または病原性ＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧである。多様な具体例において、病原性抗体および／または病原性ＩｇＧは、抗ＩＧＦ－１Ｒ－ＩｇＧである。多様な具体例において、病原性抗体および／または病原性ＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧおよび抗ＩＧＦ－１－ＩｇＧの組合である。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、生理学的ｐＨ（すなわち、ｐＨ７．０～７．４）でＦｃＲｎに対する少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）の結合を非競合的に阻害することができる。理論に拘束されるものではないが、ＦｃＲｎは、そのリガンド（すなわち、ＩｇＧ）と結合し、酸性ｐＨよりは、かえって生理学的ｐＨでＩｇＧに対する親和性を実質的に示さないとみられている。したがって、多様な具体例において、生理学的ｐＨで、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合の非競合的阻害剤として作用することができ、ＦｃＲｎに対する抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の結合は、ＩｇＧの存在によって影響を受けない。したがって、多様な具体例において、ｐＨ非依存方式でＩｇＧと非競合的にＦｃＲｎに特異的に結合する抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、従来の競合的阻害剤（すなわち、ＩｇＧと競合的にＦｃＲｎに結合する抗体）に比べて利点を提供することができるので、ＩｇＧのＦｃＲｎ媒介信号伝達によって有意的に低い濃度でさえ治療または予防効果を提供することができる。また、多様な具体例において、ＦｃＲｎに結合した状態で細胞内移動手続きで、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、血液でＩｇＧよりさらに高い親和性でＦｃＲｎとの結合を維持することができる。したがって、多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、ＩｇＧがＦｃＲｎに結合できる酸性ｐＨ環境にあるエンドソームでさえＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合を阻害することができて、ＩｇＧの清掃を促進することができる。多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１である（本明細書でＨＬ１６１ＢＫＮと称される）。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１またはその抗原結合断片である。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８（ＨＣＤＲ２）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９（ＨＣＤＲ３）の３個の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１（ＬＣＤＲ２）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２（ＬＣＤＲ３）の３個の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６の重鎖可変領域アミノ酸配列；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６の重鎖アミノ酸配列；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８の軽鎖アミノ酸配列を含む。
結合「親和性」は、単一抗原部位で抗体および抗原間の相互作用力を指す。それぞれの抗原部位内に、抗体の「アーム（ａｒｍ）」の可変領域は、弱い非共有力を通じて数多くの部位で抗原と相互作用する。一般的に、相互作用が多いほど親和性が強くなる。
本明細書で使用される場合、用語「特異」、「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ）」および「特異的に結合する（ｂｉｎｄｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」は、タンパク質およびその他バイオ医薬品の異種集団で抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片）および標的抗原（例えば、ＦｃＲｎ）間の結合相互作用を指す。抗体は、所定の条件下で代替抗原または抗原混合物に対する結合を適当な抗原との結合と比較することによって、結合の特異性をテストすることができる。抗体が代替抗原または抗原混合物に比べて少なくとも２倍、少なくとも５倍または少なくとも１０倍（またはそれ以上）さらい多い親和性で適当な抗原と結合すると、それは、特異的であるとみなされる。
「特異抗体」または「標的特異的抗体」は、標的抗原（例えば、ＦｃＲｎ）にのみ結合し、他の抗原には結合しない（または最小結合を示す）。一部の具体例において、標的抗原（例えば、ＦｃＲｎ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で１×１０－６Ｍ未満、１×１０－７Ｍ未満、１×１０－８Ｍ未満、１×１０－９Ｍ未満、１×１０－１０Ｍ未満、１×１０－１１Ｍ未満、１×１０－１２Ｍ未満、または１×１０－１３Ｍ未満のＫＤを有する。一部の具体例において、ＫＤは、ｐＨ７．４で約３００ｐＭ以下～約２ｎＭ以下である。一部の具体例において、ＫＤは、ｐＨ６．０で約２ｎＭ以下～９００ｐＭ以下である。
本明細書で使用される場合、用語「ＫＤ」は、抗体－抗原結合に対する平衡解離定数を指し、ｋｄ対ｋａの比（すなわち、ｋｄ／ｋａ）から得られ、一般的にモル濃度（Ｍ）で表現される。用語「ｋａｓｓｏｃ」または「ｋａ」は、特定の抗体－抗原相互作用の結合速度を指すが、用語「ｋｄｉｓ」または「ｋｄ」は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。ｋｄおよび／またはｋａの測定は、２５℃または３７℃で行われ得る。抗体および抗原結合断片に対するＫＤ値は、当業界によく確立された方法を使用して測定することができる（例えば、Ｐｏｌｌａｒｄ、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ ２１（２３）：４０６１－７，２０１０を参照されたい）。一部の具体例において、ＫＤは、直接結合および／または競合結合分析によって測定される（例えば、表面プラズモン共鳴および／または競合ＥＬＩＳＡ）。一部の具体例において、ＫＤは、表面プラズモン共鳴（例えば、ヒトＦｃＲｎ固定化表面プラズモン共鳴）により測定される。一部の具体例において、本明細書で開示された抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片のＫＤは、ヒトＦｃＲｎ固定化表面プラズモン共鳴によって測定される。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定されたように、ｐＨ６．０およびｐＨ７．４で約０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）を有する。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定されたようにｐＨ７．４で約３００ｐＭ以下～約２ｎＭ以下のＫＤ、および／またはｐＨ６．０で約２ｎＭ以下～約９００ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、細胞の外側に結合し、結合するとき、エンドソームに対するその結合を維持する。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、例えばヒトＦｃＲｎ発現細胞を用いて行われたブロッキング分析およびＦＡＣＳによって測定されたように、ＦｃＲｎ（例えば、ヒトＦｃＲｎ）に対する１つ以上の自己抗体の結合を効果的に遮断する。
本明細書で使用される場合、用語「抗ＦｃＲｎ抗体」または「ＦｃＲｎに特異的に結合する抗体」は、ＦｃＲｎに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の任意の形態、例えば、表面プラズモン共鳴、例えば、ヒトＦｃＲｎ固定化表面プラズモン共鳴によって測定されたように、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で２ｎＭ未満のＫＤで結合するものを指す。用語は、それらがＦｃＲｎに特異的に結合する限り、単クローン抗体（全長単クローン抗体を含む）、多クローン抗体および生物学的な機能を有する断片を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９および４２よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２２、２５、２８、３１、３４、３７、４０および４３よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２３、２６、２９、３２、３５、３８、４１および４４よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９および４２よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２２、２５、２８、３１、３４、３７、４０および４３よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２３、２６、２９、３２、３５、３８、４１および４４よりなる群から選ばれた１つ以上のアミノ酸配列と少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、本明細書で記述されたアミノ酸配列で１つ以上のアミノ酸欠失、付加または置換を含むことができる。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、本明細書で記述されたアミノ酸配列と同一であるかまたは相同性を有するアミノ酸配列を含むことができる。用語「同一性」または「相同性」は、配列を比較して測定されたように、２以上のポリペプチドの配列間の関係を指す。用語「同一性」は、２以上のアミノ酸残基のストリングの間のマッチ数によって測定されたように、ポリペプチド肝の配列関連性の程度を意味する。２つの配列間の「同一性」百分率は、配列によって共有される同じ位置の数の関数であり（すなわち、同一性百分率は、同じ位置の数／位置の総数×１００と同じである）、２つの配列の最適整列のために導入されるのに必要なギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。２つの配列間の配列比較および同一性百分率の測定は、数学的アルゴリズムを使用して行われ得る。配列比較のために、典型的に、１つの配列はレファレンス配列として作用してテスト配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いてテストおよびレファレンス配列をコンピュータに入力する場合、必要に応じて下位配列座標が指定され、配列アルゴリズムパラメーターが指定される。基本プログラムパラメーターが使用されたりまたは代替パラメーターが指定されうる。それから、配列比較アルゴリズムが、プログラムパラメーターに基づいてレファレンス配列に対するテスト配列の配列同一性百分率を計算する。追加的にまたは代替的に、本明細書で開示されたアミノ酸配列は、追加的に「クエリー配列」として使用されて、例えば関連配列を確認するための公開データベースに対する検索を行うことができる。例えば、そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０）のＢＬＡＳＴプログラムを用いて行われ得る。
比較ウィンドウで最大対応のために比較および整列されたり、または下記の配列比較アルゴリズムの１つを使用して、または手動整列および目視検査によって測定されるとき、領域を指定する場合、２つの配列が同じアミノ酸残基の特定の百分率を有する場合（すなわち、６０％同一性、選択的に指定された領域、または特定されない場合、全体配列にわたって６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％同一性）、２つの配列は、「実質的に同一」である。選択的に、同一性は、少なくとも約１０アミノ酸長さの領域、またはより好ましくは、約２０、５０、２００またはそれ以上のアミノ酸長さの領域にわたって存在する。一部の具体例において、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体および抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０～４８よりなる群から選ばれる配列と少なくとも９０％の同一性を有する少なくとも１つのアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体および抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０－４８よりなる群から選ばれる配列と少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのアミノ酸配列を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２１のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２２のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２３のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２４のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２５のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２６のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３３のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３４のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３５のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３６のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３７のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３８のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４０のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４１のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４３のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４４のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域よりなる群から選ばれる１つ以上の重鎖可変領域および１つ以上の軽鎖可変領域を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８および２０のアミノ酸配列よりなる群から選ばれる１つ以上のアミノ酸配列を含む１つ以上の重鎖可変領域および／または１つ以上の軽鎖可変領域を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２、４、６、８または１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および／またはＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１２、１４、１６、１８または２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；および
ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域よりなる群から選ばれる１つ以上の重鎖可変領域および１つ以上の軽鎖可変領域を含む。
抗体と関連して本明細書に使用されたような用語「断片」、「抗体断片」および「抗原結合断片」は、いずれも、標的抗原（例えば、ＦｃＲｎ）に特異的に結合し、および／または全長抗体の機能（例えば、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの結合の非競合的干渉）を提供する能力を保有した全長抗体の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片は、また、さらに大きい巨大分子、例えば、二重特異的、三重特異的および多重特異的抗体で存在することができる。
抗原結合断片の例示は、単一鎖抗体、二重特異的、三重特異的および多重特異的抗体、例えばジアボディ、トリアボディおよびテトラボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、二重特異的抗体、ミニボディ、ｓｃａｐ（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）、キレート組換え抗体、三重ボディまたは二重ボディ、イントラボディ、ナノボディ、ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、ＶＨＨ含有抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、抗体不変領域での誘導体およびＦｃＲｎと結合する能力を有するタンパク質スキャフォールド基盤の合成抗体を含むが、これに制限されるものではない。一部の具体例において、抗原結合断片は、全長抗体と同一または類似の特徴を示す。制限なく、抗原結合断片は、当業界において公知の任意の適当な方法によって生産することができる。例えば、本明細書で記述された多様な抗原結合断片は、全長抗体の酵素的または化学的変形によって生産され、組換えＤＮＡ方法論を用いて新たに合成されたり（例えば、ｓｃＦｖ）、またはファージディスプレイライブラリーを用いて確認することができる（例えば、Ｐｉｎｉ ａｎｄ Ｂｒａｃｃｉ，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．１（２）：１５５－６９，２０００参照）。抗原結合断片は、全長抗体と同じ方式で有用性をスクリーニングすることができる（例えば、特異性、結合親和性、活性）。
また、可変および／または不変領域で突然変異を有する抗体または抗原結合断片が本明細書で記述された治療方法、用途および組成物で使用できる。そのような抗体または抗原結合断片の例示は、可変領域および／または不変領域でアミノ酸残基の保存的置換を有する抗体を含む。本明細書で使用される場合、用語「保存的置換」は、元のアミノ酸残基と類似した特徴を有する他のアミノ酸残基で置換を指す。例えば、リシン、アルギニンおよびヒスチジンは、それらが塩基性側鎖を有するという点から類似しており、アスパラギン酸およびグルタミン酸は、それらが酸性側鎖を有するという点から類似している。また、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システインおよびトリプトファンは、それらが荷電しない極性側鎖を有するという点から類似特徴を有し、アラニン、バリン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニンおよびメチオニンは、それらが非極性側鎖を有するという点から類似特徴を有する。また、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびヒスチジンは、それらが芳香族側鎖を有するという点から類似特徴を有する。したがって、上記で記述されたように、類似特徴を示すグループでアミノ酸残基の置換が起こる場合でさえ抗体または抗原結合断片の特徴においての有意な変化を示さないという点が当業者には明白だろう。
