JP2022506059A - ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 - Google Patents
ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022506059A JP2022506059A JP2021523214A JP2021523214A JP2022506059A JP 2022506059 A JP2022506059 A JP 2022506059A JP 2021523214 A JP2021523214 A JP 2021523214A JP 2021523214 A JP2021523214 A JP 2021523214A JP 2022506059 A JP2022506059 A JP 2022506059A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- heterocyclyl
- here
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 50
- -1 3-methyl-2-oxo-imidazolidine-1-yl Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 43
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 40
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 26
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 26
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 0 *=N*(CCC1)CCN1S(c(cc1)cnc1OCC(CN)=CF)(=O)=O Chemical compound *=N*(CCC1)CCN1S(c(cc1)cnc1OCC(CN)=CF)(=O)=O 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical class OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 6
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YWRFBISQAMHSIX-YFKPBYRVSA-N topaquinone Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1O YWRFBISQAMHSIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 4
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 description 3
- 101100433727 Caenorhabditis elegans got-1.2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- 102100027164 Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Human genes 0.000 description 3
- 101710143293 Sialic acid-binding Ig-like lectin 10 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical group FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWONNFJRUFETI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonylpiperidin-4-yl]-3-methylimidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)N1C(N(CC1)C)=O FAWONNFJRUFETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVIFHALEUUMUNM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyphenoxazin-3-one Chemical compound OC1=CC(C=C2OC3=CC=CC=C3N=C12)=O GVIFHALEUUMUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVZSZEAPAIMCQL-ZSOXZCCMSA-N 2-chloro-5-[(3S)-3-(oxan-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]sulfonylpyridine Chemical compound O=S(=O)(C1=CN=C(C=C1)Cl)N1C[C@H](CC1)OC1CCCCO1 VVZSZEAPAIMCQL-ZSOXZCCMSA-N 0.000 description 2
- AJVKLXSVDZUDMM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 AJVKLXSVDZUDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150076506 AOC2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068652 Histamine intolerance Diseases 0.000 description 2
- 101000889523 Homo sapiens Retina-specific copper amine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JNODUQJIRUCXDI-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)CCC1C1CNC1)OCc1ccccc1 Chemical compound O=C(N(CC1)CCC1C1CNC1)OCc1ccccc1 JNODUQJIRUCXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-SSDOTTSWSA-N Photinus luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N aminoacetone Chemical compound CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 102000056249 human AOC2 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZTOCIJGPOJSCTL-QMMMGPOBSA-N morpholin-4-yl-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methanone Chemical compound O=C([C@H]1CCNC1)N1CCOCC1 ZTOCIJGPOJSCTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCCCC1 FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- NVJNOFWSEGNPKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-piperidin-4-ylazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C1CCNCC1 NVJNOFWSEGNPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- OUTDFRNFTVGFRQ-WRWORJQWSA-N (1S,5R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2C[C@]2(C1)C(O)=O OUTDFRNFTVGFRQ-WRWORJQWSA-N 0.000 description 1
- SYMPKWNKZJQQIH-NUBCRITNSA-N (3R)-N-methylpyrrolidine-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)[C@@H]1CCNC1 SYMPKWNKZJQQIH-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- OKDVUEJDDIFMRX-ZETCQYMHSA-N (3S)-1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCN(C1)S(=O)(=O)c1ccc(Cl)nc1 OKDVUEJDDIFMRX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N (3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JSASVUTVTRNJHA-NSHDSACASA-N (3s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSASVUTVTRNJHA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DSOXCJZZKVNNJB-RGMNGODLSA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@H]1CCNC1 DSOXCJZZKVNNJB-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- ADPQWEGXWVSSKZ-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCN(C(O)=O)C1 ADPQWEGXWVSSKZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPGWHGIDXESLS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-piperidin-4-ylimidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)CCN1C1CCNCC1 KZPGWHGIDXESLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWZLUALRPMETD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-methoxyazetidin-1-yl)sulfonylpyridine Chemical compound ClC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(C1)OC SZWZLUALRPMETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNC1 KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIZJAAFFAXHKP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]heptanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(CCC(=O)O)CCC LPIZJAAFFAXHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C(O)=O)CC1 OKBNEDPOUYRYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001771 Arabidopsis thaliana AOC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPAPEDZXHBHMH-XFFZJAGNSA-N C=NC/C(/COc(cc1)ncc1S(N1CCC1)(=O)=O)=C/F Chemical compound C=NC/C(/COc(cc1)ncc1S(N1CCC1)(=O)=O)=C/F JCPAPEDZXHBHMH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- MCJKIJQCQKQNLP-UHFFFAOYSA-N CC(C(C([O]=C)=O)(N)N)=C Chemical compound CC(C(C([O]=C)=O)(N)N)=C MCJKIJQCQKQNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWKCSNJEWZNCNZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C1)CC1C(CC1)CCN1C(OCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)CC1C(CC1)CCN1C(OCc1ccccc1)=O)=O YWKCSNJEWZNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1C(O)=O)=O HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUMTAMQPNUGMY-NFJWQWPMSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1NC(C)=O)O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@@H]1NC(C)=O)O SBUMTAMQPNUGMY-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- BLTLTPGXTUOXND-DAXSKMNVSA-N CC(C)(C)OC(NC/C(/CO)=C/F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC/C(/CO)=C/F)=O BLTLTPGXTUOXND-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- WEKJBUVLZDWKDK-XBXARRHUSA-N CC(C)(C)OC(NC/C(/CO)=C\C=[F])=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC/C(/CO)=C\C=[F])=O WEKJBUVLZDWKDK-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- FMHQPUKGOXKKBL-MQJVFOOVSA-N CC(C)(C)OC(NC/C(/COc(cc1)ncc1S(N(CC1)C[C@H]1O)(=O)=O)=C/F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC/C(/COc(cc1)ncc1S(N(CC1)C[C@H]1O)(=O)=O)=C/F)=O FMHQPUKGOXKKBL-MQJVFOOVSA-N 0.000 description 1
- CXMGPTBCVFJOTC-LCYFTJDESA-N CC(CC1)(CCN1S(c(cc1)cnc1OC/C(/CN)=C\F)(=O)=O)C(OC)=O Chemical compound CC(CC1)(CCN1S(c(cc1)cnc1OC/C(/CN)=C\F)(=O)=O)C(OC)=O CXMGPTBCVFJOTC-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- TUGZKMVNVGZVMO-UHFFFAOYSA-N CC(N(C1)CC1C(CC1)CCN1C(OCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(N(C1)CC1C(CC1)CCN1C(OCc1ccccc1)=O)=O TUGZKMVNVGZVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRYDSFXUWLVAHK-SSDOTTSWSA-N CC(N[C@H](CCC1)CN1[F]C(C(O)=O)(F)F)=O Chemical compound CC(N[C@H](CCC1)CN1[F]C(C(O)=O)(F)F)=O CRYDSFXUWLVAHK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QTXMMTDJTCKNAZ-OGFXRTJISA-N CC(N[C@H]1CNCCC1)=O.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound CC(N[C@H]1CNCCC1)=O.OC(C(F)(F)F)=O QTXMMTDJTCKNAZ-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- UHVXBHRCGWKVOZ-UHFFFAOYSA-N CC1(CCN(Cc2ccccc2)CC1)O Chemical compound CC1(CCN(Cc2ccccc2)CC1)O UHVXBHRCGWKVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N CC1(CCNCC1)O Chemical compound CC1(CCNCC1)O CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNSZXBYZVUIBA-UHFFFAOYSA-N CCNC(CC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCNC(CC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O GWNSZXBYZVUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDSUIYVFXYIQW-UHFFFAOYSA-N CCNC(CC1CCNCC1)=O Chemical compound CCNC(CC1CCNCC1)=O JIDSUIYVFXYIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWKCPZPGLLZID-UHFFFAOYSA-O CN(CCN1C(CC2)CCN2S(c(cc2)cnc2Cl)([OH2+])=O)C1=O Chemical compound CN(CCN1C(CC2)CCN2S(c(cc2)cnc2Cl)([OH2+])=O)C1=O FGWKCPZPGLLZID-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DWFGEKHJKFNGNW-UHFFFAOYSA-N CN(CCN1C2CCNCC2)C1=O Chemical compound CN(CCN1C2CCNCC2)C1=O DWFGEKHJKFNGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOMGEGPKZYZHL-UHFFFAOYSA-N COC(C(CC1)CCN1S(c(cc1)cnc1F)(=O)=O)=O Chemical compound COC(C(CC1)CCN1S(c(cc1)cnc1F)(=O)=O)=O LDOMGEGPKZYZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N COC(C1CCNCC1)=O Chemical compound COC(C1CCNCC1)=O RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100489867 Mus musculus Got2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- LCZFBHADKGUBDA-XYOKQWHBSA-N NC(/C(/COc(cc1)ncc1S(N1CCC(CC(O)=O)CC1)(=O)=O)=C/F)/[O]=C(/C(F)(F)F)\O Chemical compound NC(/C(/COc(cc1)ncc1S(N1CCC(CC(O)=O)CC1)(=O)=O)=C/F)/[O]=C(/C(F)(F)F)\O LCZFBHADKGUBDA-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 1
- IQHXABCGSFAKPN-SCSAIBSYSA-N NC([C@H]1CNCC1)=O Chemical compound NC([C@H]1CNCC1)=O IQHXABCGSFAKPN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101100001772 Oryza sativa subsp. indica AOC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 1
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 1
- JGFBVBGCFSRQAE-UHFFFAOYSA-N [4-(azetidin-3-yl)piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CC1C(=O)N2CCC(CC2)C3CNC3 JGFBVBGCFSRQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical group CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002211 flavins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical group OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006395 oxidase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- IRYIEVNNJRRABT-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (3r)-3-acetamidopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 IRYIEVNNJRRABT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
