JP2022505493A - 片頭痛および他の頭痛状態を治療するための神経刺激 - Google Patents

Abstract

片頭痛および他の頭痛状態を治療および予防するためのシステムおよび方法であって、より詳細には、非侵襲性末梢神経刺激を介して、片頭痛および他の頭痛状態を治療および予防するシステムおよび方法が開示される。
【選択図】図１Ｆ

Description

参照による組み込み

本出願は、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７５０，２０４号の非仮出願としての米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願はまた、Ｒｏｓｅｎｂｌｕｔｈらによる米国特許第９，４５２，２８７号明細書、Ｗｏｎｇらによる米国特許出願公開第９，８０２，０４１号明細書、Ｗｏｎｇらによる米国特許出願公開第２０１８／０１６９４００号明細書、および、Ｈａｍｎｅｒらによる米国特許出願公開第２０１８／０２３６２１７号明細書の全体が、参照により組み込まれており、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。

本発明の実施形態は、一般に、片頭痛など、さらに、頭痛（ｃｅｐｈａｌｇｉａ）および頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む、頭蓋疼痛治療に関し、より詳細には、非侵襲性末梢神経刺激を介して、片頭痛、頭痛（ｃｅｐｈａｌｇｉａ）、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）、および他の頭痛状態を治療するシステムおよび方法に関する。

片頭痛は、自律神経障害に関連する感覚処理の調節不全の脳障害である。片頭痛は、片側性の拍動性頭蓋疼痛、光、音、および匂いに対する知覚過敏、悪心、ならびに自律神経系、認知系、感情系、および運動系の機能障害を含む症状を伴う神経血管障害である。片頭痛は、ストレス、ホルモンの変化、睡眠不足、栄養失調、または感覚過負荷などの要因を含めて、内部または外部の両方で誘発され得る。症例の約１／３では、前兆（アウラ）などの症状が片頭痛エピソードの発症前に起こる。世界人口の最大１６％が片頭痛に罹患しており、これらは女性において最も一般的であり、強い遺伝的要素を有する。

片頭痛は３９００万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼし、神経学的障害の第二の主因となっている。現在の治療は、しばしば、効果がないか、または、症状を悪化させ、予防薬理学的薬物療法は患者の約５０％のみに有効である。また、長期有効性が不十分であり、いくつかの研究によれば、６ヶ月で２５％、１２ヶ月で１４％のみが恩恵を受けている。

片頭痛の発症は多因子性であり、エピソードは、機械的、電気的および／または化学的誘発による脳の血管構造を神経支配する侵害受容器の活性化によって誘発されると考えられている。血管構造を神経支配する侵害受容器は、Ｐ物質およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などの神経ペプチドを含むＣ線維およびＡ線維からなる。侵害受容器は三叉神経節で発生し、三叉神経を介して頭蓋内構造に到達する。

視床下部は、感受性の増加、発作誘発、および総合的症状を含む、片頭痛発作に深く関与している。オレキシン（あるいはヒポクレチンと呼ばれる）は、視床下部外側野の細胞体中で独占的に合成される一対の視床下部神経ペプチドである。解剖学的に、オレキシン系は、三叉神経血管系を含む片頭痛の病態生理学に関与する他の脳システムと密接に統合されている。オレキシン作動性系は、発作感受性、前駆症状および関連症状、ならびに片頭痛侵害受容に影響を及ぼし得る変化した恒常性機構に寄与し得る。したがって、この系は、片頭痛の潜在的な治療標的であり得る。

本発明のいくつかの実施形態は、一般に、片頭痛、頭痛（ｃｅｐｈａｌｇｉａ）、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）、および他の頭蓋疼痛の治療に関し、より詳細には、非侵襲性末梢神経刺激を介して片頭痛、頭痛（ｃｅｐｈａｌｇｉａ）、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ）、および他の頭蓋疼痛を治療するシステムおよび方法に関する。いくつかの実施形態では、患者の片頭痛を治療するためのシステムが本明細書に開示される。システムは、パルス発生器を含む末梢神経刺激装置、および、電気的神経調節（例えば、患者の手足または耳の神経、指圧点、または経絡）への刺激を送達するように構成された少なくとも２つの電極、を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。本明細書に開示されるように、患者の耳は、患者の頭部から解剖学的に別個であり分離している。いくつかの実施形態では、刺激は患者の頭部に送達されず、むしろ患者の耳、下肢、または上肢に送達される。上肢神経調節（例えば、刺激）は、いくつかの実施形態では、上腕、上腕と下腕にまたがる、または肘の下のみ（例えば、前腕、手首、および／または指の１つまたは複数のみ）であってもよく、刺激装置は、それに応じて構成し得る。神経調節（例えば、刺激）は、いくつかの実施形態では、拍動性頭蓋疼痛、光・音および匂いに対する知覚過敏、吐き気、ならびに、自律神経系、認知系、感情系、および運動系の機能障害の１つまたは複数、を軽減するのに十分であり得る。いくつかの実施形態では、神経調節（例えば、刺激）は、治療的（例えば、症状の開始後）、および／または、予防的／防止的（例えば、患者が現在いかなる症状も経験していない場合）であり得る。システムはまた、１つ、２つ、またはそれ以上のセンサを含み得る。刺激装置および／またはセンサは、患者内に埋め込み可能であってもよく、または埋め込み可能な構成要素がなく装着型であってもよい。いくつかの実施形態では、刺激装置および／またはセンサは、皮膚を通して、または、経皮的、であり得る。

本明細書で使用される場合、神経調節は、１つまたは複数の神経に対する興奮性（例えば、刺激）療法および抑制性（例えば、ブロック）療法の両方を含み得る。

いくつかの実施形態では、片頭痛を治療するためのシステムおよび方法は、本明細書に開示されている任意の数の特徴を含むか、またはそれらから本質的に構成され得る。

いくつかの実施形態では、選択的活性化を用いて片頭痛を治療するための経皮的方法が本明細書に開示される。本方法は、例えば、患者四肢の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、オレキシン作動性経路および／または三叉神経血管経路を、含むがこれらに限定されない、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。偶発性片頭痛患者は、脳脊髄液（ＣＳＦ）中で測定可能なオレキシンを有し得る。第１の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ、または、Ｃ線維の上またはそれ以上で、優先的にまたは選択的にのみ、活性化し得る。第１の末梢神経は、例えば、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、または尺骨神経などの上肢神経、例えば、耳介神経、具体的には迷走神経耳介枝（ＡＢＶＮ）、迷走神経、具体的には頸部迷走神経、三叉神経、具体的には眼窩上神経、後頭神経、または翼口蓋神経節などの脳神経または頸神経、あるいは、例えば、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経などの下肢神経、であり得る。いくつかの実施形態では、第１の末梢神経は、前述の神経のいずれか１つまたは複数、あるいは、本明細書の他の箇所に記載されているいずれか１つまたは複数の神経を含まない。第１の電気神経刺激信号は、バーストまたは連続刺激、および場合によっては、二相方形波または正弦波であり得る選択された波形を含み得る。パルス幅は、例えば、約５０μｓ～約１００μｓ、約１５０μｓ～約２００μｓ、約３００μｓ～約４００μｓ、または前述の値のいずれか２つを含む他の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、電気刺激信号は、約５～５０Ｈｚ、５０～１５０Ｈｚ、１５０～２５０Ｈｚ、２５０～５００Ｈｚ、５００～１０００Ｈｚ、１０００～２５００Ｈｚ、および、その中の重複範囲の周波数を有し得、例えば、約５Ｈｚ以下または少なくとも約５Ｈｚ、約２５０Ｈｚ以下または少なくとも約２５０Ｈｚ、または、約２０００Ｈｚ以下または少なくとも約２０００Ｈｚ、を含む。いくつかの実施形態では、第１の末梢神経エフェクタは、少なくとも第１および第２の電極を含み得る。場合によっては、電極は、神経軸索の長さに沿って実質的に整列され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、患者四肢の皮膚上に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、頭痛状態は、副鼻腔炎性頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、反跳性頭痛、連日性持続性頭痛、外傷後頭痛、慢性連日性頭痛、後頭部神経痛、持続性片側頭痛などのうちの１つまたは複数であり得る。いくつかの実施形態では、システムは、１つまたは複数の末梢神経を刺激して、患者の副交感神経系または交感神経系の活動の均衡をとる。第２の末梢神経は、第１の末梢神経とは異なり、例えば、本明細書の他の箇所に記載されている神経のいずれかから選択することができ、および／または本明細書の他の箇所に記載されている神経のいずれも含まない。本方法はまた、例えば、患者の心拍変動を測定するセンサからデータを受信することを含む、患者の自律神経系活動に関する入力を受信すること、および／または、患者の皮膚電気活動、温度測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受信すること、を含み得る。本方法はまた、Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｔ７，Ｔ８，Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１１，Ｔ１２，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４，Ｌ５，Ｓ１，Ｓ２，Ｓ３、および／または、Ｓ４皮膚分節の１つまたは複数の上に、任意の数の末梢神経エフェクタを配置することを含み得る。いくつかの実施形態では、末梢神経エフェクタは、例えば正中神経、橈骨神経、または尺骨神経などの１つまたは複数の神経からオフセットされ、皮膚神経などの標的神経を標的とする患者の四肢に配置され得る。いくつかの実施形態では、電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ、またはＣ線維のうちの１つのみを優先的に活性化または選択的に活性化し得る。

いくつかの実施形態では、選択的活性化により、片頭痛または他の頭痛状態を治療するための装着型経皮的システムも本明細書に開示される。システムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。システムは、例えば、コントローラ、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、および／または、フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を、含み得る。コントローラは、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。第１の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、またはＣ線維の１つまたは複数を優先的または選択的に活性化し得る。システムはまた、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタを含み得る。コントローラは、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。第２の電気神経刺激信号は、第２の末梢神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ、またはＣ線維の１つまたは複数を優先的に活性化し得る。フィードバック情報は、例えば、心拍変動および／または電気皮膚反応を含み得る。第１の末梢神経は、例えば、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、または尺骨神経などの上肢神経、例えば、耳介神経、具体的にはＡＢＶＮ、迷走神経、具体的には頸部迷走神経、三叉神経、具体的には眼窩上神経、後頭神経、または翼口蓋神経節などの脳神経または頸神経、あるいは、例えば、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経などの下肢神経、であり得る。第１の電気神経刺激信号は、バーストまたは連続刺激、および場合によっては、二相方形波または正弦波であり得る選択された波形を含み得る。パルス幅は、例えば、約５０μｓ～約１００μｓ、約１５０μｓ～約２００μｓ、約３００μｓ～約４００μｓ、または前述の値のいずれか２つを含む他の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、電気刺激信号は、約５～５０Ｈｚ、５０～１００Ｈｚ、１００～２５０Ｈｚ、２５０～５００Ｈｚ、５００Ｈｚ～１０００Ｈｚ、１０００～３０００Ｈｚ、および、それらの間の範囲（例えば、約５Ｈｚ、約２５０Ｈｚ、または約２，０００Ｈｚ以下を含む）の周波数を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の末梢神経エフェクタは、少なくとも第１および第２の電極を含み得る。場合によっては、電極は、神経軸索の長さに沿って実質的に整列され得る。いくつかの実施形態では、システムは、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成され、そして、少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正し、患者の副交感神経系または交感神経系の活動の均衡をとるのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達するように構成される、第２の末梢神経エフェクタを含み得る。第２の末梢神経は、第１の末梢神経とは異なり、例えば、本明細書の他の箇所に記載されている神経のいずれかから選択され得る。システムはまた、例えば、患者の心拍変動を測定するセンサからデータを受信すること、および／または、患者の皮膚電気活動、温度測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受信すること、を含む、患者の自律神経系活動に関する入力を受信するように構成され得る。

片頭痛および頭痛状態を治療するための方法も本明細書に開示され、これは、患者の正中神経、橈骨神経、尺骨神経のいずれかで構成されるグループから選択される第１の末梢神経を刺激するために、患者上肢の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
第１の末梢神経とは異なる第２の末梢神経を刺激するために、患者上肢の皮膚上に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、
片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
および／または、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することとを、
含むか、または、それらから本質的に構成され得る。第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経エフェクタからの刺激および第２の末梢神経エフェクタからの刺激が腕神経叢を同時に活性化するように調整され得る。第２の電気神経刺激信号は、第１の電気神経刺激信号の送達と同時にまたは実質的に同時に発生し得る。第２の電気神経刺激信号の送達は、約０．５～１０ミリ秒（例えば、約１～３ミリ秒、場合によっては１．０ミリ秒～約２．１ミリ秒、およびその中の重複範囲）など、第１の電気神経刺激信号の送達から時間的にオフセットされ得る。本方法はまた、第１の末梢神経および第２の末梢神経の神経伝導速度を測定するために、神経伝導検査を行うことを含み得る。オフセットは、第１の末梢神経および第２の末梢神経の測定された神経伝導速度から決定され得る。神経刺激信号は、約３Ｈｚ～約１５Ｈｚの周波数（例えば、交互周波数）などの交互および／または律動パターンで送達され得る。いくつかの実施形態では、約１～２０Ｈｚの周波数が使用され得る。神経刺激信号は、擬似ランダム・パターンで送達でき、および／または患者の自律神経均衡に関して受信されたフィードバックに基づいて、調整され得る。フィードバックは、例えば、患者の心拍変動の絶対低周波と絶対高周波との比などの、患者の測定された心拍変動を含み得る。第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、本明細書に記載の皮膚分節のいずれかなど、患者の複数の皮膚分節にまたがる。皮膚分節は、所定の間隔で刺激され得る。

いくつかの実施形態では、片頭痛および頭痛状態を治療するための装着型システムも本明細書に開示される。システムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。システムは、任意の数のコントローラを患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタと、フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源と、を含み得る。コントローラは、片頭痛エピソードまたは頭痛状態に関する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。コントローラはまた、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。コントローラはまた、第１の末梢神経エフェクタからの刺激および第２の末梢神経エフェクタからの刺激が腕神経叢を同時に、例えば、第１の電気神経刺激信号の送達と同時にまたは実質的に同時に活性化するように、第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。コントローラは、約１．０～約２．１ミリ秒、０．５～１０ミリ秒（例えば、約１～３ミリ秒）など、第１の電気神経刺激信号の送達から時間的にオフセットした第２の電気神経刺激信号を送達するように構成され得る。コントローラは、約３Ｈｚ～約１５Ｈｚの周波数（例えば、交互周波数）など、交互、ランダム、擬似ランダム、および／または律動パターンで、電気神経刺激信号を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、約１～２０Ｈｚの周波数が使用され得る。コントローラは、患者の自律神経均衡に関して受信されたフィードバックに基づいて、第１の電気刺激信号および第２の電気神経刺激信号の少なくとも一方を調整するように構成され得る。フィードバックは、例えば、患者の測定された心拍変動、例えば、患者の心拍変動の絶対低周波と絶対高周波との比であり得る。コントローラは、第１の末梢神経および第２の末梢神経の神経伝導速度に関する記録された測定値を受信し、記録された測定値に基づいて、第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。

いくつかの実施形態では、片頭痛または他の神経学的状態を治療するための完全または部分的に経皮的なシステムおよび方法が提供される。本技術は、部分的に経皮的、および部分的に皮下的、であり得る。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、オレキシン作動性経路および／または三叉神経血管経路を、含むがこれに限定されない、状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するために、第１の神経調節信号を送達する第１の神経エフェクタを含む。第１の神経調節信号は、第１の末梢神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ、またはＣ線維の上またはそれ以上で、優先的または選択的にのみ活性化し得る。第１の末梢神経は、例えば、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、または尺骨神経などの上肢神経、例えば、耳介神経、具体的には迷走神経耳介枝（ＡＢＶＮ）、迷走神経、具体的には頸部迷走神経、三叉神経、具体的には例えば眼窩上神経、後頭神経、または翼口蓋神経節などの脳神経または頸神経、あるいは、例えば、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経などの下肢神経、であり得る。第１の神経調節信号は、バーストまたは連続刺激、および場合によっては、二相方形波または正弦波であり得る選択された波形を含み得る。パルス幅は、例えば、約５０μｓ～約１００μｓ、約１５０μｓ～約２００μｓ、約３００μｓ～約４００μｓ、または前述の値のいずれか２つを含む他の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、電気刺激信号は、約５～５０Ｈｚ、５０～１５０Ｈｚ、１５０～２５０Ｈｚ、２５０～５００Ｈｚ、５００～１０００Ｈｚ、１０００～２５００Ｈｚの周波数、およびその中の重複範囲（例えば、約５Ｈｚ、約２５０Ｈｚ、または約２，０００Ｈｚを含む）を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の神経エフェクタは、少なくとも第１および第２の電極を含み得る。場合によっては、電極は、神経軸索の長さに沿って実質的に整列され得る。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の神経を刺激するために、第２の神経調節信号を送達することを含み得る。いくつかの実施形態では、システムは、患者の副交感神経系または交感神経系の活動の均衡をとるために、１つまたは複数の神経を調節する。システムおよび方法はまた、例えば、患者の心拍変動を測定するセンサからデータを受信することを含む、患者の自律神経系活動に関する入力を受信すること、および／または、患者の皮膚電気活動、温度測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受信すること、を含み得る。システムおよび方法はまた、Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｔ７，Ｔ８，Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１１，Ｔ１２，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４，Ｌ５，Ｓ１，Ｓ２，Ｓ３、および／またはＳ４皮膚分節の１つまたは複数の上に、任意の数の末梢神経エフェクタを配置することを含み得る。いくつかの実施形態では、神経エフェクタは、例えば正中神経、橈骨神経、または尺骨神経などの１つまたは複数の神経からオフセットされ、皮膚神経などの標的神経を標的とする患者の四肢に配置し得る。いくつかの実施形態では、神経調節信号は、第１の神経のＡアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ、またはＣ線維のうちの１つのみに優先的に（活性化、抑制など）、または、選択的に（活性化、抑制など）、影響し得る。

