JP2022509018A - 放射線誘発肺障害のためのバイオマーカー及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/753,802号、及び2019年9月5日に出願された米国仮特許出願第62/896,483号に対する優先権の利益を主張する。これらの優先出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願はASCIIフォーマットで電子的に提出された配列リストを含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2019年10月30日に作成された前記ASCIIコピーは、A105818_1010WO_SL.txtと命名され、サイズは10,316バイトである。
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、全ゲノム核酸を含まない単離された核酸分子、RNA又はDNAをいう。
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)は、プレB細胞コロニー増強因子(PBEF)又はビスファチンとしても知られている。ヒトNAMPT遺伝子(NAMPT)は、7番染色体(セグメント7q22.3;塩基対106,248,285~106,286,326)に位置する。NAMPTのヒトcDNA配列は、GenBankアクセッション番号NM_005746に提供されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。この配列はまた、配列番号1に対応する。NAMPT遺伝子は、細胞内NAMPT(iNAMPT)と細胞外NAMPT(eNAMPT)の2つの形態で存在するタンパク質をコードし、iNAMPTはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)合成を触媒する。NAMPT遺伝子によってコードされるタンパク質配列は、配列番号2として提供される。
RILIにおけるバイオマーカーとしてのNAMPTの使用方法(例えば、インビトロ法)及び組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、NAMPT(例えば、DNA、RNA、及び/又はNAMPTのタンパク質発現)の発現は、RILIの発症前の被験体におけるNAMPTの発現と比較して、又は健康対照被験体(例えば、RILI及び/又は任意の肺疾患を有さない被験体)などの対照被験体におけるNAMPTの発現と比較して、RILIを有する被験体ではより高い(例えば、5%以上、例えば5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、又はそれ以上)。例えば、NAMPT(例えば、DNA、RNA、及び/又はNAMPTのタンパク質発現)の発現は、RILIの発症前の被験体の組織又は血漿におけるNAMPTの発現と比較して、又は健康対照被験体(例えば、RILI及び/又は任意の肺疾患を有さない被験体)などの対照被験体の組織又は血漿におけるNAMPTの発現と比較して、RILIを有する被験体の組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿では、高くなり得る(例えば、5%以上、例えば5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、又はそれ以上)。
NAMPTレベルは試験被験体(例えば、RILIを有することが疑われる被験体、及び/又はRILIを有するリスクが増加している被験体)などの被験体からの試料からアッセイされ得ることが考えられる。いくつかの実施形態では、被験体からの試料は生体試料を指す。いくつかの実施形態では、生体試料は、組織生検又は切片(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織などからの生検又は切片)、血液試料、洗浄液、綿棒、擦過物、乳頭吸引液、又は身体から抽出され得、細胞を含む他の組成物を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、生体試料は血漿を含む。特定の実施形態では、被験体(例えば、試験被験体)からの試料は組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)生検の全部又は一部を含有し得る。さらなる実施形態では、被験体(例えば、試験被験体)からの試料は、肺組織生検の全部又は一部を含み得、これは両側生検又は片側生検からのものであり得る。
本明細書中に開示される方法を実施するには、分子生物学の分野における日常的な手法を利用する。本開示における一般的な使用方法を開示する基本的なテキストは、Sambrook and Russell,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd ed.2001);Kriegler,Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990);and Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.,eds.,1994))を含む。