高いAOC3活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り(Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869)、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
さらに、副生物過酸化水素は、炎症のメッセンジャーとして組織によって感知される。この反応生成物は内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
この発見は、白血球およびリンパ球の、リンパ器官および脂肪組織中への(Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083)遊走能の低下をもたらす、AOC3ノックアウトマウスの表現型と相関している(Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115)。
強力かつ良好な耐容性を示すAOC3阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。
それにもかかわらず、AOC3阻害単独と比較して、AOC2とAOC3の組合せ阻害は、特に眼疾患の処置において、ヒトにおける抗炎症作用を高める場合がある。
本発明のピリジニルスルホンアミド誘導体は、AOC1に対し選択性の増加を呈する。AOC1の発現および酵素活性は、主に腸、胎盤、および腎臓で見られる。この酵素は、栄養に由来する第一級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミン、およびカダベリンの心臓代謝作用から個体を保護する。AOC1の阻害は、摂取したヒスタミンに対する耐性の低下につながる可能性があり、血漿および組織のヒスタミンレベルの上昇をもたらし、有害事象、または望ましくない副作用、例として、動脈圧の低下および心拍数の上昇による補償、頻脈、頭痛、紅潮、蕁麻疹、掻痒、気管支痙攣、および心停止を引き起こす可能性がある(Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96)。ヒスタミン摂取と組み合わせたAOC1阻害の結果は、ブタを用いた実験で実証されている:実験条件下においてAOC1阻害剤アミノグアニジン(100mg/kg)の適用およびヒスタミン(2mg/kg)の強制経口投与後、動物は、血圧の低下、心拍数の増加、紅潮、嘔吐、および死亡(15匹の動物のうち3匹)を伴うヒスタミン血中レベルの上昇を経験した(Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365)。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、AOC1のプロモーター領域の変異と関連しており、この変異によって、mRNA発現および血漿AOC1活性の低下が生じた(Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902)。
本発明の目的は、AOC2およびAOC3に関して活性である新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび/またはインビボでAOC2およびAOC3に対して阻害効果を有し、医薬として使用するのに好適な薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいピリジニルスルホンアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、種々の疾患、例えば、がん、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重AOC2およびAOC3阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、例として、がん、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症、腎症、および脳卒中、特に出血性脳卒中の処置のために、有効な二重AOC2およびAOC3阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるAOC2およびAOC3を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1つの化合物と、1つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にピリジニルスルホンアミド誘導体を合成するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物の合成のための方法に好適な出発化合物および/または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および以下の説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
本発明の範囲内において、ここで、驚くべきことに、以下に記載される一般式(I)の新しい化合物は、AOC2およびAOC3に関して阻害活性を呈することが見出された。
本発明の別の態様によれば、以下に記載される一般式(I)の新しい化合物は、AOC2およびAOC3に関して阻害活性を示すことが見出された。
R1は、H、F、Cl、Br、CN、-OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-アルキル)2、-C(=O)-NH-C3-6-シクロアルキル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルからなる群から選択されており、OH基、オキソ基、C1-3-アルキル基、-C(=O)-CH3基、および-C(=O)-シクロプロピル基、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく;
nは、1および2から選択される整数であり;
mは、0、1、および2から選択される整数であり;
ここで、上記のいずれの定義においても、他に特定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい)
の化合物、
その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物、を提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式(I)の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式(I)の1つもしくは複数の化合物、または本発明による1つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、処置を必要としている患者におけるAOC3の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載の治療方法のための医薬を製造するための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下に記載する治療方法において使用するための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、患者におけるAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている患者に、治療有効量の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、AOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を処置または予防するために、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式(I)による化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つもしくは複数の追加の治療剤を含み、1つもしくは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、先におよび以下に記載の明細書および実験部から、当業者に明らかになる。
A-G1:
環Aは、好ましくは、上記で定義された群A-G1から選択される。
A-G2:
別の実施形態では、環Aは、
A-G3:
別の実施形態では、環Aは、
別の実施形態では、環Aは、
A-G5:
別の実施形態では、環Aは、
R1:
R1-G1:
R1基は、好ましくは、上で定義された群R1-G1から選択される。
一実施形態では、R1基は、H、F、-OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)および-ヘテロシクリルからなる群R1-G1aから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-2-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、C1-2-アルキル、-C(=O)-CH3、および-C(=O)-シクロプロピル、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、-CH3、CF3、-O-CH3、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(CH3)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-テトラヒドロピラニル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)、および3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルからなる群R1-G1bから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、1つのOH基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、-CH3、CF3、-O-CH3、-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(CH3)、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-N(CH3)2、-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)、および3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルからなる群R1-G1cから選択され、