いくつかの実施形態では、片頭痛および頭痛状態を治療する方法が本明細書に開示される。本方法は、患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経の１つからなる群から選択される第１の末梢神経を刺激するために、患者上肢の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、ＡＢＶＮなどの患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激するために、第２の末梢神経エフェクタを患者の耳の上または中に配置することと、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第２の末梢神経を刺激するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達すること、
との任意の数を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号は、患者の副交感神経系および交感神経系の活動の均衡をとるように構成され得る。本方法はまた、患者の交感神経および副交感神経活動を監視することを含み得る。本方法はまた、患者の異常な交感神経活動を識別すると、第１の電気神経刺激信号を調整することを含み得る。本方法はまた、患者の異常な副交感神経活動を識別すると、第２の電気神経刺激信号を調整することを含み得る。一実施形態では、第３、第４および追加の信号が使用される。

いくつかの実施形態では、片頭痛および頭痛状態を治療するためのシステム（装着型システムを、含むがこれに限定されない）も本明細書に開示される。システムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。システムは、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、患者の耳の上または中に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタ、および／またはフィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を、含み得る。コントローラは、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。コントローラはまた、ＡＢＶＮなどの患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激して、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するために、第２の電気神経刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。コントローラはまた、患者の副交感神経系および交感神経系の活動の均衡をとるために、第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。コントローラは、患者の異常な交感神経および／または副交感神経活動を識別すると、第１の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。

片頭痛および頭痛状態を治療するための方法も本明細書中に開示される。本方法は、被験体の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも１つを評価し、被験体における異常な交感神経活動または副交感神経活動の存在を判定することと、異常な交感神経活動が存在する場合に、片頭痛または他の頭痛状態に対する治療効果を有するのに十分であるように、腕神経叢に動作可能に接続された第１の神経を刺激することと、異常な副交感神経活動が存在する場合、片頭痛または他の頭痛状態に対して治療効果を有するのに十分であるように、ＡＢＶＮを刺激することと、を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。刺激は、場合によっては電気的経皮刺激のみであり得、第１の神経の神経活動を刺激または抑制することを含み得る。異常な交感神経活動と異常な副交感神経活動の両方が存在する場合、刺激は、第１の神経とＡＢＶＮの両方を含み得る。被験者の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価することは、手首装着型装置などを用いて被験者のＨＲＶを測定することを含み、心拍数および／または皮膚電気活動を測定することも含む。第１の神経は、例えば、正中、橈骨、尺骨、正中皮、外側皮、または本明細書で論じられる他の神経であり得る。

片頭痛または他の頭痛状態を治療する方法も本明細書に開示され、それは、第１の末梢神経を電気的に刺激することと、被験者の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価し、被験者の異常な交感神経活動または副交感神経活動を判定することと、交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価することに基づいて、電気刺激を調整することと、を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。電気刺激を調整することは、患者における異常な交感神経または副交感神経活動を識別すること、および第１の神経の刺激の周波数を調整すること、および／または、第１の神経の電気刺激を中断すること、および、第２の神経の電気刺激を開始すること、を含み得る。

迷走神経耳介枝（ＡＢＶＮ）などの迷走神経緊張を調節する１つ、２つ、またはそれ以上の末梢神経標的の神経刺激を提供するためのシステムおよび方法も開示され、刺激は、呼吸周期のイベントまたは位相を検出するセンサからの測定によって呼吸周期の一部と同相で活性化される。

いくつかの実施形態は、薬物療法と経皮的電気刺激との組み合わせを使用して片頭痛または他の頭痛状態を治療する方法を含むか、または、それらから本質的に構成され、それは、トリプタン、麦角、ＣＧＲＰ阻害剤、およびそれらの組み合わせを、含むがこれらに限定されない、１つ、２つ、またはそれ以上の薬理学的薬剤の量を患者に投与することと、患者四肢の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達すること、
との任意の数を含む。トリプタンは、例えば、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、リザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ）、アルモトリプタン（Ａｘｅｒｔ）、ナラトリプタン（Ａｍｅｒｇｅ）、ゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ）、フロバトリプタン（Ｆｒｏｖａ）、およびエレトリプタン（Ｒｅｌｐａｘ）の１つまたは複数であり得る。麦角は、例えば、エルゴタミンおよびカフェイン配合薬（Ｍｉｇｅｒｇｏｔ、Ｃａｆｅｒｇｏｔ）、またはジヒドロエルゴタミン（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５、Ｍｉｇｒａｎａｌ）であり得る。ＣＧＲＰ阻害剤は、エレヌマブ－ａｏｏｅ（Ａｉｍｏｖｉｇ）、エプチネズマブ（ＡＬＤ ４０３）、フレマネズマブ（ＴＥＶ－４８１２５）、またはガルカネズマブ（ＬＹ ２９５１７４２）であり得る。

片頭痛または他の頭痛状態を治療するための薬物療法および電気刺激システムの組み合わせも本明細書に開示されており、それは、例えば、本明細書に開示されているような任意の数の特徴を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。システムは、例えば、コントローラを含むデバイス（装着型装置など）と、患者四肢の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源と、を含むか、または、それらから本質的に構成され得る。コントローラは、片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、第１の電気神経刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され得る。システムはまた、患者に投与するためのトリプタン、麦角、ＣＧＲＰ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態は、１つまたは複数の線維タイプの末梢神経を選択的に標的とする、および／または、複数の末梢神経の刺激を調整するので、その結果、活動電位が同じ標的位置（例えば、腕神経叢内）に、同時にまたは実質的に同時に到達する。本明細書に記載の実施形態は、より少ない不快感でより大きな治療上の利点、低電流を使用（例えば、より少ない電力および電池寿命の改善）、上記のことによる患者のコンプライアンスの可能性増加、の利点のうちの１つまたは複数を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態は、複数の末梢神経刺激を含み、交感神経系を調節する少なくとも１つの末梢神経、および副交感神経系を調節する少なくとも１つの末梢神経、を用いて交感神経・迷走神経の均衡を促進する。本明細書に記載の実施形態は、有利には、検出された交感神経および／または副交感神経の過活動に応答して、自律神経系の交感神経アームおよび／または副交感神経アームのいずれかを選択的に調節する能力を有し得る。いくつかの実施形態では、末梢神経刺激は、トリプタン、麦角、またはＣＧＲＰ阻害剤を含む薬物療法と組み合わせた場合に、相乗効果を有利に有し得る。効果には、治療に対する増強された応答、効果を達成するために必要なより少ない用量のトリプタン、麦角、またはＣＧＲＰ阻害剤、したがって、より低い有害反応などが含まれ得る。いくつかの実施形態では、治療効果を達成するのにかかる時間を短縮する（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％またはそれ以上、またはその中の重複範囲）、または治療効果を延長する（例えば、少なくとも１０％、２０％、４０％またはそれ以上、またはその中の重複範囲）、または全体的な利益を改善する（例えば、片頭痛の症状の大きさまたは頻度のより大きな減少）ために、併用療法が、有益であり得る。

いくつかの実施形態では、被験者による以前の応答および／またはセンサから測定された神経学的または生理学的データの所定の特性または特徴に基づいて、有効性を高めるために刺激モダリティを調整する装置が提供される。いくつかの実施形態では、動作モードのパラメータを調整するために１つまたは複数のセンサが設けられる。いくつかの実施形態では、治療効果を達成するのにかかる時間を短縮する（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％またはそれ以上、またはその中の重複範囲）、または治療効果を延長する（例えば、少なくとも１０％、２０％、４０％またはそれ以上、またはその中の重複範囲）、または全体的な利益を改善する（例えば、片頭痛の症状の大きさまたは頻度のより大きな減少）ために有益である。

これに代えて、またはこれに加えて、そして、理論によって限定されるものではないが、本明細書に開示される刺激を含む治療は、神経ホルモン応答を引き起こし得る。神経ホルモン応答には、ノルエピネフリン、エピネフリン、アセチルコリン、および／または炎症性サイトカインの産生の変化（増加または減少）が含まれ得る。炎症性サイトカインには、インターロイキン、高移動度群ボックス１タンパク質、および／または腫瘍壊死因子アルファが含まれ得る。神経ホルモン応答はまた、正中、橈骨、尺骨、または迷走神経、皮膚神経、または交感神経の求心性および／または遠心性の神経刺激によっても引き起こされ得る。一実施形態では、ノルエピネフリン、エピネフリン、アセチルコリン、および／または炎症性サイトカインの１つまたは複数は、本明細書に開示される装置による治療後に、少なくとも約５％、１０～２０％、２０～４０％、４０～６０％またはそれ以上（その中の重複範囲を含む）、治療前と比較して減少する。

いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、片頭痛の症状を治療するように構成されているが、振戦または運動障害（パーキンソン病を含むがこれに限定されない）を、治療するように構成されていないか、または治療しない。本明細書に記載の実施形態のいくつかでは、（ｉ）患者の動きを評価し、および／または動きデータを収集するように構成されたセンサ、（ｉｉ）加速度計、ジャイロ・スコープ、磁力計、慣性測定ユニット、（ｉｉｉ）ＥＭＧまたは他の筋肉センサ、の特徴のうちの１つ、いくつか、またはすべては、含まれない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、上腕のために構成されていないか、上腕に配置されていない、および／または、前頭部の皮膚表面の神経調節のために構成されていない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、下行性（例えば、遠心性）神経経路を調整するように構成されていないか、または調節せず、上行性（例えば、求心性）神経経路のみを調節する。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、手首の腹側のみで神経を調節するように構成されていないか、または調節しない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、埋め込み可能な構成要素を含まない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、皮膚を通して、または皮下的刺激のために構成されず、経皮的神経調節のためにのみ構成される。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、高血圧、狭心症、虚血、心筋梗塞、うっ血性心不全、および／または不整脈を、含むがこれらに限定されない、心臓障害のために構成されていないか、または心臓障害を治療しない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、神経調節（例えば、手首の腹側を刺激する）するためだけに構成されておらず、むしろ、いくつかの構成は、神経調節（例えば、内側神経を標的とするために、手首の腹側、背側、および／または外側の２つ以上の間で刺激を送達）し得る。

いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、任意の数の以下の穿刺点、すなわち、頭部の上部（Ｄｕ ２０ Ｂａｉｈｕｉ）、前頭部（ＧＢ．１４ Ｙａｎｇｂａｉ）、耳の後ろ（ＧＢ．２０ Ｆｅｎｇｃｈｉ）、耳の上（ＧＢ．８ Ｓｈｕａｉｇｕ）、前腕の背側（ＳＪ．５ Ｗａｉｇｕａｎ）、親指と人差し指との間の手の上部（ＬＩ．４ Ｈｅｇｕ）、つま先（ＧＢ．４１ Ｌｉｎｑｉ）、足首（ＧＢ．３７ Ｇｕａｎｇｍｉｎｇ）、足の上部（Ｓｔ．４４ Ｎｅｉｔｉｎｇ）、足（Ｌｉｖ．３ Ｔａｉｃｈｏｎｇ氏）、（第８ Ｔｏｕｗｅｉ）、こめかみ（ＧＢ．４ Ｈａｎｙａｎ）、親指と人差し指との間の手の上部（ＬＩ．４ Ｈｅｇｕ）、肘（ＬＩ．１１ Ｑｕｃｈｉ）、および脛（Ｓｔ．３６ Ｚｕｓａｎｌｉ）を、刺激しないように構成されておらず、刺激しない。

いくつかの実施形態では、患者に関する脳波（ＥＥＧ）データを受信し、患者に関するＥＥＧデータを分析することによって少なくとも部分的に第１のバースト電気刺激信号および／または第２のバースト電気刺激信号のパラメータを生成することは、片頭痛または他の頭痛の病態に寄与し得る特定の異常なニューロン振動に基づいてカスタマイズされた刺激を可能にするのに特に有利である。いくつかの実施形態では、ＥＥＧデータは、単一チャネル、２チャネル、４チャネル、８チャネル、１６チャネル、３２チャネルのシステム、または、３２を超えるチャネルを有するシステム、で記録され得、１つまたは複数のチャネルは、所定の関心領域の上に配置される。

いくつかの実施形態では、末梢神経調節を利用して、交感神経活動を減少させ、副交感神経活動を増加させることによって、交感神経活動の均衡をとることは、自律神経系に対する均衡を回復させ、したがって、片頭痛および他の頭痛状態に関連する症状の負担を軽減することによって、特に有利である。

いくつかの実施形態では、腕および／または手首（例えば、正中、尺骨、および／または橈骨神経刺激）、上腕の下（例えば、上腕／肘の遠位）、ならびに、腕および／または手首の腹側、背側、および外側の２つ以上、での経皮的神経調節は、吻側延髄腹外側野（ｒＶＬＭ）における、交感神経刺激性の血圧上昇および運動前野の交感神経発火を抑制するのに、特に有利であり得る。正中、尺骨、および／または橈骨神経は、例えば、ｒＶＬＭにおける、心血管運動前野の交感神経ニューロンへの、より収束した入力を提供し得る。

いくつかの実施形態では、神経調節を使用して神経学的状態を治療する方法が開示される。本方法は、患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の神経エフェクタを配置することと、
患者の腕または手首の正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の神経エフェクタを配置することと、
患者に関するデータを受信することであって、データは任意選択的にＥＥＧデータであることと、
第１の神経調節信号および第２の神経調節信号のパラメータを生成することであって、パラメータを生成することは、患者に関するデータを分析することを含むことと、
正中神経を調節するために、第１の神経調節信号を第１の神経エフェクタに送達することと、
正中神経以外の神経を調節するために、第２の神経調節信号を第２の神経エフェクタに送達して、それによって神経学的状態を治療することと、
の任意の数を含み得る。

いくつかの実施形態において、開示されるのは、神経学的状態を治療するための方法であり、患者の正中神経、橈骨神経、尺骨神経から選択された第１の神経を調節するために、患者の上腕から遠位の腕または手首上の患者皮膚に第１の神経エフェクタを配置することと、
患者の迷走神経耳介枝を調節するために、患者の耳の上または中に第２の神経エフェクタを配置することと、
神経学的状態に関連する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように第１の神経を調節するために、第１のバースト信号を第１の神経エフェクタに送達することと、
神経学的状態に関連する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように第２の神経を調節するために、第２のバースト信号を第２の神経エフェクタに送達することであって、
ここで、第１の信号および第２の信号は、患者の交感神経系および副交感神経系の活動の均衡をとるように構成されていることと、
の任意の数を含み得る。

いくつかの実施形態では、方法は、以下の特徴の任意の数を含み得、ここで、前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは末梢神経エフェクタであり、前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは電極であり、前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは刺激電気信号を送達し、神経学的状態は片頭痛などの頭痛であり、神経学的状態は拍動性感覚であり、神経学的状態は脈動性感覚であり、第３、第４および／または第５の神経エフェクタが提供され、第１の信号は約５Ｈｚ以下の周波数を有し、第２の信号は約５Ｈｚ以上の周波数を有し、方法は埋め込み可能な構成要素を利用せず、経皮的神経調節のみを含む。

いくつかの実施形態では、経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療する方法は、患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、患者の腕または手首の正中神経以外の神経に近接した皮膚表面に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、正中神経を刺激するために第１の電気刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、正中神経以外の神経を刺激するために第２の電気刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、の任意の数を含み得る。

いくつかの実施形態では、経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療するための装着型装置は、患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、患者の腕または手首の正中神経以外の神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタと、正中神経を刺激するために第１の電気刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達し、正中神経以外の神経を刺激するために第２の電気刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達するように較正されたコントローラと、の任意の数を含み得る。

いくつかの実施形態では、経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防する方法であって、患者の腕または手首の第１の神経に近接した皮膚表面上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、第１の神経を刺激するために第１の電気刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、を含む方法が開示される。

いくつかの実施形態では、経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防するための装着型装置であって、患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された任意の数の第１の末梢神経エフェクタと、正中神経を刺激するために第１の電気刺激信号を第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達し、正中神経以外の神経を刺激するために第２の電気刺激信号を第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達するように構成されたコントローラと、を含む装着型装置が開示される。

いくつかの実施形態では、神経調節を使用して神経学的状態を治療する方法であって、患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の神経エフェクタを配置することと、患者の腕または手首の正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の神経エフェクタを配置することと、患者に関するデータの受信することと、第１の神経調節信号および第２の神経調節信号のパラメータを生成することであって、パラメータを生成することは、患者に関するデータを分析することを含むことと、正中神経を調節するために第１の神経調節信号を第１の神経エフェクタに送達することと、神経を調節するために第２の神経調節信号を第２の神経エフェクタに送達して、それによって神経学的状態を治療することと、を含む方法が開示される。

本発明の非限定的な新規の特徴は、以下の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本発明のいくつかの実施形態の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細説明、および添付図面を参照することによって得られるであろう。

片頭痛および他の頭痛状態を予防または治療するために、個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 片頭痛および他の頭痛状態を予防または治療するために、個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 片頭痛および他の頭痛状態を予防または治療するために、個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 片頭痛および他の頭痛状態を予防または治療するために、個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。

末梢神経刺激を提供し、電気刺激の送達をカスタマイズまたは変更するために使用される生物学的尺度を感知する装置およびシステムの一実施形態のブロック図を示す。

片頭痛および他の頭痛状態に関連する選択された末梢神経、脊髄レベル、および神経経路の間の関係を概略的に示す。 片頭痛および他の頭痛状態に関連する選択された末梢神経、脊髄レベル、および神経経路の間の関係を概略的に示す。 片頭痛および他の頭痛状態に関連する選択された末梢神経、脊髄レベル、および神経経路の間の関係を概略的に示す。