また、一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、他の基質（例えば、治療剤または検出可能な標識）にコンジュゲートされ得る。抗体または抗原結合断片にコンジュゲートされ得る基質は、グレーブス眼症の治療に一般的に使用される治療剤（例えば、標準治療薬（ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃａｒｅ ａｇｅｎｔ）、ベータ遮断薬、抗甲状腺薬（例えば、メチマゾール））、ＦｃＲｎの活性を阻害できる基質およびその安定化および／または循環、例えば、血液、血清、リンパまたは他の組織での維持を改善するための抗体または抗原結合断片と物理的に結合したモイアティを含むが、これに制限されるものではない。例えば、抗体または抗原結合断片は、重合体、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドのような非抗原高分子と結合できる。適当な高分子は、重量によって実質的に多様だろう。約２００～約３５，０００（または約１，０００～約１５，０００および２，０００～約１２，５００）の範囲の分子数平均分子量を有する高分子が使用できる。例えば、抗体または抗原結合断片は、水溶性高分子、例えば、親水性ポリビニル高分子、例えば、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリンにコンジュゲートされ得る。そのような高分子の非制限的な例示は、ポリアルキレンオキシド単一重合体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、その共重合体およびブロック共重合体の水溶性が維持されると、そのブロック共重合体を含むが、これらに制限されるものではない。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７（ＨＣＤＲ１）のアミノ酸配列、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８（ＨＣＤＲ２）のアミノ酸配列およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０（ＬＣＤＲ１）のアミノ酸配列、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１（ＬＣＤＲ２）のアミノ酸配列およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３３（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定されたように、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１Ｍ～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎに結合する。
多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６の重鎖アミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８の軽鎖アミノ酸配列またはＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８と少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６の重鎖アミノ酸配列およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８の軽鎖アミノ酸配列を含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する重鎖アミノ酸配列およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含む。
ＲＶＴ－１４０１（本明細書でＨＬ１６１ＢＫＮとも言及される）は、抗ＦｃＲｎ抗体の例示である。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１またはその抗原結合断片である。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１（ＨＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７）、ＨＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８）、ＨＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９））の３個の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列；およびＲＶＴ－１４０１（ＬＣＤＲ１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０）、ＬＣＤＲ２（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１）、ＬＣＤＲ３（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２））の３個の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６）の重鎖可変領域アミノ酸配列；およびＲＶＴ－１４０１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６）の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、ＲＶＴ－１４０１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４６）の重鎖アミノ酸配列；およびＲＶＴ－１４０１（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８）の軽鎖アミノ酸配列を含む。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、単独投与される。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、少なくとも１つの追加治療剤（例えば、ベータ遮断薬、抗甲状腺薬（例えば、メチマゾール））と併用投与される。多様な具体例において、少なくとも１つの追加治療剤は、治療される特定状態（例えば、グレーブス眼症）に対する標準治療薬を含むか、それで構成されることができる。
本明細書で使用されたような「併用投与」または「共同投与」で投与されるというのは、２以上の異なる治療が医学的状態（例えば、グレーブス眼症）を有する対象体が苦痛に悩む間、対象体に伝達されるという意味である。例えば、一部の具体例において、２以上の治療は、対象体が疾患または障害があるものと診断された後および疾患または障害が治療または除去される前に、または対象体が危険があると確認されたが、対象体が疾患の症状を示す前に伝達される。一部の具体例において、１回治療の伝達は、２次治療の伝達が開始されるとき、依然として発生しているので、重複がある。一部の具体例において、１次および２次治療は、同時に開始される。これら類型の伝達は、時々本明細書で「同時」、「並行」、または「付随」伝達と称される。他の具体例において、１回治療の伝達は、２次治療の伝達が開始される前に終結する。この類型の伝達は、時々本明細書で「連続的」または「順次的」伝達と称される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片および少なくとも１つの追加治療剤は、同時に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片および少なくとも１つの追加治療剤は、順次に投与される。
一部の具体例において、２回治療（例えば、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片および２次治療剤）は、同一の組成物に含まれる。そのような組成物は、任意の適当な形態でおよび任意の適当な経路によって投与することができる。他の具体例において、２回治療（例えば、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片および２次治療剤）は、任意の適当な形態で個別組成物におよび任意の適当な経路によって投与する。例えば、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片を含む組成物および２次治療剤を含む組成物は、同時にまたは順次に異なる時間帯に任意の順序で投与することができる。２つの場合、それらは、所望の治療または予防効果を提供できるように十分に近い時間に投与しなければならない。
本明細書で使用される場合、用語「薬剤（ａｇｅｎｔ）」は、化合物、化合物の混合物、生物学的巨大分子、または生物学的素材から作られた抽出物と称される。用語「治療剤」または「薬物」は、生物学的工程および／または生物学的活性を調節できる薬剤を指す。本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体および抗原結合断片は、治療剤の例示である。
本明細書で使用される場合、用語「標準治療薬（ｓｔａｎｄａｒｄ－ｏｆ－ｃａｒｅ ａｇｅｎｔ）」は、特定の類型の疾患（例えば、グレーブス眼症）に対する適当な治療として受け入れられる任意の治療剤または療法の他の形態を指す。本明細書で使用される場合、用語「標準投与量（ｄｏｓａｇｅ）」または「標準投与療法（ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｅｎ）」は、例えば、製造業者によって提案されたり、監督官庁によって承認されたり、または平均患者の要求を充足するために、ヒト対象体で試験された治療剤に対する任意の通常的または日常的な投与療法を指す。
また、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに剤形化された抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物が本明細書で提供される。組成物は、また、例えばグレーブス眼症を治療または予防するのに適当な１つ以上の追加治療剤を含むことができる。薬学的組成物の剤形化方法および適当な剤形は、当業界に公知されている（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ参照）。適当な剤形は、投与経路にによって決まることができる。
本明細書で使用されたように、「薬学的組成物」は、患者に投与するのに適当な他の成分、例えば、薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤に加えて、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の製剤を指す。本明細書で提供された薬学的組成物は、インビトロおよび／またはインビボで投与するのに適当である。一部の具体例において、薬学的組成物は、当業界に良く知られている薬学的に許容可能な担体、賦形剤などを含むことができる。一部の具体例において、本明細書で提供された薬学的組成物は、投与を許容し、引き続いて、活性成分の意図的生物学的活性を提供し、および／または治療効果を達成するための形態である。本明細書で提供された薬学的組成物は、好ましくは、剤形が投与される対象体に許されないほど毒性がある追加成分を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」および「生理学的に許容可能な担体」は、相互交換的に使用でき、対象体に有意な刺激を起こさずに、投与された抗体または抗原結合断片の生物学的活性および特徴を破壊しない担体、希釈剤または賦形剤を指す。したがって、薬学的に許容可能な担体は、抗体またはその抗原結合断片のような活性成分と両立しなければならないし、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、またはこれらの２以上の混合物を含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、また、組成物を向上または安定化させるか、または組成物の製造を容易にするために使用できる。薬学的に許容可能な担体は、生理学的に両立できる他の従来の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝剤、溶媒、静菌剤、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含むことができる。担体は、対象体で副作用を最小化し、および／または活性成分の分解を最小化するように選択することができる。
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、活性成分の投与を追加で促進するために薬学的組成物に添加される不活性物質を指す。非経口投与用剤形は、例えば、滅菌水または食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物性オイルまたは水素化ナフタレンを含むことができる。他の賦形剤は、重炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、多様な糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、エチレン－ビニルアセテート共重合体粒子の類型、および例えば、ポリソルベート２０を含む界面活性剤を含むが、これらに制限されるものではない。
明細書で開示された治療方法、用途および組成物の多様な具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、当業界において公知の多様な方法で投与することができる。投与の経路および／または方式は、所望の結果によって多様である。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、胃腸、舌下または局所経路で投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、経口または非経口で投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、非経口で、例えば、静脈内または皮下（例えば、注射または注入によって）投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下（例えば、注射によって）投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上の皮下注射で投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、注射器、カテーテル、ポンプ伝達システム、またはステントを通じて伝達される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、注射器（例えば、既充填注射器）を通じて伝達される。投与経路によって、活性化合物、すなわち抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、酸の作用および化合物を不活性化できる他の自然状態から化合物を保護するための物質でコートすることができる。
抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、注射、軟膏またはシロップのような多様な形態で剤形化され、および／または密封されたアンプル、 バイアルまたは注射器のような単回投与量（ｄｏｓａｇｅ）または多回投与量容器に含まれ得る。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、注射可能な形態で剤形化される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤、希釈剤、分散剤、界面活性剤、バインダーおよび／または潤滑剤とともに水溶液、懸濁液またはエマルジョンとして剤形化される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、注射器（例えば、既充填注射器）に含まれる。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、投与前に注射器に含まれる。
抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片に対する投与療法は、単独または１つ以上の追加治療剤とともに併用で最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するために調整することができる。例えば、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の単回ボーラスが１回投与することができ、複数回分割用量があらかじめ決定された時間帯にわたって投与することができるか、または抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の用量は、治療状況の緊急性で示されたように、比例的に減少または増加することができる。任意の特定対象体の場合、特定の投与療法は、個人の必要および治療臨床医の専門的な判断によって時間が経つにつれて調整することができる。例えば、一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の投与量は、患者の重症度、状態、年齢、症例履歴などを考慮して適切に決定することができる。
抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、当業者に公知の伝統的な方法によって薬学的に許容可能な投与形態で剤形化することができる。例えば、非経口組成物は、投与の容易性および投与量の均一性のために投与単位形態で剤形化することができる。本明細書で使用されたように、「投与単位形態」は、治療される対象体に対する単位投与量で適合した物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算されたあらかじめ決定された量の活性化合物を含む。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、投与単位形態で剤形化される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下投与のための投与単位形態で剤形化される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上の皮下注射（例えば、１回皮下注射または２回連続皮下注射）で投与するための投与単位形態で剤形化される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、患者による自己投与および／または治療臨床医による投与のための投与単位形態（例えば、１つ以上の皮下注射）で剤形化される。
抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片および／または任意の追加治療剤を含む組成物に対する投与値は、活性化合物の固有な特性および達成される特定治療効果に基づいて選択することができる。医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで抗体または抗原結合断片の投与量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を次第に増やすことができる。医師または獣医師は、また、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより高いレベルで抗体または抗原結合断片の投与量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を次第に減らすことができる。一般的に、グレーブス眼症の治療のための抗体または抗原結合断片の有効投与量は、治療が予防または治療であるかを含んで多くの異なる因子によって多様である。選択された投与量レベルは、また使用された特定組成物またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用された特定化合物の排出速度、治療期間、使用された特定組成物とともに併用で使用された他の薬物、化合物および／または素材、年齢、性、体重、状態、治療される患者の一般的な健康および過去の病歴、および類似因子などを含む多様な躍動学因子によって決まることができる。安全性および効能を最適化するために治療投与量が滴定され得る。一部の具体例において、治療は、１回または数回投与することができる。特定患者の状態を考慮して間欠的および／または慢性（持続的）投薬全量を適用することができる。
