JP2022512849A - 結合ドメイン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、TRBC2に特異的に結合するバリアント抗原結合ドメインに関する。それは、T細胞悪性腫瘍の処置および診断で有益な細胞および薬剤にも関する。
リンパ系悪性腫瘍は、T細胞に由来するものまたはB細胞に由来するもののいずれかに大きく分けることができる。T細胞悪性腫瘍は、臨床的かつ生物学的に不均一な障害の群であり、合わせて非ホジキンリンパ腫の10~20%および急性白血病の20%を占める。最も一般的に同定される組織学的サブタイプは、他に特定されない(not otherwise specified)末梢性T細胞リンパ腫(PTCL-NOS);血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(AITL)および未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)である。全ての急性リンパ芽球性白血病(ALL)のうちの一部20%がT細胞表現型である。
本発明者らは、TRBC1-TCRと複合体を形成している、TRBC1特異的モノクローナル抗体JOVI-1の結晶構造を2.4Åまで解明した(Viney et al., 1992, Hybridoma 11:701-13)(図3)。結晶構造から、元のJovi-1抗体がTRBC2に結合するように操作することが可能であった。抗体の中のいくつかのアミノ酸がTCRの係合を可能にするための形状相補性を提供するパラトープを形成し、TRBC1への特異性のためにわずかな数だけが必要とされるので、この方法は特に魅力的である。コンピュータ生物学およびタンパク質工学を通して、発明者らは、TRBC2に特異的であり、TRBC1に対する低下した親和性を有するTRBC1結合剤の変異バージョンを合理的に設計した。
a)VHドメインにおける
- V2K、V2R、
- Y27F、Y27M、Y27N、Y27W、
- G31K、G31R、G31S、
- R98K、
- Y102F、Y102L、
- N103A、N103E、N103F、N103H、N103L、N103M、N103Q、N103S、N103W、N103Y、
- A107S、
ならびに
b)VLドメインにおける
- N35M、N35F、N35Y、N35K、N35R、および
- R55K。
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100NおよびVLドメインにおけるN35K、
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- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102FおよびVLドメインにおけるN35R、
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- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103FおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103WおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103WおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、ならびに
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103MおよびVLドメインにおけるN35R。
本発明者らはJovi-1の結晶構造を解明し、それは、TRBC1特異性のために必須である2つの鍵残基の同定に役立った(図1)。興味深いことに、これらの残基は、通常抗体特異性を促進するCDR3と対照的にCDR1の中にある。さらに、TRBC1エピトープに近接して存在する他の残基が、TRBC1からTRBC2に特異性を操作するためにおそらく必須である。TRBC1の結合に関与するかまたはTRBC2特異性を生成するのに重要であるJovi-1の中の残基が、本明細書に記載される。
T細胞受容体(TCR)はTリンパ球の表面上に発現され、主要組織適合性複合体(MHC)分子に結合した抗原を認識する役割を担う。TCRが抗原ペプチドおよびMHC(ペプチド/MHC)と係合するとき、Tリンパ球は関連酵素、補助受容体、専門化したアダプター分子および活性化または放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象を通して活性化される。
第1の態様では、本発明は、配列番号1に示す配列を有するVHドメインおよび配列番号2に示す配列を有するVLドメインを有する参照抗体と比較してVHドメインに少なくとも1つの変異を含むバリアント抗原結合ドメイン、以降「本発明のバリアント抗原結合ドメイン」であって、VHドメインにおける少なくとも1つの変異はT28K、Y32FおよびA100Nから選択され、バリアント抗原結合ドメインは、参照抗体と比較してTRBC2への増加した親和性を提示する、バリアント抗原結合ドメインを提供する。
a)VHドメインにおける
- V2K、V2R、
- Y27F、Y27M、Y27N、Y27W、
- G31K、G31R、G31S、
- R98K、
- Y102F、Y102L、
- N103A、N103E、N103F、N103H、N103L、N103M、N103Q、N103S、N103W、N103Y、および
- A107S、
ならびに
b)VLドメインにおける
- N35M、N35F、N35Y、N35K、N35R、および
- R55K。
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27N、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27W、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100NおよびVLドメインにおけるR55K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100NおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103H、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103A、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100NおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103SおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103WおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100NおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103SおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、R98K