本発明のいくつかの実施形態による、装着型バンド上に配置できる電極を有する刺激装置の一実施形態を示す図である。

二部構成の治療システムを形成する監視ユニットおよび治療ユニットの様々な実施形態を示す。 二部構成の治療システムを形成する監視ユニットおよび治療ユニットの様々な実施形態を示す。

迷走神経耳介枝（ＡＢＶＮ）によって神経支配される領域を含む、耳に関する選択された解剖学的構造を概略的に示す図である。

耳介刺激装置の一実施形態を示す図である。

単一の監視ユニットおよび複数の治療ユニットを有する二部構成システムの一実施形態を示す。 単一の監視ユニットおよび複数の治療ユニットを有する二部構成システムの一実施形態を示す。 単一の監視ユニットおよび複数の治療ユニットを有する二部構成システムの一実施形態を示す。 単一の監視ユニットおよび複数の治療ユニットを有する二部構成システムの一実施形態を示す。

１つまたは複数の所定の関心領域からデータを記録できるＥＥＧシステムの一実施形態を概略的に示す図である。

装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。 装着型治療システムの実施形態を示す。

治療システム、二次患者装置、および医師の間でデータを送受信するためにクラウドを使用する装着型治療システムの一実施形態を示す図である。

図６に示す治療ユニット、バンド、および基地局の個々の構成要素を示すブロック図である。

刺激のための位置として使用できる人体の経絡点を示す。 刺激のための位置として使用できる人体の経絡点を示す。

理論によって限定されるものではないが、片頭痛は、自律神経関与に関連する感覚処理の調節不全の脳障害であり、誘発は、自律神経活動の不均衡によって主導され得る。これは、自律神経系内の交感神経活動と副交感神経活動の不均衡である。この不均衡は、自律神経系の交感神経および／または副交感神経肢の活動性過剰または活動性低下から生じ得る。本明細書に開示されるシステムおよび方法を含む自律神経系に影響を及ぼす電気刺激は、自律神経系の均衡を回復させ、したがって片頭痛および他の頭痛状態に関連する症状の負担を軽減することによって、治療上の利益を提供し得る。理論によって限定されるものではないが、片頭痛は、解剖学的に無傷の系における慢性交感神経機能障害であり得る。交感神経機能障害は、共伝達物質の不均衡に関連し得る。交感神経系の長期刺激は、ノルエピネフリンを枯渇させ、他の共伝達物質の放出を増加させる。片頭痛の症状は、交感神経系の過剰活性化によって引き起こされ、共伝達物質の差次的放出をもたらし得る。視床皮質性不整脈は、低周波皮質振動としてＥＥＧ測定で観察され得る片頭痛の根本的な原因であり得る。発作間期には、片頭痛患者の安静状態ＥＥＧは、アルファ範囲（例えば、８～１２Ｈｚ）からθ範囲（例えば、４～８Ｈｚ）に移行する傾向がある。これらの異常なニューロン振動パターンは、発作期および／または発作間期の両方で、片頭痛に付随する症状（例えば、光／音恐怖症および回転性めまいなど）の原因となり得る。感覚入力の欠乏は、情報処理の視床皮質列特異的減少をもたし、より少ない情報が処理される必要があるので、アルファ周波数からθ周波数への静止状態の視床皮質活動の減速を可能にする。例えば、正中神経の神経調節（例えば、刺激）は、視床皮質回路に直接的なシナプス媒介感覚入力を提供して、情報処理を増加し得る。正中または他の神経のパターン刺激またはバースト刺激は、静止状態の皮質振動周波数を、例えばθ範囲からアルファ範囲などの、より正常な健康状態に有利に調節し得る。交感神経の過剰活性化は、片頭痛の根本的な原因であり得る（添付のスライド参照）。正中神経のパターン刺激またはバースト刺激は、急性時点（例えば、約３０分）および慢性時点（例えば、約２週間）の両方で、交感神経流出を減少させ得る。治療上の利益は、毎日の反復使用によって経時的に改善されるので、治療は、症候性軽減と予防の両方に使用し得る。片頭痛の場所を超える多様性異痛症および痛覚過敏は、頭皮、顔、身体、および手足の皮膚からの感覚情報と共に頭蓋髄膜からの侵害受容情報を処理する感作視床ニューロンによって媒介される。視床に投射する１つまたは複数の末梢神経（例えば、正中、橈骨、尺骨など）のパターン刺激は、追加の感覚入力を提供して、片頭痛を誘発する頭蓋髄膜からの侵害受容情報を妨害、遮断、または媒介することによって、感作を減弱させ得る。

また、理論によって限定されるものではないが、迷走神経刺激は三叉神経核を調節して炎症を抑制し得る。脳幹三叉神経感覚複合体の過敏化は、皮質興奮性の上方調節による片頭痛における一次性脳機能障害の根底にあり得る。迷走神経求心性は、三叉神経感覚複合体の興奮性および高次脳構造との接続性を調節する領域である孤束核（ＮＴＳ）および三叉脊髄核（Ｓｐ５）に投射する。三叉神経感覚核は、血管拡張を特徴とする片頭痛中の神経原性炎症に関与し得る。ＶＮＳは、三叉神経感覚経路を調節して、片頭痛の病態生理学を回復し、頭痛の頻度および重症度を低下させ得る。縫線核および青斑核の活性化の増加は、感覚三叉核における侵害受容処理を抑制し得る。ヒトの皮膚は、自律神経によって十分に神経支配されており、本明細書に開示されるような神経または経絡点の神経調節（例えば、刺激）は、片頭痛または他の頭痛状態の治療に潜在的に役立ち得る。例えば、正中神経を含むがこれに限定されない、末梢または遠位肢の求心性神経は、神経回路によって視床下部弓状核に接続される。

これに代えて、またはこれに加えて、正中神経刺激は、昏睡のためのオレキシン作動性経路を調節し得、これは片頭痛の発症および治療に関連する神経経路である。オレキシン作動性ネットワークの活性化を使用して、片頭痛を治療し得る。これに代えて、またはこれに加えて、そして、理論によって限定されるものではないが、腕、脚、首、または耳珠の自律神経線維または内臓遠心性神経線維の逆行性刺激は、交感神経流出を調節し、および／または迷走神経緊張を調節し得る。具体的には、交感神経求心性神経および／または遠心性神経は、具体的に調節し得、例えば、身体の末梢のｃ線維を標的とすることによって刺激し得る。

これに代えて、またはこれに加えて、そして、理論によって限定されるものではないが、電気的神経調節、例えば、体性神経、自律神経、求心性神経、および／または遠心性神経のいずれかの末梢神経の刺激は、片頭痛発作に対する感受性を低下させ得る。

これに代えて、またはこれに加えて、呼吸ゲート式耳介刺激は、片頭痛に関与する脳ネットワークを標的とすることが実証されており、治療の見込みを示す。いくつかの実施形態では、迷走神経緊張、副交感神経流出、迷走神経脳幹領域、交感神経流出、または交感神経媒介脳幹領域を調節する１つ、２つ、またはそれ以上の末梢神経標的の神経刺激を提供するためのシステムおよび方法であって、そこでは、刺激は、呼吸周期の測定によって呼吸の一部と同相で活性化される。特に、システムおよび方法は、経時的な呼吸サイクルを検出するために検出装置を使用し得る。検出された活動と閾値との間の所定の関係または相関がある場合（一致、活動の変化率、または所定の範囲内など）、刺激装置は、少なくとも１つまたは複数の末梢神経に刺激を提供するように指示される。刺激は、呼気などの検出された呼吸相と有利に相関させ得、刺激の潜在的な相乗的効果の増加をもたらし、したがって治療上の利益を改善する。

例えば、図１Ａ～図１Ｅに示すように、いくつかの実施形態は、個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供する装置およびシステムに関する。いくつかの実施形態は、個人に対する電気的治療のカスタマイズおよび最適化を可能にする装置およびシステム１０を含む。特に、記載された装置１０は、片頭痛および他の頭痛状態を治療するために、正中、橈骨、尺骨、腓骨、伏在、脛骨、および／または、手足でアクセス可能な他の神経または経絡の電気刺激のために構成し得る。これらの特定の神経を標的とし、適切にカスタマイズされた刺激を利用することにより、より効果的な治療がもたらされる。いくつかの実施形態では、治療は、患者が慢性片頭痛または頭痛状態のために服用する必要があり得る薬物の数、用量、および／または頻度を低減または排除し、副作用／潜在的毒性を有利に低減し得る。いくつかの実施形態では、治療は、トリプタン、麦角、またはＣＧＲＰ阻害剤などの１つ、２つ、またはそれ以上の薬理学的薬剤と組み合わせた場合、予想外の相乗効果を有し得る。いくつかの実施形態では、トリプタン、麦角、またはＣＧＲＰ阻害剤は、片頭痛または他の頭痛状態の治療における予想外の相乗的に有益な効果のために、本明細書に記載されるような末梢神経刺激プロトコルと共に経口、静脈内、または別の経路で投与され得る。

正中神経を含むがこれに限定されない、末梢または遠位肢の求心性神経は、図１Ｆ～図１Ｈに概略的に示すように、視床下部に接続された感作末梢および中枢ニューロンに、神経経路を介して接続される。

図１Ａ～図１Ｅは、片頭痛または他の頭痛状態を治療するために、経皮的な末梢神経の神経調節、例えば、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の個々の神経を標的とする刺激を提供する装置およびシステム１０の実施形態を示す。いくつかの実施形態では、装置１０は、手首または腕に装着されるように設計および構成される。いくつかの実施形態では、装置１０は、上腕／肘の下に配置するように構成される。いくつかの実施形態では、時計状のハウジング１２内に配置された電子機器は、心拍数、運動、および／または皮膚電気活動を測定し、電気刺激波形も生成する。バンド１４および／またはハウジング１２内の電気接点は、刺激波形を、使い捨ての電極１６に伝達する。バンド１２内の接点の位置は、正中、橈骨、および／または尺骨神経などの１つまたは複数の特定の神経が手首を標的とするように配置される。電子機器ハウジング１２はまた、刺激およびセンサ測定値、導出された特性および履歴に関するフィードバックを装置の着用者に、提供するためのデジタル表示画面を有し得る。

いくつかの実施形態では、治療装置１０は、例えば、１）手首を取り囲む電極１６のアレイ、２）人への良好な電気的接触を確実にするための皮膚インターフェイス、３）刺激装置またはパルス発生器１８、センサ２０、および命令を実行するためのコントローラまたはプロセッサ２２、命令を格納するためのメモリ２４、ディスプレイおよびボタンを含み得るユーザ・インターフェイス２６、通信モジュール２８、充電可能であり得るバッテリ３０、および任意選択でバッテリ３０を充電するための誘導コイル３２などの他の関連電子機器を含む電子機器ボックスまたはハウジング１２、および／または、４）すべての構成要素を一緒に保持し、個人の手首の周りに装置をしっかりと固定するためのバンドを含み得る、手首装着型装置である。

図１Ｄでは、電極１６は手首の周りに円周方向に配置され、例えば、手首の両側で励起されて神経変調され、電場は手首を通って延び、これにより組織のより深い神経の励起が可能になる。したがって、円周方向アレイはコンパクトであり、電極幅とほぼ同じサイズのバンド幅を可能にし、したがって装着型装置に有利である。いくつかの実施形態では、アレイの構成可能性を有することの利点は、同じ神経に到達し得るが、従来の正中神経興奮よりもコンパクトなフォーム・ファクタに収まることである。本明細書に記載の装置は、円周方向または長手方向に配置された電極を用いて説明および図示され得るが、いずれの電極構成も装置によって使用し得ることを理解されたい。さらに、装置は、２つ、３つまたはそれ以上の電極を用いて説明および図示され得るが、装置は、２つの電極のみを有し得るか、または、２つ以上の電極を有し得る、ことを理解されたい。いくつかの装置は、正中神経などの単一神経のみを刺激するように設計され得、いくつかの装置は、２つ以上の神経を刺激するように設計され得る。

理論によって限定されるものではないが、腕および／または手首（例えば、正中および／または橈骨神経刺激）での経皮的神経調節は、吻側延髄腹外側野（ｒＶＬＭ）における交感神経刺激性の血圧上昇および運動前野交感神経発火を有利に抑制し得る。例えば、正中神経および／または橈骨神経は、ｒＶＬＭにおける心血管運動前野の交感神経ニューロンへのより収束した入力を提供し得る。

図２Ａは、一体型電極９０２，９０４を有する装着型バンド９００の一実施形態を示す。一体型電極９０２，９０４は、バンドに埋め込まれたフレキシブル回路を介して着脱可能なコントローラ９１０と電気的に接続する乾式電極であり得る。場合によっては、乾式電極は、バンド交換が必要になる前に、少なくとも１、２、または３ヶ月など、数ヶ月間使用し得る長期使用電極により適している場合がある。いくつかの実施形態では、バンドは、交換前に比較的長期間使用し得る使い捨てバンドであり得る。

本発明の実施形態は、生物学的データ（例えば、心拍数、心拍変動、ＥＣＧ、電気皮膚反応、体温、および／または血圧）を測定および収集し、これらの測定が片頭痛または他の頭痛状態にどのように影響を及ぼし得るかを解釈するためにデータを分析し、片頭痛または他の頭痛状態を治療または予防するために、正中、尺骨、橈骨、および／またはＡＢＶＮなどの１つまたは複数の個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供するための装置であって、適用される刺激は、測定データに基づいて修正されても、または修正されなくてもよい、システムおよび方法を含み得る。

治療システムの実施形態は、腕もしくは手首の代わりに、または腕もしくは手首に加えて、身体の様々な位置に装着されるように柔軟性がありまたは適応可能であり得、例えば、手首もしくは肘の正中神経または伏在神経、あるいは、耳のＡＢＶＮ、あるいは、膝もしくは足首の近くの脛骨神経などの特定の神経に、あるいは、橈骨神経および／または尺骨神経などの様々な神経、あるいは、図８Ａおよび図８Ｂに示すような様々な指圧点もしくは経絡点にアクセスする。

いくつかの実施形態では、電極は、筋筋膜神経支配のために、好ましくは手首のしわから近位に約３指幅である、内関（Ｎｅｉｇｕａｎ）またはＰＣ ５－６またはＰＥ ５またはＰＥ６指圧点の近くに配置し得る。あるいは、電極は、正中神経が皮膚表面により近い腕の遠位に配置し得、これにより、必要な電力がより少なく、より快適な経皮シミュレーションを提供し得る。

治療システムの実施形態は、（１）センサ、回路を有し、任意選択で電源および／またはマイクロ・コントローラを有し得る監視ユニット、（２）刺激装置（例えば、パルス発生器）、回路、電源およびマイクロ・コントローラを有する治療ユニット、ならびに、（３）電極および治療ユニットに電気的に接続するための電気的接続を有する皮膚インターフェイス、の３つの構成要素の任意の数を含み得る。いくつかの実施形態では、３つの構成要素はすべて、装着型治療システムを形成するために互いに可逆的に取り付け得る別個の構成要素である。いくつかの実施形態では、構成要素のうちの任意の２つを、組み合わせたり一体化したりして、互いに可逆的に取り付け得る装着型二部構成システムを形成し得る。例えば、皮膚インターフェイスの電極が、電気的活動（例えば、ＥＭＧおよびＥＣＧ）、ならびに、インピーダンスを測定するためのセンサとして使用されるなど、いくつかの機能は交差し得ることに留意されたい。いくつかの実施形態では、着脱可能な構成要素のいずれか１つは、使い捨てであり得、および／またはリサイクルのために製造業者に送り返し得る。いくつかの実施形態では、センサは、呼吸の位相および速度を測定するための胸部に取り付けられたエフォート・ベルトなど、別個であり得、これは、刺激装置と無線通信し得る。

いくつかの実施形態では、治療システムの構成要素の一部または全部は、埋め込み可能、皮膚を通して、および／または経皮的であり得る。例えば、刺激電極は、標的神経の近傍に埋め込み得る。電力は、有線接続または無線を介して、電極に供給し得る。埋め込まれた電極は、神経カフ、または円筒状または平坦（板状）であり得る電極を、含むがこれらに限定されない、電流の流れを標的神経に向けるための様々な形状を有し得る。刺激電極は、皮膚を通して、または経皮的に挿入し得る。あるいは、センサは、胸部または手首、皮膚を通して、および／または経皮などの電気的活動を連続的に測定し得る場所に埋め込み得る。埋め込まれた構成要素はまた、有線接続または無線を介して、治療システムの他の構成要素と通信し得る。

一実施形態は、図３Ａに示すように、いくつかの実施形態では装着可能であり得るモニタ・ユニット３１２と、治療ユニット３１４とを含む二部構成システム３１０である。いくつかの実施形態では、治療ユニット３１４は、着脱可能であり得、装着型モニタ・ユニット３１２に可逆的に取り付け得る。治療ユニット３１４は、電気刺激信号発生器３１６、電源３１８、ならびに、刺激を制御するためのマイクロ・プロセッサおよび／またはマイクロ・コントローラ３２０を含み得る。治療ユニット３１４は、直接および／または無線で、可逆的に、装着型モニタ３１２に接続および通信し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット３１４は、装着型モニタ・ユニット３１２から分離したままであってもよく、装着型モニタ・ユニット３１２と無線通信し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット３１４は、ユーザが電源３１８を充電し、マイクロ・コントローラ３２０上のソフトウェアおよび／またはパラメータを更新し、および／または装着型モニタ・ユニット３１２および／または治療ユニット３１４上のメモリからデータを取得する、ことを可能にするＵＳＢポートなどのデータ／電力ポート３１５を有し得る。いくつかの実施形態では、データ／電力ポートは、装着型モニタ・ユニット３１２、または、装着型モニタ・ユニット３１２および治療ユニット３１４の両方に、配置し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２および／または治療ユニット３１４は、外部コンピューティング・デバイスと無線通信して、ソフトウェアおよび／またはパラメータを更新し、ならびに／あるいは、データを検索し得る。

いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２は、１つまたは複数のセンサ３２４を囲むユーザ・インターフェイス３２２を有するハウジングを有し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタ３１２を使用して、心拍数、律動、心拍変動（ＨＲＶ）、あるいは、片頭痛、他の頭痛状態、もしくは自律神経系の反応と、相関または関連する他の測定値を測定し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタ３１２は、患者の皮膚と接触するハウジングの基部に配置された１つまたは複数の電極３２６を有し得る。これに加えて、またはこれに代えて、装着型モニタ３１２は、バンド３２８またはバンド３２８の皮膚に面する側に１つ以上の電極を有する他の固定機構を有し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２は、２つもしくは３つの電極、または少なくとも２つもしくは３つの電極を有する。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２は電源が無く、電力については治療ユニット３１４内の電源３１８に依存する。他の実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２および治療ユニット３１４の両方が電源を有する。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２のみが電源を有し、治療ユニットは監視ユニットからの電力に依存する。

いくつかの実施形態では、図３Ｂに示すように、治療ユニット３１４は、着用者の皮膚と直接接触し、電極３２６を使用して、正中、橈骨、尺骨、および／またはＡＢＶＮなどの標的神経の電気刺激を提供する能力を有し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット３１４は、２つもしくは３つの電極、または、少なくとも２つもしくは３つの電極を有する。これらの電極３２６は、治療ユニット３１４のハウジング上に配置されてもよく、および／または治療ユニット３１４はまた、電極３２６を有するバンド３２８または固定機構を有し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット３１４が電極３２６を有する場合、装着型モニタ・ユニット３１２は電極を有さない。いくつかの実施形態では、モニタ・ユニットと治療ユニットの両方が電極を有し得る。上記のように、治療ユニット３１４は、刺激装置３１６、電源３１８、およびマイクロ・コントローラ３２０を有し得る。装着型モニタ・ユニット３１２は、ユーザ・インターフェイス３２２および１つまたは複数のセンサ３２４、ならびに任意選択で電源３３０およびマイクロ・コントローラ３２１を有し得る。いくつかの実施形態では、モニタ・ユニットが電源３３０および／またはマイクロ・コントローラ３２１を有する場合、治療ユニットは電源および／またはマイクロ・コントローラを有さない。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２は、装着型装置が治療ユニットと通信し、モニタ・ユニットとして機能することを可能にするアプリケーションを備えた、Ａｐｐｌｅ ＷａｔｃｈまたはＡｎｄｒｏｉｄベースのスマート・ウォッチなどの、スマート・ウォッチまたは他の装着型装置である。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２は、治療ユニット３１４と無線で通信することができ、これらの装置の一方または両方は、外部コンピューティング装置と無線で通信もできる。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２および治療ユニット３１４の一方または両方は、データ／電力ポート３１５を有し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタ・ユニット３１２および治療ユニット３１４は、データ／電力ポート３１５を介して、互いに接続し得る。

いくつかの実施形態では、センサは、監視ユニットの代わりに治療ユニット内または治療ユニット上に配置し得る。いくつかの実施形態では、センサは、治療ユニットと監視ユニットの両方に配置し得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のセンサは、腕、脚、首、または胸の周りに装着し得るバンド上のセンサ、または、治療ユニットおよび／または監視ユニットとの有線または無線接続を介して通信し得る体内に埋め込まれたセンサ、などの別個の装着型装置上に配置され得る。

いくつかの実施形態では、モニタ・ユニットは、装着されるのではなく、例えば、ユーザの手またはポケット内で、ユーザによって、代わりに携帯され得る。例えば、ユーザによって携帯されるモニタ・ユニットは、Ａｎｄｒｏｉｄスマート・フォンまたはｉＰｈｏｎｅなどのスマート・フォンであり得る。

いくつかの実施形態では、二部構成システムまたはモニタ・ユニットは、座って腕を緩める、動かないでいる、装着型モニタ・ユニットがセンサの１つを用いて測定を行っている間に動かないでいるように試みる、などの動作を実行するように、ユーザに指示できる。

いくつかの実施形態では、ユーザ・インターフェイスはディスプレイを含み得る。いくつかの実施形態では、ディスプレイは、タッチ・スクリーン・ディスプレイまたは静電容量センサであり得る。いくつかの実施形態では、ディスプレイはＬＥＤライトのアレイであり得る。いくつかの実施形態では、ユーザ・インターフェイスは、１つまたは複数のボタン、ダイヤル、および／またはキーボードを含み得る。

いくつかの実施形態では、電極は、例えば、乾式接触（例えば、布地、金属、シリコーン、または導電性充填剤を含浸させた任意の他のプラスチック、または組み合わせ）であってもよく、導電性ゲル（例えば、ヒドロゲル）を使用してもよく、または湿式電極表面（例えば、水または導電性液体またはゲルを含むスポンジ）を有してもよく、または微細マイクロニードルを有してもよい。いくつかの実施形態では、電極は、発泡体支持材を有し得る。

いくつかの実施形態では、モニタ・ユニットは、ユーザ・インターフェイスを備えたハウジングを有する装着型モニタであり得る。ハウジングは、複数のセンサを使用して、血圧、動き（例えば、加速度計、ジャイロ・スコープ、磁力計、曲げセンサ）、筋肉活動（例えば、電極を使用するＥＭＧ）、心血管律動測定（例えば、心拍数、心拍変動、またはＥＣＧ、心調律異常を測定するために電極を使用する心室性および／もしくは心房性の同期不全）、皮膚コンダクタンス（例えば、皮膚コンダクタンス応答、電気皮膚反応、電極の使用）、呼吸数および位相、皮膚温度、瞳孔径、ならびに睡眠状態（例えば、覚醒、浅い睡眠、深い睡眠、レム）を、含むがこれらに限定されない、着用者に関する生物学的測定値を収集、格納、および分析をすることができる。心調律測定は、光学的、電気的、および／または加速度計ベースのセンサを用いて記録し得る。特に、研究では、ストレス・レベルの増加が血圧を上昇させ得ることを示している。呼吸測定値は、機械的、電気的、インピーダンス、音響、超音波、赤外線、または映像ベースの測定値で記録し得る。運動などの活動は、片頭痛または頭痛状態の発症にも影響を及ぼす可能性があり、加速度測定（運動）、心拍数などを測定することは、これらの活動を識別し、同様の活動によって測定値を正規化するのに役立ち得る。したがって、標準的な統計分析、機械学習、深層学習、またはロジスティック回帰もしくは単純ベイズ分類器などのビッグ・データ技術を使用して、これらの生物学的尺度を分析して、ストレスのレベルなどの人の状態を評価することができ、これは片頭痛または頭痛の発作の予測因子として役立ち得る。いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の生物学的尺度の測定値、人の状態の判定、および／または片頭痛もしくは頭痛の発作の予測に基づいて、刺激を提供し得る。

いくつかの実施形態では、刺激の応答性は、動き（例えば、加速度計、ジャイロ・スコープ、磁力計、曲げセンサ）、地面反力または足圧（例えば、力センサまたは圧力インソール）、筋肉活動（例えば、ＥＭＧ）、心血管測定値（例えば、心拍数、心拍変動（ＨＲＶ）、光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）、または、ＥＣＧおよび／もしくは心調律異常を測定するために電極を使用する心室および／もしくは心房の同期不全）、皮膚コンダクタンス（例えば、皮膚コンダクタンス応答、電気皮膚反応）、呼吸数、皮膚温度、瞳孔径、および睡眠状態（例えば、覚醒、浅い睡眠、深い睡眠、レム）を、含むがこれらに限定されない、着用者に関する生物学的測定値を収集、格納、および分析するために、装置に収容された１つ、２つ、またはそれ以上のセンサに依存し得る。標準的な統計分析、機械学習、深層学習、またはロジスティック回帰もしくは単純ベイズ分類器などのビッグ・データ技術を使用して、これらの生物学的尺度を分析して、座位対活動、ストレス・レベルなどの着用者の活動状態を評価することができ、これは片頭痛または頭痛の発作の予測因子として役立ち得る。

交感神経および副交感神経の活動は、微小神経電図検査（ＭＳＮＡ）、カテコールアミン試験、心拍数、ＨＲＶ、または電気皮膚反応を含むいくつかの方法によって測定され得る。ＨＲＶは、体内の自律神経活動の迅速かつ効果的な近似を提供し得る。ＨＲＶは、心拍間の時間間隔（ＲＲ間隔としても知られる）を分析することによって決定され得る。心拍数は、例えば、胸部ストラップまたは指センサなどの記録装置を介して、正確に捕捉され得る。連続するＲＲ間隔間の差は、心臓の健康および自律神経活動の実態を提供し得る。一般的に言えば、より健康な心臓は、連続するＲＲ間隔間でより大きな変動性を有する。この拍動間データはまた、個人の交感神経および副交感神経の活動レベルを示すために使用され周波数領域分析により、心拍周波数は、別個の帯域に分離され得る。高周波信号（約０．１５～０．４Ｈｚ）は、ほぼ独占的に副交感神経活動を反映することができ、低周波信号（約０．０４～０．１５Ｈｚ）は、交感神経活動と副交感神経活動の混合を表し得る。したがって、高周波（ＨＦ）信号と低周波（ＬＦ）信号との比をとることにより、交感神経緊張の近似値をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＶは、例えば、周波数領域法に加えて、時間領域・幾何領域法の下で分析され得る。いくつかの実施形態では、心拍変動の増加は、副交感神経反応の増加および／または交感神経反応の減少を意味し得る。心拍変動の減少は、副交感神経反応の減少および／または交感神経反応の増加を意味し得る。いくつかの実施形態では、システムは、ベースライン値（または目標の所望ＨＲＶ値）に対して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上のＨＲＶの増加または減少を感知し、それに応じて１つ、２つ、またはそれ以上の刺激モダリティ・パラメータの変化を設定し得るいくつかの実施形態では、１つ、２つ、またはそれ以上の刺激モダリティは、交感神経系および／または副交感神経系に関連する１つまたは複数の神経（例えば、末梢神経）への刺激の増加または減少などを調節するように構成することができ、
治療に対する応答は、ＨＲＶの増加または減少、ＨＲＶの高周波含有量の変化、ならびに、ＨＲＶの高周波および低周波含有量の比の変化を、含むがこれらに限定されない、副交感神経または交感神経の緊張の増加または減少を感知することによって、確認することができる。
いくつかの実施形態では、他の実施形態では、膝の周りまたは腕または首または耳の主要な血管のうちの１つを標的とする血流による、光レベルの変動を測定する装置に配置された、ＬＥＤ光源および光センサを用いたパルス式容積脈波記録法によって測定された、心拍変動の周波数分析によって、副交感神経および交感神経の活動の均衡を、評価することができる。いくつかの実施形態では、心拍数は、単一または複数誘導ＥＣＧモニタと同様に、加速度計ベースのセンサまたは電気ベースのセンサを用いて、測定され得る。

場合によっては、心拍数の光学測定における大きな誤差源は、光学センサと測定対象の血管との間の相対運動に起因する、動きアーチファクトである。いくつかの実施形態では、光学式心拍センサは、センサと標的血管との間の相対運動を減少させるために、着用者の皮膚と接触するハウジングの側に接着剤を有する。

慢性片頭痛または頭痛を有する被験者におけるＨＲＶ測定値は、対照と比較して有意に異なり得る。周波数領域分析により、心拍周波数は、別個の帯域に分離され得る。高周波信号（約０．１５Ｈｚ～約０．４Ｈｚ）は、ほぼ独占的に副交感神経活動を反映することができ、低周波信号（約０．０４Ｈｚ～約０．１５Ｈｚ）は、交感神経活動と副交感神経活動の混合を表し得る。いくつかの実施形態では、高周波（ＨＦ）信号と低周波（ＬＦ）信号との比をとることにより、交感神経緊張の近似値が得られる。超低周波（ＶＬＦ）信号（約０．００４Ｈｚ～約０．０４０Ｈｚ）もまた、副交感神経活動を評価するために評価され得る。周波数領域におけるＨＲＶの総出力を評価して、自律神経活動を評価され得る。

交感神経機能および副交感神経機能はまた、例えば、平均正常－正常間隔（例えば、５０ミリ秒を超える連続したＮＮ間隔の間隔差の数、連続するＮＮ間隔の平均二乗差の平方根、および、ＮＮ間隔の標準偏差、を含む、測定された心調律の隣接するＱＲＳ群間のすべての間隔）を、分析することによっても評価され得る。

いくつかの実施形態では、交感神経活動はまた、解放前および握り運動を開始する前の血圧変化の測定、または手を冷水浴（例えば、寒冷昇圧試験）に浸す前後の血圧変化の測定などのより伝統的な技術を使用して評価され得る。副交感神経活動は、深呼吸中の心拍数応答、または臥位もしくは座位からの立位（起立性）に対する心拍数応答を測定することによって、または、例えば傾斜テーブルを使用して人の身体の向きを変えることによって、評価され得る。交感神経活動と副交感神経活動の両方は、バルサルバ法（例えば、水銀圧力計に吹き込み、約または少なくとも約４０ｍｍＨｇの圧力を維持する）、または起立性心拍数反応（例えば、臥位もしくは座位から立位になること）の間に、評価され得る。

いくつかの実施形態では、心拍数測定の忠実度を向上させるために光学センサと組み合わせて使用される、心臓活動を測定するために着用者の皮膚と接触する電気および／もしくは加速度計センサ、または、血管の変化を測定するための圧力センサを含む、１つ、２つ、またはそれ以上の追加センサが、装置内に配置される。

いくつかの実施形態では、システムおよび装置は、センサ・データからＲＲ間隔を抽出し、ＲＲ間隔の変動を計算し、データを周波数領域に変換し、高周波信号、低周波信号、および高周波信号と低周波信号との比を計算するための、メモリおよびプロセッサを有する。

いくつかの実施形態では、心拍センサは、心拍変動計算に適切な日付を収集するために、指定期間の収集データを格納し得る。指定期間は、場合によっては１～６０秒の範囲であり、１０分以上に及ぶ場合がある。

いくつかの実施形態では、電気皮膚反応または皮膚コンダクタンス反応としても知られる皮膚電気活動は、例えば、電極などのセンサを使用して測定し得る。以下、電気皮膚反応および皮膚電気活動は同義的に使用される。電気皮膚反応は、感情的ストレスによって引き起こされる皮膚の電気抵抗の変化であり、高感度検流計で測定可能である。理論によって限定されるものではないが、皮膚抵抗は皮膚の汗腺の状態によって変化する。発汗は交感神経系によって制御され、皮膚コンダクタンスは心理的または生理学的覚醒の指標となり得る。交感神経系が高度に興奮している場合、汗腺活動も増加し、これは皮膚コンダクタンスを増加させる。このようにして、皮膚コンダクタンスは、感情応答および交感神経応答の尺度とすることができ、フィードバック・データをコントローラに送信することができ、コントローラは次に、例えば交感神経系の活動を減少させるために刺激を調整する。感知し得る交感神経系および／または副交感神経系の活動に関連する他の非限定的なパラメータには、例えば、昼および／または夜の特定の時間の発汗、例えば、ＥＥＧセンサ、例えばＥＥＧヘッドバンド（交感神経および／または副交感神経活動が特に高いか低いかを決定し、ステージ１、２、３、４、またはＲＥＭなどの睡眠状態を潜在的に相関させる）によって検出される睡眠状態、および／または動き、が含まれる。いくつかの実施形態では、診断および／または診断／刺激の組み合わせ装置は、人の自律神経活動の推定を改善するために、人の心拍数および電気皮膚反応を測定するように構成し得る。刺激頻度、刺激バースト調整、選択された神経標的、刺激セッションの持続時間、または刺激が適用される時刻を、含むがこれらに限定されない、治療として適用される刺激を調整するために、自律神経活動のこの推定が使用され得る。いくつかの実施形態では、手首装着型装置などの装着型装置は、皮膚電気活動（ＥＤＡ）センサと心拍センサの両方を含み得る。このデータの組み合わせは、いくつかの実施形態では、単一の尺度のみよりも有利かつ相乗的に、交感神経および副交感神経活動の改善された推定を提供し得る。いくつかの実施形態では、システムは、心拍数およびＨＲＶと併せて皮膚電気活動を測定するための複数のセンサを含み得る。複数のセンサからのデータは、ハードウェアまたはソフトウェア・プロセッサによって分析され得、交感神経および／または副交感神経活動のより正確な推定を提供するために組み合わせられ得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＡおよびＨＲセンサは、有線または無線接続を介して刺激装置と通信するか、または集中型リモートサーバ（例えば、クラウド）にデータを送信する手首装着型装置に配置され得る。特に、周波数またはパルス幅、神経標的位置（例えば、橈骨、尺骨またはＡＢＶ神経）、または投与計画（例えば、刺激セッションの持続時間または時間帯）などの刺激パラメータは、交感神経および／または副交感神経活動の推定に基づいて、調整され得る。いくつかの実施形態では、交感神経および／または副交感神経活動の有意な変化を使用して片頭痛または頭痛の発症を予測することができ、装置は刺激を開始してエピソードの持続時間を予防または短縮し得る。調整は、リアルタイムで、またはその後の刺激セッションで行われ得る。いくつかの実施形態では、刺激周波数は、単一の特定神経または複数の神経によって調節される自律神経活動を増加または減少させるように調整され得る。例えば、いくつかの実施形態では、標的神経の比較的低い周波数の刺激（例えば、閾値未満、例えば約５Ｈｚ）は、潜在的に神経を抑制し得、したがって交感神経活動を減少させ得、一方、より高い周波数の刺激（例えば、閾値を超える、例えば約５Ｈｚ）は、潜在的に神経を興奮さえ得るので、したがって交感神経活動を増加させる。いくつかの実施形態では、刺激周波数は、例えば、約２０Ｈｚ、１５Ｈｚ、１０Ｈｚ、５Ｈｚ、４Ｈｚ、３Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈｚ以下、または、前述の値のいずれか２つを含む範囲であり得る。さらに、刺激波形のパルス幅は、交感神経活動を抑制し得る皮膚線維を含む特定の線維タイプを、多かれ少なかれ採用するように調整され得る。副交感神経活動を調節するために、同じまたは他の標的神経で、同じ効果が起こり得る。言い換えれば、いくつかの実施形態では、標的神経の比較的低い周波数の刺激（例えば、閾値未満、例えば約５Ｈｚ）は、潜在的に神経を抑制し、したがって副交感神経活動を減少させることができ、一方、より高い周波数の刺激（例えば、閾値を超える、例えば約５Ｈｚ）は、潜在的に神経を興奮させ、したがって副交感神経活動を増加させ得る。理論によって限定されるものではないが、例えば、刺激パラメータに応じて、場合によっては、標的神経を刺激することは、交感神経活動、副交感神経活動、またはその両方を増加または減少させ得る。いくつかの実施形態では、伏在神経の刺激は、交感神経活動に影響を及ぼし得、脛骨神経の刺激は、副交感神経活動に影響を及ぼし得る。

いくつかの実施形態では、上肢および／または下肢の１つ、２つ、またはそれ以上の神経の刺激を、例えば耳甲介舟または耳珠を介したＡＢＶＮの刺激と組み合わせて、迷走神経活動を調節し、自律神経系の均衡を回復させ得る。代替的な実施形態では、システムはＡＢＶＮのみを刺激し得る。図３Ｃは、耳３９０の選択的な解剖学的構造を示し、これは、耳介側頭神経３９９、耳珠３９８、耳輪３９７、耳甲介３９６によって概して神経支配される耳３９０の比較的内側の領域、耳の下側および外側の縁で概して大耳介神経によって神経支配される領域３９５、ならびに、耳甲介舟または耳珠３９８の近くで、より中心で概してＡＢＶＮによって神経支配される領域３９４を含む。いくつかの実施形態では、任意の数の上述の耳の解剖学的位置を神経調節され得るか、または、神経調節されるように構成され得る。いくつかの実施形態では、任意の数の前述の耳の解剖学的位置は、神経変調されていないか、または神経変調されるように構成されていない。

耳甲介舟または耳珠の刺激は、例えば、場合によっては、経皮的電気刺激のための電極を含み得る、プラグ、イヤピース、または他の装置を介して非侵襲的に行い得る。図３Ｄは、耳３９０の耳珠３９８内に配置されたイヤホン構成を有する耳珠刺激装置３９２の実施形態を示す。刺激装置３９２は、図示のように有線であってもよく、または他の実施形態では無線であってもよい。刺激装置３９２は、カソード３８７およびアノード３８８を含み得る遠位耳レセプタクル部分３８９と、レセプタクル部分３８９に近接するハブ３８６と、電気エネルギーなどの電磁エネルギー源への導管３８８とを含み得る。いくつかの実施形態では、耳介刺激装置３９２は、本明細書の他の箇所で論じるように、刺激および／または生理学的機能に関するパラメータを測定するための１つまたは複数のセンサを含む。耳介刺激装置３９２は、片側性または両側性（例えば、両耳に配置される）であり得る。

いくつかの実施形態では、システムは、互いに無線で通信し、同期しパターン化された刺激を提供する複数の刺激装置を含み得る。いくつかの実施形態では、複数の刺激装置を複数の電極対と電気的に接続して、複数の神経を同時に刺激し得る。一実施形態では、システムは、正中神経を標的とするための手首の刺激装置と、ＡＢＶＮを標的とするための耳の刺激装置とを含み得る。システム内の各刺激装置は、有線または無線接続を介して、互いに通信し得る。複数の刺激装置は、複数の神経に同期された刺激を提供し得る。刺激は、例えば、バースト、オフセット、または複数の神経間の交互、であり得る。

装置はまた、片側性の拍動性頭蓋疼痛、光・音および匂いに対する知覚過敏、悪心、ならびに、場合によっては自律神経系、認知系、感情系、および運動系の機能障害を含む、症状のエピソード数に応答し得る。１日により多くのエピソードが発生する場合、例えば、刺激の振幅、刺激の持続時間、または治療セッションの数、を増加させることによって治療を増加させ得る。

症状のエピソード数は、システムおよび装置によって加えられる刺激を制御するために、様々な方法で検出され得る。いくつかの実施形態では、患者は、片側性の拍動性頭蓋疼痛、光・音および匂いに対する知覚過敏、モバイル・デバイス上の悪心イベントを含むが、これらに限定されない、症状に関連するイベントに入り得る。

システムの一実施形態は、年齢、体重、身長、性別、民族性などを含む各ユーザに関する他の関連する人口統計データと共に、サーバ・システム（例えば、クラウド）上の複数の着用者からの生物学的測定値を集中的に格納し得る。複数の着用者から収集されたデータは、標準的な統計分析、機械学習、深層学習、またはロジスティック回帰もしくは単純ベイズ分類器（または他の分類器）などのビッグ・データ技術を使用し分析して、生物学的尺度と他の記録された症状イベントおよび片頭痛または頭痛のイベントとの間の相関を判定することによって、片頭痛または頭痛の発作の予測を改善し得る。これらの相関は、治療ユニットによって適用される刺激波形のパラメータを設定し、刺激治療を適用する最良の時間を決定し、および／または治療ユニットによって適用される刺激波形をリアルタイムで適合させるために使用し得る。

システムの一実施形態では、装着型モニタは、薬剤の投与量および消費量を自動的に検出および記録し、（１）患者のコンプライアンスを追跡し、（２）片頭痛または頭痛エピソードの記録と組み合わせて治療有効性を評価し、（３）片頭痛または頭痛の発作を決定または予測する。薬剤の投与量および消費量は、（１）薬剤が消費されるたびにピル・パックまたはボトルにマーキングを記録するために、視覚スキャナを使用すること、（２）薬剤がピル・ボトルから消費されるたびに検出するための、力センサおよび無線送信機を備えたスマート・ピル・キャップ、（３）消化によって活性化されモニタ装置と通信する、薬剤の各投与量で消費されるピルと同様のサイズおよび形状のＲＦＩＤチップ、（４）消化によって活性化されモニタ装置と通信する、薬剤の各投与量で消費されるシュガー・ピルに埋め込まれたＲＦＩＤチップ、（５）薬剤が消費されるたびにモニタ・ユニット上のカメラによってスキャンおよび記録される視覚符号化を備えたピル、または、（６）患者に薬剤消費量をデバイスに記録させること、を含む複数の方法で、検出および記録し得る。

システムはまた、治療のフィードバック適用を支援するための別の情報を提供する装置上の入力を介して、各刺激セッション後、または１日もしくは１週間もしくは１ヶ月などの指定された期間の終了後、に患者の満足度を記録し得る。場合によっては、人が満足した場合には、現在の刺激波形およびレベルで、治療が維持される。他の場合では、これは、例えば波形周波数または振幅などの刺激パラメータを変更することによって、刺激治療を最適化する必要があり得ることを意味し得る。

いくつかの実施形態では、装着型モニタは、片頭痛もしくは頭痛発作の予測、および／またはストレス・レベル、心拍数、心拍変動、または他のパラメータの増加を、含むがこれらに限定されない、生物学的尺度の分析に基づいて重要なイベントを着用者に通知するための視覚、聴覚、触覚（例えば、圧迫バンド）、または振動触覚の合図を有し得る。合図システムはまた、着用者によって設定された他の所定のイベントまたはリマインダを着用者に通知し得る。

いくつかの実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットの形態は、手首バンドもしくは時計、リング、手袋、腕袖口もしくは腕バンドもしくはカフ、膝バンド、靴下、脚袖口もしくはカフ、イヤピース／ヘッドホン、ヘッドバンド、ネックレスもしくは首バンド、または身体の複数の位置に適合する適合パッチであり得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットはパッチの形態ではない。いくつかの実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、解剖学的位置の周りに完全に円周方向に延在する。

一実施形態では、装着型モニタは、着用者によって入力された他のデータと共に、生物学的測定値を収集、格納、処理、および分析する処理ユニットおよびメモリを有し得る。

いくつかの実施形態では、装着型モニタは、食事歴、薬歴、カフェイン摂取、アルコール摂取、ナトリウム摂取などを含むイベントに関するユーザ入力を取り得る。モニタは、加速度計を使用して特定の動き、ジェスチャ、またはタッピング・パターンを測定し、特定のプロンプトでユーザ入力を記録し得る。抵抗性ストリップまたは感圧スクリーンなどの他のタッチ・センサを使用して、特定のジェスチャを測定してユーザ入力を記録し得る。ユーザ入力を記録するためのこれらのジェスチャに基づく手段は、ユーザ・データを装置に入力するために必要なステップの複雑さを最小限に抑える。データは、メモリに格納され、処理ユニットによって処理され得る。いくつかの実施形態では、データは、装着型モニタから外部コンピューティング装置に送信され得る。

一実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、カレンダおよび活動ログなどの他のアプリケーションと接続して、イベントを同期および追跡することができ、または、保存されたカレンダを、装置に保存および格納することができる。いくつかの実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、例えば、これらのアプリケーションを有するスマート・フォン、スマート・ウォッチ、タブレット、ラップトップ・コンピュータ、またはデスクトップ・コンピュータなどの様々なコンピューティング装置と通信し得る。いくつかの実施形態では、装着型モニタは、携帯型血圧計を含み得る。

一実施形態では、モニタ・ユニットおよび／または治療ユニットは、ＧＰＳまたは同様の装置を有し、着用者の位置を追跡し、活動を評価し得る。ＧＰＳ測定値をマッピングまたは位置特定システムと組み合わせて、着用者の活動の状況（例えば、ジム、オフィス、家）を決定したり、ランニングまたはサイクリングなどの特定の活動中の高度変化を決定したりできる。

図４Ａ～図４Ｄに示すいくつかの実施形態では、単一のモニタ・ユニット４１２は、異なるサイズ、形状、色、マーキングおよび／または能力を有する複数の治療ユニット４１４と共に使用することができ、異なるバッテリ容量および電力出力を含む。着用者および使用のシナリオが異なれば、異なる量の刺激持続時間および電力が必要とされ、より小さいまたはより大きい治療ユニットがより望ましくなり、異なるシナリオでそれらのニーズを満たすための選択肢を着用者に与え得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット４１４はまた、異なる刺激パラメータおよび／または異なるタイプの治療に適合させ得る治療を含む異なるプログラミングを有し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニットは、例えば、短く低強度の持続期間の治療のための１つのユニット、長い高強度の治療のための別のユニット、または毎日の刺激のための１つのユニットと毎週の刺激のための１つのユニットなどの様々な使用パターンまたは投与計画のための１つのユニット、など異なる強度の治療を提供するように調整し得る。治療ユニットの異なる特徴および能力は、異なるサイズ、形状、色、および／またはマーキングに対応し得る。携帯用ケース４３２は、バッテリ容量および電力出力または他の何らかの特徴が異なる治療ユニットのセットなどの治療ユニットのセットを保持するために使用し得る。

一実施形態では、治療ユニットは、複数の治療ユニットを同時に充電し得る固有の充電ステーションを有する。充電ステーションは、治療ユニットへのカスタムの直接的な電気的接続を有し得、または、治療ユニットを近接して無線で充電し得る。同様に、いくつかの実施形態では、充電ステーションは、同様の方法で監視ユニットを充電し得る。

一実施形態では、装着型モニタは、刺激の時間、刺激セッションの持続時間、および治療ユニットによって使用される電力を含む、治療ユニットによって提供される刺激に関するパラメータを追跡し得る。このデータは、装着型モニタ内のメモリに格納され、装着型モニタによって処理され、および／または外部コンピューティング装置に送信され得る。

一実施形態では、治療ユニットは、電極の接続を検出するためにスイッチまたは電気センサを使用することができ、（１）例えば、ＲＦＩＤ、符号化ＥＥＰＲＯＭチップ、抵抗または静電容量ベースのＩＤ、バイナリ識別子、または表面パターンを介して、固有のコードを通信する適切で固有の電極が設置されている（すなわち、異なるまたは誤ったタイプの電極を使用しないこと）ことを確実にし、（２）各電極の使用回数または電極寿命を調整して過剰使用を防止し、そして、（３）小さな電撃を防止するために電極なしでの装置の使用を防止する。いくつかの実施形態では、治療ユニットおよび／またはモニタ・ユニットは、互いにまたは外部コンピューティング装置に、送受信し得る識別子を有し得る。適切な治療パラメータを使用し、電圧測定値、時間、治療セッションの数、または他のパラメータに基づき得る構成要素の使用寿命または有効期限も使用し得るように、識別子が１つのユニットに、上述の電極構成を含む他の装置の特徴、能力、および／または構成を決定することを可能する。いくつかの実施形態では、識別子を使用する代わりに、一方の装置の特徴、能力、および／または構成が、一方の装置から他方の装置に直接、またはユーザ・インターフェイスへの入力を介して、または外部コンピューティング装置を介して、他方の装置に送信され得る。

バンド、治療ユニット、監視ユニット、皮膚インターフェイスを含む治療システムの他の構成要素はそれぞれ、上述の機能を実行する１つまたは複数の識別子を有し得る。これらの識別子は、本明細書に記載の様々な情報、ならびに所定の投与計画、初期化ルーチン、較正ルーチン、または特定のパラメータを符号化し得る。識別子は、符号化された情報を格納するルックアップ・テーブルと関連付けられ得る。

いくつかの実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、データを格納するために外部コンピュータまたは装置（例えば、充電器および通信接続を含むタブレット、スマート・フォン、スマート・ウォッチ、またはカスタム基地局）と通信し得る。モニタと外部装置との間の通信は、直接的な物理的接続、またはＢｌｕｅｔｏｏｔｈもしくはＧＳＭもしくはセルラなどの無線通信接続であり得る。

装置の一実施形態では、治療ユニットは、電極のアレイ、および治療ユニットと着用者の手首との間に圧力センサなどの１つまたは複数のセンサとを有し、電極および／またはその周りの皮膚インターフェイスの接触圧力を測定する。皮膚インターフェイスの一貫した圧力は、乾式電極材料の快適性にとって特に重要である。この圧力データを分析して、アレイ内のどの電極が適切な神経を刺激するかを決定するか、または、運動もしくは他の状態による皮膚接触の変化を検出し、電極アレイの刺激を最適な位置に切り替える、ことができる。これらの方法を使用して、（１）電極の接触不良を評価し、（２）圧力測定に基づいて刺激の振幅を調整する。

装置と着用者の皮膚との間の接触圧力を増加させること、および／または適切な接触圧力または接触圧力閾値を超える圧力を有する電極により刺激することは、（１）接触の表面積を増加させ、不快感を軽減し、（２）深部体性疼痛の末梢神経線維を活性化し、刺激による不快感を軽減し、表在性疼痛線維を活性化し、（３）標的神経の刺激を改善するために必要な刺激振幅を低減し（例えば、電極は、周囲組織の圧迫によって神経に物理的により近くなる）、または（４）皮膚の動きの影響を低減する、ことができる。

いくつかの実施形態では、自律神経系（例えば、選択的に、Ａアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂおよび／またはＣ繊維の１つのみ、または２つ以上）の交感神経肢および副交感神経肢を特異的に調節することによって自律神経均衡を回復させるために、１つまたは複数の神経内の特定の線維タイプを選択的に活性化し得る（例えば、そのような特定の線維タイプにおいて活動電位を生成する）。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、Ａアルファ、Ａベータ、Ａデルタ、Ｂ線維またはＣ線維を刺激または実質的に刺激しない。

いくつかの実施形態では、バースト・パターン（例えば、片頭痛または頭痛状態、および／または様々な他の状態、を治療するためのシータ・バースト・パターン）の形態の経皮的感覚刺激を利用することができる装着型システムおよび方法が本明細書に開示され、本明細書に開示されるものを含むがこれらに限定されない。非侵襲性末梢神経シータ・バースト刺激は、場合によっては、症状を軽減し個人の生活の質を改善するために、連続刺激よりも効率的に、皮質または脊髄の可塑性を促進するのに有効であり得る。

いくつかの実施形態では、刺激は、末梢神経の電磁刺激のパターンを含む。パターン刺激は、規則的な間隔（例えば、１０ｍｓ間のオン、２０ｍｓ間のオフなど）で繰り返す、オン／オフ・パターンなどのバースト刺激、または、例えば確率的パターンまたは正弦波エンベロープなど、いくつかの実施形態ではより複雑になり得る非バースト・パターン刺激であり得る。電磁刺激は、例えば、電気エネルギー、機械エネルギー（例えば、振動）、磁気エネルギー、超音波エネルギー、高周波エネルギー、熱エネルギー、光エネルギー（例えば、赤外線または紫外線エネルギーなど）、および／またはマイクロ波エネルギー、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、刺激は電気エネルギー（例えば、磁気または他の種類のエネルギーが印加されない）のみに限定される。末梢刺激は、経皮、皮膚を通して、および／または、埋め込み刺激を含み得る。