本開示は、RILIの、存在の検出手段として、発症リスクの評価手段として、診断手段として、予後診断手段として、及び/又は進行若しくは治療有効性をモニターする手段として、被験体の細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿試料中に見出されるNAMPT mRNA又はNAMPTゲノムDNAの量を測定する方法(例えば、インビトロ法)に関する。従って、本開示の方法(例えば、RILIの診断、予後、及び/又はモニタリングのために、NAMPTをバイオマーカーとして使用するインビトロ方法)を実施する第1の工程は、試験被験体から細胞、組織、又は血漿試料を得、その試料からmRNA又はDNAを抽出することである。
生体試料(例えば、細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿)は、本開示の方法を使用して、RILIについて試験又はモニターされるべき人から得られる。試験被験体(例えば、RILIを有することが疑われる被験体及び/又はRILIを発症するリスクのある被験体)並びに対照被験体(例えば、RILI及び/又は如何なる肺障害をも患っていない被験体)の両方から、同じ種類の生体試料を採取すべきである。試験被験体などの被験体からの生体試料の採取は、病院又はクリニックが一般的に従う、標準的なプロトコルに従って行われる。適切な量の生体試料(例えば、細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿)が採取され、さらなる調製の前に、標準的な手順に従って保存され得る。
生体試料からDNAを抽出するための方法はよく知られており、分子生物学の分野で日常的に実施されている(例えば、Sambrook and Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d ed.,2001に記載されている)。RNAの混入は、DNA分析の妨害を避けるために排除すべきである。
DNA又はmRNAが試料から抽出されると、ヒトNAMPTゲノムDNA又はmRNAの量を定量し得る。DNA又はmRNAレベルを決定するための好ましい方法は、増幅に基づく方法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、特に、mRNAの定量分析では逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)である。
NAMPT DNA又はmRNAはまた、当業者によく知られた他の標準的な技術を使用して検出することができる。検出工程は典型的には増幅工程が先行するが、本発明の方法では増幅は必要とされない。例えば、DNA又はmRNAは、増幅工程が先行するか否かにかかわらず、サイズ分画(例えば、ゲル電気泳動)によって同定され得る。試料をアガロース又はポリアクリルアミドゲル中で泳動させ、よく知られた技術(例えば、Sambrook及びRussell、前出)に従って臭化エチジウムで標識した後、標準比較体と同じサイズのバンドが存在すれば、それは標的DNA又はmRNAの存在の指標であり、その後、その量は、バンドの強度に基づいて対照と比較され得る。或いは、NAMPT DNA又はmRNAに特異的なオリゴヌクレオチドプローブを、このようなDNA又はmRNA種の存在を検出するために使用することができ、プローブによって与えられるシグナルの強度に基づき、標準比較体と比較してDNA又はmRNAの量を示す。
本明細書には、NAMPT発現を検出することができるポリヌクレオチド及びオリゴヌクレオチドが記載されている。本明細書中に記載されるポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドは、NAMPTをコードする核酸配列(例えば、配列番号1)の全て又は一部に相補的であり得る。これらの核酸はNAMPT発現を評価し、判断し、定量し、又は決定するために、直接的又は間接的に使用され得る。
A.試料の採取
本開示は、RILIの、存在の検出手段として、発症リスクの評価手段として、診断手段として、予後診断手段として、及び/又は進行若しくは治療有効性をモニターする手段として、被験体の細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿試料中に見出されるNAMPTタンパク質の量を測定する方法(例えば、インビトロ法)に関する。従って、本開示の方法(例えば、RILIの診断、予後、及び/又はモニタリングのために、NAMPTをバイオマーカーとして使用するインビトロ方法)を実施する第1の工程は、試験被験体から細胞、組織、又は血漿試料を得、その試料からタンパク質を抽出することである。
生体試料(例えば、細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿)は、本開示の方法を使用して、RILIについて試験又はモニターされるべき人から得られる。試験被験体(例えば、RILIを有することが疑われる被験体及び/又はRILIを発症するリスクのある被験体)並びに対照被験体(例えば、RILI及び/又は如何なる肺障害をも患っていない被験体)の両方から、同じ種類の生体試料を採取すべきである。試験被験体などの被験体からの生体試料の採取は、病院又はクリニックが一般的に従う、標準的なプロトコルに従って行われる。適切な量の生体試料(例えば、細胞、組織(例えば、肺組織、扁桃腺組織、胸部組織など)又は血漿)が採取され、さらなる調製の前に、標準的な手順に従って保存され得る。