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103SおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103L、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103SおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103SおよびVLドメインにおけるN35Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103LおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103LおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103WおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103LおよびVLドメインにおけるN35Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103W、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103LおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103LおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103WおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103FおよびVLドメインにおけるN35Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Q、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103S、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103FおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103FおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103WおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、V2R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31S、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、A107S、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103EおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、V2K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103E、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103MおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103MおよびVLドメインにおけるN35F、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103MおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102FおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35M、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35Y、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103MおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103FおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103WおよびVLドメインにおけるN35R、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103WおよびVLドメインにおけるN35K、
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、ならびに
- VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103MおよびVLドメインにおけるN35R。
別の態様では、本発明は、本発明のバリアント抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)、以降「本発明のCAR」を提供する。
抗原結合ドメイン-スペーサードメイン-膜貫通ドメイン-細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)。
本発明のCARは、CARがT細胞などの細胞の中で発現されるとき、発生期のタンパク質が小胞体に、その後それが発現される細胞表面に導かれるように、シグナルペプチドを含むことができる。
配列番号3:MGTSLLCWMALCLLGADHADG
配列番号4:MSLPVTALLLPLALLLHAARP
配列番号5:MAVPTQVLGLLLLWLTDARC
CARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結し、抗原結合ドメインをエンドドメインから空間的に分離するスペーサー配列を含む。柔軟なスペーサーは、結合を容易にするために抗原結合ドメインが異なる方向に配向することを可能にする。
膜貫通ドメインは、膜にまたがるCARの配列である。
配列番号11:CD8a膜貫通ドメイン
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT
配列番号12:TYRP-1膜貫通ドメイン
IIAIAVVGALLLVALIFGTASYLI
エンドドメインは、CARのシグナル伝達部分である。抗原認識の後、受容体クラスター、天然のCD45およびCD148はシナプスから排除され、シグナルが細胞に伝達される。最も一般的に使用されるエンドドメイン構成要素は、3つのITAMを含有するCD3ζのそれである。これは、抗原に結合した後に活性化シグナルをT細胞に伝達する。CD3ζは完全にコンピテントな活性化シグナルを提供することができないので、追加の共刺激シグナル伝達が必要かもしれない。共刺激ドメインの例には、CD28、OX40、4-1BB、CD27およびICOSからのエンドドメインが含まれ、それらは増殖/生存シグナルを伝達するためにCD3ζと使用することができる。
2つの抗体様結合ドメインを有する基本概念に基づいて、多種多様な分子が開発されている。
別の態様では、本発明は、本発明のバリアント抗原結合ドメインをコードする核酸配列、以降「本発明の第1の核酸」も提供する。