いくつかの実施形態では、刺激は、求心性および／または遠心性神経を含む、末梢神経の非侵襲的な経皮的電気的パターンまたはバースト刺激を含む。理論によって限定されるものではないが、末梢神経のバースト刺激は、従来のまたは連続的な刺激と比較して、より大きな有効性、より高い可塑性、耐性または耐容性の増加、習慣化影響の減少、快適性の向上、および／または、同じ有益な効果を達成するのに必要な処理時間の短縮、の１つまたは複数を、予想外にもたらし得る。求心性神経を含む末梢神経のバースト刺激は、場合によっては、１つまたは複数の中枢神経系（例えば、脳および／または脊髄）回路の可塑性を遠隔で加速することによって、換言すれば、例えば、約または少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、またはそれ以上などの刺激セッションの持続時間よりもはるかに長い期間にわたって神経回路に可塑性を作り出すことによって、より効果的な治療を送達し得る。場合によっては、末梢刺激は、中枢刺激（例えば、経頭蓋刺激および／または脊髄刺激）よりもユーザにとってより便利で快適であり得、家庭および外来での使用により適し得る。

いくつかの実施形態では、バースト刺激はシータ・バースト刺激を含む。シータ・バースト刺激（ＴＢＳ）は、バースト間間隔を変えることによって分離された高周波パルスを使用するパターン化された形態の反復刺激である。もともと海馬学習および記憶研究における長期増強の誘導に使用されているが、反復磁気刺激（ｒＴＭＳ）の形態のシータ・バースト刺激は、運動、感覚および視覚皮質においてヒトに非侵襲的に可塑性を誘導することが実証されている。刺激の持続時間および連続性を含む様々なパラメータに応じて、長期増強または長期抑圧（ＬＴＰ／ＬＴＤ）のような効果が観察され得、これはシナプス有効性の代用尺度である。セッション数および刺激の個々のセッション間の間隔もまた、誘導された応答の持続時間に影響を及ぼし得る。刺激前または刺激中の筋弛緩のレベルはまた、結果として生じる可塑性誘導の方向または振幅に影響を及ぼす可能性があり、これは、以前のシナプス活動に応じて可塑性の閾値を調整する恒常性機構が適所にあることを示唆している。シータ・バースト刺激で実証された神経系可塑性の効果的な調節は、様々な神経障害の治療に大きな可能性を有し得、他の中枢神経回路に影響を及ぼし得る。

いくつかの実施形態では、バースト内周波数は、約または少なくとも約１０Ｈｚ、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、１００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、５００Ｈｚ、１ｋＨｚ、またはそれ以上、または前述の周波数のうちの任意の２つを含む範囲であり得る。いくつかの実施形態では、バースト内周波数は、約１０Ｈｚ～約２０ｋＨｚの間で変化し得る。バースト内周波数はまた、バースト中にランダムまたは擬似ランダムに変化させて、習慣化を低減し、および／または快適性を高めることができる。他の実施形態では、バースト内周波数は、治療応答を最大化し、快適性を改善し、習慣化を低減し、および／または電気刺激装置の電力消費を低減するために、約１０Ｈｚ～約２５０Ｈｚ、約５０Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約１００Ｈｚ、約１００Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、約５０Ｈｚ～約２５０Ｈｚ、約１００Ｈｚ未満、９５Ｈｚ、９０Ｈｚ、８５Ｈｚ、８０Ｈｚ、７５Ｈｚ、７０Ｈｚ、６５Ｈｚ、６０Ｈｚ、５５Ｈｚ、５５Ｈｚ、または約５０Ｈｚ～約１０００Ｈｚ、または、この段落に開示されている周波数のうちの任意の２つを含む範囲であり得る。

いくつかの実施形態では、バースト刺激が１つまたは複数の神経に適用され、バースト間周波数は、約１Ｈｚ～約２０Ｈｚ、例えば約４Ｈｚ（各バーストの開始間が２５０ｍｓ）～約１２Ｈｚ（８３ｍｓ）、例えば約４Ｈｚ（２５０ｍｓ）～約８Ｈｚ（１４２ｍｓ）であり得、これは約５Ｈｚ（２００ｍｓ）を含む、またはいくつかの実施形態では約３．５Ｈｚ～約７．５Ｈｚ、もしくは約６Ｈｚ～約１０Ｈｚのシータ帯域周波数として一般に受け入れられている。

いくつかの実施形態では、セッション間頻度は、約１分～約１２時間、例えば、約５分～約１２０分、約５分～約６０分、約１０分～約３０分、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、９０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０，４２０，４８０，５４０，６００，６６０、もしくは７２０分、または前述の値のいずれか２つを組み込んだ範囲であり得る。

いくつかの実施形態では、しばらくの間（例えば約３０分間）、約０．２Ｈｚで繰り返される短い間隔周波数（１．５ｍｓの刺激間隔）での４つのパルスを含む、４パルス刺激として知られる反復パターン刺激を使用し得る。４パルス刺激は、長期の可塑性を誘発することが示されている。このパラダイムを用いたバースト内周波数の変動は、誘導可塑性の方向に影響を及ぼし得る。これらの反復小パルスは、２～１０パルス以上の間のどこかであり得る。

シータ・バースト刺激以外の他のバースト・パターンも、代わりに、または加えて、使用し得る。いくつかの非限定的な例は、デルタ（０～４Ｈｚ）、アルファ（８～１２Ｈｚ）、ベータ（１２～３０Ｈｚ）、およびガンマ（３０～１００Ｈｚ）バースト間周波数を含む。いくつかの実施形態では、アルファ周波数でのバーストを伴う神経調節（例えば、刺激）は、振動周波数を有利に増加させ得る。いくつかの実施形態では、シータ周波数でのバーストを伴う神経調節（例えば、刺激）は、低周波振動を有利に妨害し得、それは、片頭痛の病態に関連し得る。いくつかの実施形態では、ベータまたはガンマ周波数でのバーストを伴う神経調節（例えば、刺激）は、周囲のベータ／ガンマ活性の増加を妨害し得る。

いくつかの実施形態では、バースト刺激周波数の初期較正および／または周期的もしくは連続的な閉ループ調整は、例えば、治療前、治療中、および／または治療後のＥＥＧ評価に基づいて実行し得る（例えば、社内評価または在宅評価のいずれか、および／または安静状態の発作もしくは発作間期間中のＥＥＧモニタリングを用いて、支配的な振動周波数を計算、またはそうでない場合は決定する）。閉ループ調整は、秒、分、時間、日、週、または月の時間尺度で、行い得る。コントローラは、勾配、ランダム、ガウス、および、例えば本明細書の他の箇所に開示されている他のもののうち、２つまたは複数の周波数の間で、バースト周波数を変化させるように構成され得る。

いくつかの実施形態では、刺激の前に、安静状態（例えば、中間状態）中に記録されたＥＥＧデータから異常なニューロン振動の支配的な周波数が計算される。ＥＥＧデータは、図４Ｅに概略的に示すように、Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ７、Ｆ８、Ｃ３、Ｃ４、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｐ３、Ｐ４、Ｍ１、Ｍ２、Ｏ１、およびＯ２を、含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の所定の関心領域から記録され得る。次いで、支配的な周波数は、例えば、限定されたパターンまたはバースト周波数、刺激周波数、および／またはパルス幅などの刺激パラメータとして使用される。いくつかの実施形態では、異常なニューロン振動の支配的な周波数は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、６０、または９０分にわたって収集されたＥＥＧデータから計算され得る。実施形態では、異常なニューロン振動の支配的な周波数は、１、２、５、７、１４、３０、３１、６０、または９０日ごと、６、９、または１２ヶ月以上、または前述の値のいずれか２つを組み込んだ範囲で、再計算され得る。

いくつかの実施形態では、治療に対する応答は、指定された時間（例えば、約１、２、３、４、５、６、または７日以下、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月もしくはそれ以上、または前述の値のいずれか２つを組み込んだ範囲）後に、ＥＥＧ評価で観察され得る。例えば、第１の初期ＥＥＧ評価は、初期治療の前に行われ得る。第２のＥＥＧ評価は、治療セッション中または治療セッション後に実行され得、第２のＥＥＧ評価の少なくとも一部に基づいて、刺激パラメータが調整される。いくつかの実施形態では、第２のＥＥＧ評価は、治療セッション中または治療セッション後の一定期間にわたって継続され得、刺激パラメータは、第２のＥＥＧ評価から受信したＥＥＧデータの少なくとも一部に基づいてリアルタイムで調整される。

いくつかの実施形態では、末梢バースト刺激は、正弦波、正方形、長方形、三角形、鋸歯状、または他の波形を含み得る。

いくつかの実施形態では、バースト経皮末梢電気刺激は、場合によっては、バースト経皮末梢磁気刺激よりも好ましいことがある。場合によっては、磁気シータ・バーストがより多くの電力を必要とし、および／または、より重い装置であり得るため、経皮的末梢電気刺激が有利であり得る。電気刺激は、電極間の電流の流れを制御することによって、または、経皮針を使用することによって、携帯型在宅使用、および標的神経のより正確な刺激を、有利に提供し得る。いくつかの実施形態では、刺激は、被験者に関連する生理学的もしくは病理学的パラメータ、または症状の測定周波数を、測定／調整することなく、固定バースト周波数で提供し得る。

一実施形態では、可塑性の持続時間を延長するために、刺激の個々のセッションのタイミングを変更し得る。セッション間隔は、およそ１分の下限閾とおよそ２４時間の上限閾との間であり得る。シータ・バースト刺激のセッション間隔の変化は、刺激セッション間の間隔を変化させる大きな効果を有し得る。症状改善期間の延長は、慢性的な反復刺激の耐容性を改善し得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、下限閾と上限閾との間でランダム化され得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、下限閾または値から上限閾または値まで増加し得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、上限閾または値から下限閾または値まで減少し得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、所定のアルゴリズムまたはスケジュールに従って、変更され得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、加速度計または筋電図からのデータに基づくフィードバックに基づいて、変更され得る。いくつかの実施形態では、セッション間隔は、症状の追跡および／または自律神経活動の尺度（例えば、ＨＲＶ、ＥＤＡ）に基づくフィードバックに基づいて、変更され得る。間隔はまた、深層学習、単純ベイズ・ネットワーク、ニューラル・ネットワーク、および／または遠隔集中型サーバ（例えば、クラウド）に格納されたデータ（例えば、装置使用、症状追跡、自律神経活動）を有する複数のユーザからのクラウド・ソースまたは他の方法で集約されたデータ・セットなどの機械学習アルゴリズムを使用して、最適化され得る。

いくつかの実施形態では、手首（例えば、橈骨、正中、および／または尺骨神経）、または耳の神経の交互刺激は、律動パターンまたは擬似ランダム・パターンで実行され得る。理論によって制限されるものではないが、律動パターンでのバーストは、皮質脊髄回路の可塑性を促進することによって、治療上の利益の効率を改善し得る。律動的または擬似ランダムなバースト・パターンは、定常的な刺激で起こる神経の習慣化を防ぎ得る。いくつかの実施形態では、律動性バースト・パターンは、Ｐ波、Ｒ波、ＱＲＳ群、ＳＴセグメント、Ｔ波などの心周期の電気位相を、含むがこれらに限定されない、システム内の心拍数モニタによって検出された心律動エベントに同期させ得る。

いくつかの実施形態では、腕神経叢における相乗効果のために、正中、橈骨、および／または尺骨の刺激を組み合わせ得る。正中、橈骨、および尺骨神経は、腕神経叢で様々なレベルの脊髄を神経支配し、経路は、様々な標的位置および器官に進む。いくつかの実施形態は、腕神経叢内の標的化を制御するために、正中、橈骨、および／または尺骨神経に同時にまたは遅延して時限刺激を提供し、星状神経節および交感神経鎖をもたらす腕神経叢での神経活性化の相乗効果を提供し得る。この相乗効果は、より少ない不快感およびより少ない電流（例えば、より長いバッテリ寿命のためのより少ない電力）で、より大きな治療上の利益の利点を提供し得る。刺激のタイミングは、同時であってもよく、または信号が同時に腕神経叢に到達するように、異なる神経の伝導速度の差を補うための遅延を伴い得る。理論によって限定されるものではないが、腕神経叢の同時またはほぼ同時の活性化は、神経経路を介した刺激を増強し得る。例えば、橈骨、正中、および尺骨神経の感覚神経の平均伝導速度は、それぞれ約５１ｍ／ｓ、６０ｍ／ｓ、および６３ｍ／ｓである。第１パーセンタイルの女性から第９９パーセンタイルの男性までの手首から腕神経叢までの神経長の変動に基づくと、これは、正中と橈骨神経との間で約１．３～約１．７ミリ秒、正中と尺骨神経との間で約０．３～約０．４ミリ秒、および、橈骨と尺骨神経との間で約１．６ミリ秒～約２．１ミリ秒の刺激の遅延が必要となり得る。いくつかの実施形態では、第１の神経と第２の神経との間の刺激の遅延は、約０．３ｍｓ～約１．７ｍｓ、または約０．２ｍｓ～約２．０ｍｓ、約１．２ｍｓ～約２．１ｍｓ、または約１ｍｓ～約２ｍｓであり得る。正中、橈骨、および／または尺骨神経を組み合わせた下限閾の刺激は、個々の神経に対する下限閾の刺激を有利に必要とし、結果として、腕神経叢で相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、システムは、神経の遠位部分に刺激源を適用し、神経の近位部分に測定電極を適用することによる神経伝導速度測定を含み、個々の神経伝導速度を測定し、個別の測定値に基づいて時限遅延を修正し得る。

いくつかの実施形態では、システムは、律動的または擬似ランダムであり得る交互パターンで神経（例えば、橈骨、正中、および／または尺骨）を刺激するための電極構成を含み得る。律動的な交互パターンの場合、交互周波数は１～１００Ｈｚの範囲内とすることができ、これは皮質脊髄回路の可塑性を促進することによって、治療効率を改善することが示されている。いくつかの実施形態では、装置の実施形態は、例えば、本明細書の他の箇所に記載されているように、心拍変動（ＨＲＶ）を測定し、絶対低周波（ＬＦ）と絶対高周波（ＨＦ）電力との比、または測定されたＨＲＶのＬＦ／ＨＦとして、交感神経・迷走神経の均衡を分析することによる、自律神経均衡の評価に基づいて、神経の刺激（例えば、橈骨、正中、および／または尺骨）を交互に切り替え、刺激パラメータ（例えば、刺激周波数、交互周波数、刺激持続時間、１日の刺激時間）を調整するための電極構成を含み得る。

図５Ａ～図５Ｉは、使い捨てバンド５００と、使い捨てバンド５００に可逆的に取り付け得る治療ユニット５０２とを含む二部構成治療システムの別の実施形態を示す。使い捨てバンド５００は、バンドの皮膚対向面または内面に配置された２つ以上の電極５０４と、治療ユニット５０２を可逆的に受け入れるためのレセプタクル５０６または受入部分とを有し得る。バンド５００内には、治療ユニット５０２がレセプタクル５０６内に配置された場合に、電極５０４を治療ユニット５０２に電気的に接続するために、電極５０４からレセプタクル５０６まで延びるフレキシブル回路５０５を形成するワイヤおよび／または導電性配線がある。いくつかの実施形態では、フレキシブル回路５０５のワイヤおよび／または導電性配線は、曲げ能力を改善するために、波状または起伏のあるパターンで配置される。図５Ｆに示すいくつかの実施形態では、レセプタクル５０６は、治療ユニット５０２からピン５０９などの１つまたは複数の相補的な電気接点を受け入れるための、１つまたは複数のピン穴５０７などの１つまたは複数の電気接点を有し得る。フレキシブル回路５０５は、ピンがピン穴５０７に挿入された場合に、電気的接続が形成されるように、ピン穴５０７に伸長し得る。いくつかの実施形態では、図５Ｇ～図５Ｉに示すように、レセプタクル５０６は、治療ユニット５０２をバンド５００に可逆的に固定するために、クリップ、保持リップ、磁石、スナップ・フィット、ツイスト・フィット、フック、ラッチ、スライド機構、または他の固定機構を有し得る。図５Ｇは、治療ユニット５０２の周りにスナップ・フィットを形成するために、ばね装填されてもされなくてもよい、クリップ５１１を示す。図５Ｈは、治療ユニット５０２がレセプタクル５０６に挿入された後に、治療ユニットを保持するために使用され得るレセプタクルの開口部の周りのフレキシブル・リップ５１３を示す。図５Ｉは、治療ユニット５０２およびレセプタクル内の相補的な位置に配置し得る磁石５１５を示す。いくつかの実施形態では、クリップ、磁石、スナップ・フィット機構、ツイスト・フィット機構、フック、または他の固定機構は、金属または他の何らかの導電性材料で作られ、ワイヤおよび／または導電性配線を介して電極に電気的に接続され得る。電極５０４は、乾式電極であってもよく、または導電性ゲルでコーティングされてもよい。

いくつかの実施形態では、治療ユニット５０２は、再充電可能であり得るバッテリと、電極を介して患者の神経に電気刺激を送達するための電子機器とを含み得る。電子機器は、刺激装置およびマイクロ・コントローラを含み得、および、メモリと、血圧センサ、ならびに／あるいは、心拍数および／または心拍変動および／または電気皮膚反応を測定するためのセンサ、あるいは、同期不全を測定するための１つ、２つ、またはそれ以上のＥＣＧ電極などの１つまたは複数のセンサとを含み得る。いくつかの実施形態では、装置は、電極と皮膚インターフェイスの完全性を評価するために、電極のインピーダンスを感知できる。いくつかの実施形態では、バンドと治療ユニットとの間の接続の完全性を検出するための電気的指示（例えば、チップの読み取り、コネクタ上のセンサの押し込みなど）が存在し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット５０２は、治療ユニット５０２がバンド５００に接続されているかどうか、治療ユニット５０２のバッテリ内の残電力、刺激が送達されているかどうか、刺激レベル、データが送信されているかどうか、センサ測定が行われているかどうか、較正ルーチンが実行されているかどうか、治療ユニット５０２が初期化されているかどうか、治療ユニット５０２がスマート・ウォッチおよび／またはスマート・フォンなどの別のデバイスとペアリングされているかどうか、バッテリが充電されているかどうかなど、治療ユニット５０２の状態を示し得る１つまたは複数のＬＥＤ、ミニＯＬＥＤスクリーン、ＬＣＳ、またはインジケータ５０１を有し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット５０２はまた、１つまたは複数のボタンなどのユーザ・インターフェイス５０３を含み得る。

