JP2022504659A - アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを使用する、がんを治療する方法 - Google Patents

アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを使用する、がんを治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト（例えば、置換されたイミダゾピリジン及びイミダゾピラジンなど）、並びにアリール炭化水素レセプターの活性を調節する、及び、これらのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することにより、様々な病態（例えば、がんなど）を治療する方法、に関する。更に、本発明は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト（例えば、置換されたイミダゾピリジン及びイミダゾピラジンなど）を合成する方法、並びに疾患及び障害を治療するために使用することがあるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含む組成物及びキットを提供する。

Description

関連出願
本出願は2018年10月17日に出願された米国特許出願第62/747,064号の優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は例えば、アリール炭化水素レセプターの活性を調節するのに有用な置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピラジンのようなアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、ならびにアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの投与によるがんのような種々の病状を治療する方法に関する。
がんは依然として人間の健康にとって最も致命的な脅威の一つであり、米国では、がんは毎年130万人近くの新規患者に罹患しており、心臓病後の第2位の死因であり、4人中約1人の死亡を占めている。また、今後10年のうちに、第1位の死因としてがんが心血管疾患を上回る可能性も予測される。固形腫瘍はこれらの死亡の多くの原因となっている。ある一定がんの内科的治療は大きく進歩したが、全がんの全5年生存率はこの20年間で約10%しか改善していない。がん、つまり悪性腫瘍は制御不能な形で転移して急速に増殖し、タイムリーな発見と処理を極めて困難にする。
現在、アリール炭化水素レセプター活性を調節する新規な薬剤が必要とされている。現在、アリール炭化水素レセプター活性を調節する化合物のような、がん細胞の増殖および腫瘍細胞の浸潤および転移を阻害するための、治療用組成物およびその方法において使用するための新規な薬剤が必要とされている。
発明の概要
いくつかの局面において、本発明はアリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法を提供し、これは、それを必要とする被験体に、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の有効量を投与することを包含する。
いくつかの局面において、本発明は本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾病または障害を処置または予防する方法を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする対象におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)を提供する。
いくつかの態様では、本発明がそれを必要とする対象における疾病または障害の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする被験体におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節するための薬剤の調製または作製における、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の使用を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする対象における疾患又は障害を治療または予防するための薬剤の調製または作製における、本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の使用を特徴とする。
いくつかの態様では、本明細書が本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの局面において、本発明は本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)および薬学的に許容可能な担体を含むキットを提供する。
いくつかの局面において、本発明は、それを必要とする被験体におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書中に記載される医薬組成物またはキットを提供する。
いくつかの局面において、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する際に使用するための、本明細書中に記載される医薬組成物またはキットを提供する。
いくつかの実施形態では、疾病または障害がアリール炭化水素レセプターアゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、疾病または障害ががん、癌状態、または腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫ようは固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫ようは浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では的には、がんは乳がん、扁平細胞がん, 肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん(gastric cancer)、神経膠芽腫、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、1肝臓がん、膀胱がん、1結腸がん、大腸がん、子宮内膜または子宮がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腎または腎臓がん(renal cancer)、甲状腺がん、甲状腺肝がん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、または慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、がんは血液がんである。
いくつかの実施形態では、がんは白血病, リンパ腫,多発性骨髄腫または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では的に、がんは急性骨髄性白血病, 急性リンパ性白血病,慢性骨髄性白血病,慢性リンパ性白血病,多発性骨髄腫,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または非ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)である。
いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる抗がん療法が主題に投与される。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が明らかにそわないと指示しない限り、複数形を含む。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および物質を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および物質を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書中に引用される参考文献は、特許請求される本発明の先行技術であると認められない。抵触する場合は、定義を含む本明細書がコントロールする。さらに、物質、方法、および実施例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に矛盾がある場合には、化学構造が支配する。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるのであろう。
図1は、インビトロで一過性にトランスフェクトされたHepG2細胞中のアリール炭化水素レセプターアゴニストVAF347の非存在下でのルシフェラーゼのアリール炭化水素レセプター駆動式に対する化合物(5)および化合物(16)の影響を実証するグラフである。この実験の実験の詳細は、以下の実施例3に報告される。 図2は、インビトロで一過性にトランスフェクトされたHepG2細胞中のアリール炭化水素レセプターアゴニストVAF347の存在下でのルシフェラーゼのアリール炭化水素レセプター駆動式に対する化合物(5)および化合物(16)の影響を実証するグラフである。この実験の実験の詳細は、以下の実施例3に報告される。 図3は、DMSO-d6中の化合物(24)の1 H-NMRスペクトルを示す。 図4は、DMSO-d6における単離された化合物(24)鏡像異性体ピークの1 H-NMRスペクトルを示す。 図5は、DMSO-d6における単離された化合物(24)鏡像異性体ピークの1 H-NMRスペクトルを示す。 図6は、クロロホルム-d中の化合物(27)の1 H-NMRスペクトルを示す。 図7は、クロロホルム-d中の化合物(28)の1 H-NMRスペクトルを示す。 図8は、内因性AHRアンタゴニスト活性を示すグラフである。この実験の実験の詳細は、以下の実施例7に報告される。 図9は、VAF347の存在下でのAHRアンタゴニスト活性を示すグラフである。この実験の実験の詳細は、以下の実施例7に報告される。
本明細書中に記載される組成物および方法は、本明細書中に記載される式(I)または(II)によって表されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの投与によって、がんなどの病状を処置するためのツールを提供する。例えば、本明細書中に記載されるのは、アリール炭化水素レセプター(AHR)および関連するAHRシグナル伝達の新規な低分子変調器、ならびにがん増殖および腫瘍細胞浸潤、ならびに他の過剰増殖性障害を処置および阻害する方法である。
定義
本出願で使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって使用される用語に、個々に、またはより大きな群の一部として適用される。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は記載される値より10%高いかまたは低い値をいい、例えば、用語「約5 nM」は、4.5nM～5.5 nMの範囲を示す。
本明細書で使用される「アリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター」という語は、AHRレセプターによって媒介される1つ以上のプロセス、機構、効果、応答、機能、活性または経路において、定性的または定量的な変化、改変、または修飾を引き起こすか、または促進する薬剤を指す。本明細書に記載されるAHRの阻害剤または非構成的アゴニストなどのAHR変調器によって媒介されるこのような変化は、AHRの構成的活性の減少、阻害、または迂回などのAHRの活性または機能の減少または増大を指すことができる。
「AHRアンタゴニスト」とはAHRポリペプチドまたはAHRを符号化するポリヌクレオチドに特異的に結合した際にそれ自身の生物学的反応を誘発しないが、アゴニスト媒介応答またはリガンド媒介応答をブロックまたは減衰するAHRインヒビターをいい、すなわち、AHRアンタゴニストはAHRポリペプチドまたはAHRを符号化するポリヌクレオチドに結合することができるが、活性化せず、結合は相互作用を破壊し、AHRアゴニストを置換し、および/またはAHRアゴニストの機能を阻害する。従って、本明細書中で使用される場合、AHRアンタゴニストはAHRに結合した場合、AHR活性のインデューサーとして機能しない(すなわち、それらは、純粋なAHRインヒビターとして機能する)。
本明細書で使用される「サンプル」という語は対象から採取された検体(例えば、血液、血液成分(例えば、血清または血漿)、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織(例えば、胎盤または真皮)、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、および細胞)を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「対象」および「患者」は、本明細書中に記載されるような特定の疾患または状態のための処置を受ける、ヒトのような生物をいう。本明細書で使用される被験体または患者という用語は哺乳動物を指すことができ、したがって、被験体または患者は例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを必要とするヒト患者などの患者は、本明細書に上記がん、自己免疫疾患、または代謝障害などの疾患または障害を処理するためのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含む処理を受けることができる。例えば、疾患又は障害に罹患しているヒト患者などの患者は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの様式で処理を受けてもよい。
「癌」という用語は以下の癌を含むが、これらに限定されない:口腔、口唇、舌、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫)、粘液腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、肉腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;消化管:食道(扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ)カルチノイド腫瘍、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸、カルポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、神経線維腫、大腸または大腸(腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸直腸、直腸、泌尿生殖器:腎臓(腺癌)、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道(扁平上皮癌、腺癌、腺癌、奇形腫、胎児性癌、絨毛癌、間質細胞癌、線維腫、腺腫、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、血管腫、胆道系;骨:骨肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫 骨軟骨腫、軟骨腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、神経膠腫、膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、先天性腫瘍)、脊髄 索状神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮頸癌(子宮内膜癌)、子宮頸部癌(子宮頸部癌、前腫瘍性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌)、顆粒膜・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、外陰部(扁平上皮癌、腺癌、線維肉腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳房;血液:急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫 骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞、皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、ケラトアカントーマ、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌; 甲状腺髄様がん、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、副腎:神経芽腫。したがって、本明細書で提供される「癌性細胞」という語は、上記の状態のいずれか1つに罹患した細胞を含む。