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
nが2である場合、R1-G1、R1-G1a、R1-G1b、またはR1-G1cの第2のR1基は、好ましくは、CH3およびCF3からなる群から選択される。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)および-ヘテロシクリルからなる群R1-G2から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、C1-2-アルキル、および-C(=O)-CH3、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基はH、-OH、CH3、-O-CH3、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-CH3、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-CH3および-ヘテロシクリルからなる群R1-G2aから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、CH3および-C(=O)-CH3、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、CH3、CF3、-O-CH3、-(CH2)m-C(=O)-O-CH3、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-2-アルキル)および-(CH2)m-C(=O)-N(CH3)2からなる群R1-G2bから選択され、
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
群R1-G2、R1-G2aおよびR1-G2bは、好ましくは、群A-G2と組み合わせる。nが2である場合、R1-G2、R1-G2a、またはR1-G2bの第2のR1基は、好ましくは、CH3およびCF3からなる群から選択される。
別の実施形態では、R1基は、H、F、-OH、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)、および-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-(C1-4-アルキル)からなる群R1-G3から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択されており、CH3基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-モルホリニル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)、および-N(CH3)-C(=O)-(C1-2-アルキル)、からなる群R1-G3aから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、-OH、-C(=O)-モルホリニル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(CH3)2、および-NH-C(=O)-(CH3)からなる群R1-G3bから選択され、
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
群R1-G3、R1-G3a、およびR1-G3bを、好ましくは、群A-G3と組み合わせる。
AがA-G3から選択される場合、nは好ましくは1である。
別の実施形態では、R1基は、H、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、および-(CH2)m-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2からなる群R1-G4から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択されており、1つのCH3基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、-COOH、-C(=O)-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-モルホリニル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-2-アルキル)、および-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2からなる群R1-G4aから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
R1-G4b:
別の実施形態では、R1基は、-COOH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-モルホリニル、および-C(=O)-NH-(CH3)からなる群R1-G4bから選択される。
群R1-G4、R1-G4a、およびR1-G4bを、好ましくは、群A-G4と組み合わせる。AがA-G4から選択される場合、nは好ましくは1である。
一実施形態では、R1基は、H、F、-OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(C1-4-アルキル)2およびヘテロシクリルからなる群R1-G5から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニルおよびピペリジニルからなる群から選択されており、1つのC1-3-アルキル、-C(=O)-CH3、または-C(=O)-シクロプロピル基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、H、-OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2およびピペリジニルからなる群R1-G5aから選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOH基で置換されていてもよく;
ここで、ピペリジニル基は、1つの-C(=O)-CH3、または-C(=O)-シクロプロピル基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
別の実施形態では、R1基は、-OH、-CH3、-O-CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(CH3)2、およびピペリジニルからなる群R1-G5bから選択され、
ここで、ピペリジニル基は、1つの-C(=O)-シクロプロピル基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい。
群R1-G5、R1-G5a、およびR1-G5bを、好ましくは、群A-G5と組み合わせる。nが2である場合、R1-G5、R1-G5a、またはR1-G5bの第2のR1基は、好ましくは、CH3、からなる群から選択される。
一実施形態では、nは1および2から選択される整数である。
好ましくは、nは、1である。
別の実施形態では、nは2である。
m
一実施形態では、mは、0、1および2から選択される整数である。
好ましくは、mは0または1である。
別の実施形態では、mは0である。
さらに別の実施形態では、mは1である。
上記の式(I.1)~(I.4)のうち、nおよびR1基は、上記で定義された通りである。
互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物もしくは水和物を含む特に好ましい化合物は、以下の実験の項に記載する。
本発明による化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明されている、特に実験の項に記載されている調製方法と同様にして得られる。
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して、当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用する場合、特段の記載がない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、本発明による式(I)の化合物を意味し、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、ならびにそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物および水和物を含むそのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてZ配置されている。
本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
本明細書で使用する「調節された」または「調節すること」または「調節する」という用語は、別段の指定がない限り、本発明の1つまたは複数の化合物によるAOC3の阻害を指す。
本明細書で使用する「置換されている」という用語は、原子の通常の原子価を超えず、置換によって許容できる安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の1つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
以下に定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合その基に先行して特定されており、例えばC1-6-アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に結合している結合を示すために使用することができる。
例えば、「3-カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
「1-メチルプロピル-」基、「2,2-ジメチルプロピル-」基または「シクロプロピルメチル-」基という用語は、以下の基を表す。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマーなど)およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、または先の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などが存在する。上記にかかわらず、本発明の化合物は常にフッ化ビニル部分においてZ配置されている。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益/リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために使用する。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、またはそれらの混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが整数4~nである「C3-n-シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、3~n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐鎖炭化水素ラジカルを示す。環状基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