図５Ｂは、ユーザに送り得る手首装着型装置を含むキットを示す。キットは、異なる手首サイズ、または足首、腕、指、および脚などの他の身体部分サイズを有する患者を収容し、二次ディスプレイ（例えば、スマート・ウォッチ）のような異なるタイプの接続された付属品を収容するために、異なるサイズ、形状、色などの複数のバンド５００を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、大部分の手首サイズに対応するために３つのバンドを有する。いくつかの実施形態では、キットは、ほとんどのサイズをカバーするための２つのバンドを有する。さらに、キットは、１つまたは複数の電子ユニット５０２を含み得る。キット内に複数の電子ユニット５０２が設けられている場合、異なる使用タイプを収容するために、異なる電子ユニット５０２の電池容量は異なり得る。例えば、比較的低容量のバッテリが、オンデマンド刺激に使用され得、一方、比較的高容量のバッテリが、マイクロ・コントローラによって駆動される自動化および／または応答刺激に使用され得る。いくつかの実施形態では、単一の電子ユニットのみが提供される。他の実施形態では、単一のバンドが設けられると同時に、複数の電子ユニットが設けられる。キットはまた、治療ユニット５０２を充電するための充電器５０８を含み得る。いくつかの実施形態では、充電器５０８は、治療ユニット５０２を誘導充電し得る。他の実施形態では、充電器５０８は、治療ユニットの電力ポートに挿入し得る充電ケーブルで、治療ユニットを充電し得る。いくつかの実施形態では、治療ユニット５０２は、充電のために充電器５０８とドッキングされ得る。

図５Ｃは、Ａｐｐｌｅ Ｗａｔｃｈなどのスマート・ウォッチ５１０が、治療ユニット５０２も有し得るバンド５００に可逆的または恒久的に固定される実施形態を示す。いくつかの実施形態では、スマート・ウォッチ５１０は、治療ユニット５０２のためのディスプレイおよびユーザ・インターフェイスを提供し得る。スマート・ウォッチ５１０は、ＢｌｕｅｔｏｏｔｈまたはＷｉ－Ｆｉなどを介して、またはスマート・ウォッチ内のデータ・ポートおよび治療ユニット５０２内のデータ・ポートを介した直接接続を介して、治療ユニット５０２と無線で通信し得る。いくつかの実施形態では、電子ユニット５０２および／もしくはスマート・ウォッチ５１０は、本明細書で説明するように、スマート・フォン５１２と通信して、データを送信するか、あるいは、治療ユニット５０２および／もしくはスマート・ウォッチ５１０のソフトウェアおよび／もしくは刺激パラメータを更新し得る。いくつかの実施形態では、バンド５００および治療ユニット５０２は恒久的に固定または一体化され、一方、スマート・ウォッチ５１０はバンド５００に可逆的に取り付け可能である。スマート・フォン５１２および／またはスマート・ウォッチ５１０は、治療ユニット５０２とインターフェイスするように構成された、クラウドまたはコンピュータを介してダウンロードし得るアプリケーションを含み得る。

図５Ｄおよび図５Ｅは、装着型二部構成システムが、１日を通して装着して使用し得ることを示している。治療ユニットのバッテリ残電力が低い場合、治療ユニット５０２は充電器５０８で再充電され得る。充電は、夜間、またはバッテリの残量が少ないとき、または所望のときに実行され得る。いくつかの実施形態では、治療ユニットは、充電前にバンドから取り外され得る。いくつかの実施形態では、ユーザは、ユーザが常に治療ユニットを装着し得るように、低充電の治療ユニットを高充電の治療ユニットと交換し得る。

いくつかの実施形態では、図５Ｂに示すキットを診断試験キットとして使用され得る。患者は、当初に、約、少なくとも約、または、約１日から約９０日間以下、または、約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、９、１２ヶ月もしくはそれ以上、または所定の期間にわたって、治療システムを装着し得る。この初期期間は、患者の症状または他の関連する尺度または他の疾患変数を特徴付けるために、治療ユニットおよび／またはバンド内のセンサを用いてデータを収集し、患者が様々な治療にどれだけ良好に応答しているかを識別するために、試験期間中の治療に対する患者応答を評価するために使用される。センサ・データは、治療ユニット内のメモリに格納され得、および／あるいは、ネットワークを介してクラウドもしくはサーバに、または患者の医師、会社、もしくは別の第三者がアクセスすることができる別のコンピューティング装置に送信され得る。

図６は、装着型治療装置を使用して片頭痛または他の頭痛状態を治療するためのシステムの実施形態を示す図である。上述したように、治療装置は、バンド５００および治療ユニット５０２の２つの部分を有し得る。上述のキット内の充電器に取って代わることができる基地局６００を使用して、治療装置を充電し、治療装置およびクラウド６０２にデータを送受信し得る。基地局６００と治療装置との間の通信は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈおよび／またはＷｉ－Ｆｉなどを介した無線通信であり得、例えば、３Ｇもしくは４Ｇ接続を使用したセルラ・ネットワークを介して、または、ＤＳＬもしくはケーブルもしくはイーサネットを使用したインターネットへの有線接続を介して、基地局６００とクラウド６０２との間の通信が行われ得る。医師または他のユーザは、オンライン・ポータルまたは医師のウェブ・ポータル６０４を使用してクラウド６０２に格納されたデータを閲覧および／または検索し得る。さらに、医師は、ウェブ・ポータル６０４を使用して、クラウド６０２および基地局６００を介して、治療ユニット５０２上の治療計画を処方および／または修正し得る。

いくつかの実施形態では、基地局６００は、約１０～１００Ｍｂ／日、または約１０、２０、３０、４０、または５０Ｍｂ／日であり得る治療装置からの生データの送信など、高帯域幅を必要とし得る比較的大量のデータを送受信するために使用される。いくつかの実施形態では、データは、基地局６００内のメモリに格納され、送信の帯域幅を拡大しながら、毎週または週に二回などの別の間隔で送信され得る。生データの高帯域幅伝送は、通常の充電期間中の夜間など、治療装置が充電されている間に毎日行われ得る。いくつかの実施形態では、生データは、クラウドおよび／または医師によって処理データに処理され、治療装置に送り返され得る。

いくつかの実施形態では、システムは、スマート・フォンまたはタブレットなどのポータブル・コンピューティング装置６０６を任意選択で含み、患者に二次ディスプレイおよびユーザ・インターフェイスを提供し、治療装置をより容易に制御し、生データおよび処理されたデータを見るためのアプリケーションを実行し得る。ポータブル・コンピューティング装置を使用して、刺激パラメータおよび投与を調整するなど、治療装置に対して患者または医師の調整を行うことができ、装置が使用された場合などの装置に関連するデータ、それらが設定され送達された場合などのエラー、振幅などの治療パラメータを含む、装置状態データを、治療装置から受信し得る。いくつかの実施形態では、ポータブル・コンピューティング装置６０６は、例えば、セルラ・ネットワークを介して、および／または、Ｗｉ－Ｆｉを使用するインターネット接続を介して、クラウド６０２から処理されたデータを受信し得る。

図７は、治療ユニット７００、バンド７０２、および基地局７０４に含まれ得る様々な構成要素を示す。これらの構成要素は、特定の一実施形態として上記および以下に詳細に記載されている。例えば、治療ユニット７００は、例えば、ＬＥＤであり得る１つまたは複数のインジケータ７０６と、プッシュ・ボタンであり得るユーザ・インターフェイス７０８とを含む。治療ユニット７００はまた、刺激電気機器を有する刺激装置７１０を有し得、電流および電圧を測定する能力を含み得る。治療ユニット７００はまた、再充電可能であり得、誘導性であり得る充電回路７１４を使用して再充電され得るバッテリ７１２を有し得る。治療ユニット７１０は、本明細書に記載の機能を達成するためのプログラムおよび命令を格納および実行するためのプロセッサ７１６およびメモリ７１８をさらに含み得る。治療ユニット７１０はまた、血圧センサなどのセンサ７２０と、無線であり得、基地局７０４および／または二次ディスプレイ／コンピューティング装置と通信し得る、通信モジュール７２２とを含み得る。

バンド７０２は、電極７２４を有し得、また、識別情報を格納するためのメモリを含み得、または、本明細書に記載されるような何らかの他の形態の識別子７２６を含み得る。

基地局７０４は、誘導性であり得、治療ユニット７００の相補的な充電回路７１４に電力を送信し得る充電回路７２８を含み得る。基地局７０４はまた、命令およびプログラムを格納および実行するためのプロセッサおよびメモリを有し得る。基地局７０４は、クラウドと通信するためのセルラであり得る通信モジュール７３２と、無線であり得、治療ユニットと通信するために使用され得る、別の通信モジュール７３４とをさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、装置は、一体型神経刺激装置を含み得る、身体に装着された心拍数または呼吸モニタなどの生物学的センサであり得る。いくつかの実施形態では、神経刺激装置およびセンサ装置は、無線で通信する別個の装置であり得る。いくつかの実施形態では、装置は、数分、数時間、数日、数週間および／または数ヶ月にわたって生物学的測定値を測定して、患者の状態が増加しているか、減少しているか、または同じままであるか、を決定し得る。いくつかの実施形態では、測定値は、数日、数週間、または数ヶ月であり得る期間にわたって時間平均される。いくつかの実施形態では、動きセンサ、ＩＭＵ、またはＧＰＳなどのセンサを使用して、他の測定に影響を及ぼし得る患者の活動を検出し得る。しかしながら、いくつかの実施形態は、動きセンサを含まない。いくつかの実施形態では、センサは、片頭痛または頭痛の既知の誘因であるストレスと相関し得る電気皮膚反応を測定する電極であり得る。いくつかの実施形態では、同じ条件で毎日同じ時間に測定値が収集され、測定の一貫性を改善し、変動性を低減する。いくつかの実施形態では、正中神経もしくはＡＢＶＮなどの腕の１つの末梢神経、または、指圧点もしくは経絡などの特定の神経位置、を刺激するために、刺激装置が、１つの手首または腕または耳に適用される。

他の実施形態では、図８Ａおよび図８Ｂに示すように、刺激装置が手首／腕または耳の両方に適用され、正中神経または指圧点などの手首および／または腕の神経を両側から刺激する。いくつかの実施形態では、装置は、手首、前腕、または上腕、または膝下の脚、膝上の脚、または足首の近く、または耳の中、または耳珠の上、に装着し得る。いくつかの実施形態では、２つの両側装置を同時に操作して、両方の神経を同時に刺激し得る。各装置の刺激パラメータは同じであっても異なっていてもよい。２つの装置は、装置間で波形を同期またはオフセットするために無線で通信し得る。いくつかの実施形態では、２つの両側性装置は、１つの装置のみが一度に刺激を送達するように交互に動作され得る。交互の装置は、時間単位、毎日、毎週、または毎月、交互に刺激でき、センサ測定値に基づいて交替の頻度を変更し得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の装置の刺激パラメータは、約１ｍＡ～約２０ｍＡ、例えば約１ｍＡ～約１０ｍＡ、または約２ｍＡ～約５ｍＡの振幅である。いくつかの実施形態では、周波数は、約１Ｈｚ～約１００ｋＨｚ、約１Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、または約１Ｈｚ～約１０Ｈｚであり得る。いくつかの実施形態では、パルス幅は、約１０μＳ～約１０００μｓであり得る。いくつかの実施形態では、パルス間隔は、約０μＳ～約１０００μｓであり得る。いくつかの実施形態では、周波数は高周波刺激であり得、約１００Ｈｚ～約１００ｋＨｚの周波数を含み得る。いくつかの実施形態では、刺激波形は、二相性（すなわち、パルスの正の部分の後に、実質的にすぐに、パルスの負の部分が続く。もしくはその逆でもよい）、または、単相性の方形波、正弦波、三角波、あるいは他の形状である。他の実施形態は、最大振幅への、または最大振幅からの、立ち上がりおよび／または立ち下がりの期間があり得る、曲線波形を含み得る。いくつかの実施形態では、刺激は対称または非対称である。いくつかの実施形態では、非対称波形は、電荷平衡されるように構成され得、その結果、正方向パルスの下の面積が負方向パルスの下の面積に等しくなり得る。いくつかの実施形態では、先行パルスは正極性または負極性を有する。

いくつかの実施形態では、システムは三叉神経を刺激するように構成されていない（方法は、三叉神経を刺激しない）。いくつかの実施形態では、システムは、前頭部、頭部の他の部分、および／または首に配置されるように構成されていない（方法は、前頭部、頭部の他の部分、および／または首に刺激の構成要素の配置を含まない）いくつかの実施形態では、システムは自己接着性電極を含まない。いくつかの実施形態では、システムの電極は刺激装置に磁気的に接続されていない。いくつかの実施形態では、システムおよび方法は、経皮的電気エネルギーのみなどの電気エネルギーのみを送達し、磁気エネルギー（例えば、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）を含む）、超音波エネルギー、ＲＦエネルギー、マイクロ波エネルギー、および／または熱エネルギーのいずれか１つまたは複数を含まない。いくつかの実施形態では、システムは、埋め込まれた構成要素を含まない。いくつかの実施形態では、システムは、上腕に配置するように構成されていない（方法は、上腕に刺激の構成要素の配置を含まない）。しかしながら、いくつかの実施形態は、この段落の任意の数の前述の特徴を含み得る。

特徴または要素が、本明細書で別の特徴または要素の「上に（ｏｎ）」あると言及される場合、それは他の特徴または要素の上に直接あり得、または、介在する特徴および／または要素が存在し得る。対照的に、特徴または要素が別の特徴または要素の「直接上に（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｎ）」あると言及される場合、介在する特徴または要素は存在しない。特徴または要素が別の特徴または要素に「接続される（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「取り付けられる（ａｔｔａｃｈｅｄ）」または「結合される（ｃｏｕｐｌｅｄ）」されていると言及される場合、それは他の特徴または要素に直接接続、取り付けまたは結合され得るか、あるいは、介在する特徴または要素が存在し得ることも理解されよう。対照的に、特徴または要素が別の特徴または要素に「直接接続される（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「直接取り付けられる（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｔｔａｃｈｅｄ）」、または「直接結合される（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）」と言及される場合、介在する特徴または要素は存在しない。一実施形態に関して説明または図示されているが、そのように説明または図示された特徴および要素は、他の実施形態にも適用し得る。別の特徴に「隣接して（ａｄｊａｃｅｎｔ）」配置された構造または特徴への言及は、隣接する特徴に重なるまたは下にある部分を有し得ることも当業者には理解されよう。

本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。例えば、本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数形も含むことが意図される。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではないことがさらに理解されよう。本明細書で使用される場合、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つまたは複数のありとあらゆる組み合わせを含み、「／」と省略され得る。

「下（ｕｎｄｅｒ）」、「下方（ｂｅｌｏｗ）」、「下部（ｌｏｗｅｒ）」、「上（ｏｖｅｒ）」、「上部（ｕｐｐｅｒ）」などの空間的に相対的な用語は、本明細書では、図に示すように、１つの要素または特徴と別の要素または特徴との関係を説明するための説明を容易にするために使用され得る。空間的に相対的な用語は、図に示された向きに加えて、使用中または動作中の装置の異なる向きを包含することが意図されていることが理解されよう。例えば、図中の装置が反転されている場合、他の要素または特徴の「下（ｕｎｄｅｒ）」または「真下（ｂｅｎｅａｔｈ）」にあると記載された要素は、他の要素または特徴の「上（ｏｖｅｒ）」に配向され得る。したがって、例示的な用語「下（ｕｎｄｅｒ）」は、上方および下方の両方の向きを包含し得る。装置は、他の方向に向けられ（９０度または他の向きに回転され）てもよく、本明細書で使用される空間的に相対的な記述子はそれに応じて解釈される。同様に、「上方に（ｕｐｗａｒｄｌｙ）」、「下方に（ｄｏｗｎｗａｒｄｌｙ）」、「垂直に（ｖｅｒｔｉｃａｌ）」、「水平に（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ）」などの用語は、特に明記しない限り、本明細書では説明の目的でのみ使用される。

「第１の」および「第２の」という用語は、本明細書では様々な特徴／要素（ステップを含む）を説明するために使用され得るが、文脈がそうでないことを示さない限り、これらの特徴／要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、ある特徴／要素を、別の特徴／要素から区別するために使用され得る。したがって、以下に説明する第１の特徴／要素は、第２の特徴／要素と呼ぶことができ、同様に、以下に説明する第２の特徴／要素は、本発明の教示から逸脱することなく、第１の特徴／要素と呼ぶことができる。

本明細書および以下の特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、様々な構成要素が方法および物品（例えば、装置および方法を含む組成物および装置）において、共同で使用され得ることを意味する。例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、任意の記載された要素またはステップの包含を意味するが、任意の他の要素またはステップの排除を意味するものではないと理解される。しかしながら、いくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の数の記載された要素またはステップからなるか、または、それらから本質的に構成され得る。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、例で使用される場合を含み、特に明示的に指定されない限り、用語が明示的に出現しない場合でも、すべての数字は「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語で始められているかのように読み得る。「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という語句は、大きさおよび／または位置を記載するときに使用され、記載された値および／または位置が、値および／または位置の合理的な予想範囲内にあることを示し得る。例えば、数値は、記載された値（または値の範囲）の＋／－０．１％、記載された値（または値の範囲）の＋／－１％、記載された値（または値の範囲）の＋／－２％、記載された値（または値の範囲）の＋／－５％、記載された値（または値の範囲）の＋／－１０％などの値を有し得る。本明細書に示される任意の数値はまた、文脈がそうでないことを示さない限り、ほぼその値を含むと理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含されるすべての部分範囲を含むことが意図される。当業者によって適切に理解されるように、値が開示される場合、値「以下」、「値以上」および値の間の可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、値「Ｘ」が開示されている場合、「Ｘ以下」および「Ｘ以上」（例えば、ここで、Ｘは数値である）も開示されている。また、本出願全体を通して、データはいくつかの異なるフォーマットで提供され、このデータは終点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解されたい。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０および１５より大きい、それ以上、それ未満、それ以下、およびそれに等しいこと、ならびに１０から１５の間が開示されていると見なされることが理解される。また、２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されていることが理解される。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４も開示されている。