一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、本開示物の方法、用途および薬学的組成物に適用される。
本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」および「治療的有効投与量」は、特定身体機能の損傷を招く疾患または障害で身体機能を正常化するために医学的状態または虚弱に関連した少なくとも１つの症状または測定可能なパラメーターを減少させ、および／または疾患の１つ以上の臨床的に測定されるパラメーターでの改善を提供したり、または進行を遅らせるのに十分な量を指すために相互交換的に使用される。治療的有効量は、例えばグレーブス眼症の１つ以上の症状を治療、予防、重症度減少、発病遅延および／または発生危険減少に十分でありうる。治療的有効量、そして、投与の治療的有効頻度は、当業界において公知の方法によって測定され、本明細書で議論されることができる。本明細書で記述された方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、単一薬剤で投与される場合、治療的に有効な量で存在し、および／または投与される。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片および少なくとも１つの追加治療剤は、薬剤が併用で使用される場合、治療的に有効な量でそれぞれ投与される。
一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプル（例えば、グレーブス眼症患者）で少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）のレベルを減少させるのに必要な量である。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプル（例えば、グレーブス眼症患者）で少なくとも１つのＩｇＧのレベルを減少させるのに必要な量である。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧを含む。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させるのに必要な量である（すなわち、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片で治療する前の抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルと比較して）。一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させるのに必要な量である（すなわち、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片で治療する前の抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルと比較して）。
一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプル（例えば、グレーブス眼症患者）で総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させるのに必要な量である（すなわち、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片で治療する前総血清ＩｇＧのレベルと比較して）。
一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、患者および／または患者のサンプル（例えば、グレーブス眼症患者）で血清内因性ＩｇＧ濃度を前処理値の約７５％未満減少させるのに必要な量である。
本明細書で使用される場合、「総ＩｇＧレベル」または「総血清ＩｇＧのレベル」という語句は、例えば、患者または患者の生物学的サンプル（例えば、血液サンプル）で血清内因性ＩｇＧ濃度を指す。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの自己抗体のレベル」という語句は、例えば、患者または患者の生物学的サンプルで少なくとも１つの自己抗体の血清内因性濃度を指す。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つのＩｇＧのレベル」という語句は、例えば、患者または患者の生物学的サンプルで少なくとも１つのＩｇＧの血清内因性濃度を指す。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、病原性ＩｇＧを含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、血清ＩｇＧ１を含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、血清ＩｇＧ２を含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、血清ＩｇＧ３を含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、血清ＩｇＧ３を含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、血清ＩｇＧ４を含む。一部の具体例において、少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧ、抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧまたは両方とも含む。
本明細書で使用される場合、「血清反応陰性」という語句は、ＴＳＨＲ、ＩＧＦ－１Ｒまたは両方ともに対して検出可能な自己抗体を有さないが、治療臨床医によって判断されたように、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体、抗原結合断片または薬学的組成物を用いた処理から恩恵を受ける患者を説明するために使用できる。一部の具体例において、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体、抗原結合断片または薬学的組成物で治療するのに適合した患者は、血清反応陰性である。一部の具体例において、本明細書で記述された抗ＦｃＲｎ抗体、抗原結合断片または薬学的組成物で治療する必要がある患者は、血清反応陰性である。一部の具体例において、血清反応陰性患者は、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧの検出可能なレベルを有しない。一部の具体例において、血清反応陰性患者は、抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧの検出可能なレベルを有しない。一部の具体例において、血清反応陰性患者は、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧまたは抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧの検出可能なレベルを有しない。一部の具体例において、血清反応陰性患者は、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧの検出可能なレベルを有しない。
数値および範囲と関連して本明細書で使用される場合、用語「約」または「概略」は、本明細書で含まれた教示から当業者に明らかなように、具体例が意図した通り行われ得るように引用された数値または範囲に近接したり近い数値または範囲を指す。これらの用語は、体系的なエラーによる値以上を含む。一部の具体例において、「約」または「概略」は、数値的量の±１０％を意味する。
本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、固定用量で患者に投与される。本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、重量基盤用量、すなわち、患者の体重に依存する用量で患者に投与される。本明細書で開示された治療方法および用途の多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、身体表面積基盤用量、すなわち、患者の体表面積（ＢＳＡ）に依存する用量で患者に投与される。多様な具体例において、患者に投与される用量は、抗体または抗原結合断片の治療的有効量を含む。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２００～約４５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇまたは約４５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約２００～約４５０ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２００～約３００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇまたは約２８０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約２５５ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約２００～約３００ｍｇ（例えば、約２５５ｍｇ）の用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約３００～約４００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇまたは約３６０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約３４０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約３００～約４００ｍｇ（例えば、約３４０ｍｇ）の用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約４００～約５００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇまたは約５００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約４００～約５００ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約５００～約６００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約５００～約６００ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６００～約８００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約６００～約８００ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約５５０～約６５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇまたは約６５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約５５０～約６５０ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６５０～約７５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇまたは約７５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇまたは約７００ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約６８０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約６５０～約７５０ｍｇ（例えば、約６８０ｍｇ）の用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約７５０～約７５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇまたは約８５０ｍｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、週1回または２週に１回約７５０～約８５０ｍｇの用量で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、１回以上の用量（例えば、２回以上異なる用量）で患者に投与される。例えば、一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、２回異なる用量、例えば、少なくとも１回はさらに高い用量、引き続いて少なくとも１回はさらに低い用量で患者に投与される。さらに高い用量（例えば、２個の異なる用量のうちさらに高い用量）は、本明細書で「誘導」用量、すなわち、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）のレベルを減少させることができる用量として称され得る。さらに低い用量（例えば、２個の異なる用量のうちさらに低い用量）は、本明細書で「維持」用量、すなわち、抗体または抗原結合断片（例えば、約２０～８０％の前処理（誘導前の用量）値）の少なくとも１つの誘導用量後に患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）の減少したレベルを維持できる用量と称され得る。一部の具体例において、維持用量は、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）のレベルを前処理（誘導前の用量）値の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％に維持する。
一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、用量当たり約６８０ｍｇ以上（例えば、用量当たり約７００ｍｇ、用量当たり約７２０ｍｇ、用量当たり約７５０ｍｇまたはそれ以上）である。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、用量当たり約６８０ｍｇ以上（例えば、用量当たり約７００ｍｇ、用量当たり約７２０ｍｇ、用量当たり約７５０ｍｇ、またはそれ以上）で約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量、または約５回用量である。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、用量当たり約６８０ｍｇ以上（例えば、用量当たり約７００ｍｇ、用量当たり約７２０ｍｇ、用量当たり約７５０ｍｇ、またはそれ以上）で約３回用量である。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、１回、週1回、２週に１回、または月１回患者に投与される。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、患者に静脈内に投与される。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに高い用量および／または誘導用量は、患者に皮下で投与される。一部の具体例において、それぞれのさらに高い用量は、１回以上皮下注射で患者に投与される。一部の具体例において、それぞれのさらに高い用量は、２回連続皮下注射で患者に投与される。
一部の具体例において、少なくとも１つのさらに低い用量および／または維持用量は、用量当たり約３４０ｍｇである。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに低い用量および／または維持用量は、用量当たり約３４０ｍｇで約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに低い用量および／または維持用量は、約３４０ｍｇで約３回用量である。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに低い用量および／または維持用量は、１回、週1回、２週に１回または月１回患者に投与される。一部の具体例において、少なくとも１つのさらに低い用量および／または維持用量は、患者に皮下で投与される。一部の具体例において、それぞれのさらに低い用量は、１回以上皮下注射で患者に投与される。一部の具体例において、それぞれのさらに低い用量は、１回皮下注射で患者に投与される。
一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０００ｍｇ／ｋｇ～約１２００ｍｇ／ｋｇ、約１２００ｍｇ／ｋｇ～約１４００ｍｇ／ｋｇ、約１４００ｍｇ／ｋｇ～約１６００ｍｇ／ｋｇ、約１６００ｍｇ／ｋｇ～１８００ｍｇ／ｋｇまたは約１８００ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇまたは約２００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇまたは約４０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。
抗体または抗原結合断片が単一薬剤または１つ以上の追加治療剤と併用で患者に投与される頻度は、１回または１回以上でありうる。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、一度に投与される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、複数回投与される。投与間隔は、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月または毎年でありうる。間隔は、また、例えば所望の治療または予防効果を提供するために抗体または抗原結合断片の相対的に一貫した血しょう濃度を維持するために患者で抗体または抗原結合断片の血中濃度測定に基づくか、または少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）の減少したレベルを維持するために少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体（例えば、少なくとも１つのＩｇＧ）の濃度測定に基づいて不規則になり得る。代替的に、一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、徐放性剤形として投与することができ、この場合、頻繁がより低い投与が必要である。投与量および間隔は、患者で抗体または抗原結合断片の半減期によって変わることができる。投与量および投与頻度は、また、治療が予防または治療であるかによって多様である。予防的適用で、相対的に低い用量は、長期間にわたって相対的に珍しい間隔で投与することができる。一部の患者は、残った一生の間治療を継続して受ける。治療的適用で、相対的にさらに短い間隔で相対的にさらに高い用量は、時々疾患の進行が減少または終結するまで、好ましくは患者が疾患の１つ以上の症状を部分的または完全な改善を示すまで必要である。その後、さらに低い、例えば、予防療法を患者に投与することができる。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１週、２週、３週、４週、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、３６ヶ月またはそれ以上の期間にわたって１回または１回以上患者に投与される。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、少なくとも８週、少なくとも９週、少なくとも１０週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも３０週、少なくとも４０週、少なくとも５０週、少なくとも６０週、少なくとも７０週、少なくとも７６週、少なくとも８０週またはそれ以上の期間中に週1回患者に投与される。