JP2022511497A - Esr1変異を含むモデルにおいて癌を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/776,338号に対する35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張する。前記出願の全ての内容は、参照により図面を含むその全体が本明細書に援用される。
本開示は、標準治療療法(standard of care therapy)に対して耐性のESR1変異を含む癌モデルにおいてエラセストラント(elacestrant)を使用して抗腫瘍活性を提供する方法を提供する。本開示はまた、内分泌耐性に寄与し得るESR1変異を有するエストロゲン陽性(ER+)癌を治療する方法に関し、ここで、該癌は、エラセストラントを使用して効果的に治療される。
乳癌は、3つの受容体:エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、及びヒト上皮成長因子受容体-2(Her2)の発現に基づいて3つのサブタイプに分類される。ERの過剰発現は、多くの乳癌患者において見出される。ER陽性(ER+)の乳癌は、すべての乳癌の3分の2を構成する。乳癌以外にも、エストロゲン及びERは、例えば、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌と関連している。
一局面において、本開示は、被験体に治療有効量のエラセストラント又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、被験体において変異エストロゲン受容体α陽性癌を抑制及び分解する方法に関する。
以下の図面は、例として提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
本明細書で使用される場合、エラセストラント又は「RAD1901」は、経口的に 生物学的利用可能な(bioavailable)選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)であり、以下の化学構造:
を有し、これは、その塩、溶媒和物(例えば、水和物)、及びプロドラッグを含む。前臨床データは、エラセストラントが野生型ESR1を有するER+乳癌及び変異ESR1を有するER+乳癌の両方のモデルにおいて腫瘍成長の抑制に効果的であることを示した。本明細書に記載されるいくつかの態様において、エラセストラントは、以下の化学構造:
を有する二塩酸(bis-hydrochloride)(・2HCl)塩として投与される。
本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に示されない限り、適用されるものとする。
いくつかの態様において、本開示は、被験体に治療有効量のエラセストラント、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、被験体において変異エストロゲン受容体α陽性癌を抑制及び分解する方法に関する。
エラセストラント又はその溶媒和物(例えば、水和物)若しくは塩は、被験体に投与する場合、1つ以上の癌又は腫瘍に対して治療的効果を有する。腫瘍成長抑制又は退縮は、特定の組織若しくは器官内の単一の腫瘍に又は腫瘍のセットに局在化され得る、或いは全身性(換言すれば、全ての組織又は器官中の腫瘍に影響を及ぼす)であり得る。
本明細書に開示される方法で用いるための治療有効量のエラセストラント又はその溶媒和物(例えば水和物)若しくは塩の組み合わせは、特定の時間間隔にわたって投与される場合、1つ以上の治療的基準の達成(例えば、腫瘍成長を遅らせる又は停止させること、腫瘍退縮を生じさせること、症状の停止等)をもたらす量である。現在開示される方法で用いるための組み合わせは、被験体に1回又は複数回投与され得る。化合物が複数回投与されるこれらの態様では、該化合物は、一定の間隔、例えば、毎日、隔日、毎週、又は毎月投与され得る。あるいは、該化合物は、例えば、症状、患者の健康状態等に基づいて、必要に応じての基準で、不規則な間隔で投与され得る。組み合わせの治療有効量は、1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも10日間、又は少なくとも15日間、毎日投与され得る。任意に、癌の状態又は腫瘍の退縮は、例えば、被験体のFES-PETスキャンによって、治療中またはその後にモニタリングされる。被験体に投与される組み合わせの投与量は、検出された癌の状態又は腫瘍の退縮に応じて増加又は減少され得る。
いくつかの態様において、エラセストラント又はその溶媒和物(例えば水和物)若しくは塩は、単一製剤の一部として投与される。例えば、エラセストラント又はその溶媒和物(例えば水和物)若しくは塩は、経口投与用の単一の丸剤又は注射用の単一用量で製剤化される。特定の態様において、単一製剤における化合物の投与は、患者のコンプライアンスを改善する。
エラセストラント又はその溶媒和物(例えば水和物)若しくは塩の投与経路としては、局所投与、経口投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、膀胱内注入、皮下投与、経皮投与、及び経粘膜投与が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、投与経路は経口である。