本明細書で使用される「疾患」または「障害」という語句は、本明細書に記載される化合物またはアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを被験者に投与することによって治療または治癒され得る任意の疾患、障害、または条件を広く指す。治療され得る疾患には鎌状赤血球貧血, サラセミア,ファンコニ貧血,再生不良性貧血,ウィスコット‐アルドリッチ症候群、ADA SCID、HIV・エイズ、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血、およびシュワッハマン- ダイアモンド症候群が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されるように処置され上記さらなる疾患としては、血障害(例えば、鎌状赤血球貧血)および自己免疫障害(例えば、強皮症, 多発性硬化症,潰瘍性大腸炎)、ならびにクロン病が挙げられる。処置され上記さらなる疾患としては、悪性腫瘍(例えば、神経芽細胞腫)または血液学的がん(例えば、白血病、リンパ腫、および骨髄腫)を含む、本明細書中に記載されるがん(例えば、がん)が挙げられる。例えば、がんは、急性骨髄性白血病, 急性リンパ性白血病,慢性骨髄性白血病,慢性リンパ性白血病,多発性骨髄腫,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または非ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)であり得る。治療され得る障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、助剤関連痴呆、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、および痴呆などの神経障害が含まれる。本明細書中に記載されるように、メカニズムによって限定されることなく、このような障害を処置するためのアリール炭化水素レセプター変調器の能は部分的に、免疫メカニズムに起因し得る。アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを用いて治療可能なその他の疾患には、骨髄異形成症候群がある。
本明細書で使用される「処理する」、「処理する」、または「処理する」という用語は、疾患および/またはその付随する症状(symptom)を軽減または軽減する方法を指す。本明細書で使用される「予防する」または「予防する」という用語が疾患、状態、または障害の症状(symptom)または合併症の発症を軽減または排除することを意味する。本明細書で使用される「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は文脈が別段の明確な指示をしない限り、互換的に使用される。
「処理する」とは処理的処置をいい得、ここで、目的は望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速(軽減)すること、または処置される患者における有益な表現型を促進することである。有益なまたは所望の結果としてはがん細胞または自己免疫細胞の集団などの疾患を引き起こす細胞集団の量の低下の観察が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「バリアント」および「誘導体」は、互換的に使用され、そして本明細書中に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の基質の天然に存在する、合成の、および半合成の類似体をいう。本明細書中に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の物質の生物学的活性を保持または改善し得る。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という語は、鎖中に例えば1～20個の炭素原子、またはある特定の実施形態的には鎖中に1～6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価アルキル基をいう。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルキレンの実施例には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は例えば、鎖中に1～20個の炭素原子を有し、さらに鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、または硫黄)を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という語は例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。これは、例えば、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する2～6個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する1価の基を示す。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基の例としてはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチル-ブチルエニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニレン」という語は、直鎖または分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル連鎖内の同一または異なった原子上にあってもよい。アルケニレンの実施例としては、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアルケニル」という語は例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有し、さらに鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、またはイオウ)を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアルケニレン」という語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同一または異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という語は例えば、鎖中に2～20個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基の実施例としてはプロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキニレン」という語は、直鎖または分枝鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアルキニル」という語は例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有し、さらに鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、またはイオウ)を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキニレン」という語は、直鎖または分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は飽和であり、例えば、3～12個の炭素環原子を有する、単環式、または縮合、架橋、またはスピロ多環式環構造を指す。シクロアルキル基の実施例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンなどが含まれる。また、少なくとも1個または2個の水素原子の除去によって少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価基も意図される。このような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの実施例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシロアルキル」または「ヘテロシクリル」は飽和され、そして、例えば、とりわけ、炭素原子および、例えば、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子から選択される環構造当たり3～12個の環原子を有する、単環、または縮合、架橋、またはスピロ多環構造をいう。環構造は例えば、炭素、窒素、または硫黄環員上に1個以上のオキソ基を含んでいてもよい。例示的なヘテロシクロアルキル基としては[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾロリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、2価のヘテロシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書で使用される「アリール」という語は例えば、6～19個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族環システムを指す。アリール基としてはフェニル、フルオレニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書で使用される「アリーレン」という語は、二価のアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族、または二環式もしくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ある特定の実施形態に、ヘテロアリール基は5～10個の環原子を含み、そのうちの1個の環原子はS、O、およびNから選択され、0個、1個、または2個の環原子はS、O、およびNから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基としてはピリジル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル[1,2-a]ピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キナジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンチニル、ベンゾキノリルなどがある。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という語は、2価のヘテロアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、前記の化学部分、例えば、「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、「アルケニル」、「ヘテロアルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロアリーレン」は任意に置換されていてもよい。本明細書中で使用される場合、用語「任意に置換された」は化合物または部分の原子価によって許容されるような、1つ以上の(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の)置換基を含む化合物または部分、例えば、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシルオキシ、アシルアミノからなる群より選択される置換基をいう。アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、水酸基、メルカプト、ニトロなど。置換は隣接する置換基が閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、ポリビニルアセタール、ヘミポリビニルアセタール、チオポリビニルアセタール、アミナール、およびヘミアミナールを形成し、例えば、保護基を与えるために閉環によって形成される、隣接する官能性置換基の閉環などの状況を含み得る。
本明細書で使用される「任意に置換された」という語は、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C2～10シクロアルキル、C2～10ヘテロシクロアルキル、C2～10アルキルアリール、C2～10ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、水酸基、メルカプト、ニトロなどのような、1つまたは複数の化学置換基を有することができる化学的な部分構造を指す。任意に置換された化学的な部分構造は例えば、保護基を生成するために、例えば、隣接する官能性置換基の閉環を受け、従って、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、ポリビニルアセタール、チオポリビニルアセタール、または閉環によって形成されたアミナールを形成する、隣接する置換基を含み得る。
本出願によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。
用語「ハロ」、「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書中に記載されるように、本出願の化合物および化合物中に存在する部分は任意に、上記で一般的に例示されるような、または本出願の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、1つ以上の置換基で置換され得る。用語「任意に置換された」は一般に、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、特定の置換基での水素基の置換を指し、任意に置換された基は基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基はすべての位置で同じであっても異なっていてもよいことが理解されるのであろう。用語「随意に置換された」、「随意に置換されたアルキル」、「随意に置換されたアルキル」、「随意に置換されたシクロアルキル」、「随意に置換されたアリール」、「随意に置換されたアリール」、「随意に置換されたヘテロアラルキル」、「随意に置換されたヘテロシクロアルキル」、および本明細書で使用される任意の他の随意に置換された基は以下の基を指す。が1個、2個、または3個以上の水素原子を置換基(これらに限定されないが)で独立に置換することによって置換されているか、または置換されていない。