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、６週～７６週間またはその間の任意の時間中に週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも１２週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも２４週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも２６週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも５２週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも７６週間週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階またはその一部の期間中に週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年、約３年またはその間の任意の時期の間週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年～約３年（例えば、約２年、約２．５年、約３年）間週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年未満（例えば、約１．５年未満、約１年未満等）間週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約３年を超過（例えば、約３．５年以上、約４年以上等）する期間中に、週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の活動性／炎症段階の一部（例えば、活動性／炎症期の半分または大部分）にのみ週1回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の１つ以上の症状の治療、予防、重症度減少、発明遅延および／または発生危険減少に十分となるまで週1回患者に投与される。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で週1回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回以上連続皮下注射（例えば、２回連続皮下注射）で週1回患者に投与される。皮下注射（または他の投与経路）の文脈で本明細書で使用されたように用語「連続」は、順に投与されるが、所望の治療または予防効果を提供するために時間が十分に近い２回以上の皮下注射を指す。一部の具体例において、連続皮下注射は、互いに約３０秒以内、約１分以内、約２分以内、約５分以内、約１０分以内、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内または約５時間以内に投与される。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも２週、少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、少なくとも１０週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも３０週、少なくとも４０週、少なくとも５０週、少なくとも６０週、少なくとも７０週、少なくとも７６週、少なくとも８０週またはそれ以上の期間中に２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、６～７６週またはその間の任意の時間中に２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも１２週間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも２４週間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも２６週間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも５２週間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも７６週以上の間２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階またはその一部の期間中に２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年、約３年またはその間の任意の時間中に２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２～約３年（例えば、約２年、約２．５年、約３年）の期間中に２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年未満（例えば、約１．５年未満、約１年未満等）の期間中に２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約３年を超過（例えば、約３．５年以上、約４年以上等）する期間中に、２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の活動性／炎症段階（例えば、活動性／炎症段階の半分または大部分）の一部にのみ２週に１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の１つ以上の症状の治療、予防、重症度減少、発明遅延、および／または発生危険減少に十分となるまで２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単回皮下注射で２週に１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で２週に１回患者に投与される。
一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、月１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、またはそれ以上の期間中に月１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階またはその一部の期間中に月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年、約３年またはその間の任意の期間中に月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年～約３年（例えば、約２年、約２．５年、約３年）の期間中に月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約２年未満（例えば、約１．５年以下、約１年以下等）の期間中に月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、約３年を超過（例えば、約３．５年以上、約４年以上等）する期間中に、月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の活動性／炎症段階の一部（例えば、活動性／炎症段階の半分または大部分）にのみ月１回投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の１つ以上の症状の治療、予防、重症度減少、発病遅延および／または発生危険を減少させる時まで月１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単回皮下注射で月１回患者に投与される。一部の具体例において、抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回以上連続皮下注射で月１回患者に投与される。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約２００～３００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約３００～４００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３００～４００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約４００～５００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約４００～５００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約５００～６００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５００～６００ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約２５５ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２５５ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約３４０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約５５０～６５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６５０～７５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６５０～７５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約７５０～８５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約７５０～８５０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇである。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである。
本明細書で開示された治療方法、用途および組成物の一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、少なくとも約６８０ｍｇ（すなわち、約６８０ｍｇ以上）の少なくとも１回用量、引き続き約３４０ｍｇの少なくとも１回用量である。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、用量当たり少なくとも約６８０ｍｇの３回用量（すなわち、用量当たり約６８０ｍｇ以上、例えば、用量当たり６８０ｍｇ）、引き続いて用量当たり約３４０ｍｇの３回用量（例えば、用量当たり３４０ｍｇ）である。
一部の具体例において、少なくとも約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。一部の具体例において、少なくとも約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される。一部の具体例において、少なくとも約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される。一部の具体例において、少なくとも約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量を含む。一部の具体例において、少なくとも約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量を含む。
一部の具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される。一部の具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される。一部の具体例において、約３４０ｇｍの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量を含む。一部の具体例において、約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量を含む。
一部の具体例において、多重投与療法の各用量（例えば、本明細書で記述された多重投与療法、例えば、少なくとも１回さらに高い用量、引き続いて少なくとも１回さらに低い用量）は、週1回投与される。一部の具体例において、多重投与療法の各用量（例えば、本明細書で記述された多重投与療法、例えば、少なくとも１回さらに高い用量、引き続いて少なくとも１回さらに低い用量）は、２週に１回投与される。一部の具体例において、多重投与療法の各用量（例えば、本明細書で記述された多重投与療法、例えば、少なくとも１回さらに高い用量、引き続いて少なくとも１回さらに低い用量）は、月１回投与される。
多様な具体例において、本開示物は、本明細書で記述された治療的適用での使用のためのキットを提供する。多様な具体例において、本開示物は、グレーブス眼症の治療または予防での使用のための抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含むキットを提供する。多様な具体例において、キットは、使用のための説明書；他の薬剤、例えば、１つ以上の追加治療剤；治療的投与のための抗体または抗原結合断片を製造するための装置、容器、または他の素材；薬学的に許容可能な担体（例えば、賦形剤）；および患者に抗体または抗原結合断片を投与するための装置、容器または他の素材を含むが、これに制限されない１つ以上の追加成分をさらに含む。使用のための説明書は、例えば、グレーブス眼症を有するかまたは疑いがある患者で提案された投与量および／または投与方式を含む治療的適用のための案内書を含むことができる。多様な具体例において、キットは、抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片および治療的使用、例えば、患者でグレーブス眼症を治療または予防するための抗体または抗原結合断片の使用のための説明書を含む。多様な具体例において、キットは、少なくとも１つの追加治療剤（例えば、抗体または抗原結合断片と併用で投与するための）をさらに含む。多様な具体例において、抗体または抗原結合断片は、薬学的組成物として剤形化される。
一部の具体例において、抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、遺伝子組換え方法を用いた発現および精製によって生産される。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片の可変領域をエンコードするポリヌクレオチド配列は、個別宿主細胞でまたは単一宿主細胞で同時に発現によって生産される。
本明細書で使用される場合、用語「組換えベクター」は、適当な宿主細胞で目的タンパク質を発現できる発現ベクターを指す。用語は、核酸インサートを発現するために作動可能に連結された必須調節要素を含むＤＮＡ構造物を含む。
本明細書で使用される場合、用語「作動可能に連結された」は、一般的な機能を行うために目的タンパク質をエンコードする核酸配列に機能的に連結された核酸発現調節配列を指す。組換えベクターとの作動可能な連結は、当業界によく知られた遺伝子組換え技術を用いて行われ得、部位特異的的ＤＮＡ切断およびライゲーションは、当業界に一般的に公知された酵素を使用して容易に行われ得る。
適当な発現ベクターは、プロモーター、オペレーター、開始コドン、終結コドン、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーのような発現調節要素、そして、膜標的化または分泌のための信号配列を含むことができる。開始および終結コドンは、一般的に免疫原性標的タンパク質をエンコードするヌクレオチド配列の一部と見なされ、遺伝子構造物が投与される個体で機能的であるべきであり、コード配列を有するフレーム内にあるべきである。プロモーターは、一般的に構成的または誘導的でありうる。原核性プロモーターは、ｌａｃ、ｔａｃ、Ｔ３およびＴ７プロモーターを含むが、これに制限されるものではない。真核性プロモーターは、シミアンウイルス４０（ｓｉｍｉａｎ ｖｉｒｕｓ ４０（ＳＶ４０））プロモーター、マウス乳腺癌ウイルス（ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｖｉｒｕｓ（ＭＭＴＶ））プロモーター、ＨＩＶ Ｌｏｎｇ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｐｅａｔ（ＬＴＲ）プロモーターのようなヒト免疫欠乏ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ））プロモーター、マロニーウイルス（ｍｏｌｏｎｅｙ ｖｉｒｕｓ）プロモーター、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ（ＣＭＶ））プロモーター、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ））プロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ｒｏｕｓ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒｕｓ（ＲＳＶ））プロモーター、そして、ヒトβ－アクチン、ヒトヘモグロビン、ヒト筋肉クレアチンおよびメタロチオネインのようなヒト遺伝子由来のプロモーターを含むが、これらに制限されるものではない。発現ベクターは、ベクターを含む宿主細胞を選択できるようにする選択マーカーを含むことができる。薬物に対する耐性、栄養要求、または細胞毒性剤に対する耐性または表面タンパク質の発現のような選択可能な表現型を付与する産物に対してコードする遺伝子を一般選択マーカーとして使用できる。選択マーカーを発現する細胞のみが、選択剤が処理された環境で生存するので、形質転換された細胞が選択され得る。また、複製可能な発現ベクターは、複製を開始する特定の核酸配列である複製起点を含むことができる。使用できる組換え発現ベクターは、プラスミド、ウイルスおよびコスミドのような多様なベクターを含む。組換えベクターの種類は、制限されるものではなく、組換えベクターは、原核および真核細胞のような多様な宿主細胞で所望の遺伝子を発現し、所望のタンパク質を生産する機能をすることができる。一部の具体例において、強い活性を示すプロモーターと強い発現能を有し、かつ、天然タンパク質と類似した大量の外来タンパク質を生産できるベクターが使用される。
多様な発現宿主／ベクター組合が抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を発現するのに使用できる。例えば、真核宿主に適当な発現ベクターは、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルスおよびレトロウイルスを含むが、これらに制限されるものではない。細菌性宿主に使用できる発現ベクターは、ｐＥＴ、ｐＲＳＥＴ、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＧＥＸ２Ｔ、ｐＵＣ、ｃｏｌ Ｅ１、ｐＣＲ１、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９およびこれらの誘導体のような細菌性プラスミド、さらに広い宿主範囲を有するＲＰ４のようなプラスミド、ｇｔ１０、ｇｔ１１およびＮＭ９８９のような多様なファージラムダ誘導体と代表されるファージＤＮＡ、およびＭ１３および繊維状1本鎖ＤＮＡファージのような他のＤＮＡファージを含む。酵母細胞に有用な発現ベクターは、２μｍプラスミドおよびこれらの誘導体を含む。昆虫細胞に有用なベクターは、ｐＶＬ９４１である。
一部の具体例において、組換えベクターは、宿主細胞に導入されて形質転換体を形成する。使用に適当な宿主細胞は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）およびスタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）のような原核細胞、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）のような真菌、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロミケス属（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）のような酵母、およびさらに下等の真核細胞および昆虫細胞のようなさらに高等の他の真核細胞を含む。
一部の具体例において、宿主細胞は、植物または動物（例えば、哺乳動物）に由来し、その例示は、サル腎臓細胞（ＣＯＳ７）、ＮＳＯ細胞、ＳＰ２／０、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、Ｗ１３８、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、ＭＤＣＫ、骨髄腫細胞、ＨｕＴ ７８細胞およびＨＥＫ２９３細胞を含むが、これらに制限されるものではない。一部の具体例において、ＣＨＯ細胞が使用される。