本発明は、本発明の1つまたは複数の核酸配列を含むベクターまたはベクターのキットも提供する。そのようなベクターは、それが本発明のバリアント抗原結合分子、または抗体、またはCAR、またはBiTEを発現するように、核酸配列を宿主細胞に導入するために使用することができる。
本発明の別の態様は、本発明のCARを含む細胞、以降「本発明の細胞」に関する。
本発明のバリアント抗原結合ドメインまたは抗体は、バリアント抗原結合ドメインまたは抗体のコンジュゲートであってよく、例えば、コンジュゲートは検出可能な実体または化学療法用実体であってよい。
本発明は、本発明の細胞または複数の細胞、または抗体、またはBiTE、または化学療法用コンジュゲートを含有する医薬組成物、以降「本発明の医薬組成物」にも関する。
本発明の細胞または複数の細胞、または抗体、またはBiTE、または化学療法用コンジュゲートの投与は、活性成分を生物的に利用可能にする様々な経路のいずれかを使用して達成することができる。例えば、薬剤は、経口および非経口経路により、腹腔内、静脈内、皮下、経皮的、筋肉内に局所送達を通して、例えば、カテーテルまたはステントによって投与することができる。
別の態様では、本発明は、薬で使用するための本発明の細胞、または抗体、またはBiTE、または化学療法用コンジュゲートを提供する。
(i)細胞傷害性細胞含有試料を単離するステップ;
(ii)本発明によって提供される核酸配列またはベクターをそのような細胞に形質導入またはトランスフェクトするステップ;および
(iii)(ii)からの細胞を対象に投与するステップ。
末梢性T細胞リンパ腫は、比較的稀なリンパ腫であり、全ての非ホジキンリンパ腫(NHL)の10%未満を占める。しかし、それらは侵攻性の臨床経過を伴い、大多数のT細胞リンパ腫の原因および正確な細胞起源は未だ十分に定義されていない。
PTCL-NOSは、全ての末梢性T細胞リンパ腫およびNK/T細胞リンパ腫の25%超を占め、最も一般的な亜型である。これは、除外診断によって決定され、現行のWHO 2008に列挙されている特定の成熟T細胞リンパ腫実体のいずれにも対応しない。そのため、これは、他に特定されないびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL-NOS)と類似している。
AITLは、リンパ節が関与する多形浸潤、顕著な高内皮細静脈(HEV)および濾胞樹状細胞(FDC)網目構造の血管周囲増大を特徴とする全身性疾患である。AITLは、通常は胚中心において見いだされる、濾胞ヘルパー型のαβ T細胞(TFH)に由来するデノボのT細胞リンパ腫と考えられる。
ALCLは、ALCL-「未分化リンパ腫キナーゼ」(ALK)+またはALCL-ALK-に細分され得る。
EATLは、腸の上皮内T細胞に由来すると考えられる侵攻性新生物である。2008 WHO分類ではEATLの形態学的、免疫組織化学的かつ遺伝学的に別個の型が2種類認識されている:I型(大多数のEATLを表す)およびII型(症例の10~20%を占める)。
HSTLは、一般に自然免疫系のγδ細胞傷害性T細胞に由来する侵攻性の全身性新生物であるが、稀な症例ではαβ T細胞に由来することもあり得る。これは最も稀なT細胞リンパ腫の1つであり、一般には、青年および若年成人(年齢の中央値、35歳)に影響を及ぼし、強力に男性優性である。
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型は、侵攻性疾患であり、多くの場合、破壊的な正中病変および壊死を伴う。大多数の症例はNK細胞に由来するが、いくつかの症例は細胞傷害性T細胞に由来する。これは、普遍的にエプスタイン・バーウイルス(EBV)に関連する。
本発明の方法は、皮膚T細胞リンパ腫を処置するためにも使用することができる。
-斑(萎縮性または非萎縮性):非特異的皮膚炎、体幹下部および臀部の斑;そう痒が最小/存在しない;
-プラーク:強いそう痒性プラーク、リンパ節腫脹;および
-腫瘍:潰瘍形成易発性
に分けられる。
C-ALCLは、多くの場合、形態ではALC-ALK-と区別できない。これは、細胞の75%超がCD30を発現する未分化形態、多形性形態または免疫芽球性形態の大細胞の皮膚腫瘍と定義される。リンパ腫様丘疹症(LyP)と共に、C-ALCLは一次皮膚CD30陽性T細胞リンパ球増殖性障害のスペクトルに属し、これは群として、菌状息肉腫の次に2番目に多い皮膚T細胞リンパ球増殖の群を含む。
T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)は、小児コホートのALLの約15%を占め、成人コホートのALLの約25%を占める。患者は、通常、高白血球数を有し、そして臓器肥大、特に縦隔肥大およびCNSの関与を示す可能性がある。
T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)は、侵攻性の挙動ならびに血液、骨髄、リンパ節、肝臓、脾臓、および皮膚の関与への偏好を伴う成熟T細胞白血病である。T-PLLは、主に30歳を超える成人に影響を及ぼす。他の名称として、T細胞慢性リンパ球性白血病、「こぶ状」型T細胞白血病、およびT前リンパ球性白血病/T細胞リンパ球性白血病が挙げられる。
TRBC2+に対してTRBC1+である健康なドナーからのT細胞の割合が65%に対して35%であると以前に決定され、すなわち、TRBC1を発現する全体のT細胞の中央百分率は35%(範囲、25~47%)であった(Maciocia et al., 2017, Nat Med 23:1416-23)。T細胞リンパ腫または白血病はクローンのがんである(Maciocia et al., 2017;上記)ので、T細胞リンパ腫または白血病の特徴である悪性T細胞の無制限の増殖は、TRBC1+またはTRBC2+T細胞(すなわち、TRBC2-またはTRBC1-T細胞)のかなりゆがめられた割合をもたらす。したがって、TRBC2に特異的に結合し、したがってTRBC1とTRBC2を区別することが可能であることによって、本発明のバリアント抗原結合ドメインおよび抗体は、T細胞リンパ腫または白血病の診断のための有益な薬剤となる。
別の態様では、本発明は、対象におけるT細胞リンパ腫または白血病を診断するための方法、以降「本発明の診断方法」であって、本発明のバリアント抗原結合ドメインまたは抗体を対象からのT細胞を含む試料と接触させるステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の細胞、抗体、BiTEまたは化学療法用コンジュゲートによる処置に適格であるT細胞リンパ腫または白血病の対象を同定するための方法、以降「本発明のパーソナライズされた薬の第1の方法」であって、対象からのT細胞を含む試料中のTRBC2陽性T細胞の百分率を決定するステップを含む方法を提供する。
表面プラスモン共鳴(SPR)による抗TRBC2抗体の結合の分析
TRBC1特異的モノクローナル抗体hJovi-1の結晶構造は、TRBC1-TCRとの複合体で2.4Åまで解明した(図3)。コンピュータ生物学およびタンパク質工学を通して、抗TRBC1結合剤のいくつかの変異体バージョンを、TRBC1からTRBC2に特異性を切り換えるように合理的に設計した。いくつかの抗TRBC2結合剤は、IgGフォーマットで生成された。表1は、hJovi-1のVHおよびVLドメインに含まれる変異の詳細を示す。