-F、-CI、-Br、-I、-OH、protected hydroxy、-NO2、-CN、-NH2保護されたアミノ、-NH-C1 -C12 -alkenyl、-NH -alkenyl、-NH -alkyl、-NH -alkyl、-dialkylamino、-OHC -alkyl、-OOJB -C3 -C12 -cyclolk、-O-hateroaryl、-O-C(O)-C1 -C12 -alkenyl、-C(O)--C2 -C12 -alkenyl、-C(O)-C(O)-cycloalkyl、-C(O)-aryl、-C(O)-heteroaryl、-C(O)-heterocycloalkyl、-C3 -C12、-CONHOI -alkenyl、-CONHNHC1 -C12 -alkenyl、-CONHOB -シクロアルキ、-CONH-アリル、- CONH-heteroaryl、-CONH-heterocycloalkyl, -OCO2 -C1 -C12 -alkyl、C2-C12 -alkenyl、C2 -C12-alkenyl、-C2 -C12 -cycloalkyl、-CONH2 -aryl、NHC1 -C12-heteroaryl、NHC1 -C12-heterocycloalkyl、-C2 -C12、-OCONH-C3 -C12 -alkyl、-OCONHC2-C12 -alkenyl、-OCO2 -C2-C12 -alkenyl、-OCONH-OCO2 -C2-C12 -cycloalkyl、-OCONH-aryl、-OCONH-heteroaryl、-OCONH-heterocycloalkyl、-NHC(O)-C3 -C12 -alkyl、-NHC(O)--OCO2 -alkenyl、-NHC(O)--C1-C12 -alkenyl、-NHC(O)--C2 -C12-cycloalkyl、-NHC(O)-aryl、-NHC(O)-heteroaryl、-NHC(O)-heterocycloalkyl、-OCONH2-alkyl、-C1 -C12 -alkenyl、-NHCO2 -C2 -C12 -alkenyl、-OCONHC2 -C12 -cycloalkyl、-C3 -C12 -aryl、-OCO2-C3 -C12 -heteroaryl、C2-C12 - heterocycloalkylOOYO)NH-OCO2 -alkyl、-NHC(O)NH-NHCO2 -C1 -C12 -alkenyl、-NHC(O)NH-NHCO2 -C2 -C12 -alkenyl、-NHC(O)NH-C3 -C12 -cycloalkyl、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NHOE(S)NHC1 -C12-NHO、-NH-NHCO2-アルケニール、-NHC(S)NHC2-C12 -アルケニール、-NHC(S)NH-aryl、-NHC(S)NH-heteroaryl、-NHC(S)NH-HOOI(NH)-C2-C12 -alkyl、-NHC(NH)NH-C2 -C12-alkenyl、-NHC(NH)NH-aryl、-NHC(NH)--NHCO2-alkenyl、-NHC(NH)--NHCO2-アルケニール、-NHC(NH)-、NHC(O)NH2、-NHC(-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH))-ヘテロシクロアルキ、-C(NH)NHOI -alkyl、-C(NH)NH-C2 -C12-alkenyl、C(NH)NH-C(NH)NH-aryl、-C(NH)C(NH)H-heterocycloalkyl、-S(O)--C1 -C12-alkenyl、-S(O)--C2 -C12-alkenyl、-S(O)-alkyl、-S(O)-heterocycloalkyl -C3-C12 NH-C2 -C12 -alkenyl、C1 -C12 NH-NHCO2 -C3 -C12-alkenyl、-C2 -C12 NHC2-C12 -cycloalkyl、C2 -C12NH-aryl、C3 -C12 NH-alkenyl、C3 -C12 NH-alyl、C3-C12 NH-heteroaryl、-C2 -C12-alkenyl、-C2 -C12 -alkenyl、-alyl 、-C1 -C12-heterocoly-cycloalkyl、polyalkoxy、polyalkoxy、-methoxy、-methoxyethoxy、-SH、-SNHC1 -C12 -alki、-S-NHSO2 -C2 -C12 -alkenyl、-S-C3 -C12 -alkenyl、-S、-NHC(S)NH2、-NHC -cycloalkyl、-S-aryl、-S-heteroaryl、-S-heterocycloalkyl、またはmethylthiomethylである。
アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、化合物はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは置換イミダゾピリジンまたはイミダゾピラジンである。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが式(I)または式(II)で表される化合物である。
Figure 2022504659000001
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物をいう。
-NR7a(CR8a R8b)n-、-O(CR8a R8b)n -、-C(O)(CR8a R8b)n -、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)n -、-S(O)0-2(CR8a R8b)n -、-(CR8a R8b)n -, -NR7a C(O)(CR8a R8b)n-、-NR7a C(S)(CR8a R8b)n-、-OC(O)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)n -、-C(O)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(S)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(O)O(CR8a R8b)n -、-C(S)O(CR8a R8b)2(CR8a R8b)n-、-NR7a C(O)n -、-C(S)(CR8a R8b(CR8a R8b)n- および-NR7a C(O)O(CR8a R8b)n- から成る群から選択されたリンカーであり、ここでR7a、R7b、R8a、およびR8b はそれぞれ独立に、Hと任意で置換されたC1-4 のアルファから成る群から選択され、それぞれのnは独立に2 から6 までの整数である。
R 1 は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、-OC(S)CR 9a R 9b R 9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択され、ここで、R 9a、R 9b、およびR 9c はそれぞれ独立して、H、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択される。
R2は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 3 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R4は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよい。シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
いくつかの実施形態において、R 1は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)OOQNR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)OEO)2 R 9b、-NR 9aC(O)OR 9b、-OCOOJCR 9a R 9bR 9c、フアイロピリジニール、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、pyrrolopyridinyl、2-trizoizolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-1時間-benzoimidazolyl、および0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(-indazolylからなる群から選択され、ここで、pyl、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、pyridinyl、1時間-1、2、4-triazolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-benzoimidazolyl、または1時間-indazolylは任意に代替される。シアノ、ハイドロキシ、C1-4アルクキシ、ハロー置換-C1-4アルキル、ハロー置換-C1-4アルコキシ、aminoOODO)2 R 10bからなる群から独立に選択され、R 10a とR 10b はそれぞれ独立に以下からなるHyd、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ。例えば、R1は、-S(O)2 NR9aR9b、-NR9a C(O)R9b、-NR9a C(S)R9b, -NR9a C(O)NR9b R9c、-C(O)R9a、-C(S)R9a、-S(O)0-2 R9a、-C(O)OR9a、-C(S)OR9a、-C(O)NR9a R9b、-C(S)NR9a R9b、-NR9aS(O)2 R9b、-NR9a C(O)OR9b、-OC(O)CR9a R9b R9c、および-OC(S)CR9a R9b R9cからなる群から選択することができる。R 1はフェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロリジニル、1時間-インドリル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間-ピラゾリル、2-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、および1時間-インダゾリルからなる群より選択されてもよく、ここで、フェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロリジニル、1時間-インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、または1時間-インダゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキルからなる群より独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOIOOOJ、および-NR 10a S(O)2R 10b。
いくつかの実施形態ではR 2が水素である。
いくつかの実施形態ではR 3 がフェニル、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニル、チオフェニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルケニル、C2-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルコキシ、ハロ置換-C4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11aR 11b(ここで、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態ではR 4が水素である。
いくつかの実施形態ではR 5がC1-10アルキル、プロペン-1-2-イル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドリル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3- フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは水酸基、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R 5がイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5が(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択される。
Figure 2022504659000002
 式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022504659000003
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
なお、R5は、4-メトキシブタン-(S)-2-メトキシブタン-、-2-エチル、-4-エトキシブタン-、(R)-2-エトキシブタン-、(R)-2-メトキシペンタン-、(R)-5-エトキシペンタン-2、(R)-エトキシペンタン-2、(R)-メトキシペンタン-2、(S)-6-メトキシヘキサン-2、(R)-6-メトキシルから成るグループから選択される。6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl.である。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
本明細書に記載される特定のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは以下を含む:
Figure 2022504659000004
Figure 2022504659000005
Figure 2022504659000006
並びにその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I)で表される化合物である。
Figure 2022504659000007
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である。
-O(CR8a R8b)n-、-C(O)(CR8a R8b)n -、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)OOZCR8a R8b)OOTCR8aR8b)n -、-(CR8a R8b)n-, -NR7aC(O)(CR8a R8b)n -、-NR7aC(S)(CR8a R8b)n -、-OC(O)(CR8aR8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)OORCR8aR8b)OOQCR8a R8b)R8b )-O(CR8aR8b)n NR7a -、-)OOCO)n-、-C(S)(CR8a R8b)n NR7a-、-NR7a(CR8a R8b)nO-、-NR7a(CR8a R8b)nS-、OOJO(CR8a R8b)n O-、-OOOHCR8a R8b)n NR7a -、-S(CR8a R8b)n O-、-S(CR8a R8b)n S、および-NR7a C(O)O(CR8a R8b)n)--から成る群から選択されたリンカーであり、OOSCR8a R8b、およびO(CR8aR8b)n O-、-Oはそれぞれ独立に、Hと任意で置換されたC1-4 のアルファから成る群から選択され、それぞれのnは独立に2 から6 までの整数である。
R 1 は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、-OC(S)CR 9a R 9b R 9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択され、ここで、R 9a、R 9b、およびR 9c はそれぞれ独立して、H、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択される;
R2は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 3 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R4は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