宿主細胞への形質感染または形質転換は、核酸が生物体、細胞、組織または器官に導入され得る任意の方法を含むことができ、当業界に公知のように、宿主細胞の種類によって選択された適当な標準技術を用いて行われ得る。方法は、電気穿孔、原形質融合、リン酸カルシウム（ＣａＰＯ４）沈殿、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）沈殿、炭化ケイ素繊維との撹拌、およびアグロバクテリウム－、ＰＥＧ－、硫酸デキストラン－、リポフェクタミン－および乾燥／阻害－媒介形質転換を含むが、これらに制限されるものではない。
抗ＦｃＲｎ抗体または抗原結合断片は、組換えベクターを含む形質転換体を栄養培地で培養して多量で生産することができ、使用される培地および培養条件は、宿主細胞の種類によって選択することができる。培養中に、温度、培地のｐＨおよび培養時間を含む条件は、細胞の成長およびタンパク質の大量生産に適合するように調節することができる。本明細書で記述されたような組換え方法によって生産された抗体または抗原結合断片は、培地または細胞溶解物から収集することができ、伝統的な生化学分離技術によって単離および精製することができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｄｅｕｓｃｈｅｒ，Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８２．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０））。これらの技術は、電気泳動、遠心分離、ゲル濾過、沈殿、透析、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、免疫吸着クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー等）、等電点電気泳動および多様な変形およびその組合せを含むが、これに制限されるものではない。一部の具体例において、抗体または抗原結合断片は、タンパク質Ａを用いて単離および精製される。
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。このような実施例は、ただ例示的な目的であり、本開示内容の範囲を制限するものと解釈されないことは当業者に明白である。
実施例１：形質転換ラットを用いた抗ＦｃＲｎ発現ライブラリー構築
合計６匹の形質転換ラット（ＯｍｎｉＲａｔ（登録商標）、ＯＭＴ）を用いて免疫化（ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）を行った。免疫原としては、ヒトＦｃＲｎを使用した。ラットの両足蹠は、２４日間３日間隔でアジュバントと共に０．００７５ｍｇのヒトＦｃＲｎ（毎回）で８回免疫化された。２８日目、ラットをＰＢＳ緩衝液で希釈された５～１０μｇの免疫原で免疫化させた。２８日目、ラット血清を収集して抗体力価を測定した。３１日目、ラットを安楽死させ、Ｐ３Ｘ６３／ＡＧ８．６５３骨髄腫細胞との融合のために膝窩部リンパ節と鼠径部リンパ節を回収した。
ラット血清で抗体力価を測定するためにＥＬＩＳＡ分析を行った。具体的に、ヒトＦｃＲｎをＰＢＳ（ｐＨ６．０またはｐＨ７．４）緩衝液に希釈して２μｇ／ｍＬの溶液を作って、９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬの溶液をコートした後、４℃で少なくとも１８時間インキュベートした。各ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％ツイーン２０）で３回洗浄し、結合しないヒトＦｃＲｎを除去した後、２００μＬのブロッキング緩衝液を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。試験血清サンプルを１／１００で希釈した後、溶液を連続２倍希釈して、希釈係数が１／１００～１／２５６，０００である合計１０個の試験サンプルを作った。ブロッキング後、各ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で洗浄した後、各試験サンプルを各細胞に添加し、室温で２時間インキュベートした。３回洗浄後、ＰＢＳ緩衝液に１：５０，０００希釈された２次検出抗体１００μＬを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。さらに３回洗浄した後、１００μＬのＴＭＢ溶液を各ウェルに添加し、常温で１０分間反応させた後、１Ｍ硫酸含有停止溶液（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｔｏｐ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）５０μＬを各ウェルに添加して反応を停止させた後、４５０ｎｍでＯＤ値をマイクロプレートリーダーで測定した。免疫化による抗ヒトＦｃＲｎ（ｈＦｃＲｎ）ＩｇＧ力価は、ラットの免疫前血清より高かった。
ポリエチレングリコールを使用して融合した合計３個のハイブリドーマライブラリーＡ、ＢおよびＣが作成された。具体的に形質転換ラット１と５を使用してハイブリドーマライブラリーＡを作成し、ラット２と６を使用してハイブリドーマライブラリーＢを作成し、ラット３と４を使用してハイブリドーマライブラリーＣを作成した。各ハイブリドーマ構築のためのハイブリドーマライブラリー融合混合物をＨＡＴに融合した細胞のみが選択されるようにＨＡＴ含有培地で７日間培養された。ＨＡＴ培地で生存できるハイブリドーマ細胞をＨＴ培地で約６日間収集して培養した後、上清を収集し、ラットＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット（ＲＤ－ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して上清中のラットＩｇＧの量を測定した。具体的に、各サンプルは、１：１００で希釈し、１００μＬの希釈液をＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、ペルオキシダーゼ接合抗ラットＩｇＧと混合した後、室温で１５分間反応させた。各ウェルに１００μＬのＴＭＢ溶液を入れ、常温で１０分間反応させた後、各ウェルに５０μＬの１Ｍ硫酸含有停止溶液を添加して反応を停止させた。次に、４５０ｎｍでＯＤ値をマイクロプレートリーダーで測定した。
実施例２：ハイブリドーマライブラリーの抗ｈＦｃＲｎ抗体の抗原結合親和性およびＩｇＧ結合遮断能力評価
ｈＦｃＲｎに対する抗体の結合を分析するために、上記で言及したのと同じＥＬＩＳＡ分析（ｐＨ６．０およびｐＨ７．４）を行った。
３個のハイブリドーマライブラリーの培養上清を使用して５ｎｇ／ｍＬおよび２５ｎｇ／ｍＬでＦＡＣＳによるｈＦｃＲｎ結合親和性評価をｐＨ６．０およびｐＨ７．４で行った。ヒトＦｃＲｎ安定発現ＨＥＫ２９３細胞をフラスコから分離した後、反応緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４）に懸濁させた。懸濁液を２×１０６細胞／ｍＬの細胞密度で希釈し、希釈液５０ｐＬを９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。次に、１０ｎｇ／ｍＬおよび５０ｎｇ／ｍＬ各々で希釈されたハイブリドーマライブラリー培養上清５０μＬを各ウェルに添加し懸濁して、抗体が結合されるようにした。Ａ４８８ウサギ抗ＩｇＧ塩素抗体を反応緩衝液に１：２００で希釈し、１００μＬの希釈液を各ウェルに添加し、細胞ペレットと混合して結合反応を行った後、１５０ｐＬの反応緩衝液を各ウェルに添加した。測定は、ＦＡＣＳ（ＢＤ）で行われた。
ＦＡＣＳによるハイブリドーマライブラリーのヒトＦｃＲｎ遮断能力の評価は、ｐＨ６．０で行われた。具体的に、純粋なＨＥＫ２９３細胞およびヒトＦｃＲｎ過発現ＨＥＫ２９３細胞を反応緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％ ＢＳＡ、ｐＨ６．０）に懸濁させた。１×１０５細胞を９６ウェルプレートに添加し、ハイブリドーマライブラリー培養上清４ｎＭおよび前記上清１０倍希釈液０．４ｎＭ各々で処理した。ｈｌｇＧ遮断能力を確認するために、１００ｎＭ Ａ４８８－ｈＩｇＧｌを各ウェルに添加した後、氷上に９０分間インキュベートした。反応完了後、細胞ペレットを１００μＬの反応緩衝液で洗浄し、Ｕ字状丸底チューブに移してＦＡＣＳで測定した。ヒトＦｃＲｎ過発現安定細胞に残っている１００ｎＭ Ａ４８８－ｈＩｇＧ１の量を測定した後、遮断率（％）を計算した。アイソタイプ対照群としては、ｈｌｇＧｌを使用し、陽性対照群としては、以前に開発されたＨＬ１６１－１ Ａｇ抗体を使用して抗体遮断効果を比較評価した。各対照群を１μＭおよび２μＭの濃度で分析し、ハイブリドーマライブラリーサンプルを０．４ｎＭおよび４ｎＭの２つの濃度で測定した。
実施例３：ＦＡＣＳによるハイブリドーマクローンの分離およびヒト抗体の選別
ヒトＦｃＲｎ結合親和性と遮断効果が最も高いハイブリドーマライブラリーＡを使用してＦＡＣＳ（フローサイトメトリー）でクローンを単離して、合計４４２個の単クローンを得た。単離した単クローンをＨＴ培地で培養し、上清を収集した。ＦＡＣＳによって上清でｈＦｃＲｎに結合する抗体発現ハイブリドーマクローンを選別した。
ＦＡＣＳ分析によって選別された１００個の単クローンからＲＮＡを単離し、単離したＲＮＡをシーケンシングした。第１段階のシーケンシングでは、１００個の単クローンのうち８８個をシーケンシングし、アミノ酸配列によって合計３５個のグループ（Ｇ１～Ｇ３８）に分割した。培地を確保できない２個のクローン（Ｇ３３およびＧ３５）を除いた３３個のグループの代表クローンの培養上清を１００ｎｇ／ｍＬの濃度で希釈し、ｈＦｃＲｎに対する結合親和性をＥＬＩＳＡで評価した。
上記と同じ方法でｐＨ６．０および７．４でＦＡＣＳによるｈＦｃＲｎ結合親和性評価を行った。クローンの結合親和性の順序は、ｐＨの間で類似しており、結合強度は、多様なレベルで示された。
また、３３個のクローンのｈＦｃＲｎ遮断効果に対する評価は、ｐＨ６．０でＦＡＣＳによって行われた。遮断率（％）は、測定されたＭＦＩ値を基準として計算された。１６６７ｐＭの濃度で遮断率％の分析結果を基にクローンを次の総４個のグループに分けた：グループＡ：７０－１００％；グループＢ：３０－７０％；グループＣ：１０－３０％；およびグループＤ：１０％以下。
ＳＰＲによるハイブリドーマクローンの動力学分析のために、ヒトＦｃＲｎを固定させた後、ハイブリドーマ培養物を分析物として使用して分析を行った。
５個のハイブリドーマクローンのうちｈＦｃＲｎ遮断効果分析結果によって分割されたグループＡおよびＢのＣＤＲ配列のうちＮ－グリコシル化部位または遊離システインがない１８個のクローンの遺伝子を全体ヒトＩｇＧ配列に転換した。
具体的に、ＮＣＢＩウェブページのＩｇ ＢＬＡＳＴプログラムを使用して１８個の選別された抗体とヒト生殖系抗体グループのＶＨおよびＶＬの間のアミノ酸配列類似性を調査した。
１８個のヒト抗体遺伝子をクローニングするために、制限酵素認識部位を下記のように遺伝子の両端に挿入した。ＥｃｏＲＩ／Ａｐａｌは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）に挿入された；ＥｃｏＲＩ／Ｘｈｏｌは、軽鎖ラムダ可変ドメイン（ＶＬ（λ））に挿入された；ＥｃｏＲＩ／Ｎｈｅｌ制限酵素認識部位は、軽鎖カッパ可変ドメイン（ＶＬ（κ））に挿入された。軽鎖可変ドメインの場合、軽鎖ラムダ変数（ＶＬ（λ））遺伝子配列は、遺伝子クローニング中にヒト軽鎖定数（ＬＣ（λ））領域遺伝子に連結され、軽鎖カッパ変数（ＶＬ（κ））遺伝子配列は、ヒト 軽鎖定数（ＬＣ（κ））領域遺伝子に連結された。
動物細胞で抗体の発現のためにｐＣＨＯｌ．Ｏ発現ベクターでクローニングするとき、軽鎖および重鎖遺伝子をＥｃｏＲＶ、Ｐａｄ、ＡｖｒＩＩおよびＢｓｔＺｌ７Ｉ制限酵素で切断した後、挿入した。選別した１８個のヒト抗体遺伝子を含むｐＣＨＯｌ．Ｏ発現ベクターが合成された遺伝子配列と一致するかを確認するためにＤＮＡシーケンシングを行った。
すべての抗体軽鎖および重鎖遺伝子を含む動物細胞発現システムであるｐＣＨＯ１．Ｏ発現ベクターを使用して全体ヒトＩｇＧを発現させた。ヒト抗体は、各抗体のプラスミドＤＮＡをＣＨＯ－Ｓ細胞に一時的に形質感染させ、培地に分泌された抗体をタンパク質Ａカラムで精製して収得した。
ヒトＩｇＧをｈＦｃＲｎ発現Ｔｇ３２（ｈＦｃＲｎ＋／＋、ｈｆｉ２ｍ＋／＋、ｍＦｃＲｎ－／－、ｉｈｂ２ｉｈ－／－）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に注入した後、抗体がヒトＩｇＧの異化作用に影響を及ぼすか否かを調査するために、ヒトＩｇＧ配列に転換された１８個のヒト抗体をマウスに投与した。
抗原に対する結合親和性（ＫＤ）に対するインビトロ分析結果およびＦＡＣＳによるヒトＦｃＲｎ結合親和性および遮断効果分析およびヒトＩｇＧの異化作用のインビボ分析を基に、４個のヒト抗ＦｃＲｎ抗体タンパク質（ＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣおよびＨＬ１６１Ｄ）が選別された（図１）。また、ＨＬ１６１Ｂ抗体の重鎖可変ドメインの位置８３にあるアスパラギン（Ｎ）をリシン（Ｋ）で置換して、Ｎ－グリコシル化部位がないＨＬ１６１ＢＫ抗体を製作した。ＨＬ１６１ＢＫＮ抗体（ＲＶＴ－１４０１）は、また、ＨＬ１６１ＢＫ抗体の重鎖（すなわち、ＩｇＧ１重鎖不変領域内）の位置２３８および２３９にあるリシン（Ｋ）をアラニン（Ａ）で置換して製造した。選別されたヒトＦｃＲｎ抗体のヌクレオチド配列、アミノ酸配列およびＣＤＲ配列は、表１～表５に示した。
Figure 2022512967000002
Figure 2022512967000003
Figure 2022512967000004
Figure 2022512967000005
Figure 2022512967000006
Figure 2022512967000007
Figure 2022512967000008
Figure 2022512967000009
Figure 2022512967000010
Figure 2022512967000011
Figure 2022512967000012
実施例４：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣおよびＨＬ１６１Ｄ抗体の抗原結合親和性測定
ＨＬ１６１Ａ、ＨＬ１６１Ｂ、ＨＬ１６１ＣおよびＨＬ１６１Ｄ抗体の結合親和性は、水溶性ｈＦｃＲｎをリガンドとしてＰｒｏｔｅｏｎ ＧＬＣチップ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に固定し、ＳＰＲで親和性を測定した。Ｐｒｏｔｅｏｎ ＸＰＲ３６システムを使用して動力学分析を行った。水溶性ヒトＦｃＲｎ（ｓｈＦｃＲｎ）をＧＬＣチップに固定し、抗体サンプルを５の濃度で反応させてセンソグラム結果を得た。動力学分析で、１：１ Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルを使用し、ｐＨ６．０とｐＨ７．４各々で６回反復分析して平均ＫＤ値を計算した。固定化段階後、チップは、ＥＤＡＣ／ＮＨＳ ０．５Ｘ、３０μＬ／分および３００秒の条件下で活性化した。固定化のために、ｓｈＦｃＲｎをアセテート緩衝液（ｐＨ５．５）で２μｇ／ｍＬおよび２５０μＬの濃度で希釈し、希釈液を３０μＬ／分の速度でチップ上に流れるようにした。固定化レベルが２００～３００ＲＵに到達すると、反応を中断させた。その後、エタノールアミンを使用して３０μＬ／分の速度で３００秒間不活性化を行った。それぞれのＨＬ１６１抗体は、１０ｎＭから５ｎＭ、２．５ｎＭ、１．２５ｎＭ、０．６２５ｎＭ、０．３１２ｎＭ等の濃度で連続的に２倍希釈してサンプルを準備した。サンプル希釈は、各ｐＨで１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）または１×ＰＢＳＴ（ｐＨ６．０）を使用して行われた。サンプル分析のために２００秒間５０μＬ／分で結合を行い、６００秒間５０μＬ／分で解離段階を行った後、１８秒間１００μＬ／分でグリシン緩衝液（ｐＨ２．５）を使用して再生を行った。各サンプルの動力学分析は、６回繰り返され、その後、平均抗原結合親和性（ＫＤ）を測定した。ＳＰＲ分析結果、抗体の動力学パラメーターを表６に示した（図２Ａ～図２Ｈ）。
Figure 2022512967000013
実施例５：ＦＡＣＳによるヒトＦｃＲｎに対するＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の結合分析
ヒトＦｃＲｎ発現安定ＨＥＫ２９３細胞でＦＡＣＳシステムを使用して各ｐＨでＦｃＲｎに対する結合を分析した。ＦＡＣＳを用いたＦｃＲｎ結合試験は、ｐＨ６．０およびｐＨ７．４の反応緩衝液で行われた。具体的に、１００，０００個のヒトＦｃＲｎ発現安定ＨＥＫ２９３細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、テーブルマイクロ遠心分離機で４５００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞ペレットを得た。抗体を１００μＬのｐＨ６．０またはｐＨ７．４ ＰＢＳ／１０ｍＭ ＥＤＴＡに添加した。残った細胞ペレットを反応緩衝液に懸濁し、細胞計数を行った。１０μＬの細胞懸濁液をスライドに添加し、細胞懸濁液の細胞数をＴＣ１０システムで計数した後、細胞懸濁液を反応緩衝液で２×１０６の細胞／ｍＬの細胞濃度で希釈した。各抗体サンプルは、５００ｎＭで希釈された。ｐＨ６．０での分析のために、希釈液を９６ウェルのｖボトムプレートで２０ｎＭで希釈し、５０μＬの希釈液を各ウェルに添加した。ｐＨ７．４での分析のために、５００ｎＭ抗体サンプルを３倍連続希釈で希釈し、２５０ｎＭ～０．１１ｎＭの範囲の濃度で分析した。２×１０６細胞／ｍＬで希釈された５０μＬの細胞を各ウェルに添加し、懸濁させた。プレートを４℃で回転体（ｒｏｔａｔｏｒ）に装着し、１５°の角度および１０ｒｐｍで９０分間回転させた。反応が完了した後、プレートを回転体から取り出して２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上清を除去した。Ａ４８８抗ｈｌｇＧヤギ抗体を反応緩衝液で１：２００で希釈し、抗体希釈液１００μＬを各ウェルに添加し、懸濁させた。次に、プレートを４℃で回転体にさらに装着し、１５°の角度および１０ｒｐｍで９０分間回転させた。反応が完了した後、プレートを回転体から取り出して２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上清を除去した。もう一度洗浄した後、１００μＬの反応緩衝液を各ウェルに添加して細胞ペレットを溶解させ、プレートを青色試験チューブに移した。次に、２００μＬの反応緩衝液を各ウェルに添加し、ＦＡＣＳで測定を行った。ＦＡＣＳ測定は、下記の条件下で行われた：ＦＳ １０８ボルト、ＳＳ ４２６ボルト、ＦＬ１ ３２４ボルト、ＦＬ２ ３００ボルト。このような細胞をＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａＴＭ ｖ６ ｌ．３ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用してＦＡＣＳで分析した。その結果は、平均蛍光強度（ＭＦＩ）で示した（図３）。ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体は、１０ｎＭの濃度およびｐＨ６．０でそれぞれ１０．５９および８．３４のＭＦＩ値を示した。ｐＨ７．４および０．１１～２５０ｎＭの濃度で前記抗体は、ＭＦＩ値を使用して４個のパラメーターロジスティック回帰分析によって分析されたように、それぞれ２．４６ｎＭおよび１．２０ｎＭのＥＣ５０（有効濃度５０％）値を示した。
実施例６：ＦＡＣＳによるＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の遮断効果分析
細胞表面にｈＦｃＲｎを発現するＨＥＫ２９３細胞をＨＬ１６１ ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体で処理し（以前に細胞表面ヒトＦｃＲｎに対する結合親和性分析）、抗体の遮断効果は、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏ－４８８標識されたｈｌｇＧｌの結合減少を基に調査された。分析手続きは、下記のような方式で行われた。