上記の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記の意味の1つを互いに独立して有することができる。
先におよび以下に定義されるすべての残基および置換基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
AOC3生化学的アッセイ
MAO-Glo(商標)アッセイ(PROMEGAから市販されている#V1402)は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現酵素もしくは精製酵素からのモノアミンオキシダーゼ(MAO)活性を測定するための高感度な方法を提供する(Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)。基質として、ホタルルシフェリン(beetle luciferin)の誘導体である((4S)-4,5-ジヒドロ-2-(6-ヒドロキシベンゾチアゾリル)-4-チアゾール-カルボン酸)を使用し、これを、第一級アミン部分で酸化させる。自発的な脱離および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリンの代謝回転を、AOC3活性のシグナルとして記録する。
AOC3酵素活性を決定するための代替アッセイは、14C標識化ベンジルアミン反応生成物の抽出またはGellaら(Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018)に記載のAmplex Redモノアミンオキシダーゼ反応(Molecular Probes、Netherlands)であり得る。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば、5000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満、最も好ましくは100nM未満のIC50値を有する。
Amplex(登録商標)Red アッセイ(Thermo Fisher Scientificから市販されている)は、AOC2によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるH2O2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質(N-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン)であり、過酸化水素(H2O2)と1:1の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン(7-ヒドロキシフェノキサジン-3-オン、励起/発光 最大値=570/585nm)を生成する。
AOC2活性または化合物のAOC2阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をDMSO中に溶解し、反応緩衝液(100mM リン酸ナトリウム、0.05% Pluronic F-127(#P3000MP Sigma-Aldrich、pH7.4)により、それぞれの20×のアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の5μLのアリコートを、2%のDMSO濃度で96ウェルプレート(平底F、黒色、GREINER bio-one、#655900)に加える。
基質の時間あたりの代謝回転は、Envision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)などの蛍光リーダー(Ex 540nm/Em 590nm)を使用して60分間直接測定する。
(Anal Biochem (1997) 253:169-174; Anal Biochem (1997) 253:162-168を参照のこと。)
Amplex(登録商標)Red アッセイ(Thermo Fisher Scientificから入手可能)は、AOC1によって触媒されるアミン酸化などの酵素反応中に生成されるH2O2を検出するための高感度な方法を提供する。アッセイ試薬は無色の基質(N-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン)であり、過酸化水素(H2O2)と1:1の化学量論で反応して、蛍光色素レゾルフィン(7-ヒドロキシフェノキサジン-3-オン、励起/発光 最大値=570/585nm)を生成する。
AOC1活性または化合物のAOC1阻害効力を定量するために、化合物阻害剤をDMSO中に溶解し、反応緩衝液(100mM リン酸ナトリウム、0.05% Pluronic F-127(#P3000MP Sigma-Aldrich)、pH7.4)により、それぞれのアッセイ濃度に調整する。化合物希釈液の3μLのアリコートを、6.6%のDMSO濃度で、384ウェルプレート(Optiplate、PS、平底F、黒色、PERKIN ELMER、#6007270)に加える。
37℃で30分間インキュベートした後、基質の代謝回転を、Envision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)などの蛍光リーダー(Ex 540nm/Em 590nm)を使用して、直接(または過剰のアミンオキシダーゼ阻害剤を加えた後に)測定する。
MAO-Glo(商標)アッセイ(PROMEGAから市販されている#V1402)は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現酵素もしくは精製酵素からのモノアミンオキシダーゼ(MAO)活性を測定するための高感度な方法を提供する(Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)。基質として、ホタルルシフェリン(beetle luciferin)の誘導体である((4S)-4,5-ジヒドロ-2-(6-ヒドロキシベンゾチアゾリル)-4-チアゾール-カルボン酸)を使用し、これを、第一級アミン部分で酸化させる。自発的な脱離および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリンの代謝回転を、MAO-A活性のシグナルとして記録する。
MAO-A酵素アリコート(M7316、Sigma-Aldrich)を氷上で解凍し、反応緩衝液で1.25mU/μLに希釈し、5μLの体積でウェルに加える。37℃で20分間インキュベートした後、2μLのMAO基質(16mMでDMSO中に溶解し、アッセイ緩衝液で20μMに希釈して4μMの最終アッセイ濃度を得る)を加え、混合し、混合物をさらに37℃で60分間インキュベートする。
基質の代謝回転は、ルシフェリン検出試薬(PROMEGA、#V1402)にエステラーゼ(PROMEGA、#V1402)を含む再構成緩衝液を加えることによって生成された10μLの検出試薬ミックスを加えることによって定量する。37℃で20分のインキュベーション期間の後、発光シグナルを、蛍光リーダー、例えばEnvision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)で測定する。
AOC2、AOC3、AOC1およびMAO-Aアッセイで得られた本発明の化合物の生物学的データ。nd=未測定。
したがって、AOC2活性が測定され、驚くべきことに、本発明のピリジニルスルホンアミド化合物は、先行技術、例えばWO2013/163675およびWO2018/027892に記載されている最も近い類似体と比較して、AOC2の阻害の改善を示すことが見出された。
さらに、フェニル基対ピリジニル基のみが本発明の実施例33および43と構造的に異なる参照化合物AおよびBは、WO2013/163675に記載されている合成と同様に得ることができる。比較すると、本発明のピリジニル誘導体は、AOC2に対して阻害効力の増加を示す。参照化合物Aは、AOC3と比較して、AOC2に対して活性が52倍低い(比は、IC50 AOC2/IC50 AOC3)が、ピリジニル類似体実施例33は、AOC2に対して活性は18倍だけ低い。参照化合物Bは、AOC3と比較して、AOC2に対して活性が58倍低いが、ピリジニル類似体実施例43は、AOC2に対して活性は21倍だけ低い。
AOC1の発現および酵素活性は、主に腸、胎盤、および腎臓で見られる。この酵素は、栄養に由来する第一級アミンの酸化を触媒し、ヒスタミン、プトレシン、トリプタミン、およびカダベリンの心臓代謝作用から個体を保護する。AOC1の阻害は、摂取したヒスタミンに対する耐性の低下につながる可能性があり、血漿および組織のヒスタミンレベルの上昇をもたらし、有害事象、または望ましくない副作用、例として、動脈圧の低下および心拍数の上昇による補償、頻脈、頭痛、紅潮、蕁麻疹、掻痒、気管支痙攣、および心停止を引き起こす可能性がある(Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96)。ヒスタミン摂取と組み合わせたAOC1阻害の結果は、ブタを用いた実験で実証されている:実験条件下においてAOC1阻害剤アミノグアニジン(100mg/kg)の適用およびヒスタミン(2mg/kg)の強制経口投与後、動物は、血圧の低下、心拍数の増加、紅潮、嘔吐、および死亡(15匹の動物のうち3匹)を伴うヒスタミン血中レベルの上昇を経験した(Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365)。ヒトにおけるヒスタミン不耐性は、AOC1のプロモーター領域の変異と関連しており、この変異によって、mRNA発現および血漿AOC1活性の低下が生じた(Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902)。
驚くべきことに、本発明の化合物は、従来技術の化合物、特にWO2018/027892に開示された化合物と比較して、AOC1に対して選択性の増加を呈することがここで見出された。
WO2018/027892の実施例6のZ異性体は、70nMのIC50でAOC1を阻害するが、本発明の構造的に類似した実施例43は、IC50が964nMであり、すなわち、両方の化合物のAOC3効力は同等であるが、本発明の化合物は、比較化合物よりもAOC1に対して14倍活性が低い。
したがって、本発明の目的は、そのような望ましくない副作用を回避するために、MAO-Aに対して低活性を有する化合物を提供することであった。
請求されたピリジニルが「従来技術タイプの」フェニル基によって取り換えられたことのみが本発明の実施例33および43と構造的に異なる参照化合物AおよびBと比較して、本発明のピリジニル誘導体は、MAO-Aに対する選択性の向上を示す。参照化合物Aおよびピリジニル類似体の実施例33は、AOC3に対して同様に強力であるが、実施例33は、MAO-Aに対してはるかに低い阻害効力を示している。参照化合物Bおよびピリジニル類似体の実施例43は、AOC3に対して同様に強力であるが、実施例43は、MAO-Aに対してはるかに低い阻害効力を示している。
さらに、本発明の化合物は、MDCK p-GPアッセイにおいて、中程度~高いインビトロ流出および/または低い固有透過性を示す。したがって、本発明の化合物は、血液中よりも脳内でより低い遊離濃度を呈すると予想される(Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 (7): 1357-1372)。