KFN結合剤に基づく抗TRBC2 CARの生成
第二世代のCAR構築物を、抗TRBC2三重変異体(hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N変異、配列番号26)およびヒト化Jovi-1(hJovi-1)に基づいて生成した(図4)。これらのCAR構築物をレトロウイルスベクターにクローニングし、健康なドナーから得られた活性化PBMCに形質導入するために使用した。
抗TRBC2 CARの機能的特徴付け:サイトカイン生成
TRBC2に対する抗TRBC2三重変異体CAR-T細胞の機能的能力を調査するために、CAR-T細胞の添加の前にTRBC1またはTRBC2が固定化される、プレート結合アッセイが使用された。72時間後、培養上清を収集し、IFN-γ生成をELISAによって測定した。図5Aで、抗TRBC2三重変異体CAR-T細胞は、TRBC1と比較してTRBC2リガンドの存在下でより多くのIFN-γ放出を示した。対照的に、hJovi-1 CAR-T細胞はTRBC1リガンドと培養したときだけ高いIFN-γ生成を示した(図5B)。これらの結果は、抗TRBC2三重変異体を形質導入したCAR-T細胞がTRBC2に対してより大きな活性化およびサイトカイン放出を有するが、TRBC1に曝露させたときはそうではないことを実証する。
抗TRBC2 CARの機能的特徴付け:細胞傷害性アッセイ
抗TRBC2三重変異体のTRBC2を標的にする能力を決定するために、標的細胞としてTRBC1またはTRBC2を発現するように形質導入し、CAR-T細胞と共培養したRaji細胞を使用して、細胞傷害性アッセイを設定した。hJovi-1 CAR-T細胞または抗TRBC2三重変異体CAR-T細胞を、Raji WT、Raji TRBC1+またはRaji TRBC2+細胞のいずれかと1:1(E:T)の比で培養した。フローサイトメトリーによって培養の72時間後に標的細胞の回収を測定し、CAR-T細胞の細胞傷害性能力を確立するために使用した。抗TRBC2三重変異体CAR-T細胞を含有する培養は、Raji TRBC2+標的細胞の限定的な生存を示した(図6)。対照的に、抗TRBC2三重変異体CAR-T細胞はRaji TRBC1+標的細胞を消去せず、TRBC2+細胞を標的にするそれらの増加した実力を示している。
抗TRBC2 CARの機能的特徴付け:殺傷アッセイ
以下の変異を有する表1からの抗TRBC2結合剤に基づいて、追加の第二世代CAR構築物を生成した:
- hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N変異およびVLドメインにおけるN35K(N35Kと呼ぶ、配列番号25)、
- hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103L変異(N103Lと呼ぶ、配列番号27)、
- hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103M変異およびVLドメインにおけるN35Y(N103M-N35Yと呼ぶ、配列番号28)、
- hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103M変異およびVLドメインにおけるN35R(Y102F-N103M-N35Rと呼ぶ、配列番号29)、
- hJovi-1のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103M変異およびVLドメインにおけるN35R(Y102L-N103M-N35Rと呼ぶ、配列番号30)。
生成された結合剤がTRBC2抗原に特異的であるかどうか評価するために、TRBC1+であるJurkat細胞に上記の抗TRBC2 CAR構築物を形質導入した。標的細胞としてTRBC1またはTRBC2だけを発現するように形質導入したHPB-ALL細胞(それぞれHPB TRBC1およびHPB TRBC2と呼ぶ)を使用し、ノックアウトTCRを有するHPB-ALL細胞(HPB KOと呼ぶ)を陰性対照として、形質導入したJurkat細胞の共培養を1:1のエフェクター対標的(E:T)の比で設定した。形質導入したJurkat細胞は、それぞれ陰性または陽性のアッセイ対照として使用するために、単独でまたはαCD3/αCD28抗体とプレーティングした。24時間後のフローサイトメトリーにより、抗原特異的活性化をCD69の染色を通して調査した。
第1に、TRBC1だけに結合する10ug/mlのビオチン化マウスJOVI-1抗体による染色の後、磁気抗ビオチンでコーティングされたビーズを使用してPBMCをTRBC1+およびTRBC2+細胞に分離した。TRBC2+集団はhJovi-1 CAR(JOVI)で、およびTRBC1+集団に上記の抗TRBC2 CARを形質導入した。この差別的形質導入は、抗原活性化および標的殺傷が、条件が各PBMCドナーで異なる混合集団ではなく、制御された培養条件(例えば、エフェクター対標的の比および時点)で標的が加えられるときに誘発されるだけであることを確実にした。
表面プラスモン共鳴(SPR)による抗TRBC2抗体の結合における異なる抗体フォーマットの影響の分析
抗TRBC2結合剤における多量体化の影響を、SPRによって分析した。この目的のために、hJovi-1抗体のVHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102LおよびN103M変異およびVLドメインにおけるN35R変異を有する抗TRBC2を3つの異なるフォーマット、すなわちscFv(配列番号22)、scFv-Fc(配列番号23)およびscFv-COMP(配列番号24)抗体フォーマットで使用した。
Claims (41)
- 配列番号1に示す配列を有するVHドメインおよび配列番号2に示す配列を有するVLドメインを有する参照抗体と比較してVHドメインに少なくとも1つの変異を含むバリアント抗原結合ドメインであって、前記VHドメインにおける少なくとも1つの変異はT28K、Y32KおよびA100Nから選択され、前記バリアント抗原結合ドメインは、前記参照抗体と比較してTRBC2への増加した親和性を提示する、バリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインにT28K、Y32KおよびA100Nから選択される少なくとも2つの変異を含む、請求項1に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインにおける少なくとも2つの前記変異がY32KおよびA100Nである、請求項2に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインに変異T28Rをさらに含む、請求項3に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインに変異G31Kをさらに含む、請求項3に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- T28K、Y32KおよびA100N変異を含む、請求項1から3のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインにおけるV2、Y27、G31、R98、Y102、N103およびA107、前記VLドメインにおけるN35ならびに前記VLドメインにおけるR55からなる群から選択される位置に少なくとも1つの変異をさらに含む、請求項6に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 少なくとも1つの前記さらなる変異が、