２ｍＬの１×ＴＥを各類型のナイーブＨＥＫ２９３細胞およびヒトＦｃＲｎ過発現安定ＨＥＫ２９３細胞に添加して、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで１分間インキュベートした。フラスコから細胞を回収し、反応緩衝液（ｐＨ６．０）８ｍＬを加えた後、細胞を５０ｍＬコニカルチューブに移した。細胞懸濁液を２０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上清を除去し、各細胞ペレットに１ｍＬの反応緩衝液（ｐＨ６．０）を添加した。その後、細胞懸濁液を新しい１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移した。次に、細胞懸濁液を４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を除去した。その後、残った細胞ペレットに反応緩衝液（ｐＨ６．０）を添加し、細胞懸濁液の細胞数を計数した。最後に、細胞懸濁液を２．５×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で反応緩衝液で希釈した。
各抗体サンプルを４００ｎＭで希釈した後、９６ウェルｖボトムプレートで４倍連続希釈で希釈した。２００ｎＭ～０．０１ｎＭの最終濃度で希釈された５０μＬのサンプルを各ウェルに添加した。その後、１μＭ反応緩衝液（ｐＨ６．０）で希釈された１０μＬのＡｌｅｘ４８８－ｈＩｇＧｌをそれぞれウェルに入れた。最後に、２．５×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で希釈された４０μＬの細胞を各ウェルに添加し、懸濁させた。プレートを４℃で回転体に装着し、１５°の角度および１０ｒｐｍで９０分間回転させた。反応が完了した後、プレートを回転体から取り出して２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上清を除去した。１００μＬの反応緩衝液を各ウェルに添加して細胞ペレットを溶解させ、プレートを青色チューブに移した。その後、２００μＬの反応緩衝液を各ウェルに添加し、ＦＡＣＳで測定を行った。ＦＡＣＳ測定は、下記の条件下で行われた：ＦＳ １０８ボルト、ＳＳ ４２６ボルト、ＦＬ１ ３２４ボルト、ＦＬ２ ３００ボルト。このような細胞をＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａＴＭ ｖ６ ｌ．３ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用してＦＡＣＳで分析した。その結果は、平均蛍光強度（ＭＦＩ）で示した。試験群のＭＦＩは、測定された細胞単独のＭＦＩ値（バックグラウンド信号）を抜いた後、処理された。対照群チューブ（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８単独、および競合製品（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）なし）の１００％に対する競合製品含有チューブのＭＦＩ百分率を計算した。
Figure 2022512967000014
ＭＦＩがヒトＩｇＧ１競合製品含有チューブのＭＦＩより低いとき、競合抗体は、高い競争率を有することが測定された。ｐＨ６．０および０．０１～２００ｎＭの濃度条件下でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の測定された遮断効果（％）をベースに４－パラメーターロジスティック回帰を行った。その結果、ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体は、それぞれ０．９２ｎＭおよび２．２４ｎＭのＩＣ５０（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ５０％）値を示すことを確認した（図４）。
実施例７：ｍＦｃＲｎ－／－ｈＦＣＲＮ形質転換３２（Ｔｇ３２）マウスでＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの効果に対する試験
抗体がヒトＩｇＧの異化作用に影響を及ぼすかを調査するために、ヒトＩｇＧをヒトＦｃＲｎ－発現Ｔｇ３２（ｈＦｃＲｎ＋／＋、ｈβ２ｍ＋／＋、ｍＦｃＲｎ－／－、ｍβ２ｍ－／－）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に注入した後、ヒトＩｇＧとともにＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂをマウスに投与した。
ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体とヒトＩｇＧ（Ｇｒｅｅｎｃｒｏｓｓ、ＩＶｇｌｏｂｕｌｉｎＳ）を５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量で４日投与のために分配され、保管され、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）緩衝液（ｐＨ７．４）をビヒクルおよび２０ｍｇ／ｋｇ ＩｇＧ１対照群として使用した。ＦｃＲｎ Ｔｇ３２マウスを約７日間適応させ、水と飼料を自由に提供した。温度（２３±２℃）、 湿度（５５±５％）およびｌ２－ｈｒ－明（ｌｉｇｈｔ）／ｌ２－ｈｒ－暗（ｄａｒｋ）周期が自動で制御された。各動物グループは、４匹のマウスで構成された。ヒトＩｇＧをトレーサーとして使用するために、キット（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｃａｔ ＃．２１３２７）を使用してビオチン接合ｈｌｇＧを準備した。０時間に、インビボＩｇＧを飽和させるために５ｍｇ／ｋｇのビオチン－ｈｌｇＧおよび４９５ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧを腹腔内投与した。ビオチン－ＩｇＧ投与後、２４、４８、７２および９６時間に各薬物を１日１回５、１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射した。採血のために、マウスをＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（ＪＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）で軽く麻酔した後、ビオチン－ＩｇＧ投与後、２４、４８、７２、９６、１２０および１６８時間にヘパリン化したマイクロヘマトクリットキャピラリーチューブ（Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して眼窩後の神経叢で採血した。２４、４８、７２および９６時間に採血後、薬物を投与した。０．１ｍＬの全血をエッペンドルフチューブに入れた直後、血しょうを遠心分離で分離して、分析時まで－７０℃の冷凍庫（Ｔｈｅｒｍｏ）に保管した。
採取した血液でビオチン－ｈｌｇＧ１のレベルは、ＥＬＩＳＡで下記のように分析した。９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ：２５９２）に１００μＬのニュートラアビジン（Ｐｉｅｒｃｅ、３１０００）を１．０μｇ／ｍＬの濃度で添加した後、４℃で１６時間コートした。プレートを緩衝液Ａ（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、１０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で室温で２時間インキュベートした。次に、プレートを緩衝液Ａで３回洗浄した後、０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で１μｇ／ｍＬに該当するようにニュートラアビジンプレートを製造した。血液サンプルを緩衝液Ｂ（１００ｍｍ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ ＩｇＧ無含有、０．０５％ツイーン２０、ｐＨ６．０）で５００～１０００倍連続希釈し、１５０μＬの希釈液をプレートの各ウェルに添加した。添加したサンプルを室温で１時間反応させた。次に、プレートを緩衝液Ａで３回洗浄した後、２００μＬの１ｎＭ ＨＲＰ接合抗ヒトＩｇＧヤギ抗体を各ウェルに添加し、３７℃で２時間インキュベートした。次に、氷冷緩衝液Ｂで３回洗浄した後、基質溶液テトラメチルベンジジン（ＲｎＤ、Ｃａｔ．Ｎｏ：ＤＹ９９９）１００μＬを各ウェルに添加し、室温で１５分間反応させた。各ウェルに１．０Ｍ硫酸溶液（Ｓａｍｃｈｕｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ：Ｓ２１２９）５０μＬを添加して反応を停止させた後、４５０ｎｍで吸光度を測定した。
２４時間後、ビオチン－ＩｇＧの濃度（マウスでビオチン－ＩｇＧの概略Ｔｍａｘ；ビオチン－ＩｇＧの異化作用発生前）は、１００％に設定し、２４時間での濃度に対する他の時点での濃度百分率を分析した。ビヒクルおよび２０ｍｇ／ｋｇ ＩｇＧ１対照群の半減期は、それぞれ１０３時間および１１８時間であった。ＨＬ１６１Ａ抗体のＩｇＧ半減期は、多様な用量において３０、２３および１８時間であった。また、ＨＬ １６１Ｂ抗体は、４１、２２および２１時間のＩｇＧ半減期を示した（図５Ａおよび図５Ｂ）。
実施例８：サルでＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの効果に対する試験
ヒトＦｃＲｎに対する９６％の相同性を有するカニクイザルを使用して、ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の投与によるサルＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびアルブミンレベルを分析し、抗体の薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＰＫ）プロファイルを分析した。
１）サル血液で免疫グロブリンＧの発現変化分析
まず、サルＩｇＧの変化をＥＬＩＳＡ分析で測定した。１００μＬの抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体（ＢｅｔｈｙｌＬａｂ、Ａ８０－１０４Ａ）を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ：２５９２）の各ウェルに４．０μｇ／ｍＬの濃度になるようにロードした後、４℃で１６時間コートした。プレートを洗浄緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０、１０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液と共に室温で２時間培養した。標準サルＩｇＧを３．９～５００ｎｇ／ｍＬの濃度で使用し、血液試料を１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で８０，０００倍希釈し、希釈液をプレートにロードして室温で２時間培養した。次に、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した後、１００μＬの抗ｈＩｇＧ抗体（Ｂｉｏｒａｄ、２０１００５）の２０，０００倍希釈液をプレートにロードし、室温で１時間反応させた。各プレートを洗浄した後、１００μＬの基質溶液３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（Ｒｎｄ、Ｃａｔ．Ｎｏ：ＤＹ９９９）をプレートにロードし、室温で７分間反応させた後、５０μＬの１．０ Ｍ硫酸溶液（Ｓａｍｃｈｕｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ：Ｓ２１２９）を各ウェルに添加して反応を中止させた。分析のために、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ吸光度リーダー（ＭＤ、モデル：ＶｅｒｓａＭａｘ）を使用して吸光度（ＯＤ）を測定した。ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂ抗体の投与によるサルＩｇＧレベルの変化（％）は、表７および図６Ａ～図６Ｃに示した。
Figure 2022512967000015
２）サル血液でＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの薬物動態学プロファイル分析
静脈投与後、ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの時間依存的薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を競合ＥＬＩＳＡ法で分析した。具体的に、２μｇ／ｍＬのニュートラアビジン溶液を準備し、１００μＬの溶液を９６ウェルプレートの各ウェルにコートした後、４℃で１８時間培養した。プレートを３００μＬの洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＰＢＳを含有する０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、各ウェルを１％のＢＳＡ－含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液と共に２５℃で２時間培養した。ビオチン化したｈＦｃＲｎをＰＢＳで１μｇ／ｍＬまで希釈した後、１００μＬの希釈液を９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、２５℃で１時間培養した。次に、プレートを３００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄し、結合しないｈＦｃＲｎを除去した後、標準試料（０．１５６～２０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、２５℃で２時間培養した。その後、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、ＰＢＳ内検出抗体の１：１０，０００希釈液１００μＬを各ウェルに添加して２５℃で１．５時間培養した。最後に、プレートを３回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を各緩衝液に添加して室温で５分間培養した後、反応中止溶液として５０μＬの１ Ｍ硫酸を各ウェルに添加して反応を中止させた。次に、４５０ｎｍでマイクロプレートリーダーで吸光度を測定した。多様な用量においてＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの薬物動態学プロファイルに対する分析結果を表８、および（図７Ａおよび図７Ｂ）に示した。
Figure 2022512967000016
３）サル血液でＩｇＭおよびＩｇＡ抗体レベルの変化分析
サル血液でＩｇＧおよびＩｇＡレベルを測定するためのＥＬＩＳＡ分析をＩｇＧレベルを測定するためのＥＬＩＳＡ方法と類似した方法で行った。具体的に、１００μＬの抗サルＩｇＭ抗体（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、７００３３）またはＩｇＡ抗体（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、７００４３）を９６ウェルプレートの各ウェルに２．０μｇ／ｍＬの濃度になるように添加した後、４℃で１６時間コートした。プレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭのＰＢＳが含有された０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液と共に室温で２時間培養した。標準サルＩｇＭを７．８～１，０００ｎｇ／ｍＬの濃度で分析し、ＩｇＡを１５．６～２，０００ｎｇ／ｍＬで分析した。血液試料を１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で１０，０００または２０，０００倍希釈し、希釈液を各ウェルに添加して室温で２時間培養した。次に、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した後、１００μＬの抗サルＩｇＭ二次抗体（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、７００３１）および抗サルＩｇＡ二次抗体（ＫＰＬ、０７４－１１－０１１）それぞれの５，０００倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で１時間反応させた。最後に、プレートを３回洗浄し、１００μＬの基質溶液３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＲｎＤ、Ｃａｔ．Ｎｏ：ＤＹ９９９）を各ウェルに添加して室温で７分間反応させた。次に、５０μＬの１．０Ｍ硫黄溶液（Ｓａｍｃｈｕｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ：Ｓ２１２９）を各ウェルに添加して反応を中止させた。各ウェルの吸光度を４５０および５４０ｎｍ吸光度リーダー（ＭＤ、モデル：ＶｅｒｓａＭａｘ）で測定した。
４）サル血液でアルブミンレベルの変化分析
サル血液でアルブミンレベルの変化分析を商業的ＥＬＩＳＡキット（Ａｓｓａｙｐｒｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ：ＥＫＡ２２０１－１）を使用して行った。簡略に、テスト試料としてのサル血清を４０００倍希釈し、２５μＬの希釈液をサルアルブミンに結合可能な抗体がコートされた９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。２５μＬのビオチン化したサルアルブミン溶液を各ウェルに添加し、２５℃で２時間培養した。プレートを２００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄した後、５０μＬの抗体がコンジュゲートされたストレプトアビジン－過酸化酵素の１：１００希釈液を各ウェルに添加して２５℃で３０分間培養した。最終的に、プレートを３回洗浄した後、５０μＬの基質を各ウェルに添加して室温で１０分間培養した。次に、５０μＬの反応中止溶液を各ウェルに添加し、４５０ｎｍで吸光度を測定した。ＨＬ１６１ＡおよびＨＬ１６１Ｂの投与によるサルＩｇＭ、ＩｇＡおよびアルブミンレベルの変化（％）は、図８Ａ～図８Ｃに示した。
５）血液生化学的レベルおよび尿成分分析
最後に、抗体投与による血液生化学的分析および尿分析をテスト１４日目の試料を使用して行った。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、ブドウ糖（ＧＬＵ）、総コレステロール（ＴＣＨＯ）、トリグリセリド（ＴＧ）、総タンパク質（ＴＰ）、アルブミン（Ａｌｂ）、アルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）、血清尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、無機性燐（ＩＰ）、カルシウム（Ｃａ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）および塩素（Ｃｌ）を含む血液生化学的マーカーをＨｉｔａｃｈｉ ７１８０システムを使用して分析した。追加で、白血球（ＬＥＵ）、硝酸塩（ＮＩＴ）、ウロビリノーゲン（ＵＲＯ）、タンパク質（ＰＲＯ）、ｐＨ、潜血（ＢＬＯ）、比重（ＳＧ）、ケトン体（ＫＥＴ）、ビリルビン（ＢＩＬ）、ブドウ糖（ＧＬＵ）、およびアスコルビン酸（ＡＳＣ）を含む尿分析のためのマーカーをＭｉｓｓｉｏｎ Ｕ１２０システムを使用して分析した。測定されたレベルは、一般的にカニクイザルの正常レベル範囲にあった。
実施例９：中等症から重症の活動性グレーブス眼症患者の治療のためのＲＶＴ－１４０１の非盲検研究
中等症から重症の活動性グレーブス眼症を有する患者でＲＶＴ－１４０１の安全性および忍容性を評価するための非盲検、追加標準治療（ａｄｄ－ｏｎ－ｔｏ－ｓｔａｎｄａｒｄ－ｏｆ－ｃａｒｅ、ＳＯＣ）研究で、抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧの証拠がある中等症から重症の活動性グレーブス眼症（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｏｐｈｈａｎｌｍｏｐａｔｈｙ、ＧＯ）と診断された患者を週1回ＲＶＴ－１４０１の皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｓｏｕｓ、ＳＣ）用量（２週間６８０ｍｇ、４週間３４０ｍｇ）で治療した。研究設計は、図９に示し、以下に説明された。
研究設計：
スクリーニング（３～６週）－
患者は、主な選択／除外基準に対して診断され、選別された（表９）。
Figure 2022512967000017
Figure 2022512967000018