特定の態様では、本明細書に提供される腫瘍成長の抑制又は腫瘍退縮の方法は、被験体を遺伝子プロファイリングすることをさらに含み、プロファイリングされる遺伝子は、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLからなる群から選択される1つ以上の遺伝子である。他の態様において、プロファイリングされる遺伝子は、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1、及びMTORからなる群から選択される1つ以上の遺伝子である。
エラセストラントの腫瘍成長を抑制する能力を確立することに加えて、エラセストラントは、子宮及び下垂体においてERへのエストラジオール結合を阻害する。これらの実験において、子宮及び下垂体の組織におけるERへのエストラジオール結合は、FES-PET画像化によって評価された。エラセストラントによる治療後、ER結合の観察されたレベルは、バックグラウンドレベルであった又はそのレベルを下回った。これらの結果は、ER活性へのエラセストラントの拮抗効果は、リアルタイムの走査を用いて評価され得ることを確立する。これらの結果に基づいて、1つ以上の標的組織においてエストラジオール-ER結合を測定することによって、本明細書に開示される併用療法においてエラセストラント又はその溶媒和物(例えば水和物)若しくは塩での治療の効力(the efficacy of treatment elacestrant or solvates (e.g., hydrate) or salts thereof)をモニタリングするための方法が、本明細書に提供され、ここで、結合の減少又は消失が効力を示す。
(1)第1の投与量のエラセストラント又はその塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)(例えば、約350~約500又は約200~約600mg/日)を、3、4、5、6、又は7日間投与すること、
(2)エストラジオール-ER結合活性を検出すること、ここで、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、若しくは予め決定された閾値レベルを下回る場合、第1の投与量の投与を継続する(すなわち、投与量レベルを維持する)、又は
(ii)ER結合活性が、検出可能である、若しくは予め決定された閾値レベルを上回る場合、第1の投与量よりも多い第2の投与量(例えば、第1の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、若しくは7日間投与し、次いで、ステップ(3)に進む、
(3)エストラジオール-ER結合活性を検出すること、ここで、
(i)ER結合活性が、検出不可能である、若しくは予め決定された閾値レベルを下回る場合、第2の投与量の投与を継続する(すなわち、投与量レベルを維持する)、又は
(ii)ER結合活性が、検出可能である、若しくは予め決定された閾値レベルを上回る場合、第2の投与量よりも多い第3の投与量(例えば、第2の投与量+約50~約200mg)を3、4、5、6、若しくは7日間投与し、次いで、ステップ(4)に進むこと、
(4)ER結合活性が検出されなくなるまで、第4の投与量、第5の投与量等により、上記のステップを繰り返すこと、
を含む。
材料及び方法
試験化合物
以下の実施例に使用されるエラセストラントは、例えば、IRIX Pharmaceuticals,Inc.(Florence,SC)によって製造された(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-エチルアミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール二塩酸塩であった。エラセストラントは、乾燥粉末として保存され、脱イオン水中の0.5%(w/v)メチルセルロース中の均一の懸濁液として使用するために製剤化され、動物モデルについては、経口投与された。タモキシフェン、ラロキシフェン及びエストラジオール(E2)は、Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)から得られ、皮下注射によって投与された。フルベストラントは、Tocris Biosciences(Minneapolis,MN)から得られ、皮下注射によって投与された。他の実験試薬は、別途記述がない限り、Sigma-Aldrichから購入した。
腫瘍を、無胸腺ヌードマウス(Nu(NCF)-Foxn1nu)に断片として接種した。CTG-1211(Champions Oncology)、ST2535(START)、及びWHIM43(Horizon)患者由来の異種移植片断片を、エストラジオールを補充していないマウスに移植した。全てのマウスを、明暗サイクル(人工光の12~14時間概日サイクル)並びに調節された室温及び湿度下で滅菌され埃のないベッディングコブ(bedding cob)を有し滅菌された食餌及び水への随意のアクセスのある個々に換気されたケージ中の病原体のいないハウジングに収容した。腫瘍をVernierカリパスを用いて2回/週測定した;体積を式:(L*W2)*0.52を使用して計算した。エラセストラントを、試験の継続期間の間、経口的に毎日投与した。フルベストラントを、1回/週皮下投与した。
インビボ異種移植片モデル
試験の最後に、腫瘍を、cryoPREPTM Impactor (Covaris)で砕き、全RNAを、RNeasyミニキット(Qiagen)で抽出した。qPCRを、Taqman Fast Virus 1-Step Master Mix及びTaqManTMプローブ(Applied Biosystems)を使用して実施した。Ct値を、2-ΔΔCT法を使用して、内部対照としてGAPDHを用いてPgR(プロゲステロン受容体)mRNAの発現の相対的変化を評価するために分析した。