被験体からの組織又は血漿試料は本発明に適しており、よく知られている方法によって、及び前のセクションに記載されているようにして得ることができる。本発明の特定の適用では、肺組織は、好ましい試料の種類であり得る。
任意の特定の同一性を有するタンパク質、例えば、NAMPTタンパク質は、種々の免疫学的アッセイを使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、サンドイッチアッセイは、ポリペプチドに対する特異的結合親和性を有する抗体を用いて、試験試料からポリペプチドを捕捉することによって実施することができる。そうすると、ポリペプチドは、それに対する特異的結合親和性を有する標識抗体を用いて検出することができる。一般的な検出法の一つは、放射性同位元素(例えば、3H、125I、35S、14C、又は32P、99mTcなど)により標識された放射標識検出剤(例えば、放射標識抗NAMPT抗体)を用いるオートラジオグラフィーの使用である。放射性同位元素の選択は、合成の容易さ、安定性、及び選択された同位体の半減期による、研究の好みに依存する。検出剤の標識に(例えば、抗NAMPT抗体の標識に)使用することができる他の標識には、フルオロフォア、化学発光剤、フルオロフォア及び酵素(例えば、HRP)で標識された抗リガンド又は抗体に結合する化合物(例えば、ビオチン及びジゴキシゲニン)が含まれる。そのような免疫学的アッセイは、マイクロアレイタンパク質チップなどのマイクロ流体装置を使用して実施することができる。目的のタンパク質(例えば、ヒトNAMPTタンパク質)はまた、ゲル電気泳動(2次元ゲル電気泳動など)及び特異的抗体を使用するウエスタンブロット分析によっても検出することができる。いくつかの実施形態では、所与のタンパク質(例えば、ヒトNAMPTタンパク質)を検出するために、適切な抗体を用いる、標準的なELISA手法を使用することができる。他の実施形態では、所与のタンパク質(例えば、ヒトNAMPTタンパク質)を検出するために、適切な抗体を用いる、標準的なウエスタンブロット分析手法を使用することができる。或いは、所与のタンパク質(例えば、ヒトNAMPTタンパク質)を検出するために、適切な抗体を用いる、標準的な免疫組織化学(IHC)手法を使用することができる。モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体(所望の結合特異性を有する抗体フラグメントを含む)の両方を、ポリペプチドの特異的検出のために使用することができる。そのような抗体及び特定のタンパク質(例えば、ヒトNAMPTタンパク質)に対して特異的結合親和性を有するそれらの結合フラグメントは、よく知られている手法によって生成することができる。
本発明の方法を実施するための標準的な対照を確立するために、従来定義されているような肺疾患(特に、RILIなどの任意の形態の肺障害)を有さない健常者の群をまず選択する。これらの個体は、該当する場合、本発明の方法を用いてRILIをスクリーニング及び/又はモニターする目的のための適切な範囲内にある。任意には、個体は、同じ性別、類似の年齢、又は類似の民族的背景を有する。
本明細書においては、RILIにおける治療標的としてNAMPTを使用するための方法及び組成物が開示される。いくつかの実施形態では、本開示がRILIを治療するためのNAMPT阻害剤の使用を記載する。いくつかの実施形態では、1種以上のNAMPT阻害剤は、放射線(例えば、全胸肺照射(WTLI)、全身照射(TBI)又は部分身体照射(PBI))などの放射線に曝露された被験体のRILIを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、1種以上のNAMPT阻害剤は、放射線療法(例えば、胸部放射線療法)を受けている癌患者などの、放射線療法(例えば、胸部放射線療法)を受けている被験体のRILIを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、1種以上のNAMPT阻害剤は、放射線療法(例えば、胸部放射線療法)を受けている癌患者などの、放射線療法(例えば、胸部放射線療法)を受けている被験体のRILIを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、1種以上のNAMPT阻害剤は、例えば、原子力事故から、放射線(例えば、WTLI、TBI、又はPBI)に曝露された被験体のRILIを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、1種以上のNAMPT阻害剤は、上に記載した診断方法によってRILIを有すると診断された被験体のRILIを治療するために使用される。例えば、上に記載した方法によって、放射線に曝露された被験体及び/又はRILIの発症リスクを有する被験体におけるNAMPTの発現を評価することができ、被験体がRILIを有すると診断されたなら、その被験体を1種以上のNAMPT阻害剤で治療することができる。本明細書に記載されるように、NAMPT阻害剤としてはNAMPTsiRNA、NAMPTリボザイム、NAMPT抗体、及び他のNAMPT結合タンパク質又はNAMPT転写産物の発現を阻害するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。特に、抗NAMPT抗体は、被験体(例えば、胸部放射線療法を受けている被験体(例えば、癌患者)、又は、例えば、原子力事故からのIRに曝露された被験体)のRILIを治療するために(例えば、NAMPT阻害剤として)使用することができる。