Figure 2022512967000019
約８人の患者（ｎ＝８）で構成された１グループに２週間週１回６８０ｍｇのＲＶＴ－１４０１を皮下注射で投与した後、追加４週間週１回３４０ｍｇのＲＶＴ－１４０１を投与した（ベースラインから６週まで）。治療は、非盲検（ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ）であり、７週目まで抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧレベルを約４０～８０％減少させることを予想した。治療中に、１次、２次および探索的エンドポイント（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）を評価した（表１０）。参照療法は、ベータ遮断薬および抗甲状腺薬（例えば、メチマゾール）であった。治療中および治療後に、１次、２次、および探索的エンドポイントを最大１８週まで評価した（表１０）。
Figure 2022512967000020
実施例１０：活動性、中等症から重症のグレーブス眼症患者の治療のためのＲＶＴ－１４０１のランダム化、二重盲検、プラセボ対照研究
中等症から重症の活動性グレーブス眼症を有する患者でＲＶＴ－１４０１の効能および安全性を評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、追加標準追療研究で、抗ＴＳＨＲ－ＩｇＧの証拠がある中等症から重症の活動性グレーブス眼症と診断された患者を 無作為に分け（２：２：１：２）、１２週間週1回ＲＶＴ－１４０１（６８０ｍｇ）、ＲＶＴ－１４０１（３４０ｍｇ）、ＲＶＴ－１４０１（２５５ｍｇ）、またはプラセボを皮下投与量で治療した。研究設計は、図１０に示し、下記に説明された。
研究設計：
スクリーニング（３～６週）－
患者は、主な選択／除外基準に対して診断され、選別された（表１１）。
Figure 2022512967000021
Figure 2022512967000022
Figure 2022512967000023
治療－
約７７人の患者に１週に１回皮下注射を通じてＲＶＴ－１４０１を投与した。２２人の患者に１２週間1週当たり６８０ｍｇを投与し；２２人の患者に１２週間1週当たり３４０ｍｇを投与し；１１人の患者に１２週間1週当たり２５５ｍｇを投与し；２２人の患者に１２週間プラセボを投与した（ベースラインから１２週まで）。治療は、二重盲検（ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ）であった。６８０ｍｇ、３４０ｍｇおよび２５５ｍｇの週間用量は、４回目または５回目用量まで、平均して総ＩｇＧレベルをそれぞれ約７５～８０％、６５～７０％、および４５～５５％で減少させることを予想した。治療中および治療後、１次、２次および探索的エンドポイントを最大２０週まで評価した（表１２）。
Figure 2022512967000024
本開示物は、特定の特徴を参照して詳細に説明されたが、この説明は、ただ例示のための目的であり、本開示物の範囲を制限しないということは当業者に自明だろう。したがって、本開示物の実質的な範囲は、添付の請求範囲およびその等価物によって定義される。

Claims (162)

  1. （ｉ）治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片；または
    （ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防方法。
  2. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 抗体または抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎと結合する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 抗体、抗原結合断片、または薬学的組成物は、皮下で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上の皮下注射で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、固定用量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間週1回投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に週1回投与される、請求項１１に記載の方法。
  14. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
  16. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  17. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
  18. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  19. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間２週に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
  20. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に２週に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
  21. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量、引き続いて約３４０ｍｇの少なくとも１回用量（ｄｏｓｅ）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  22. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される、請求項２１に記載の方法。
  25. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、６８０ｍｇの３回用量、引き続いて３４０ｍｇの３回用量である、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単独または少なくとも１つの追加治療剤とともに併用で投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 治療は、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルを減少させる、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体は、少なくとも１つのＩｇＧを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧを含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを減少させる、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. （ｉ）抗体または抗原結合断片の治療的有効量、または
    （ｉｉ）少なくとも１つの治療的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防方法に使用するための抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片。
  41. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）、およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０に記載の抗体または抗原結合断断片。
  42. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０または４１に記載の抗体または抗原結合断断片。
  43. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４０または４１に記載の抗体または抗原結合断断片。
  44. 抗体または抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎと結合する、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  45. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下で投与される、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  46. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上の皮下注射で投与される、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  47. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で投与される、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  48. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  49. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、固定用量で投与される、請求項４０～４８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  50. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回投与される、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  51. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間週1回投与される、請求項５０に記載の抗体または抗原結合断断片。
  52. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に週1回投与される、請求項５０に記載の抗体または抗原結合断断片。
  53. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである、請求項４０～５２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  54. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである、請求項５３に記載の抗体または抗原結合断断片。
  55. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである、請求項４０～５２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  56. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである、請求項５５に記載の抗体または抗原結合断断片。
  57. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）投与される、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  58. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間２週に１回投与される、請求項５７に記載の抗体または抗原結合断断片。
  59. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に２週に１回投与される、請求項５７に記載の抗体または抗原結合断断片。
  60. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量、引き続いて約３４０ｍｇの少なくとも１回用量である、請求項４０～５２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  61. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項６０に記載の抗体または抗原結合断断片。
  62. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される、請求項６０または６１に記載の抗体または抗原結合断断片。
  63. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される、請求項６０に記載の抗体または抗原結合断断片。
  64. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項６０～６３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  65. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項６０～６４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  66. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  67. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される、請求項６０～６６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  68. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項６０～６７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  69. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項６０～６８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  70. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、６８０ｍｇの３回用量、引き続いて３４０ｍｇの３回用量である、請求項６０～６９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  71. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単独または少なくとも１つの追加治療剤とともに併用投与される、請求項４０～７０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  72. 治療は、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルを減少させる、請求項４０～７１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  73. 少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体は、少なくとも１つのＩｇＧを含む、請求項７２に記載の抗体または抗原結合断断片。
  74. 少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧを含む、請求項７３に記載の抗体または抗原結合断断片。
  75. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項４０～７４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  76. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項４０～７５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  77. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを減少させる、請求項４０～７６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  78. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項４０～７７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断断片。
  79. （ｉ）治療的有効量の抗体または抗原結合断片；または
    （ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防方法で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途。
  80. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノでは、配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７９に記載の用途。
  81. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７９または８０に記載の用途。
  82. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７９または８０に記載の用途。
  83. 抗体または抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎと結合する、請求項７９～８２のいずれか一項に記載の用途。
  84. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下で投与される、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の用途。
  85. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上皮下注射で投与される、請求項７９～８４のいずれか一項に記載の用途。
  86. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で投与される、請求項７９～８５のいずれか一項に記載の用途。
  87. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される、請求項７９～８５のいずれか一項に記載の用途。
  88. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、固定用量で投与される、請求項７９～８７のいずれか一項に記載の用途。
  89. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回投与される、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の用途。
  90. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間週1回投与される、請求項８９に記載の用途。
  91. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に週1回投与される、請求項８９に記載の用途。
  92. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の用途。
  93. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである、請求項９２に記載の用途。
  94. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の用途。
  95. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである、請求項９４に記載の用途。
  96. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）投与される、請求項７９～８８のいずれか一項に記載の用途。
  97. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間２週に１回投与される、請求項９６に記載の用途。
  98. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に２週に１回投与される、請求項９６に記載の用途。
  99. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量、引き続いて約３４０ｍｇの少なくとも１回用量である、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の用途。
  100. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項９９に記載の用途。
  101. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される、請求項９９または１００に記載の用途。
  102. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される、請求項９９に記載の用途。
  103. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項９９～１０２のいずれか一項に記載の用途。
  104. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項９９～１０３のいずれか一項に記載の用途。
  105. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項９９～１０４のいずれか一項に記載の用途。
  106. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される、請求項９９～１０５のいずれか一項に記載の用途。
  107. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項９９～１０６のいずれか一項に記載の用途。
  108. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項９９～１０７のいずれか一項に記載の用途。
  109. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、６８０ｍｇの３回用量、引き続いて３４０ｍｇの３回用量である、請求項９９～１０８のいずれか一項に記載の用途。
  110. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単独または少なくとも１つの追加治療剤と併用で投与される、請求項７９～１０９のいずれか一項に記載の用途。
  111. 治療は、患者または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルを減少させる、請求項７９～１１０のいずれか一項に記載の用途。
  112. 少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体は、少なくとも１つのＩｇＧを含む、請求項１１１に記載の用途。
  113. 少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＦＧ－１Ｒ ＩｇＧを含む、請求項１１２に記載の用途。
  114. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項７９～１１３のいずれか一項に記載の用途。
  115. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％減少させる、請求項７９～１１４のいずれか一項に記載の用途。
  116. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを減少させる、請求項７９～１１５のいずれか一項に記載の用途。
  117. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させる、請求項７９～１１６のいずれか一項に記載の用途。
  118. （ｉ）治療的有効量の抗体または抗原結合断片；または
    （ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体および治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、これを必要とする患者でグレーブス眼症を治療または予防するための医薬の製造で抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片の用途。
  119. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１１８に記載の用途。
  120. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１１８または１１９に記載の用途。
  121. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１１８または１１９に記載の用途。
  122. 抗体または抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎと結合する、請求項１１８～１２１のいずれか一項に記載の用途。
  123. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、皮下で投与される、請求項１１８～１２２のいずれか一項に記載の用途。
  124. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回以上皮下注射で投与される、請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の用途。
  125. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、１回皮下注射で投与される、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の用途。
  126. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２回連続皮下注射で投与される、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の用途。
  127. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、固定用量で投与される、請求項１１８～１２６のいずれか一項に記載の用途。
  128. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、週1回投与される、請求項１１８～１２７のいずれか一項に記載の用途。
  129. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間週1回投与される、請求項１２８に記載の用途。
  130. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に週1回投与される、請求項１２８に記載の用途。
  131. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇである、請求項１１８～１３０のいずれか一項に記載の用途。
  132. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約３４０ｍｇである、請求項１３１に記載の用途。
  133. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約５５０～６５０ｍｇ、約６５０～７５０ｍｇまたは約７５０～８５０ｍｇである、請求項１１８～１３０のいずれか一項に記載の用途。
  134. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、週1回投与される約６８０ｍｇである、請求項１３３に記載の用途。
  135. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、２週に１回（隔週）投与される、請求項１１８～１２７のいずれか一項に記載の用途。
  136. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、少なくとも６週、少なくとも１２週、少なくとも２４週、少なくとも２６週、少なくとも５２週または少なくとも７６週間２週に１回投与される、請求項１３５に記載の用途。
  137. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、グレーブス眼症の全体活動性／炎症段階中に２週に１回投与される、請求項１３５に記載の用途。
  138. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、約６８０ｍｇの少なくとも１回用量、引き続いて約３４０ｍｇの少なくとも１回用量である、請求項１１８～１３０のいずれか一項に記載の用途。
  139. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項１３８に記載の用途。
  140. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、２回連続皮下注射で投与される、請求項１３８または１３９に記載の用途。
  141. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、静脈内に投与される、請求項１３８に記載の用途。
  142. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項１３８～１４１のいずれか一項に記載の用途。
  143. 約６８０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項１３８～１４２のいずれか一項に記載の用途。
  144. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、皮下で投与される、請求項１３８～１４３のいずれか一項に記載の用途。
  145. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、１回皮下注射で投与される、請求項１３８～１４４のいずれか一項に記載の用途。
  146. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約１回用量、約２回用量、約３回用量、約４回用量または約５回用量である、請求項１３８～１４５のいずれか一項に記載の用途。
  147. 約３４０ｍｇの少なくとも１回用量は、約３回用量である、請求項１３８～１４６のいずれか一項に記載の用途。
  148. 抗体または抗原結合断片の治療的有効量は、６８０ｍｇの３回用量、引き続いて３４０ｍｇの３回用量である、請求項１３８～１４７のいずれか一項に記載の用途。
  149. 抗体、抗原結合断片または薬学的組成物は、単独または少なくとも１つの追加治療剤とともに併用投与される、請求項１１８～１４８のいずれか一項に記載の用途。
  150. 治療は、患者および／または患者のサンプルで少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体のレベルを減少させる、請求項１１８～１４９のいずれか一項に記載の用途。
  151. 少なくとも１つの自己抗体および／または病原性抗体は、少なくとも１つのＩｇＧを含む、請求項１５０に記載の用途。
  152. 少なくとも１つのＩｇＧは、抗ＴＳＨＲ ＩｇＧおよび／または抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧを含む、請求項１５１に記載の用途。
  153. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＴＳＨＲ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％で減少させる、請求項１１８～１５２のいずれか一項に記載の用途。
  154. 治療は、患者および／または患者のサンプルで抗ＩＧＦ－１Ｒ ＩｇＧのレベルを少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％で減少させる、請求項１１８～１５３のいずれか一項に記載の用途。
  155. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを減少させる、請求項１１８～１５４のいずれか一項に記載の用途。
  156. 治療は、患者および／または患者のサンプルで総血清ＩｇＧのレベルを少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％で減少させる、請求項１１８～１５５のいずれか一項に記載の用途。
  157. 抗ＦｃＲｎ抗体またはその抗原結合断片およびこれを必要とする患者でグレーブス眼症の治療または予防に抗体または抗原結合断片を使用するための説明書を含むキット。
  158. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２７のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２８のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：２９のアミノ酸配列（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３０のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ１）、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３１のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ２）およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：３２のアミノ酸配列（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５７に記載のキット。
  159. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５７または１５８に記載のキット。
  160. 抗体または抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：１６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５７または１５８に記載のキット。
  161. 抗体または抗原結合断片は、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で０．０１～２ｎＭのＫＤ（解離定数）でＦｃＲｎと結合する、請求項１５７～１６０のいずれか一項に記載のキット。
  162. キットは、少なくとも１つの追加治療剤をさらに含む、請求項１５７～１６１のいずれか一項に記載のキット。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202003944WA (en) 2017-12-08 2020-06-29 Argenx Bvba Use of fcrn antagonists for treatment of generalized myasthenia gravis
CA3101462A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Argenx Bvba Compositions and methods for treating immune thrombocytopenia
WO2022005113A1 (ko) * 2020-06-29 2022-01-06 한올바이오파마주식회사 항－ＦｃＲｎ 항체에 대한 제형
CN119013043A (zh) 2022-05-30 2024-11-22 韩兀生物制药股份有限公司 具有改善的稳定性的抗FcRn抗体或其抗原结合片段
JP2025518971A (ja) 2022-06-15 2025-06-19 アルジェニクス ビーブイ ｐＨ依存性ＨＳＡ結合分子及び使用方法
KR20250041621A (ko) * 2022-06-29 2025-03-25 리룸 테라퓨틱스, 인크. 질환 조절제에 접합된 igf-1r 리간드를 사용한 눈의 염증성 병태의 치료 방법
CN120129699A (zh) * 2022-09-06 2025-06-10 依牧诺万科学有限公司 使用抗fcrn抗体治疗格雷夫斯病的方法
WO2024052358A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 Immunovant Sciences Gmbh Methods of treating chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy using anti-fcrn antibodies
WO2024163894A1 (en) 2023-02-04 2024-08-08 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating hemolytic disease of the fetus and newborn
KR20240132831A (ko) 2023-02-27 2024-09-04 고려대학교 산학협력단 신규한 락토바실러스 커베이투스 ｎｅ­４１６ 균주 및 이의 용도
WO2025057086A2 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of fcrn antibodies

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015525204A (ja) * 2012-05-14 2015-09-03 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 抗ＦｃＲｎ抗体
JP2017522043A (ja) * 2014-04-30 2017-08-10 ハノル バイオファーマ カンパニーリミテッドＨａｎａｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ＦｃＲｎ特異的ヒト抗体及びこれを含む自己免疫疾患治療用組成物
JP2018516555A (ja) * 2015-05-13 2018-06-28 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル 抗ＦｃＲｎ抗体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10336825B2 (en) * 2014-04-30 2019-07-02 Hanall Biopharma Co., Ltd. Antibody binding to FcRn for treating autoimmune diseases
JP6936217B2 (ja) * 2015-05-12 2021-09-15 シンティミューン，インコーポレイティド ヒト化型親和性成熟抗ＦｃＲｎ抗体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015525204A (ja) * 2012-05-14 2015-09-03 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 抗ＦｃＲｎ抗体
JP2017522043A (ja) * 2014-04-30 2017-08-10 ハノル バイオファーマ カンパニーリミテッドＨａｎａｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ＦｃＲｎ特異的ヒト抗体及びこれを含む自己免疫疾患治療用組成物
JP2018516555A (ja) * 2015-05-13 2018-06-28 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル 抗ＦｃＲｎ抗体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCI. TRANSL. MED., vol. vol.9, issue 414, JPN6023033478, 2017, pages 1208 - 1, ISSN: 0005131907 *

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