処理の最後に、細胞を1-ステップCells-to-Ctキットからの溶解バッファを用いて溶解し、溶解物を製造業者の指示書に従って処理した。qPCRを1-ステップマスターミックス及びTaqManTMプローブ(Applied Biosystems)を使用して実施した。Ct値を、2-ΔΔCT法を使用して、内部対照としてGAPDHを用いてPgR(プロゲステロン受容体)mRNAの発現の相対的変化を評価するために分析した。
全ての試験について、0日目に開始して、腫瘍の寸法をデジタルカリパスにより測定し、個々及び平均の概算腫瘍体積(平均TV±SEM)を含むデータを、各群について記録した;腫瘍体積を、式(Yasui et al. Invasion Metastasis 17:259-269 (1997)、これは参照により本明細書に援用される):TV=幅2x長さx0.52を使用して計算した。各群又は試験を、概算群平均腫瘍体積が腫瘍体積(TV)終点(時間終点は60日であり;体積終点は群平均2cm3であった)に一旦達した場合に終了した;2cm3以上の腫瘍体積に達した個々のマウスを、試験から取り除き、最終測定を、平均が体積終点に達する又は試験が時間終点に達するまで、群平均に含めた。
%腫瘍成長抑制(%TGI)値を、単一の時点(対照群が腫瘍体積又は時間の終点に達したとき)で計算し、式(Corbett TH et al. In vivo methods for screening and preclinical testing. In: Teicher B, ed., Anticancer Drug Development Guide. Totowa, NJ: Humana. 2004: 99-123.):%TGI=1-Tf-Ti/Cf-Ciによる初期(i)及び最終(f)腫瘍測定を使用して、各治療群(T)対対照(C)について報告した。
統計分析をGraphPadPrism 7.0を使用して実施し、データを一般的に平均±SEM/SDとして表す。治療群の比較を、1元配置ANOVA統計分析を使用して実施し、該1元配置ANOVA統計分析をDunnett事後検定を用いて実施した。統計を:ns、有意でない;*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001)として表す。
終点において、腫瘍を取り出した。1つの断片を瞬間凍結し、別の断片を少なくとも24時間10%NBF中に配置し、ホルマリン固定しパラフィン包埋した(FFPE)。瞬間凍結した試料を-80℃で貯蔵し;FFPEブロックを室温で貯蔵した。
細胞又は腫瘍を投与後採取し、タンパク質発現を、標準的実務及び以下の抗体を使用して分析した:ERa、PR、(Cell Signaling Technologies, Cat#13258; #3153)及びビンキュリン:Sigma-Aldrich, #v9131)。タンパク質発現を、AzureSpotソフトウェアを使用して定量し、ビンキュリン発現に対して標準化した。
図1を参照すると、エラセストラントは、種々のESR1変異を含むインビトロモデル、例えば、Y537Sクローン1、Y537Sクローン2、D538Gクローン1、D538Gクローン2、及びS463Pクローン1癌細胞株において増殖及びERシグナル伝達を阻害することが示された。上の行に示される代表的な図は、Y537Sクローン1、Y537Sクローン2、D538Gクローン1、D538Gクローン2、及びS463Pクローン1変異癌細胞株についてビヒクル対照で処理された腫瘍細胞を可視化する。下の行に示される図は、100nMのエラセストラントで処理されたY537Sクローン1、Y537Sクローン2、D538Gクローン1、D538Gクローン2、及びS463Pクローン1腫瘍細胞を可視化する。
本開示において言及される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許出願が具体的に及び個々に参照により援用されると示された場合と同程度に参照により本明細書に援用される。参照により援用された特許又は刊行物の任意のものにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配すると意図される。さらに上記議論は、本発明の例示的な態様を単に開示及び記載する。当業者は、かかる議論並びに添付の図面及び特許請求の範囲から、種々の変更、改変及び変形(variation)が、以下の特許請求の範囲に規定される本発明の精神及び範囲から逸脱することなくその中においてなされ得ることを容易に認識する。
Claims (35)
- 被験体に治療有効量のエラセストラント、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、被験体において変異エストロゲン受容体α陽性癌を抑制及び分解する方法。
- 変異エストロゲン受容体α陽性癌が、D538G、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q及びその組み合わせ(式中:X1はS、N、又はCであり; X2はR又はQである)からなる群より選択される1つ以上の変異を含む、請求項1記載の方法。
- 変異がY537Sである、請求項2記載の方法。
- 変異がD538Gである、請求項2記載の方法。
- 変異エストロゲン受容体α陽性癌が、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及びその組み合わせからなる群より選択される薬物に対して耐性である、請求項1~4いずれか記載の方法。
- 変異エストロゲン受容体α陽性癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌からなる群より選択される、請求項1~5いずれか記載の方法。