リンカ(式(I)、(II)などで「L」で表される)を記述するために本明細書で使用されるように、「(リンカ)-」(ここで、「リンカ」は、NR7a(CR8a R8b)n、O(CR8a R8b)n、C(O)(CR8a R8b)n、C(S)(CR8a R8b)n、S(O)0-2(CR8a R8b)n、(CR8a R8b)n, NR7a C(O)(CR8a R8b)n、NR7a C(S)(CR8a R8b)n、OC(O)(CR8a R8b)n、OC(S)(CR8a R8b)n、C(O)NR7a(CR8a R8b)n、C(S)NR7a(CR8a R8b)n、C(O)O(CR8a R8b)n、C(S)O(CR8a R8b)n、S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n、NR7a S(O)2(CR8a R8b)nなどの化学記号を使用して表され、NR7a C(O)NR7b(CR8a R8b)n)は左ハイフンがイミダゾピリジンまたはイミダゾピラジンリングシステム上の指示された位置との共有結合を表し、右ハイフンはR1との共有結合を表すことを示す。
いくつかの実施形態において、R 1は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)OOQNR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)OEO)2 R 9b、-NR 9aC(O)OR 9b、-OCOOJCR 9a R 9bR 9c、フアイロピリジニール、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、thiophenyl、2-trizoizolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-1時間-benzoimidazolyl、および0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(-indazolylからなる群から選択され、ここで、pyl、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、pyridinyl、1時間-1、2、4-triazolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-benzoimidazolyl、または1時間-indazolylは任意に代替される。シアノ、ハイドロキシ、C1-4アルクキシ、ハロー置換-C1-4アルキル、ハロー置換-C1-4アルコキシ、aminoOODO)2 R 10bからなる群から独立に選択され、R 10a とR 10b はそれぞれ独立に以下からなるHyd、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキである。
いくつかの実施形態では、およびR 1が-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、および-OC(S)CR 9a R 9b R 9cから構成される群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 1がフェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロリジニル、1時間-インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、および1時間-インダゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロロピリジニル、1時間-インドリル、ピリジニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、または1時間-インダゾリルは例えば、シアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換される。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOIOOOJ、および-NR 10a S(O)2R 10b。
いくつかの態様において、R 1は、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択され、ここで、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イルである。1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間1時間-2,3-オキソ-2,3-オキソ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10a R 10b、および-NR 10a S(O)2 R 10bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R 1はフェニル基、フェノール‐4‐イル、1時間‐インドール‐2‐イル、1時間‐インドール‐3‐イル、チオフェン‐3‐イル、ピリジン‐2‐イル、ピリジン‐3‐イル、ピリジン‐4‐イル、1時間‐1、2、4‐トリアゾール‐3‐イル、1時間‐1、2、4‐トリアゾール‐5‐イル、2‐オキソイミダゾリジン‐1‐イル、1時間‐ピラゾル‐3‐イル、1時間‐ピラゾル‐4‐イル、および2‐オキソ‐2、3‐ジヒドロ‐1時間‐ベンゾ[d]イミダゾル‐5‐イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000008
 で構成される群からR 1を選択する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000009
 で構成される群からR 1を選択する。
いくつかの実施形態では、R 1がフェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では, Lは-NR 7a(CR 8a R 8b)n-と-O(CR 8aR 8b)n-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では, Lは-NH(CH 2)2-と-O(CH 2)2-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではR 2が水素である。
いくつかの実施形態では、R 3 が置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではR 3 がフェニル、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニル、チオフェニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11a R 11b(ここで、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、R 3は、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-2-イル、ピリダジン-4-イル、1時間ピロル-2-イルおよびチアゾール-5-イルからなる群から選択される イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン- 3-yl、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1時間ピロル-2-イル、又はチアゾール-5-イルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ)、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O、及び-C(O)NR 11a R 11bからなる群から独立して選択される。
いくつかの態様において、R 3はチオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、1時間イミダゾール-1-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、およびイミダゾ[1,2-a]ピリジンイルからなる群より選択される。または、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルが例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1からなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11aR 11b。
いくつかの実施形態では: R 3は、オプションで置換されたものから選択される:
Figure 2022504659000010
いくつかの実施形態では、R 3がピリジン-3-イルであり、ここで、ピリジン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で、C5で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ピリジン-3-イルがC5において、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000011
 で構成される群からR 3を選択する。
いくつかの実施形態では、R 3がイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり、ここで、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3がベンゾ[b]チオフェン-3-イルであり、ここで、ベンゾ[b]チオフェン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3が1時間-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルであり、ここで、1時間-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3がイソキノリン-4-イルであり、ここで、イソキノリン-4-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態ではR 4が水素である。
いくつかの実施形態では、R 5がC1-10アルキル、プロペン-1-2-イル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドリル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3- テトラヒドロフラン、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは例えば、ヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R 5がイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5が(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択される
Figure 2022504659000012
ここで、nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、そして各々のRはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, 及び-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a 及びR 12b は各々独立して水素及びC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000013
いくつかの実施形態では: R 5 は(ii)である。
なお、R5は、4-メトキシブタン-(S)-2-メトキシブタン-、-2-エチル、-4-エトキシブタン-、(R)-2-エトキシブタン-、(R)-2-メトキシペンタン-、(R)-5-エトキシペンタン-2、(R)-エトキシペンタン-2、(R)-メトキシペンタン-2、(S)-6-メトキシヘキサン-2、(R)-6-メトキシルから成るグループから選択される。6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl.である。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態ではR 6が水素である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-a)で表されるaa化合物である。
Figure 2022504659000014
 (I-a)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
-NR7a(CR8a R8b)n-、-O(CR8a R8b)n -、-C(O)(CR8a R8b)n -、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)n -、-S(O)0-2(CR8a R8b)n -、-(CR8a R8b)n -, -NR7a C(O)(CR8a R8b)n-、-NR7a C(S)(CR8a R8b)n-、-OC(O)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)n -、-C(O)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(S)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(O)O(CR8a R8b)n -、-C(S)O(CR8a R8b)2(CR8a R8b)n-、-NR7a C(O)n -、-C(S)(CR8a R8b(CR8a R8b)n- および-NR7a C(O)O(CR8a R8b)n- から成る群から選択されたリンカーであり、ここでR7a、R7b、R8a、およびR8b はそれぞれ独立に、Hと任意で置換されたC1-4 のアルファから成る群から選択され、それぞれのnは独立に2 から6 までの整数である;
R 1 は-S(O)2NR 9a R 9b、-NR 9aC(O)OOUNR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)2 R 9b、-NR 9a C(O)or 9b、-OC)2R 9b、-NR 9a C(O)or 9b、-OCOONCR 9a R 9b R 9c、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたシクロアリール、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたヘテロアライル、およびR 9c がそれぞれ独立に選択され、ここで、R 9a、R 9b、オプションで置換されたヘテロアライル、オプションで置換されたシクロアルキ、およびオプションで置換されたヘテロシクロアルキ(例えば、フエルピロピリジニール、1時間インドリジニール、ピリジニール、0-2 R 9a、-C(O)or 9a、-C(S)or 9a、-C(-1,2,4-トリアゾリジナリル、NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9aS(-ピラゾリル、2-oxo-2,3-ジハイドロ1時間ベンゾリル、および1時間-indazolylからなる群からR 1を選択することができる。ここで、フエル、ピロロピリジニール、1時間ジオフィル、ピリジニール、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミディナリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジハイドロ-1時間ベンゾリル、又は1時間-indazolylは例えば、1から3の代替品で代替される。シアノ、ハイドキシ、C1-4、C 1-4 アルコキシ、ハロー、ハロー置換-C1-4、ハロー置換-C1-4、アルコウオHO)1時間、および1時間S(O)1時間から独立に選択され、R 10a および1時間はそれぞれ独立に、ハイドロ、オプションで置換されたアリール、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたアルキ、オプションで置換されたヘテロアルキ、オプションで置換されたシクロアルキ、およびオプションで置換されたヘテロシクロアルキからなる群から選択される);