様々な例示的な実施形態が上述されているが、特許請求の範囲によって説明されるような本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態に対していくつかの変更のいずれかを行うことができる。例えば、様々な記載された方法ステップが実行される順序は、代替実施形態ではしばしば変更されてもよく、他の代替実施形態では、１つまたは複数の方法ステップは完全にスキップされてもよい。様々な装置およびシステムの実施形態の任意の特徴は、いくつかの実施形態に含まれてもよく、他の実施形態に含まれなくてもよい。したがって、前述の説明は、主に例示目的で提供されており、特許請求の範囲に記載されているように本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

本明細書に含まれる例および例示は、限定ではなく例示として、主題を実施することができる特定の実施形態を示す。上述したように、本開示の範囲から逸脱することなく構造的および論理的な置換および変更を行い得るように、他の実施形態を利用し、そこから導出し得る。本発明の主題のそのような実施形態は、２つ以上が実際に開示されている場合、単に便宜上、および本出願の範囲を任意の単一の発明または発明概念に自発的に限定することを意図せずに、「発明」という用語によって個々にまたは集合的に本明細書で言及され得る。したがって、本明細書では特定の実施形態を図示および説明してきたが、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を、図示の特定の実施形態の代わりに用いることができる。本開示は、様々な実施形態のありとあらゆる適応または変形を網羅することを意図している。上記の実施形態の組み合わせ、および本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態は、上記の説明を検討すれば当業者には明らかであろう。本明細書に開示される方法は、施術者が行う特定の動作を含む。しかしながら、それらは、明示的にまたは暗示的に、それらの動作の任意の第三者命令を含むこともできる。例えば、「求心性末梢神経を経皮的に刺激する」などの行為は、「求心性末梢神経の刺激を指示する」ことを含む。

Claims (70)

1. 経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療する方法であって、
   患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
   前記患者の前記腕または手首の前記正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、
   前記患者に関するＥＥＧデータを受信することと、
   第１の電気刺激信号および第２の電気刺激信号のパラメータを生成することであって、パラメータを生成することは、前記患者に関する前記ＥＥＧデータを分析することを含むことと、
   前記正中神経の前記神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
   前記正中神経以外の前記神経を刺激するために、前記第２の電気刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
   を含む方法。
2. 前記第１の電気刺激信号は、約５Ｈｚまたは約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記第１の電気刺激信号および第２の電気刺激信号は、バースト刺激信号を含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記バースト刺激信号は、アルファ・バースト刺激信号である、請求項３に記載の方法。
5. 前記バースト刺激信号は、シータ・バースト刺激信号である、請求項３に記載の方法。
6. 前記ＥＥＧデータは、ＥＥＧヘッドバンドから受信される、請求項１に記載の方法。
7. 前記方法は、前記患者の前記上腕の刺激を含まない、請求項１に記載の方法。
8. 前記方法は、前記患者に関する動きデータを受信することを含まない、請求項１に記載の方法。
9. 前記第１の末梢神経エフェクタを配置することおよび前記第２の末梢神経エフェクタを配置することは、前記腕または手首の腹側、前記腕または手首の背側、および前記腕または手首の外側のうちの少なくとも２つで行われる、請求項１に記載の方法。
10. 前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することは、片頭痛に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するために治療上有効である、請求項１に記載の方法。
11. 前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することは、片頭痛に関連する視床皮質性不整脈を妨害するために治療上有効である、請求項１０に記載の方法。
12. ＥＥＧデータを受信することは、治療セッションの前に第１のＥＥＧデータ・セットを受信することと、治療セッション中または治療セッション後に第２のＥＥＧデータ・セットを受信することとを含み、前記方法は、前記第２のＥＥＧデータ・セットに少なくとも部分的に基づいて、前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号の一方または両方の前記パラメータを調整することを、さらに含む、請求項１に記載の方法。
13. 前記第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、装着型バンド上で互いに結合される、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記方法は、片頭痛の前記発症も予防する、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
15. 経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療するための装着型装置であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、
    前記患者の前記腕または手首の前記正中神経以外の神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタと、
    コントローラであって、
    前記患者に関するＥＥＧデータを受信し、
    前記患者に関する前記ＥＥＧデータに基づいて第１の電気刺激信号および第２の電気刺激信号のパラメータを生成するように構成された、コントローラと、
    前記正中神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    前記正中神経以外の前記神経を刺激するために、前記第２の電気刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む、装着型装置。
16. 前記第１の電気刺激信号は、約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項１５に記載の装置。
17. 前記第１の電気刺激信号および第２の電気刺激信号は、バースト刺激信号を含む、請求項１５に記載の装置。
18. 前記装置は、前記患者の前記上腕を刺激するように構成されていない、請求項１５に記載の装置。
19. 前記コントローラは、前記患者に関する動きデータを受信するように構成されていない、請求項１５に記載の装置。
20. 前記第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、装着型バンド上で互いに結合される、請求項１５に記載の装置。
21. 前記コントローラは、前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することが、片頭痛に関連する少なくとも一つの神経経路を修正するために治療上有効であるように構成される、請求項１５に記載の装置。
22. 前記コントローラは、前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することが、片頭痛に関連する視床皮質性不整脈を妨害するために治療上有効であるように構成される、請求項２１に記載の装置。
23. 患者の片頭痛を治療または予防するための経皮的方法であって、
    前記患者の正中神経、橈骨神経、尺骨神経のいずれか一つからなる前記グループから選択された第１の末梢神経を刺激するために、前記上腕の遠位にある前記患者の腕または手首の患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
    前記患者の前記迷走神経の前記耳介枝を刺激するために、前記患者の前記耳の上または中に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、
    片頭痛に関連する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように前記第１の末梢神経を刺激するために、第１のバースト電気神経刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    片頭痛に関連する前記少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように前記第２の末梢神経を刺激するために、第２のバースト電気神経刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することとを含み、
    ここで、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号は、前記患者の副交感神経系および交感神経系の活動の均衡をとり、片頭痛の症状を軽減または予防するように構成され、
    さらにここで、前記方法は、埋め込み可能な構成要素を利用せず、経皮的刺激のみを伴う
    経皮的方法。
24. 前記患者の交感神経活動および副交感神経活動を監視することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記患者における異常な交感神経活動を識別すると、前記第１の電気神経刺激信号を調整することをさらに含む、請求項２３から請求項２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記患者の異常な副交感神経活動を識別すると、前記第２の電気神経刺激信号を調整することをさらに含む、請求項２３から請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記患者から得られたＥＥＧデータを分析することに部分的に基づいて、前記第１のバースト電気神経刺激信号および前記第２のバースト電気神経刺激信号の少なくとも一方を修正することをさらに含む、請求項２３から請求項２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記第１のバースト電気神経刺激信号および前記第２のバースト電気神経刺激信号の少なくとも一方は、約５Ｈｚまたは約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項２３から請求項２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 片頭痛を治療または予防するための装着型システムであって、
    患者の腕または手首の皮膚に配置され、前記患者の正中神経を刺激するために前記患者の前記上腕の遠位に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、
    前記患者の前記迷走神経の前記耳介枝を刺激するために、前記患者の耳の上または中に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタと、
    フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源とを含み、
    ここで、前記コントローラは、片頭痛に関連する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように前記正中神経を刺激するために、第１のバースト電気神経刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され、
    ここで、前記コントローラは、片頭痛に関連する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するように前記患者の前記迷走神経の前記耳介枝を刺激するために、第２のバースト電気神経刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に生成するように構成され、
    ここで、前記コントローラは、前記患者の副交感神経系および交感神経系の活動の均衡を取り、片頭痛の症状を軽減または予防するために、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され、
    ここで、前記装置は、前記患者内に移植するように構成されていない、
    装着型システム。
30. 前記コントローラは、前記患者の異常な交感神経活動を識別すると、前記第１の電気神経刺激信号を調整するように構成されている、請求項２９に記載のシステム。
31. 前記コントローラは、前記患者の異常な副交感神経活動を識別すると、前記第１の電気神経刺激信号を調整するように構成されている、請求項２９または３０に記載のシステム。
32. 前記フィードバック情報は、リアルタイムのフィードバック情報を含む、請求項２９から請求項３１のいずれか一項に記載のシステム。
33. 前記フィードバック情報は、前記患者の自律神経系活動を含む、請求項２９から請求項３２のいずれか一項に記載のシステム。
34. 前記フィードバック情報は、心拍変動を含む、請求項２９から請求項３３のいずれか一項に記載のシステム。
35. 前記フィードバック情報は、前記患者のＥＥＧデータを含む、請求項２９から３４のいずれか一項に記載のシステム。
36. 前記第１のバースト電気神経刺激信号および前記第２のバースト電気神経刺激信号の少なくとも一方は、約５Ｈｚまたは約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項２９から請求項３５のいずれか一項に記載のシステム。
37. 経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防する方法であって、
    患者の腕または手首の第１の神経に近接した皮膚表面上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
    前記患者に関するＥＥＧデータを受信することと、
    第１のバースト電気刺激信号および第２のバースト電気刺激信号のパラメータを生成することであって、パラメータを生成することは、前記患者に関する前記ＥＥＧデータを分析することを含むことと、
    前記第１の神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む方法。
38. ＥＥＧデータを受信することは、治療セッションの前に第１のＥＥＧデータ・セットを受信することと、治療セッション中または治療セッション後に第２のＥＥＧデータ・セットを受信することとを含み、前記方法は、前記第２のＥＥＧデータ・セットに少なくとも部分的に基づいて、前記第１の電気刺激信号の前記パラメータを調整することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記第１の電気刺激信号は、約５Ｈｚまたは約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項３７から請求項３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記バースト刺激信号は、アルファ・バースト刺激信号である、請求項３７から請求項３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記バースト刺激信号は、シータ・バースト刺激信号である、請求項３７から請求項３９のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記ＥＥＧデータは、ＥＥＧヘッドバンドから受信される、請求項３７から請求項４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記方法は、前記患者の前記上腕の刺激を含まない、請求項３７から請求項４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記方法は、前記患者に関する動きデータを受信することを含まない、請求項３７から請求項４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することは、片頭痛に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するために治療上有効である、請求項３７から請求項４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気刺激信号を経皮的に送達することは、片頭痛に関連する視床皮質性不整脈を妨害するために治療上有効である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、装着型バンド上で互いに結合される、請求項３７から請求項４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防するための装着型装置であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、
    コントローラであって、
    前記患者に関するＥＥＧデータを受信し、
    前記患者に関する前記ＥＥＧデータに基づいて、第１のバースト電気刺激信号のパラメータを生成するように構成されたコントローラと、
    前記正中神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む装着型装置。
49. 前記第１の電気刺激信号は、約５Ｈｚ未満の周波数を有する、請求項４８に記載の装置。
50. 前記装置は、前記患者の前記上腕を刺激するように構成されていない、請求項４８から請求項４９のいずれか一項に記載の装置。
51. 前記コントローラは、前記患者に関する動きデータを受信するように構成されていない、請求項４８から請求項５０のいずれか一項に記載の装置。
52. 前記第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、装着型バンド上で互いに結合される、請求項４８から請求項５１のいずれか一項に記載の装置。
53. 前記コントローラは、前記第１の電気刺激信号を経皮的に送達することが、片頭痛に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するために治療上有効であるように構成される、請求項４８から請求項５２のいずれか一項に記載の装置。
54. 前記コントローラは、前記第１の電気刺激信号を経皮的に送達することが、片頭痛に関連する視床皮質性不整脈を妨害するために治療上有効であるように構成される、請求項５３に記載の装置。
55. 片頭痛または他の慢性頭痛状態を治療または予防するために末梢神経を経皮的に刺激する方法であって、
    患者の四肢の皮膚上または前記患者の前記耳の中に、第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
    片頭痛または頭痛状態に関連する少なくとも１つの神経経路を修正するのに十分であるように第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達することと
    を含む方法。
56. 前記神経経路は、前記オレキシン作動性経路または前記三叉神経血管経路の少なくとも一方に関連する、請求項５５に記載の方法。
57. 前記第１の末梢神経エフェクタは、前記肘の下の上肢に配置される、請求項５５から請求項５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記第１の末梢神経エフェクタは、前記手首に近接する上肢に配置される、請求項５７に記載の方法。
59. 片頭痛または他の頭痛状態の前記治療または予防するための神経調節機能を提供するための方法であって、
    患者の心臓および／または肺の活動を検出する検出装置からの信号を受信することと、
    所定の関係を見つけるために、前記受信信号を、以前に受信された信号からアルゴリズム的に決定された基準閾値と比較することと、
    前記所定の関係が見出された場合、前記神経調節機能を達成するために、前記患者の第１の末梢神経に電気的に結合された電極に神経調節信号を送信することと、
    を含む方法。
60. 前記検出装置からの前記信号を、電気信号に変換することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
61. 前記第１の末梢神経エフェクタは、前記肘の下の上肢に配置される、請求項５９から請求項６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記第１の末梢神経エフェクタは、前記手首に近接する上肢に配置される、請求項６１に記載の方法。
63. 神経調節を使用して神経学的状態を治療する方法であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の神経エフェクタを配置することと、
    該患者の該腕または手首の該正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の神経エフェクタを配置することと、
    該患者に関するデータを受信することであって、前記データが任意選択でＥＥＧデータであることと、
    第１の神経調節信号および第２の神経調節信号のパラメータを生成することであって、該パラメータを生成することは、該患者に関する該データを分析することを含むことと、
    該正中神経を調節するために、該第１の神経調節信号を該第１の神経エフェクタに送達することと、
    該正中神経以外の該神経を調節するために、該第２の神経調節信号を該第２の神経エフェクタに送達することと、
    それによって、前記神経学的状態を治療することと
    を含む方法。
64. 神経学的状態を治療する方法であって、
    患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経から選択される第１の神経を調節するために、前記患者の前記上腕の遠位の腕または手首の前記患者の皮膚に第１の神経エフェクタを配置することと、
    前記患者の前記迷走神経の前記耳介枝を調節するために、前記患者の前記耳の上または中に第２の神経エフェクタを配置することと、
    前記神経学的状態に関する少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように前記第１の神経を調節するために、第１のバースト信号を前記第１の神経エフェクタに送達することと、
    前記神経学的状態に関する前記少なくとも１つの脳または脊髄自律神経フィードバック・ループを修正するのに十分であるように前記第２の神経を調節するために、第２のバースト信号を前記第２の神経エフェクタに送達することと、を含み、
    ここで、前記第１の信号および前記第２の信号は、前記患者の副交感神経系および交感神経系の活動の均衡をとるように構成される、
    方法。
65. 前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは、末梢神経エフェクタであり、
    前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは、電極であり、
    前記第１および／または前記第２の神経エフェクタは、刺激電気信号を送達し、
    該神経学的状態は、片頭痛などの頭痛であり、
    該神経学的状態は、拍動性感覚であり、
    該神経学的状態は、脈動性感覚であり、
    第３、第４、および／または第５の神経エフェクタが提供され、
    該第１の信号は、約５Ｈｚまたは約５Ｈｚ未満の周波数を有し、
    該第２の信号は、約５Ｈｚ以上の周波数を有し、
    該方法は、埋め込み可能な構成要を利用せず、経皮的神経調節のみを含む、
    特徴のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項６３または６４に記載の方法。
66. 経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療する方法であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
    前記患者の前記腕または手首の前記正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の末梢神経エフェクタを配置することと、
    前記正中神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    前記正中神経以外の前記神経を刺激するために、前記第２の電気刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む方法。
67. 経皮的末梢神経刺激を使用して片頭痛を治療するための装着型装置であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、
    前記患者の前記腕または手首の前記正中神経以外の神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタと、および
    コントローラであって、
    前記正中神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    前記正中神経以外の前記神経を刺激するために、前記第２の電気刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む装着型装置。
68. 経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防する方法であって、
    患者の腕または手首の第１の神経に近接した皮膚表面上に第１の末梢神経エフェクタを配置することと、
    前記第１の神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達することと、
    を含む方法。
69. 経皮的末梢神経刺激を使用して頭痛を治療または予防するための装着型装置であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接する皮膚表面に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタと、
    コントローラであって、
    前記正中神経を刺激するために、前記第１の電気刺激信号を前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に送達し、
    前記正中神経以外の前記神経を刺激するために、前記第２の電気刺激信号を前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に送達するように構成されたコントローラと、
    を含む装着型装置。
70. 神経調節を使用して神経学的状態を治療する方法であって、
    患者の腕または手首の正中神経に近接した皮膚表面上に第１の神経エフェクタを配置することと、
    該患者の該腕または手首の該正中神経以外の神経に近接した皮膚表面上に第２の神経エフェクタを配置することと、
    該患者に関するデータを受信することと、
    第１の神経調節信号および第２の神経調節信号のパラメータを生成することであって、該パラメータを生成することは、該患者に関する該データを分析することを含むことと、
    該正中神経を調節するために、該第１の神経調節信号を該第１の神経エフェクタに送達することと、
    該神経を調節するために、該第２の神経調節信号を該第２の神経エフェクタに送達して
    それによって、前記神経学的状態を治療することと、
    を含む方法。

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