RILIの診断、治療、及び予防への応用に使用するための、NAMPT配列に関連するポリヌクレオチド又は核酸分子が、本明細書において開示される。特定の実施形態では、本開示は、ストリンジェントな、又は高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのNAMPT配列の過剰発現の検出に基づいてRILIを診断するために使用することができる核酸に関する。他の実施形態では、本開示は特に、RILIの予防又は治療のためのNAMPT阻害剤として働く核酸に関する。本明細書に開示される核酸又はポリヌクレオチドは、DNA又はRNAであり得、特定の実施形態では、それらはオリゴヌクレオチド(100残基以下)であり得る。さらに、これらは、組換え又は合成で生成され得る。これらのポリヌクレオチド又は核酸分子は、細胞から単離及び精製可能であり得るか、又は合成で生成され得る。いくつかの実施形態では、NAMPTをコードする核酸は、NAMPT発現のレベルを低下させるリボザイム又はsiRNAなどの核酸NAMPT阻害剤の標的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸は、アンチセンス構築物をコードし得る。アンチセンス法は、核酸が相補的配列と対合する傾向があるという事実を利用する。相補的とは、ポリヌクレオチドが標準的なワトソン-クリック相補性ルールに従って塩基対を形成できるものであることを意味する。ハイブリダイズする配列に一般的ではない塩基、例えば、イノシン、5-メチルシトシン、6-メチルアデニン、ヒポキサンチンなどが含まれても、対の形成は妨げられない。
治療用又は予防用NAMPT阻害剤で細胞を形質転換し、従って真核生物プロモーター(すなわち、構成的、誘導性、抑制性、組織特異的)の制御下でNAMPT阻害剤核酸配列をコードするように主に設計されたベクターも本明細書に記載されている。ベクターは、また、他の理由がなくとも、インビトロでのそれらの操作を容易にする選択マーカーを含み得る。しかしながら、選択マーカーは組換え細胞の生産に重要な役割を果たし得る。
プロタミンを用いて、発現構築体との複合体を形成することもできる。このような複合体は、その後、細胞に投与するために、上記の脂質組成物とともに製剤化され得る。プロタミンは、DNAに関連する小さな強塩基性の核タンパク質である。核酸の送達におけるそれらの使用は、米国特許第5,187,260号明細書に記載されており、この文献は参照により組み込まれる。
さらなる実施形態では、核酸は、リポソーム又は脂質製剤中に封入され得る。リポソームは、リン脂質二重膜及び内部水性媒体を特徴とする小胞構造である。多重層リポソームは、水性媒体によって分離された多数の脂質層を有する。それらは、リン脂質が過剰の水溶液に懸濁されると、自然に形成される。この脂質成分は、閉じた構造を形成する前に自己再構成を受けて、脂質二重層の間に水及び溶解した溶質を捕捉する(Ghosh and Bachhawat,1991)。また、LIPOFECTAMINE(GIBCO BRL)と複合化された遺伝子構築物も意図される。
ポリペプチドであるNAMPT阻害剤もまた本明細書において開示される。特定の実施形態では、NAMPTポリペプチド阻害剤は、RILIの治療又は予防に使用される。「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、本明細書において互換的に使用され、それらはいずれも、「ペプチド」(100以下のアミノ酸残基を有するポリペプチド分子)として理解されるものを包含する。特定の実施形態では、NAMPT阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであり、特定の実施形態では、NAMPT阻害剤は、抗体であるタンパク質又はポリペプチドである。
実施例に提示する精製方法に加えて、インビトロにおけるタンパク質の生産のための一般的手法を説明する。本開示のいくつかの実施形態によるウイルスベクターを用いた形質導入後、初代哺乳動物細胞培養物を、種々の方法で調製し得る。細胞をインビトロで発現構築物と接触させたまま生存を維持するためには、この細胞が、正しい比率の酸素及び二酸化炭素並びに栄養素との接触を維持し、但し微生物汚染からは保護されることを確保する必要がある。細胞培養技術は詳細に説明されており、参照により本明細書に開示する(Freshney,1992)。
本開示のいくつかの実施形態は、NAMPTの阻害剤を含む方法及び組成物に関し、その阻害剤は、NAMPTに結合する抗体である。