a)前記VHドメインにおける
- V2K、V2R、
- Y27F、Y27M、Y27N、Y27W、
- G31K、G31R、G31S、
- R98K、
- Y102F、Y102L、
- N103A、N103E、N103F、N103H、N103L、N103M、N103Q、N103S、N103W、N103Y、
- A107S、
ならびに
b)前記VLドメインにおける
- N35M、N35F、N35Y、N35K、N35R、および
- R55K
から選択される、請求項7に記載のバリアント抗原結合ドメイン。 - 以下の変異の組合せ:
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100Nおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27N、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27W、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100Nおよび前記VLドメインにおけるR55K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103H、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103A、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Y、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100Nおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Sおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100Nおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Sおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、R98K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Sおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103L、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Sおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Sおよび前記VLドメインにおけるN35Y、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Lおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Lおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Lおよび前記VLドメインにおけるN35Y、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103W、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Lおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Lおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Fおよび前記VLドメインにおけるN35Y、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y27F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Q、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103S、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Fおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Fおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、V2R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、G31S、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、A107S、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Eおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、V2K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103E、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35F、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102Fおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35M、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35Y、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、N103Fおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35R、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103Wおよび前記VLドメインにおけるN35K、
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102F、ならびに
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32F、A100N、Y102L、N103Mおよび前記VLドメインにおけるN35R、
を含むバリアント抗原結合ドメインから選択される、請求項8に記載のバリアント抗原結合ドメイン。 - 前記VHドメインにおけるT28K、Y32FおよびA100N変異ならびに前記VLドメインにおけるN35K変異を含む、請求項9に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記VHドメインにおけるT28K、Y32FおよびA100N変異を含む、請求項9に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 前記参照抗体と比較してTRBC1への低下した親和性をさらに提示する、請求項1から11のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- TRBC2およびTRBC1への前記バリアント抗原結合ドメインの親和性の比が少なくとも2である、請求項12に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- TRBC2およびTRBC1への前記バリアント抗原結合ドメインの親和性の比が少なくとも5である、請求項12または13に記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- TRBC2およびTRBC1への前記バリアント抗原結合ドメインの親和性の比が少なくとも10である、請求項12から14のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- オリゴマー化ドメインをさらに含む、請求項1から15のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン。
- 請求項1から15のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメインを含む抗体。
- 請求項1から15のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記スペーサーは、配列番号7に示すヒトCD8ストークおよび配列番号19に示すCOMPスペーサーから選択される、請求項18に記載のCAR。
- 請求項1から15のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメインおよびT細胞活性化ドメインを含む、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)。
- 請求項1から16のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメイン、請求項17に記載の抗体、請求項18もしくは19に記載のCARまたは請求項20に記載のBiTEをコードする核酸配列。
- 請求項21に記載の核酸配列を含むベクター。
- 請求項18または19に記載のCARを含む細胞。
- CARをコードする核酸配列を含む請求項22に記載のベクターを細胞に形質導入またはトランスフェクトするステップを含む、請求項23に記載の細胞を作製するための方法。
- 請求項1から16のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメインまたは請求項17に記載の抗体、および検出可能な実体または化学療法用実体を含むコンジュゲート。
- 化学療法用実体を含む、請求項25に記載のコンジュゲート。
- 対象におけるT細胞リンパ腫または白血病を処置するための方法であって、請求項2023に記載の細胞または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートを対象に投与するステップを含み、悪性T細胞はTRBC2を発現する、方法。
- 薬で使用するための、請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲート。
- T細胞リンパ腫または白血病の処置で使用するための、請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートであって、悪性T細胞はTRBC2を発現する、細胞または抗体またはBiTEまたはコンジュゲート。
- T細胞リンパ腫または白血病を処置するための医薬の製造における、請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートの使用であって、悪性T細胞はTRBC2を発現する、使用。
- 請求項1から16のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメインまたは請求項17に記載の抗体を含む診断剤。
- T細胞リンパ腫または白血病を診断するための、請求項31に記載の診断剤。
- 対象におけるT細胞リンパ腫または白血病を診断するための方法であって、請求項1から16のいずれかに記載のバリアント抗原結合ドメインまたは請求項17に記載の抗体を前記対象からのT細胞を含む試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記試料中のTRBC2陽性のT細胞の百分率を決定するステップをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記試料中の70%またはそれよりも高い百分率のTRBC2陽性T細胞は、T細胞リンパ腫または白血病の存在を示す、請求項34に記載の方法。
- 請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートによる処置に適格であるT細胞リンパ腫または白血病の対象を同定するための方法であって、前記対象からのT細胞を含む試料中のTRBC2陽性T細胞の百分率を決定するステップを含む方法。
- 前記試料中のTRBC2陽性T細胞の百分率が70%またはそれよりも高い場合、前記対象が請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートによる前記処置に適格である、請求項36に記載の方法。
- 対象の処置のために請求項23に記載の細胞、または請求項17に記載の抗体、または請求項20に記載のBiTE、または請求項25もしくは26に記載のコンジュゲートを含む療法を選択するための方法であって、前記対象からのT細胞を含む試料中のTRBC2陽性T細胞の百分率を決定するステップを含む方法。
- 前記試料中のTRBC2陽性T細胞の百分率が70%またはそれよりも高い場合、前記対象を処置するために前記療法が選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記試料が血液試料であるかまたはそれに由来する、請求項33から39のいずれかに記載の方法。
- 前記T細胞リンパ腫または白血病が、他に特定されない末梢性T細胞リンパ腫(PTCL-NOS);血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、腸症関連T細胞リンパ腫(EATL)、肝脾T細胞リンパ腫(HSTL)、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、皮膚T細胞リンパ腫、原発性皮膚ALCL、T細胞前リンパ球性白血病およびT細胞急性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項27に記載の方法、または請求項29に記載の使用のための前記細胞もしくは抗体もしくはBiTEもしくは薬物コンジュゲート、または請求項30に記載の使用、または請求項31もしくは32に記載の診断剤、または請求項33から40のいずれかに記載の方法。
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