したがって、本発明は、医薬としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および/または予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、この疾患または状態を予防することを含み、そのような処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例として血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性関節炎症;湿疹、例としてアトピー性湿疹、潰瘍性乾癬、およびリウマチ性乾癬;疼痛、特に筋骨格系または侵害受容性疼痛;炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患;多発性硬化症;強皮症、肺疾患、例として呼吸困難症候群、喘息、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および特発性炎症性疾患;腎症、糖尿病性タンパク尿症、腎線維症;糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例として黄斑性糖尿病性浮腫;がん、特に黒色腫およびリンパ腫;肝細胞がん、不特定大腸炎、リウマチ性クローン病大腸炎;胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性肝疾患、肝線維症、肝硬変;潰瘍性再灌流障害、脳虚血、および移植拒絶、を処置するのに特に好適である。
1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001~10mg、好ましくは、患者の体重1kg当たり0.01~8mgである。各投与量単位は、好都合には、0.1~1000mgの活性物質を含んでもよく、好ましくは、0.5~500mgの間の活性物質を含む。
実際の治療有効量または治療投与量は、もちろん、当業者に既知の要因、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度に依存することになる。いずれの場合も、化合物は、患者の特有の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与することになる。
式(I)の化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の0.1~90質量%、例えば1~70質量%の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式(I)による1つまたは複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層で構成されていてもよい。
本発明の化合物はさらに、1つまたは複数の、好ましくは1つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、心血管疾患、がん、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症、腎症、および/もしくは脳卒中に関連する疾患または状態の処置に有用な治療剤の群から選択される。
したがって、本発明の化合物は、抗肥満剤(食欲抑制薬を含む)、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例として脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管新生剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤、からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および/または1つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、AOC3の阻害によって影響を受けることがあるか、またはAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態、特に、先におよび以下に記載された疾患または状態の処置または予防のための、先におよび以下に記載された1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物および1つまたは複数の追加の治療剤は、両方が1つの製剤、例えば1つの錠剤もしくはカプセル剤中で一緒に存在していてもよく、または2つの同一のもしくは異なる製剤中で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに先におよび以下に記載された1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験の項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験の項に記載されたインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含み、かつ当分野の技能内の変形形態を含む、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
スキーム1:
一般式Iの化合物は、前述のように、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともに、塩またはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割する。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸を用いて、酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基を用いて形成することができる。
前述のように、式Iの化合物は、特に薬学的使用のための塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。
特に明記されていない限り、すべての反応は、室温(約22℃)にて、不活性雰囲気(例えば、アルゴン、N2)下で、および無水条件下で実行される。すべての化合物は、以下の方法の少なくとも1つによって特徴付けられる:1H NMR、HPLC、HPLC-MS、または融点。
典型的には、反応の進行を、薄層クロマトグラフィー(TLC)またはHPLC-MSによって監視する。中間体および生成物を、以下の方法のうちの少なくとも1つを使用して精製する:
再結晶化、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、または以下の勾配:
ACNおよびH2O+0.1%TFA
ACNおよびH2O+0.1%NH4OH
で溶出するC18セミ分取カラムを使用した逆相HPLC。
以下の中間体および実施例は例示であり、当業者によって認識されるように、特定の試薬または条件は、過度な実験をすることなく、個々の化合物に対して必要に応じて改変され得る。
本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および実施例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて異なっていてもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。特定の手順を、合成の項に提供する。以下の合成に使用される未記載の中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー質量分析(HPLC-MS)などの、従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶化を含む、当技術分野において既知の方法によって精製することができる。
アミドカップリング:
収率:2.51g(98%)、ESI-MS:m/z=321[M+H]+、Rt(HPLC):0.90分(HPLC-5)
収率:1.47g(99%)、ESI-MS:m/z=187[M+H]+、Rt(HPLC):0.12分(HPLC-5)
収率:2.54g(99%)、ESI-MS:m/z=271[M+H]+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC-3)
ステップ2-BOC脱保護:ステップ1の粗物質をMeOH(20mL)で希釈し、室温で1,4-ジオキサン中の4N HCl(5mL;20.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体I.2を得た。
収率:442mg(85%)、ESI-MS:m/z=143[M+H]+、Rt(HPLC):0.12分(HPLC-5)
Cbz保護:
収率:220mg(28%)、ESI-MS:m/z=375[M+H]+、Rt(HPLC):0.81分(HPLC-2)
収率:170mg(100%)、ESI-MS:m/z=275[M+H]+、Rt(HPLC):0.43分(HPLC-2)
収率:190mg(97%)、ESI-MS:m/z=317[M+H]+、Rt(HPLC):0.60分(HPLC-2)
収率:90mg(82%)、ESI-MS:m/z=183[M+H]+
ステップ2-BOC脱保護:ステップ1の粗物質をEtOAc(20mL)で希釈し、室温で1,4-ジオキサン中の4N HCl(2mL;8.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体I.5を得た。
収率:755mg(99%)、ESI-MS:m/z=129[M+H]+、Rt(HPLC):0.12分(HPLC-5)
収率:2.29g(99%)
収率:527mg(82%)、ESI-MS:m/z=185[M+H]+、Rt(HPLC):0.12分(HPLC-5)
中間体I.8:ラセミ シス-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノン塩酸塩
アミド-カップリング:
収率:1.17g(90%)、ESI-MS:m/z=241[M+H]+、Rt(HPLC):0.90分(HPLC-5)
収率:0.53g(89%)、ESI-MS:m/z=197[M+H]+、Rt(HPLC):0.20分(HPLC-1)
ステップ2-BOC脱保護:ステップ1の粗物質をEtOAc(20mL)で希釈し、室温で1,4-ジオキサン中の4N HCl(1mL;4.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体I.9を得た。
収率:236mg(46%)、ESI-MS:m/z=171[M+H]+、Rt(HPLC):0.13分(HPLC-5)
収率:2.29g(99%)、ESI-MS:m/z=143[M+H]+
I.11:(4-アゼチジン-3-イル-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル(cyclorpopyl)-メタノン
アシル化:
収率:690mg(91%)、ESI-MS:m/z=309[M+H]+、Rt(HPLC):0.64分(HPLC-2)
収率:500mg(77%)、ESI-MS:m/z=209[M+H]+、Rt(HPLC):0.26分(HPLC-2)
ステップ2-BOC脱保護:ステップ1の粗物質をEtOAc(20mL)およびMeOH(20mL)で希釈し、室温で1,4-ジオキサン中の4N HCl(5mL;20.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体I.12を得た。