Arは、置換されていても上記単環アリールおよびヘテロアリール、例えば置換されていても上記チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリル基からなる群より選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、Arがピリジン-3-イルであり、ここで、ピリジン-3-イルはC5で、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが式(I-b)で表される化合物である、
Figure 2022504659000015
 (I-b)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;
Arは、置換されていても上記単環アリールおよびヘテロアリール、例えば置換されていても上記チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリル基からなる群より選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
いくつかの実施形態ではAはフェニル基、フェノール-4-イル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]。
いくつかの実施形態ではAはフェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが式(I-c)で表される化合物である、
Figure 2022504659000016
 (I-c)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である。
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;
Bはチオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意選択の環システムであり、ここで、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11aおよび-C(O)1時間(式中、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、Bはピリジン-3-イルであり、ここでピリジン-3-イルはC5で、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている。
アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-d)で表される化合物である
Figure 2022504659000017
 (I-d)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物をいう。
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;
Bはチオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意選択の環システムであり、ここで、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。-ハロ-置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)1時間(式中、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-e)で表される化合物である、
Figure 2022504659000018
 (I-e)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である。
式中、Aはフェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1時間-1,2-トリアゾールイル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]イミダゾールイルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、ここで、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イル 1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル 、1時間ピラゾール-4-イル、または2-オキソ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルはシアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOGO)2 NR 10a R 10b、および-NR 10a S(O)2 R 10bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R 10a およびR 10b はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい。
Bはチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジンイル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、1時間ピロル-2-イルおよびチアゾール-5-イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、ここで、チオフェンイル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イルである。1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-yl、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、1時間ピロル-2-イル、またはチアゾール-5-イルはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C1-4アルキル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11a R 11bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（ｖ）は、
Figure 2022504659000019
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000020
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-ylまたはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-f)で表される化合物である、
Figure 2022504659000021
 (I-f)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
各Zは独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R5 はイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択され、またはR5は(i)、(ii ii)、(iii)、(iv)および(v)、
Figure 2022504659000022
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000023
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、それぞれのZが独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群より選択される置換基である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが式(I～g)で表される化合物である、
Figure 2022504659000024
 (I-g)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
ZはC1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R5 はイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択され、またはR5は(i)、(ii)、(iii)、(iv)および(v)、
Figure 2022504659000025
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される;
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000026
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-h)で表される化合物である
Figure 2022504659000027
 (I-h)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択される。
Figure 2022504659000028
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される;
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000029
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-i)で表される化合物である、
Figure 2022504659000030
 (I-i)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および(v)
Figure 2022504659000031
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される;
いくつかの実施形態では、で構成される群からR 5を選択:
Figure 2022504659000032
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-j)で表される化合物である、
Figure 2022504659000033
 (I-j)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（ｖ）、
Figure 2022504659000034
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される;
いくつかの実施形態では

Figure 2022504659000035
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(I-k)で表される化合物である、
Figure 2022504659000036
 (I-k)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（Ｖ）、
Figure 2022504659000037
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000038
 、で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(1)である、
Figure 2022504659000039
 (1)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(2)である、
Figure 2022504659000040
 (2)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(3)である、
Figure 2022504659000041
 (3)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(4)である、
Figure 2022504659000042
 (4)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(5)である、
Figure 2022504659000043
 (5)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(6)である、
Figure 2022504659000044
 (6)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(7)である、
Figure 2022504659000045
 (7)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(8)である、
Figure 2022504659000046
 (8)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(9)である、
Figure 2022504659000047
 (9)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(10)である、
Figure 2022504659000048
 (10)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(11)である、
Figure 2022504659000049
 (11)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(23)である、
Figure 2022504659000050
 (23)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(25)である、
Figure 2022504659000051
 (25)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(26)である、
Figure 2022504659000052
 (26)
またはその塩。
いくつかの実施形態では、一般式(II)で表される化合物である。
Figure 2022504659000053
 (II)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
C(O)（CR8a R8b)n -、-C(O)(CR8a R8b)n -、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)OOZCR8a R8b)OOTCR8aR8b)n -、-(CR8a R8b)n-, -NR7aC(O)(CR8a R8b)n -、-NR7aC(S)(CR8a R8b)n -、-OC(O)(CR8aR8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)OORCR8aR8b)OOQCR8a R8b)R8b )-O(CR8aR8b)n NR7a -、-)OOCO)n-、-C(S)(CR8a R8b)n NR7a-、-NR7a(CR8a R8b)nO-、-NR7a(CR8a R8b)nS-、OOJO(CR8a R8b)n O-、-OOOHCR8a R8b)n NR7a -、-S(CR8a R8b)n O-、-S(CR8a R8b)n S、および-NR7a C(O)O(CR8a R8b)n)--から成る群から選択されたリンカーであり、OOSCR8a R8b、およびO(CR8aR8b)n O-、-Oはそれぞれ独立に、Hと任意で置換されたC1-4 のアルファから成る群から選択され、それぞれのnは独立に2 から6 までの整数である。