RILIにおける炎症カスケードの重要な役割を考慮して、TLR4リガンドであり、損傷関連分子パターンタンパク質である、NAMPTの発現に対する放射線照射の影響を探求した。3群のC57/B6マウスを用いて、RILIにおけるNAMPTの役割を評価した。
RILIにおけるNAMPTの役割をさらに探求するために、ヒト組織及び血液におけるNAMPTの発現に及ぼす放射線照射の影響を探求した。結果を図14に示す。
RILIにおけるNAMPTの役割をさらに評価するために、WT C57/B6マウスとNAMPTヘテロ接合体マウス(Nampt+/-)に20Gyの全胸部肺照射(WTLI)を行い、18週にわたって特定の時点で評価した。結果を図15及び16に示す。
RILIの治療標的としてNAMPTを検証するために、実施例3に記載したように、WT C57/B6マウス及びNAMPTヘテロ接合体マウス(Nampt+/-)を、20GyのWTLI(RILIマウス)又は偽IR(非放射マウス)に曝露した。WTマウスに、50μgの抗NAMPT pAb又はビヒクル対照を3×/週で腹腔内注射した。IR曝露から4週後、マウスの肺障害及び炎症、BALタンパク質レベル、BAL細胞数、並びにNAMPTの血漿中レベルを評価した。結果を図17に記載する。
RILIの治療標的としてNAMPTをさらに検証するために、WT C57/B6マウス及びNAMPTヘテロ接合体マウス(Nampt+/-)を、実施例3に記載のように20GyのWTLIに曝露した。WTマウスに、実施例4に記載のように、50μgの抗NAMPT pAb又はビヒクル対照を3×/週で腹腔内注射した。マウスの炎症、コラーゲン沈着、及び筋線維芽細胞移行と線維症の反映である肺組織平滑筋アクチン(SMA)の発現を評価することにより、放射線誘発肺線維症(RILF)について評価した。結果を図18に記載する。
進化的に保存された炎症経路の活性化を抑制する目的で、ヒト化抗NAMPT抗体を開発した。数回のサブクローニングの後、NAMPT誘導NFκBリン酸化を有意に低下させ、マウス炎症性肺障害を軽減させるのに非常に有効な抗NAMPTマウスモノクローナル抗体(mAb)パネルを作製した。これらの高親和性マウス抗NAMPT mAbのうちの2つ(AL303、AL310)(6及び9nMのKdを有する)をヒト化のために選択した。ヒト内皮細胞を利用する50種のヒト化mAb(各マウスmAbに由来する25種)と、炎症性傷害のマウス及びラットの両前臨床モデルのインビトロ及びインビボでの包括的なスクリーニングの結果、我々のリードヒト化抗NAMPT抗体が選択された。ヒト化抗NAMPT抗体の肺傷害を治療する能力を、2つのマウス肺傷害モデル:マウスへのLPSの気管内送達によって開発された肺傷害の「1ヒット」モデル、及びマウスをLPS及び機械的VILIに曝露することによって開発された肺傷害の「2ヒット」モデルを用いて、インビボで試験した。このヒト化抗NAMPT抗体のいずれかを、急性炎症及び傷害を軽減する抗体の能力を評価するために、これらのマウスに投与した。試験の結果を図19に示す。
放射標識抗NAMPT抗体は、異なる組織におけるNAMPTシグナル伝達経路及びNAMPT発現をインビボで非侵襲的に検出することを目標として開発された。放射標識抗NAMPT mAbを用いてRILIのマウスモデルを画像化することにより、抗NAMPT mAbを治療介入として展開するための最適時間を規定し、原子力事故におけるような全身被爆(TBI)又は部分被爆(PBI)後に、他の特定の放射標識を用いて、炎症及び細胞アポトーシスの主要臓器を調査することが可能になる。99mTcで抗体を特異的に放射標識するために予めプロトコルを最適化した。同様の方法論で、本発明者らは、mAbをヘテロ二官能性リンカーと結合させることによる間接的標識プロトコルを用いて、肺及び他の臓器におけるNAMPT組織発現を検出するために抗NAMPT mAbを放射標識した。放射標識抗NAMPT抗体によるNAMPT発現の検出を試験するために、99mTc標識抗NAMPT mAbプローブを、対照マウス及び8Gy PBIに曝露したマウスに注入し、生体分布測定及び迅速なオートラジオグラフ画像化を行った。図21A~21Cに示すように、PBI曝露の2週後に、対照マウスと比較して、PBI曝露マウスの肺に、より高い放射能取り込み(1.8倍高い)が観察された。放射標識抗NAMPT抗体によるNAMPTの検出をさらに確認するために、99mTc標識抗NAMPT mAbプローブを、LPS又は20Gy WTLIでチャレンジしたマウスに注入し、生体内分布測定及び迅速なオートラジオグラフ画像化を行った。図21D~21Fに示すように、オートラジオグラフ画像化は、C57/B6マウスにおいて、LPSの注入(気管内)の24時間後、及び胸部照射(20Gy)の5日後の肺組織における99mTc標識抗NAMPT mAbプローブによるNAMPT発現の強力な検出を示した。
Claims (34)
- ヒト被験体における放射線誘発肺障害(RILI)の診断、予後、及び/又はモニタリングのためのインビトロの方法であって、(a)前記ヒト被験体からの組織又は血漿試料を提供する工程、(b)前記組織又は血漿試料中のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)のレベルを検出する工程を含み、健康対照値又は参照値と比較して、工程(b)で決定される前記ヒト被験体からの前記組織又は血漿試料中の、より高いレベルのNAMPTは、前記ヒト被験体におけるRILIの存在を示す、方法。