収率:882mg(91%)、ESI-MS:m/z=141[M+H]+、Rt(HPLC):0.12分(HPLC-5)
収率:949mg(90%)、ESI-MS:m/z=185[M+H]+、Rt(HPLC):0.87分(HPLC-5)
収率:650mg(95%)、ESI-MS:m/z=191[M+H]+、Rt(HPLC):0.09分(HPLC-9)
アミドカップリング:
収率:3.3g(99%)、ESI-MS:m/z=271[M+H]+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC-3)
収率:2.52g(100%)、ESI-MS:m/z=171[M+H]+、Rt(HPLC):0.78分(HPLC-5)
ステップ2-BOC脱保護:ステップ1の粗物質をDCM(5mL)に溶解し、TFA(0.83mL;10.81mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にTFA(0.83mL;10.81mmol)を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体I.15を得た。
収率:1.19g(100%)、ESI-MS:m/z=115[M+H]+、Rt(HPLC):0.11分(HPLC-5)
収率:16.94g(定量)
収率:190mg(77%)、ESI-MS:m/z=263[M+H]+、Rt(HPLC):0.44分(HPLC-1)
収率:153mg(定量)、ESI-MS:m/z=263[M+H]+、Rt(HPLC):1.05分(HPLC-3)
収率:1.40g(73%)、ESI-MS:m/z=302[M+H]+、Rt(HPLC):0.52分(HPLC-1)
中間体IV.2:1((Z)-3-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-アリル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-{1-[6-((Z)-2-アミノメチル-3-フルオロ-アリルオキシ)-ピリジン-3-スルホニル]-ピペリジン-4-イル}-3-メチル-イミダゾリジン-2-オントリフルオロアセテート
置換:
収率:36mg(70%)、ESI-MS:m/z=528[M+H]+、Rt(HPLC):1.05分(HPLC-5)
収率:7.5mg(7%)、ESI-MS:m/z=428[M+H]+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC-5)
トランス-3-[6-((Z)-2-アミノメチル-3-フルオロ-アリルオキシ)-ピリジン-3-スルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
置換:
収率:2.53g(92%)、ESI-MS:m/z=486[M+H]+、Rt(HPLC):0.69分(HPLC-1)
収率:7mg(14%)、ESI-MS:m/z=385[M+H]+、Rt(HPLC):0.44分(HPLC-1)
以下の実施例を、対応する出発物質を使用して、上記の手順と同様に調製した。2つのステップの詳細は、カラム合成コメントに示されており、HPLC-MSによって決定された保持時間および質量(ESI-MS、m/z=[M+H]+)を、カラムRTおよびMSに示す。
収率:95mg(57%)、ESI-MS:m/z=487[M+H]+、Rt(HPLC):0.64分(HPLC-2)
収率:36mg(21%)、ESI-MS:m/z=387[M+H]+、Rt(HPLC):0.69分(HPLC-5)
収率:59mg(72%)、ESI-MS:m/z=432[M+H]+、Rt(HPLC):1.15分(HPLC-5)
収率:33mg(55%)、ESI-MS:m/z=332[M+H]+、Rt(HPLC):0.29分(HPLC-5)
収率:1.85g(80%)、ESI-MS:m/z=502[M+H]+、Rt(HPLC):0.72分(HPLC-1)
収率:1.31g(73%)、ESI-MS:m/z=488[M+H]+、Rt(HPLC):0.62分(HPLC-1)
{1-[6-((Z)-2-アミノメチル-3-フルオロ-アリルオキシ)-ピペリジン-3-スルホニル]ピペリジン-4-イル}-酢酸トリフルオロアセテート
収率:12mg(23%)、ESI-MS:m/z=388[M+H]+、Rt(HPLC):0.41分(HPLC-1)
トランス-3-[6-((Z)-2-アミノメチル-3-フルオロ-アリルオキシ)-ピリジン-3-スルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸トリフルオロアセテート
収率:11mg(21%)、ESI-MS:m/z=372[M+H]+、Rt(HPLC):0.41分(HPLC-1)
収率:22mg(47%)、ESI-MS:m/z=471[M+H]+、Rt(HPLC):1.05分(HPLC-5)
収率:16mg(55%)、ESI-MS:m/z=387[M+H]+、Rt(HPLC):0.96分(HPLC-3)
1-[6-((Z)-2-アミノメチル-3-フルオロ-アリルオキシ)-ピリジン-3-スルホニル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミドトリフルオロアセテート
収率:8mg(36%)、ESI-MS:m/z=471[M+H]+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC-5)
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその塩。
(式中、
環Aは、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、-OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-アルキル)2、-C(=O)-NH-C3-6-シクロアルキル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、およびフェニル、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルからなる群から選択されており、OH基、オキソ基、C1-3-アルキル基、-C(=O)-CH3基、および-C(=O)-シクロプロピル基、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく;
nは、1および2から選択される整数であり;
mは、0、1、および2から選択される整数であり;
ここで、上記のいずれの定義においても、他に特定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい) - R1が、H、F、-OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)および-ヘテロシクリル、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-2-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、C1-2-アルキル、-C(=O)-CH3、および-C(=O)-シクロプロピル、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R1が、H、-OH、-CH3、CF3、-O-CH3、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(CH3)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-テトラヒドロピラニル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)、および3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、からなる群から選択され
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、1つのOH基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく、第2のR1基は、CH3およびCF3からなる群から選択される、
請求項2に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 環Aが、
R1が、H、F、-OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-N(C1-4-アルキル)2、およびヘテロシクリル、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニルおよびピペリジニルからなる群から選択されており、1つのC1-3-アルキル、-C(=O)-CH3、または-C(=O)-シクロプロピル基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく、第2のR1基はCH3であり;
nが、1および2から選択される整数である、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 環Aが、
R1が、H、F、-OH、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-アルキル)2、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-アルキル)、および-N(C1-3-アルキル)-C(=O)-(C1-4-アルキル)、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-(C1-3-アルキル)基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択されており、1つのCH3基で置換されていてもよく;
nが、1であり;
mが、0および1から選択される整数である、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 環Aが、
R1が、H、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、および-(CH2)m-C(=O)-N(C1-3アルキル)2、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択されており、1つのCH3基で置換されていてもよく;
nが、1であり;
mが、0および1から選択される整数であり;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 環Aが、
R1が、H、-OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-アルキル)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-アルキル)、およびヘテロシクリル、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1つもしくは複数のF原子で、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、C1-2-アルキル、および-C(=O)-CH3、からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく;