R 1 は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、-OC(S)CR 9a R 9b R 9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択され、ここで、R 9a、R 9b、およびR 9c はそれぞれ独立して、H、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択される。
R 3 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R4は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩。
いくつかの実施形態において、R 1は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)OOQNR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)OEO)2 R 9b、-NR 9aC(O)OR 9b、-OCOOJCR 9a R 9bR 9c、フアイロピリジニール、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、thiophenyl、2-trizoizolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-1時間-benzoimidazolyl、および0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(-indazolylからなる群から選択され、ここで、pyl、1時間-pyrrolopyridinyl、1時間-indolyl、pyridinyl、1時間-1、2、4-triazolyl、1時間-pyrazolyl、2-oxo-2、3-dihydro-benzoimidazolyl、または1時間-indazolylは任意に代替される。シアノ、ハイドロキシ、C1-4アルクキシ、ハロー置換-C1-4アルキル、ハロー置換-C1-4アルコキシ、aminoOODO)2 R 10bからなる群から独立して選択され、R 10a およびR 10b は以下からなる群からそれぞれ独立して選択されるHyd、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキである。
いくつかの実施形態では、およびR 1が-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、および-OC(S)CR 9a R 9b R 9cから構成される群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 1がフェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロリジニル、1時間-インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間-ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、および1時間-インダゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニル、1時間-ピロリジニル、1時間-ピロロピリジニル、1時間-インドリル、ピリジニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間-ベンゾイミダゾリル、または1時間-インダゾリルは例えば、シアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換される。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOIOOOJ、および-NR 10a S(O)2R 10b。
いくつかの態様において、R 1は、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択され、ここで、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イルである。1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間1時間-2,3-オキソ-2,3-オキソ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10a R 10b、および-NR 10a S(O)2 R 10bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R 1はフェニル基、フェノール‐4‐イル、1時間‐インドール‐2‐イル、1時間‐インドール‐3‐イル、チオフェン‐3‐イル、ピリジン‐2‐イル、ピリジン‐3‐イル、ピリジン‐4‐イル、1時間‐1、2、4‐トリアゾール‐3‐イル、1時間‐1、2、4‐トリアゾール‐5‐イル、2‐オキソイミダゾリジン‐1‐イル、1時間‐ピラゾル‐3‐イル、1時間‐ピラゾル‐4‐イル、および2‐オキソ‐2、3‐ジヒドロ‐1時間‐ベンゾ[d]イミダゾル‐5‐イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000054
 で構成される群からR 1を選択する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000055
 で構成される群からR 1を選択する。
いくつかの実施形態では、R 1がフェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では, Lは-NR 7a(CR 8a R 8b)n-と-O(CR 8aR 8b)n-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では, Lは-NH(CH 2)2-と-O(CH 2)2-からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 3 が置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではR 3 がフェニル、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、フェニル、チオフェニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11a R 11b(ここで、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、R 3は、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-2-イル、ピリダジン-4-イル、1時間ピロル-2-イルおよびチアゾール-5-イルからなる群から選択される イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン- 3-yl、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-1-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、1時間ピロル-2-イル、又はチアゾール-5-イルは例えば、シアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ)、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O、及び-C(O)NR 11a R 11bからなる群から独立して選択される。
いくつかの態様において、R 3はチオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリミジン-5-イル、1時間イミダゾール-1-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、およびイミダゾ[1,2-a]ピリジンイルからなる群より選択される。または、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルが例えば、シアノ、ヒドロキシ、C1からなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11aR 11b。
いくつかの実施形態では: R 3は、オプションで置換されたものから選択される:
Figure 2022504659000056
いくつかの実施形態では、R 3がピリジン-3-イルであり、ここで、ピリジン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で、C5で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ピリジン-3-イルがC5において、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000057
 で構成される群からR 3を選択する。
いくつかの実施形態では、R 3がイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり、ここで、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3がベンゾ[b]チオフェン-3-イルであり、ここで、ベンゾ[b]チオフェン-3-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3が1時間-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルであり、ここで、1時間-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R 3がイソキノリン-4-イルであり、ここで、イソキノリン-4-イルは例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態ではR 4が水素である。
いくつかの実施形態では、R 5がC1-10アルキル、プロペン-1-2-イル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドリル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3- テトラヒドロフラン、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは例えば、ヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R 5がイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R 5が(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択される。
Figure 2022504659000058
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022504659000059
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態では: R 5 は(ii)である。
なお、R5は、4-メトキシブタン-(S)-2-メトキシブタン-、-2-エチル、-4-エトキシブタン-、(R)-2-エトキシブタン-、(R)-2-メトキシペンタン-、(R)-5-エトキシペンタン-2、(R)-エトキシペンタン-2、(R)-メトキシペンタン-2、(S)-6-メトキシヘキサン-2、(R)-6-メトキシルから成るグループから選択される。6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl.
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R 5は(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態ではR 6が水素である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-a)で表される化合物である
Figure 2022504659000060
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物をいう。
-NR7a(CR8aR8b)n -、-O(CR8aR8b)n -、-C(O)(CR8a R8b)n-、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)n -、-S(O)0-2(CR8a R8b)n -、-(CR8a R8b)n -, -NR7a C(O)(CR8a R8b)n-、-NR7a C(S)(CR8a R8b)n-、-OC(O)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)n -、-C(O)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(S)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(O)O(CR8a R8b)n -、-C(S)O(CR8a R8b)2(CR8a R8b)n-、-NR7a C(O)n -、-C(S)(CR8a R8b(CR8a R8b)n- および-NR7a C(O)O(CR8a R8b)n- から成る群から選択されたリンカーであり、ここでR7a、R7b、R8a、およびR8b はそれぞれ独立に、Hと任意で置換されたC1-4 のアルファから成る群から選択され、それぞれのnは独立に2 から6 までの整数である。
R 1 は-S(O)2 NR 9aR 9b、-NR 9a C(O)OOUNR 9bR 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)2 R 9b、-NR 9a C(O)or 9b、-OC)2R 9b、-NR 9a C(O)or 9b、-OCOONCR 9a R 9b R 9c、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたシクロアリール、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたヘテロアライル、およびR 9c がそれぞれ独立に選択され、ここで、R 9a、R 9b、オプションで置換されたヘテロアライル、オプションで置換されたシクロアルキ、およびオプションで置換されたヘテロシクロアルキ(例えば、フエルピロピリジニール、1時間インドリジニール、ピリジニール、0-2 R 9a、-C(O)or 9a、-C(S)or 9a、-C(-1,2,4-トリアゾリジナリル、NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9aS(-ピラゾリル、2-oxo-2,3-ジハイドロ1時間ベンゾリル、および1時間-indazolylからなる群からR 1を選択することができる。ここで、フエル、ピロロピリジニール、1時間ジオフィル、ピリジニール、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミディナリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジハイドロ-1時間ベンゾリル、又は1時間-indazolylは例えば、1から3の代替品で代替される。シアノ、ハイドキシ、C1-4、C 1-4 アルコキシ、ハロー、ハロー置換-C1-4、ハロー置換-C1-4、アルコウオHO)1時間、および1時間S(O)1時間から独立に選択され、R 10a および1時間はそれぞれ独立に、ハイドロ、オプションで置換されたアリール、オプションで置換されたヘテロアリール、オプションで置換されたアルキ、オプションで置換されたヘテロアルキ、オプションで置換されたシクロアルキ、およびオプションで置換されたヘテロシクロアルキからなる群から選択される。
Arは、置換されていても上記単環アリールおよびヘテロアリール、例えば置換されていても上記チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリル基からなる群より選択される。
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩る。
いくつかの実施形態では、Arがピリジン-3-イルであり、ここで、ピリジン-3-イルはC5で、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-b)で表される化合物である。
Figure 2022504659000061
 (II-b)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;
Arは、置換されていてもよい単環アリールおよびヘテロアリール、例えば置換されていてもよいチオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリル基からなる群より選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩。
いくつかの実施形態ではAはフェニル基、フェノール-4-イル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]。
いくつかの実施形態ではAはフェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-c)で表される化合物である、
Figure 2022504659000062
 (II-c)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物をいう。
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;
Bはチオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意選択の環システムであり、ここで、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11aおよび-C(O)1時間(式中、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
またはその塩をいう。
いくつかの実施形態では、Bはピリジン-3-イルであり、ここでピリジン-3-イルはC5で、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-d)で表される化合物である、
Figure 2022504659000063
 (II-d)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である。
式中、Aはフェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロリジニル、1時間インドリル、チオフェニル、1時間-1,2,4-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、1時間ピラゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、および1時間インダゾリルからなる群から選択される任意の置換環系であり、ここで、フェニル、1時間ピロリジニル、1時間ピロロピリジニル、チオフェニル、1時間-1,2-トリアゾリル、2-オキソイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾイミダゾリル、または1時間インダゾリルはシアノ、ヒドロキシからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。C1-4アルキル、C 1-4 アルコキシ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOHO)2 NR 10aR 10b、および-NR 10a S(O)1時間(ここで、R 10a および1時間はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される。置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル。
Bはチオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、イミダゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、およびチアゾリルからなる群から選択される任意選択の環システムであり、ここで、チオフェニル、フラニル、1時間-ベンゾイミダゾリニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1時間-イミダゾリル、ピラジニル、1時間-ピロリル、またはチアゾリルはシアノ、ヒドロキシ、C 1-4アルキル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよい。-ハロ-置換C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)1時間(式中、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、
またはその塩。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-e)で表される化合物である、
Figure 2022504659000064
 (II-e)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aはフェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、1時間-1,2,4-トリアゾール-3-イル、1時間-1,2-トリアゾールイル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル、1時間ピラゾール-4-イル、および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1時間ベンゾ[d]イミダゾールイルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、ここで、フェニル、1時間インドール-2-イル、1時間インドール-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間-1,2-トリアゾール-3-イル 1時間-1,2,4-トリアゾール-5-イル、2-オキソイミダゾリジン-1-イル、1時間ピラゾール-3-イル 、1時間ピラゾール-4-イル、または2-オキソ-1時間ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルはシアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノOGO)2 NR 10a R 10b、および-NR 10a S(O)2 R 10bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R 10a およびR 10b はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい。
Bはチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イル、1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジンイル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、1時間ピロル-2-イルおよびチアゾール-5-イルからなる群から選択される任意に置換された環系であり、ここで、チオフェンイル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、1時間ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、イソキノリン-4-イルである。1時間イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-yl、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1時間イミダゾール-1-イル、ピラジン-2-イル、1時間ピロル-2-イル、またはチアゾール-5-イルはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C1-4アルキル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a、および-C(O)NR 11a R 11bからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R 11a およびR 11b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iv)、および(v)からなる群から選択される。
Figure 2022504659000065
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000066
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl;
またはその塩。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-f)で表される化合物である。
Figure 2022504659000067
 (II-f)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
各Zは独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される
R5 はイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択され、またはR5は(i)、(ii)、(iii)、(iｖ)および(ｖ)、
Figure 2022504659000068
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000069
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、それぞれのZが独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、およびシクロプロピルからなる群より選択される置換基である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-g)で表される化合物である
Figure 2022504659000070
 (II-g)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである。
ZはC1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11aR 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R5 はイソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、およびノナン-2-イルからなる群から選択され、またはR5は(i)、(ii)、(iii)、(iｖ)および(ｖ)、
Figure 2022504659000071
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022504659000072
 、で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-h)で表される化合物である、
Figure 2022504659000073
 (II-h)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および(ｖ)、
Figure 2022504659000074
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000075
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-i)で表される化合物である、
Figure 2022504659000076
 （II-i）
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（ｖ）、
Figure 2022504659000077
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000078
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-j)で表される化合物である、
Figure 2022504659000079
 (II-j)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（ｖ）、
Figure 2022504659000080
式中、nは0～6の整数であり、mは0～5の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4アルケニル、C1～4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1～4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1～4アルキル、ハロ置換-C1～4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12aR 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000081
 で構成される群からR 5 を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン-2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが一般式(II-k)で表される化合物である、
Figure 2022504659000082
 (II-k)
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
式中、Aは、フェノール-4-イルおよび1時間-インドール-3-イルからなる群から選択される任意に置換された環システムである;
qは0 ～4 の整数である;
rは0または1である;
WおよびVはそれぞれ独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R 11a、-S(O)0-2 R 11a、-C(O)OR 11a, および-C(O)NR 11a R 11bからなる群より選択される置換基であり、ここで、R 11a およびR 11b は、それぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群より選択される。
R 5 はC1-10アルキル、プロップ-1-2-イル、シクロプロピル、2-(オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-2時間イル、テトラヒドロフラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、および1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される。オキセタン-3-イル、ベンジヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロ-2時間ピラン-3-イル、フェニル テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル(4-ペンチルフェニル)(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、または1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1時間-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルはヒドロキシ、C1-4アルキル、およびハロ置換-C1-4アルキルからなる群から独立して選択される1～3個の置換基で置換されていてもよく、またはR 5は(i)、(ii)、(iii)、(iii)、(iv)および（ｖ）、