- 変異エストロゲン受容体α陽性癌が、進行性又は転移性乳癌である、請求項1~6いずれか記載の方法。
- 変異エストロゲン受容体α陽性癌が乳癌である、請求項1~7いずれか記載の方法。
- 被験体が閉経後の女性である、請求項1~8いずれか記載の方法。
- 被験体が閉経前の女性である、請求項1~8いずれか記載の方法。
- 被験体が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)及び/又はアロマターゼ阻害剤(AI)での以前の治療後に再発又は進行した閉経後の女性である、請求項1~8いずれか記載の方法。
- エラセストラントを、約200mg/日~約500mg/日の用量で被験体に投与する、請求項1~11いずれか記載の方法。
- エラセストラントを、約200mg/日、約300mg/日、約400mg/日、又は約500mg/日の用量で被験体に投与する、請求項1~12いずれか記載の方法。
- エラセストラントを、被験体についての最大許容投与量である用量で被験体に投与する、請求項1~11いずれか記載の方法。
- ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の遺伝子の発現の増大を測定することにより治療について被験体を同定する工程をさらに含む、請求項1~14いずれか記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子が、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1、及びMTORから選択される、請求項15記載の方法。
- 投与後の腫瘍中のエラセストラント又はその塩若しくは溶媒和物の濃度の、血漿中のエラセストラント又はその塩若しくは溶媒和物の濃度に対する比(T/P)は、少なくとも約15である、請求項1~16いずれか記載の方法。
- 変異エストロゲン受容体αを有する被験体において薬物耐性のエストロゲン受容体α陽性癌を治療する方法であって、前記方法は:
被験体に治療有効量のエラセストラント、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程
を含み、変異エストロゲン受容体αは、D538G、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q及びその組み合わせ(式中:X1はS、N、又はCであり;X2はR又はQである)からなる群より選択される1つ以上の変異を含む、方法。 - 癌が、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、及びその組み合わせからなる群より選択される薬物に対して耐性である、請求項18記載の方法。
- 抗エストロゲンが、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラントからなる群より選択され、アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、レトロゾール及びアナストロゾールからなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- 薬物耐性のエストロゲン受容体α陽性癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌からなる群より選択される、請求項18~20いずれか記載の方法。
- 癌が進行性又は転移性乳癌である、請求項18~21いずれか記載の方法。
- 癌が乳癌である、請求項18~21いずれか記載の方法。
- 被験体が閉経後の女性である、請求項18~23いずれか記載の方法。
- 被験体が閉経前の女性である、請求項18~23いずれか記載の方法。
- 被験体が、SERM及び/又はAIでの以前の治療後に再発又は進行した閉経後の女性である、請求項18~23いずれか記載の方法。
- 前記被験体が、D538G、Y537S、Y537N、Y537C、E380Q、S463P、L536R、L536Q、P535H、V392I及びV534Eからなる群より選択される少なくとも1つの変異エストロゲン受容体αを発現する、請求項18~26いずれか記載の方法。
- 変異がY537Sを含む、請求項18~27いずれか記載の方法。
- 変異がD538Gを含む、請求項18~28いずれか記載の方法。
- ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2、及びVHLから選択される1つ以上の 遺伝子の発現の増大を測定することにより治療について被験体を同定する工程をさらに含む、請求項18~29いずれか記載の方法。
- 1つ以上の遺伝子が、AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1、及びMTORから選択される、請求項30記載の方法。
- エラセストラントを、約200~約500mg/日の用量で被験体に投与する、請求項18~31いずれか記載の方法。
- エラセストラントを、約200mg、約300mg、約400mg、又は約500mgの用量で被験体に投与する、請求項18~32いずれか記載の方法。
- エラセストラントを、約300mg/日の用量で被験体に投与する、請求項18~33いずれか記載の方法。
- 投与後の腫瘍中のエラセストラント又はその塩若しくは溶媒和物の濃度の、血漿中のエラセストラント又はその塩若しくは溶媒和物の濃度に対する比(T/P)は、少なくとも約15である、請求項18~34いずれか記載の方法。
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