- 工程(b)は、NAMPTタンパク質のレベルを検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記NAMPTタンパク質のレベルは、オートラジオグラフィー、ウエスタンブロット分析、免疫組織化学法、又はELISAによって検出される、請求項2に記載の方法。
- 前記NAMPTタンパク質のレベルは、抗NAMPT抗体によって検出される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗NAMPT抗体は放射標識される、請求項4に記載の方法。
- 工程(b)は、NAMPT mRNAレベルを検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記NAMPT mRNAレベルは、RT-PCRによって検出される、請求項6に記載の方法。
- 前記NAMPT mRNAレベルは、配列番号1の核酸配列の全部又は一部に相補的なプライマー対によって検出される、請求項7に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、RILIの症状を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、RILIを発症するリスクを有している、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、放射線療法を受けている癌患者である、請求項10に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、胸部放射線療法を受けている癌患者である、請求項11に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は電離放射線(IR)に暴露される、請求項10に記載の方法。
- 前記健康対照値又は参照値は、対照被験体のNAMPTの発現レベルである、請求項1に記載の方法。
- 前記対照被験体は、RILIを有さない被験体である、請求項14に記載の方法。
- 前記対照被験体は、いかなる肺疾患も有さない被験体である、請求項15に記載の方法。
- 前記組織は、肺組織、胸部組織、又は扁桃腺組織である、請求項1に記載の方法。
- ヒト被験体中のNAMPTを検出する方法であって、(a)前記ヒト被験体から生体試料を得ること;(b)前記生体試料を、NAMPTに特異的に結合する捕捉剤と接触させることによって、前記生体試料中にNAMPTが存在するかどうかを検出すること;及び(c)NAMPTと前記捕捉剤との結合を検出すること、を含む方法。
- 前記捕捉剤はNAMPTタンパク質を検出し、工程(c)におけるNAMPTと前記捕捉剤との結合は、オートラジオグラフィー、ウエスタンブロット分析、IHC、又はELISAによって検出される、請求項18に記載の方法。
- 前記捕捉剤は、抗NAMPT抗体である、請求項19に記載の方法。
- 前記抗NAMPT抗体は放射標識される、請求項20に記載の方法。
- 前記捕捉剤はNAMPT mRNAを検出し、工程(c)におけるNAMPTと前記捕捉剤との結合はRT-PCRによって検出される、請求項18に記載の方法。
- 前記捕捉剤は、配列番号1の核酸配列の全部又は一部に相補的なプライマー対である、請求項22に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、RILIの症状を示す、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、RILIを発症するリスクを有している、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、放射線療法を受けている癌患者である、請求項25に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は、胸部放射線療法を受けている癌患者である、請求項26に記載の方法。
- 前記ヒト被験体は電離放射線(IR)に暴露される、請求項25に記載の方法。
- (d)前記ヒト被験体中のNAMPTのレベルを、健康対照値又は参照値と比較する工程をさらに含み、前記健康対照値又は参照値と比較して、前記ヒト被験体からの前記生体試料中のより高いレベルのNAMPTは、前記ヒト被験体中のRILIの存在を示す、請求項18に記載の方法。
- 前記健康対照値又は参照値は、対照被験体のNAMPTの発現レベルである、請求項29に記載の方法。
- 前記対照被験体は、RILIを有さない被験体である、請求項30に記載の方法。
- 前記対照被験体は、いかなる肺疾患も有さない被験体である、請求項31に記載の方法。
- 前記生体試料は、組織又は血漿である、請求項18に記載の方法。
- 前記組織は、肺組織、胸部組織、又は扁桃腺組織である、請求項33に記載の方法。
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