nが、1および2から選択される整数であり;
mが、0および1から選択される整数である、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R1が、H、-OH、CH3、-O-CH3、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-C(=O)-O-CH3、-(CH2)m-C(=O)-ヘテロシクリル、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-(CH2)m-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-ヘテロシクリル、-(CH2)m-NH-C(=O)-CH3および-ヘテロシクリル、からなる群から選択され、
ここで、各アルキル基またはサブ基は、1~3個のF原子、または1つのOHもしくは-O-CH3基で置換されていてもよく;
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、イミダゾリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されており、OH、オキソ、CH3、および-C(=O)-CH3からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
ここで、mは、0または1であり;
ここで、nが2である場合、複数のR1は同一でも異なっていてもよく、第2のR1基は、CH3およびCF3からなる群から選択される、
請求項7に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 医薬として使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- がん、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症、腎症、または脳卒中の処置に使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、1つまたは複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- AOC3の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1~9の1項もしくは複数に記載の1つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18203192.2 | 2018-10-29 | ||
EP18203192 | 2018-10-29 | ||
PCT/EP2019/078991 WO2020089025A1 (en) | 2018-10-29 | 2019-10-24 | Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022506059A true JP2022506059A (ja) | 2022-01-17 |
JPWO2020089025A5 JPWO2020089025A5 (ja) | 2022-10-05 |
JP7425793B2 JP7425793B2 (ja) | 2024-01-31 |
Family
ID=64082993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021523214A Active JP7425793B2 (ja) | 2018-10-29 | 2019-10-24 | ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210353608A1 (ja) |
EP (1) | EP3873599B1 (ja) |
JP (1) | JP7425793B2 (ja) |
CN (1) | CN112955214B (ja) |
WO (1) | WO2020089025A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20211467A1 (es) * | 2018-10-29 | 2021-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de piridinil sulfonamida, composiciones farmaceuticas y usos de estos |
AU2021332217A1 (en) * | 2020-08-25 | 2023-05-11 | Eli Lilly And Company | Polymorphs of an ssao inhibitor |
CN114621243B (zh) * | 2020-12-14 | 2024-03-01 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种磺酰胺类衍生物及其用途 |
CN114621189B (zh) * | 2020-12-14 | 2024-01-02 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种内酰胺类衍生物及其用途 |
CN114621190B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-12-05 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种烯丙基胺类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8802679B2 (en) | 2009-09-16 | 2014-08-12 | Astellas Pharma Inc. | Glycine compound |
CN103459369B (zh) | 2011-03-15 | 2015-05-27 | 安斯泰来制药株式会社 | 胍化合物 |
WO2013163675A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Pharmaxis Ltd. | Substituted 3-haloallylamine inhibitors of ssao and uses thereof |
EP3423436B1 (en) | 2016-03-03 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors |
WO2018027892A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Eli Lilly And Company | Amino pyrimidine ssao inhibitors |
WO2018148856A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Eli Lilly And Company | Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors |
CN109251166B (zh) | 2017-07-13 | 2021-11-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用 |
PE20211467A1 (es) * | 2018-10-29 | 2021-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de piridinil sulfonamida, composiciones farmaceuticas y usos de estos |
-
2019
- 2019-10-24 EP EP19794969.6A patent/EP3873599B1/en active Active
- 2019-10-24 JP JP2021523214A patent/JP7425793B2/ja active Active
- 2019-10-24 WO PCT/EP2019/078991 patent/WO2020089025A1/en unknown
- 2019-10-24 CN CN201980071186.0A patent/CN112955214B/zh active Active
- 2019-10-24 US US17/285,916 patent/US20210353608A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3873599A1 (en) | 2021-09-08 |
WO2020089025A1 (en) | 2020-05-07 |
CN112955214B (zh) | 2024-05-07 |
JP7425793B2 (ja) | 2024-01-31 |
EP3873599B1 (en) | 2023-09-27 |
CN112955214A (zh) | 2021-06-11 |
US20210353608A1 (en) | 2021-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7317109B2 (ja) | ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
JP7425793B2 (ja) | ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用 | |
JP6647417B2 (ja) | ピリジニルメチルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP6639702B2 (ja) | ピリジニル誘導体、医薬組成物およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 | |
FR2963005A1 (fr) | Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP6695441B2 (ja) | 4−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 | |
EA043735B1 (ru) | Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение | |
BR102017010017A2 (pt) | derivados de piridinil, composições farmacêuticas e usos destas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220926 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220926 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231221 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7425793 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |