JP2022512908A

JP2022512908A - Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有するｇｌｐ－１ポリペプチドおよびその使用

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Publication number: JP2022512908A
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Inventors: リウ、チアンニン; ワン、チンギ
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Abstract

本出願は医学の分野に属する。本出願は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチドおよびその使用に関する。本出願はさらに、ＧＬＰ－１ポリペプチドを含む医薬組成物に関する。特に、本出願は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ＧＬＰ－１ポリペプチドが、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有する、前記ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。

Description

本出願は医薬の分野に属する。本出願は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチドおよびその使用に関する。本出願はさらに、ＧＬＰ－１ポリペプチドを含む医薬組成物に関する。

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、３７個のアミノ酸を含むポリペプチドである。ＧＬＰ－１（本明細書ではＧＬＰ－１（１－３７）とも呼ばれる）のアミノ酸配列は、^１ＨＤＥＦＥＲＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧである。ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体に作用してインスリン分泌を刺激し、血糖値の低下を引き起こす（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23, 4011-4018; J. Med. Chem., 2015, 58, 1020-1037）。しかしながら、ＧＬＰ－１（１－３７）の活性は非常に弱いものである。したがって、生物活性の観点から、ＧＬＰ－１（１－３７）よりも強いＧＬＰ－１フラグメント等のＧＬＰ－１（１－３７）の誘導体が注目されている。ＧＬＰ－１フラグメントの例としては、ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２が挙げられる。ＧＬＰ－１（７－３７）の配列は、^７ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）である。ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の配列は、^７ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ_２（配列番号２）である。

ＧＬＰ－１は血糖値に依存した血糖降下作用を有することが知られている。血糖値が上昇している患者の場合、ＧＬＰ－１は血糖値を下げるように機能する。血糖値が正常である場合、ＧＬＰ－１は、患者の血糖値をさらに低下させることはない。したがって、ＧＬＰ－１は、血糖降下薬を投与する際によく見られる低血糖のリスクを軽減し、投薬の安全性を向上させる。

ＧＬＰ－１はさらに体重を低減する効果を有する。研究によれば、ＩＩ型糖尿病の患者では、６週間のＧＬＰ－１治療後に体重が平均で１．９ｋｇ減少したことが示されている。研究者らは、ＧＬＰ－１が、胃の運動性の抑制、胃排出の遅延等を含む様々な方法により減量が達成されると考えている。さらに、ＧＬＰ－１は中枢神経系にも作用し、人体に満腹感を引き起こし、食欲低下を引き起こし得る。

したがって、ＧＬＰ－１は、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、肥満および関連症状を治療するための治療薬として大きな可能性を示す。

ノボノルディスク（Novo Nordisk）社は、ＧＬＰ－１の２０位にのリジンにグルタミン酸を結合させ、さらにヘキサデカノイル（パルミトイル）とグルタミン酸のアミノ基とを結合させることにより、リラグルチド（Liraglutide）の商品名で販売されているＧＬＰ－１類似体を開発した。エクセナチド（Exenatide）（エクセンディン－４（Exendin-4）としても知られている）は、天然のＧＬＰ－１類似体である。エクセナチドは、アメリカドクトカゲ（Helioderma suspectum）の唾液から単離された３９個のアミノ酸を含むポリペプチドである。エクセナチドの配列は、ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３）である。

さらに、ＧＬＰ－１の８位のアラニン（Ａｌａ^８／Ａ^８）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）の標的であることが知られている。ＧＬＰ－１またはそのフラグメントの８位のアラニンをグリシン（Ｇｌｙ／Ｇ）、セリン（Ｓｅｒ／Ｓ）またはスレオニン（Ｔｈｒ／Ｔ）で置換することによって得られる変異体（例えば、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１またはＴｈｒ^８－ＧＬＰ－１；Metabolism, 1999, 48, 252-258, またはDiabetologia, 1998, 41, 271-278を参照）は、ＤＰＰ－ＩＶを介した分解に対する耐性が増大している。

本出願によれば、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、ＧＬＰ－１ポリペプチドが、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有する、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、ＧＬＰ－１受容体を活性化または刺激することが求められる疾患を治療するのに有用なＧＬＰ－１受容体アゴニストである。

本出願によれば、さらに、ＧＬＰ－１受容体を活性化または刺激することを必要とする疾患の治療のための医薬の製造におけるＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本出願によれば、さらに、ＧＬＰ－１受容体を活性化または刺激することを必要とする疾患の治療に使用するための、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本出願によれば、さらに、ＧＬＰ－１受容体を活性化または刺激することを必要とする疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。

本出願によれば、さらに、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。

発明の詳細な説明

本出願によれば、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、ＧＬＰ－１ポリペプチドが、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有する、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

一つの実施形態では、本出願のＧＬＰ－１ポリペプチドは、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有するＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１フラグメント、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有する拡張ＧＬＰ－１、またはＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントを含む。ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントは、ＧＬＰ－１の天然類似体もしくはそのフラグメント、またはそのアミノ酸配列中にＧＬＰ－１の対応する位置のアミノ酸とは異なる１、２、３、４または５個のアミノ酸を有するＧＬＰ－１類似体もしくはそのフラグメントを含む。

好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１（１－３７）である。別の好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１フラグメントはＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を含む。好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントはエクセナチド、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｔｈｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３７）またはＴｈｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を含む。

好ましい実施形態では、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドは、Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｓｅｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｓｅｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｔｈｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）またはＴｈｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２である。

Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の配列は、^７ＨＧＥＧＴＦＰＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ_２（配列番号４）である。

Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）の配列は、^７ＨＧＥＧＴＦＰＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号５）である。

本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチド中のアミノ酸は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。あるいは、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり得る。非天然アミノ酸の例としては、α－メチルアミノ酸（α－メチルアラニン等）、Ｄ－アミノ酸、ヒスチジン様アミノ酸（２－アミノヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、α－フルオロメチルヒスチジンまたはα－メチルヒスチジン等）、側鎖に追加のメチレン基を含むアミノ酸（「ホモ」アミノ酸）、および側鎖のカルボン酸官能基がスルホン酸基で置換されているアミノ酸（システイン等）が挙げられる。しかしながら、特に明記しない限り、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドは、好ましくは天然アミノ酸のみを含む。

本出願のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、固相ペプチド合成技術（ＣＮ１０１３３７９８９ＢおよびＣＮ１７８６０３１Ｂを参照）等の当技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。ペプチドシンセサイザーは、例えば、アプライドバイオシステムズ社から市販されている。固相合成用の試薬は、例えば、ＭｉｄｗｅｓｔＢｉｏｔｅｃｈ社またはＧＬＢｉｏｃｈｅｍ社から市販されている。固相ペプチドシンセサイザーは、製造元の指示に従って、干渉基をブロックし、反応するアミノ酸を保護し、未反応のアミノ酸を結合、分離、キャップするために使用することができる。本出願のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、遺伝子工学的方法によっても調製され得る。

本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチド、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１フラグメント、拡張ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメント中のアミノ酸の番号付けは、当技術分野で一般に認められている方法により決定される（例えば、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の番号付けにより決定される）。例えば、当技術分野の慣行によれば、ＧＬＰ－１（７－３７）のアミノ末端は７位として指定され、カルボキシ末端は３７位として指定される。ポリペプチド中の他のアミノ酸は、連続して番号が付けられる。特に明記しない限り、Ｃ末端は非置換のカルボキシ型である。

定義
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１は、３７個のアミノ酸を有するＧＬＰ－１（１－３７）を指す。さらに他の実施形態では、ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１フラグメント、拡張ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、またはそれらのフラグメントを指す。当業者は、文脈に基づいてＧＬＰ－１という用語の意味を決定することができる。

「ＧＬＰ－１ポリペプチド」としては、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異（すなわち、Ｔ１３Ｐ変異）を有するＧＬＰ－１；ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１フラグメント；ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有する拡張ＧＬＰ－１；またはＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントが挙げられる。

「ＧＬＰ－１」とは、ＧＬＰ－１（１－３７）である。

「ＧＬＰ－１フラグメント」とは、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１のフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）である。ＧＬＰ－１フラグメントには、ＧＬＰ－１またはそのフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（１－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）中のＮ末端またはＣ末端の１個以上のアミノ酸を切断することにより得られるポリペプチドが含まれる。例えば、ＧＬＰ－１（９－３６）は、ＧＬＰ－１（７－３７）のＮ末端の２個のアミノ酸とＣ末端の１個のアミノ酸とを切断することによって得られるフラグメントを表す。さらに、フラグメント中のアミノ酸には、ＧＬＰ－１（７－３７）の対応するアミノ酸番号と同じ番号が付けられている。例えば、ＧＬＰ－１（９－３６）のＮ末端のグルタミン酸は９位にあり；１２位はフェニルアラニンであり、２２位はグリシンであり、ＧＬＰ－１（７－３７）と同じである。好ましくは、ＧＬＰ－１フラグメント中のアミノ酸は、ＧＬＰ－１中の対応するアミノ酸番号と同じ番号が付けられている。

「拡張ＧＬＰ－１」とは、１個以上のアミノ酸をＧＬＰ－１またはそのフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（１－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）のＮ末端および／またはＣ末端に付加することによって得られるＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するポリペプチドを指す。例えば、ＧＬＰ－１（５－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）のＮ末端に２個のアミノ酸を付加することにより得られ；ＧＬＰ－１（７－３８）は、ＧＬＰ－１（７－３７）のＣ末端に１個のアミノ酸を付加することにより得られる。好ましくは、拡張ＧＬＰ－１中のアミノ酸には、ＧＬＰ－１またはそのフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（１－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）中の対応するアミノ酸番号と同じ番号が付けられている。

「ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメント」とは、ＧＬＰ－１またはそのフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（１－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）と相同性を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性も有するポリペプチドを指す。ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントは、ＧＬＰ－１の天然類似体もしくはそのフラグメント、またはそのアミノ酸配列中にＧＬＰ－１中の対応する位置のアミノ酸とは異なる１、２、３、４または５個のアミノ酸を有するＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントを含む。好ましい実施形態では、ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントは、エクセナチド、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（１－３７）、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｔｈｒ^８－ＧＬＰ－１（１－３７）またはＴｈｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を含む。好ましくは、ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメント中のアミノ酸は、ＧＬＰ－１またはそのフラグメント（例えば、ＧＬＰ－１（１－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２）中の対応するアミノ酸番号と同じ番号が付けられている。

一つの実施形態では、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドのＮ末端は置換されていない。別の実施形態では、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドのＮ末端は、アルキル化またはアシル化されている（好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_２０のアルキル基またはアシル基を使用することによってアルキル化またはアシル化されている）。一つの実施形態では、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドのＣ末端は置換されていない。別の実施形態では、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドのＣ末端は、－ＮＨ_２、－ＮＨＲまたは－ＮＲＲ’基でアミド化されているか、または（Ｃ_１－Ｃ_２０）アルキル基でエステル化されている。

本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドは、そのアミノ酸配列中に酸性官能基、塩基性官能基またはそれらの両方を含み得るので、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドは、様々な無機塩基、無機酸および有機酸と反応して塩を形成することができる。酸性塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、およびｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。そのような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、オクトエート（octoate）、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘキサン酸塩、へプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブテン－１，４－ジエート、ヘキセン－１，６－ジエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。

塩基付加塩は、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基から形成することができる。以下の塩基性物質は、塩基性塩を形成するために一般的に使用され、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム等である。好ましくは、本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドの塩は、薬学的に許容可能な塩である。

本明細書に記載されるＧＬＰ－１受容体の活性化または刺激を必要とする疾患としては、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、肥満、脳卒中、手術後の異化の変化または過敏性腸症候群からなる群から選択される１種以上の疾患が挙げられる。

本出願によれば、さらに、ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、分散液、経口または非経口投与用の徐放性製剤、静脈内注射製剤、皮下注射製剤、吸入製剤、経皮製剤、肛門坐剤または膣坐剤であり得る。

本明細書に記載される薬学的に許容可能な担体とは、当業者に公知の薬学的に許容可能な担体を指し、本出願における薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、充填剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、香味剤、界面活性剤、保存剤等が挙げられる。充填剤としては、限定されないが、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、粉糖、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム等が挙げられる。湿潤剤および結合剤としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、エアロシル、タルク、水素化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム等が挙げられる。結合剤としては、限定されないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グルコース、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップおよびトラガカンスが挙げられる。流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状シリカ、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、シリカおよびタルクが挙げられる。香味剤としては、限定されないが、アスパルテーム、ステビオシド、フルクトース、グルコース、シロップ、蜂蜜、キシリトール、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルチトール、グリチルリチンが挙げられる。界面活性剤としては、限定されないが、Ｔｗｅｅｎ－８０、ポロキサマーが挙げられる。保存剤としては、限定されないが、パラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。

REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されているように、様々な量の有効成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法が公知であるか、または本開示に照らして当業者に明らかであろう。医薬組成物を調製する方法には、適切な医薬賦形剤、担体、希釈剤等の組み込みが含まれる。本明細書に記載される医薬組成物は、混合、溶解または凍結乾燥の従来の方法を含む既知の方法で作製される。

本明細書に記載される医薬組成物において、有効成分の量は、所定の単位剤形の約０．０１重量％～約９９重量％まで変動し得る。そのような治療上有用な医薬組成物製剤において、有効成分は、有効な投薬量レベルが得られるような量である。

本明細書に記載される錠剤、カプセル等は：トラガカント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸糖の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム等の甘味料；またはミント、ウィンターグリーンまたはチェリーフレーバー等のフレーバー剤を含み得る。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含み得る。様々な他の材料が、コーティング剤として存在するか、またはそうでなければ固体単位剤形の物理的形態を変更する。例えば、錠剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングされ得る。シロップは、有効成分、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバー等の香味剤を含み得る。もちろん、任意の単位剤形を調製するために使用される任意の材料は、使用される量において薬学的に許容され、かつ無毒でなければならない。さらに、有効成分は、徐放性製剤および徐放性装置に組み込むことができる。

有効成分はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することができる。有効成分の水溶液またはその塩は、任意に無毒の界面活性剤を用いて調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油中の分散液も調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含む。

注射または注入に適した医薬組成物剤形は、滅菌された、注射可能もしくは注入可能な溶液または分散液（任意にリポソームに封入されている）の調整済み製剤に適した有効成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含み得る。すべての場合において、最終剤形は、滅菌され、液体であり、製造および保管の条件下で安定である必要がある。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリド、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソーム形成によって、分散物の場合には所望の粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤を使用することによって達成することができる。多くの場合、糖、緩衝液または塩化ナトリウム等の等張剤を含めることが好ましい。注射組成物の長期吸収は、吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含む組成物の使用によってもたらすことができる。

滅菌注射液は、適切な溶媒中の所望の量の有効成分と上記の様々な他の成分とを組み合わせ、次いでフィルター滅菌することによって調製される。滅菌粉末を用いて滅菌注射液を調製する場合、好ましい調製方法は、有効成分に加えて、滅菌濾過溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥技術である。

有用な固体担体としては、粉砕された固体（例えば、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等）が挙げられる。有用な液体担体としては、水、エタノールまたはエチレングリコール、または水－エタノール／エチレングリコール混合物が挙げられ、本出願の医薬組成物は、任意に無毒の界面活性剤の補助により、有効量が液体担体に溶解または分散されてもよい。補助剤（香料等）および追加の抗菌剤を添加して、特定の用途に合わせて特性を最適化することができる。

増粘剤（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機材料等）を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接使用されるコーティング可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。

有効成分の治療有効量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療対象の疾患の特性、ならびに患者の年齢および状態にも依存し、最終的には主治医または臨床医の決定に依存する。

上記の製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物体への投与に適した単位用量を含む物理的に別個の単位である単位剤形として提供することができる。単位剤形は、カプセルまたは錠剤であり得る。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の治療に応じて、約０．０１～約１０００ｍｇ以上の間で変動または調整され得る。

本明細書で使用される「治療された」、「治療する」または「治療」という用語は、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果の獲得を指す。効果は、全体的または部分的に病気またはその症状の予防に応じて予防的であり得；かつ／または疾患の部分的または完全な安定化または治癒、および／または疾患による副作用に応じて治療的であり得る。本明細書で使用される場合、「治療された」、「治療する」または「治療」は、患者の疾患に対する任意の治療を包含し：（ａ）疾患または症状の素因となり得るが、まだ診断されていない患者における疾患または症状の予防；（ｂ）疾患の症状の抑制、すなわちその進展の予防；または（ｃ）疾患の症状の寛解、すなわち疾患または症状の全体的または部分的な軽減の誘因を包含する。

本明細書に記載されるＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩はまた、糖尿病の治療のための１種以上の治療薬と組み合わせて投与され得る。そのような追加の治療薬としては、限定されないが、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリメピリド等）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、α－グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース等）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン）が挙げられる。

以下、本出願は、本出願の有益な効果を実施例として示す。当業者は、これらの実施例が例示的であり、限定的ではないことを認識するであろう。これらの実施例は、本出願の範囲を決して制限するものではない。以下の実施例に記載される実験方法は、特に明記しない限り従来の方法であり；試薬および材料は、特に明記しない限り市販されているものである。

実施例１：Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の調製
Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の一次構造は：Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＮＨ_２である。本実施例では、ＭＢＨＡＲｉｎｋアミド樹脂（ＧＬＢｉｏｃｈｅｍから購入）を使用して、ＡｒｇからＨｉｓまでの配列でＧｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を合成した。

１．１）第１のアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨとＭＢＨＡＲｉｎｋアミド樹脂とのカップリング：
１００ｇのＭＢＨＡＲｉｎｋアミド樹脂を２Ｌの反応フラスコに入れ、次いで１Ｌの２５％ヘキサヒドロピリジン／ＤＭＦ溶液を反応フラスコに添加した。３０分後、ヘキサヒドロピリジン／ＤＭＦ溶液を陰圧吸引装置で除去した。次いで、３２．７ｇのＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、６．８ｇの１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７．８４ｍｌのＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および５００ｍｌのＤＭＦを反応フラスコに添加した。反応を１２０分間続けた。樹脂を濾過により回収した。回収した樹脂をイソプロピルアルコール、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。洗浄した樹脂を一定重量になるまで乾燥させた。

１．２）第２のアミノ酸のカップリング：
１．２．１）脱保護：第１のアミノ酸を含む乾燥樹脂を２Ｌ反応フラスコに入れた。反応フラスコに１ＬのＤＭＦを添加して樹脂を十分に膨潤させた。ＤＭＦを、陰圧吸引装置を介して廃液を貯蔵するためのボトルに移した。１Ｌの２５％ヘキサヒドロピリジン／ＤＭＦ溶液を反応フラスコに添加し、次いで、反応フラスコをシェーカー（シェーカー速度：１２０ｒｐｍ）上に３０分間置いた。液体を、陰圧吸引装置を介して廃液を貯蔵するためのボトルに移した。樹脂をＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、イソプロパノール、ＤＭＦで順次洗浄し、各洗浄後に、洗浄液を、陰圧吸引装置を介して廃液を貯蔵するためのボトルに移した。

１．２．２）カップリング反応：５３．５ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、２８．０ｍｌのＤＩＣおよび２４．３ｇのＨＯＢｔを三角フラスコに入れ、次いで５００ｍｌのＤＭＦを加えて溶解し、溶液を得た。三角フラスコをシェーカー（シェーカー速度：１２０ｒｐｍ）上に置いて１０分間活性化して活性化溶液を得た。工程１．２．１）で得られた樹脂を含む反応フラスコに活性化溶液を添加した。次いで、反応フラスコをシェーカー（シェーカー速度：１２０ｒｐｍ）上に１２０分間置いた。液体を、陰圧吸引装置を介して廃液を貯蔵するためのボトルに移した。樹脂をＤＭＦ、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、イソプロピルアルコールで順次洗浄し、各洗浄後に、毎回陰圧吸引装置で廃液を保存するためのボトルに移した。洗浄した樹脂を一定重量になるまで乾燥させた。

１．３）３位～３０位のアミノ酸のカップリング：
工程１．２）を、８４．３ｇのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、６１．１ｇのＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、６３．６ｇのＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、９４．８ｇのＦｍｏｃ－Ｔｒｐ（ＢＯＣ）－ＯＨ、５６．０ｇのＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、６３．６ｇのＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、６９．７ｇのＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、７６．６ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－ＯＨ、８４．３ｇのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、５６．０ｇのＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、５６．０ｇのＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、１０９．９ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、５３．５ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、７６．６ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－ＯＨ、６３．６ｇのＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、８２．７ｇのＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－ＯＨ、６９．０ｇのＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－ＯＨ、６９．０ｇのＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－ＯＨ、６１．１ｇのＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、７４．０７ｇのＦｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏ^ｔＢｕ）－ＯＨ、６９．０ｇのＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－ＯＨ、６０．７ｇのＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、６９．７ｇのＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、７１．５ｇのＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－ＯＨ、５３．５ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、１０９．９ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－ＯＨ、５３．５ｇのＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨおよび１１１．５ｇのＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨを反応試薬として順に使用して繰り返し、乾燥したＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ａｓｐ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－樹脂を得た。

１．４）乾燥したＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ａｓｐ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｕ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－樹脂を２Ｌの丸底フラスコに入れた。１ＬのＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／ＥＤＴ（Ｖ／Ｖ／Ｖ＝９５：２．５：２．５）をフラスコに添加した。フラスコをシェーカー（１２０ｒｐｍ）上に２時間置いた。反応液を濾過して濾液を得た。濾液を３Ｌの無水ジエチルエーテルに少しずつ添加して、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過により回収し、秤量し、２２０ｇの粗Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を得た。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、精製されたＧｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を得た：ＭＳｍ／ｚ＝３，２８０．６（単一電荷）；１６４０．８（二重電荷）；１０９４．２（三重電荷）。

実施例２：皮下投与によるＧｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、エクセナチドおよびリラグルチドの有効性の検証
１）ＩＩ型糖尿病の実験動物モデル
約２００ｇのオスのＷｉｓｔａｒラットを一晩絶食させ、水を自由に摂取させた。ラットにストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を４５ｍｇ／Ｋｇの量で腹腔内注射（ｉｐ）で単回投与した。次いで、ラットに通常通りに給餌し、空腹時血糖値について試験した。ラットの空腹時血糖値が一貫して安定して２０ｍＭを超える場合は、モデリングが成功したことを示す。

２）実験方法
４８匹のラットを、それぞれ８匹のラットを含む６つの群にランダムに分けた。実験開始時（０時間）、ラット（ＳＴＺラット）の血糖値は２６．１±１．７ｍＭ（ｎ＝４８）であった。０時間において、ＳＴＺラットに、試験のために異なる用量の薬物を皮下注射した。３、６および９時間の時点において、ラットの尾の静脈から血液サンプルを採取した。血液サンプルを、ラットの血糖濃度を提供するために試験した。

実験結果を下表に示す。

上記のデータは、Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の血糖降下作用がリラグルチドのそれよりも有意に優れていることを示す（Ｐ＜０．０１）。

Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２の血糖降下作用は、エクセナチドのそれと同程度であり、２つの間に有意差はなかった。しかしながら、Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２は、エクセナチドよりも異常な免疫応答を引き起こす可能性が低いと予想される。

Claims

ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１ポリペプチド、またはその薬学的許容可能な塩であって、前記ＧＬＰ－１ポリペプチドが、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有する、前記ＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ－１ポリペプチドが、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有するＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１フラグメント、ＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有する拡張ＧＬＰ－１、またはＧＬＰ－１のアミノ酸配列の１３位に対応する位置にスレオニンからプロリンへの変異を有し、かつＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントを含む、請求項１に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ－１がＧＬＰ－１（１－３７）である、請求項２に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ-１フラグメントがＧＬＰ-１（７-３７）またはＧＬＰ-１（７-３６）ＮＨ_２を含む、請求項２に記載のＧＬＰ-１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントが、ＧＬＰ－１の天然類似体もしくはそのフラグメント、またはそのアミノ酸配列中にＧＬＰ－１の対応する位置のアミノ酸とは異なる１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸を有するＧＬＰ－１類似体もしくはそのフラグメントを含む、請求項２に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ－１類似体またはそのフラグメントがエクセナチド、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（１－３７）、Ｇｌｙ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｓｅｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｔｈｒ^８－ＧＬＰ－１（１－３７）またはＴｈｒ^８－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２を含む、請求項５に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
前記ＧＬＰ－１ポリペプチドがＧｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｇｌｙ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｓｅｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）、Ｓｅｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、Ｔｈｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３７）またはＴｈｒ^８－Ｐｒｏ^１３－ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２である、請求項１～６のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１～７のいずれか一項に記載のＧＬＰ-１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意に薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、分散液、経口または非経口投与用の徐放性製剤、静脈内注射製剤、皮下注射製剤、吸入製剤、経皮製剤、肛門坐剤または膣坐剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
ＧＬＰ－１受容体の活性化または刺激を必要とする疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
ＧＬＰ－１受容体の活性化または刺激を必要とする疾患の治療における使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
ＧＬＰ－１受容体の活性化または刺激を必要とする疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項のいずれか一項に記載のＧＬＰ－１ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
前記ＧＬＰ－１受容体の活性化または刺激を必要とする疾患が、糖尿病、肥満、脳卒中、手術後の異化の変化または過敏性腸症候群を含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用、ＧＬＰ－１ポリペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、または方法。