Figure 2022504659000083
nは1～6の整数であり、mは0～6の整数であり、pは0～5の整数であり、各Rはシアノ、ヒドロキシ、C 1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ置換-C1-4アルキル、ハロ置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R 12a、-S(O)0-2 R 12a、-C(O)OR 12a, および-C(O)NR 12a R 12bからなる群から独立して選択され、R 12a およびR 12b はそれぞれ独立して、水素およびC 1-4 アルキルからなる群から選択される;
いくつかの実施形態では、
Figure 2022504659000084
 で構成される群からR 5を選択する。
いくつかの実施形態ではR 5は(ii);
-4-メトキシブタン-2-yl、-2-yl、-4-yl、-2-exy-、(R)-4-exyl-、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-4-exyl-、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-2-exyl、(R)-5-ethoxypentan-2、(R)-6-metoxyl 6-エトキシヘキサン-2-yl、(R)-6-エトキシヘキサン -2-yl;
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(12)である、
Figure 2022504659000085
 (12)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(13)である、
Figure 2022504659000086
 (13)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(14)である、
Figure 2022504659000087
 (14)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(15)である、
Figure 2022504659000088
 (15)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(16)である、
Figure 2022504659000089
 (16)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(17)である、
Figure 2022504659000090
 (17)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(18)である
Figure 2022504659000091
 (18)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(19)である、
Figure 2022504659000092
 (19)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(20)である
Figure 2022504659000093
 (20)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(21)である、
Figure 2022504659000094
 (21)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(22)である、
Figure 2022504659000095
 (22)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(24)である、
Figure 2022504659000096
 (24)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(27)である、
Figure 2022504659000097
 (27)
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は化合物(28)である、
Figure 2022504659000098
 (28)
またはその塩である。
任意の所与の置換基の数が特定されない場合、1つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロ置換C1-4アルキル」は、1つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、カルボニル含有化合物の全ての互変異性体も含まれることが意図される。
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有する可能性があることを理解されたい。このようなキラル中心は、(R)または(S)構成のいずれかであってもよく、またはそれらの混合物であってもよい。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよく、または立体異性体またはジアステレオマー混合物であってもよい。従って、当業者のある者は、その(R)形態の化合物の投与がインビボでエピマー化を受ける化合物について、その(S)形態の化合物の投与と同等であることを認識する。
本明細書に記載の化合物には上記のもの、ならびにジアステレオマーおよび鏡像異性体などのそれらの異性体のいずれか、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、および多形体、ならびに上記の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体が含まれるが、これらに限定されない。
合成
置換基保護基
本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの合成は、前駆物質のアルコール、アミン、ケトン、スルフヒドリルまたはカルボキシル官能基の選択的防御および脱保護を含み得る。例えば、アミンのために一般に使用される保護基には、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、およびm-ニトロフェニルなどのカルバメートが含まれる。アミンのための他の一般に使用される保護基には、ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トリフルオロジメチルアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエチレンスルホンアミド、およびtert-ブチル-ブチルスルホニルアミドなどのアミドが含まれる。一般に使用されるカルボキシルの保護基の実施例としては、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-上記、オルトエステル、およびハロエステルなどのエステルが挙げられる。アルコールのための一般的に使用される保護基の実施例としては、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシトリチルを含む)、およびシリルエーテルなどのエーテルが挙げられる。スルフヒドリルのための一般的に使用される保護基の実施例には、水酸基のために使用される同じ保護基の多くが含まれる。さらに、スルフヒドリルは還元型(例えば、ジスルフィドとして)または酸化型(例えば、スルホン酸、スルホン酸エステル、またはスルホンアミドとして)で保護することができ、保護基は化合物中の他の保護基を除いて、それぞれを除去するために選択的条件(例えば、酸性条件、基本条件、求核剤による触媒作用、ルイス酸による触媒作用、または水素化)が必要とされるように選択することができる。アミン、アルコール、スルフヒドリルおよびカルボキシル官能基への保護基の付加に必要な条件およびそれらの除去に必要な条件は、例えばT.WGreenおよびP.G.M.に詳細に記載されている。Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(2nd編)、John Wiley & Sons、1991およびP.JKocienski、Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、1994。
例示的な合成方法
式(I)または(II)で表されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは例えば、下記の反応式1に示す処理のようなパラジウム触媒カップリング反応によって合成することができる。
スキーム1.ハロゲン化イミダゾピリジンおよびイミダゾピラジン前駆体とアミン、アルコール、アルキン、ボロン酸エステルおよび他のL-R 1、R 3および/またはR 5シントンとのPd触媒カップリング
Figure 2022504659000099
ここで、XはCまたはNであり、XがNの場合にR2が存在しないという条件を満たす;
Lは、-NR7a(CR8aR8b)n -、-O(CR8a R8b)n-、-S(O)0-2(CR8a R8b)n-, および-(CR8a R8b)n-から成る群から選択され、ここで、R7a、R8a、およびR8b はそれぞれ、独立に、Hと、オプションとして置換されたC1-4 Alkから成る群から選択され、それぞれのnは独立に、2～6の整数である;
R 1 は-S(O)2 NR 9a R 9b、-NR 9a C(O)R 9b、-NR 9aC(S)R 9b, -NR 9aC(O)NR 9b R 9c、-C(O)R 9a、-C(S)R 9a、-S(O)0-2 R 9a、-C(O)OR 9a、-C(S)OR 9a、-C(O)NR 9a R 9b、-C(S)NR 9a R 9b、-NR 9a S(O)2R 9b、-NR 9a C(O)OR 9b、-OC(O)CR 9a R 9b R 9c、-OC(S)CR 9a R 9b R 9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択され、ここで、R 9a、R 9b、およびR 9c はそれぞれ独立して、H、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアルキ、任意選択的に置換されたシクロアルキ、および任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキから成る群から選択される;
R2は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 3 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
R4は、水素および任意に置換されたC1～4アルキルからなる群から選択される;
R 5 は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
R 6 は、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
例えば、有機ホウ素種がシントンとして使用される場合、例えば、R 3-B(pin)および/またはR 5-B(pin)、スズキまたはスズキ-ミヤウラ反応条件下で、ハロゲン化イミダゾピリジンまたはイミダゾピラジン前駆体を有機ホウ素R 3またはR 5シントン種と、例えば、Pd(dppf)Cl 2のようなPd触媒の存在下で結合させることができる。
例えば、Lがアミノまたはヒドロキシ含有リンカーである場合、Hartwig-Buchwald条件を使用して、以下のスキーム2に示すように、Pd触媒の存在下でハロゲン化前駆体をアミンまたはアルコールと結合させることができる。
スキーム2.
Figure 2022504659000100
例示的なHartwig-Buchwald条件には、ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N, N-ジメチルアミノ)ビフェニル、tBuONa、ジオキサン、120℃、マイクロ波照射の存在下での、Pd2(dba)3などのPd触媒の使用が含まれる。Hartwig-Buchwald反応条件は当技術分野で公知であり、例えば、Baileyら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 19:3602-3606(2009)に記載されており、その記載は、Hartwig-Buchwaldアミノ化またはエーテル化に有益な条件に関連するため、本明細書に参考として援用される。
Lがチオールである場合、以下の反応図式3に示すように、芳香族求核置換条件下でリンカーをハロゲン化前駆体に結合させることができる。
スキーム3.
Figure 2022504659000101
芳香族求核置換な条件は、上記のリンカー-R 1一対に示されるチオールを脱プロトン化するための塩基の使用を含む。この反応様式は、ハロゲン化アリール前駆体が1個以上の電子吸引置換基(ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなど)の存在によって活性化される場合、および/またはXが窒素である場合に特に有効である。
本明細書に記載される化合物を製造するために使用され得る追加のアミン、水酸基、およびチオールアリール化技術には、Burke、AJ.およびMarques、CS(編)(2014)Amine、Phenol、Alcohol、およびThiol arylation、触媒アリール化方法:Academic Lab to Industrial Processes、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.
Pd触媒Heck反応を用いて、以下の反応式4に示すように、オレフィンリンカーをハロゲン化アリール前駆体に結合させることができる。
スキーム4
Figure 2022504659000102
ここで、「=」は炭素炭素二重結合を示し、これを引き続いて還元して、当該技術分野で公知のオレフィン還元方法を用いて飽和アルキレンリンカーを得ることができる。
-C(O)(CR8a R8b)n-、-C(S)(CR8a R8b)n -, ,-NR7a C(O)(CR8a R8b)n -、-NR7a C(S)(CR8a R8b)n -、-OC(O)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b)n -、-C(O)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(S)NR7a(CR8a R8b)n -、-C(O)O(CR8a R8b)n -、-C(S)O(CR8a R8b)n -、-S(O)2 NR7a(CR8a R8b)n-、-NR7a S(O)-C(O)(CR8a R8b)n-、-C(S)(CR8a R8b)n -, ,-NR7a C(O)(CR8a R8bO)n -、-NR7a C(S)(CR8a R8b(n -、-OC(O)(CR8a R8b)n -、-OC(S)(CR8a R8b-、およびn -、-C(O)NR7a(CR8aR8b-からなる群からLを選択した事例に対しては、式(I)および(II)で表される複合体を生成するために、アサイレーション、スルホン化、およびチオン化反応などの技法を採用することができる。本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを合成するために使用され得る例示的なアシル化、スルホンアミド化、およびチオン化処理は、以下のスキーム5～7に示される。
スキーム5
Figure 2022504659000103
スキーム5において、LGはハロゲン(例えば、塩素または臭素)、スルホン酸塩(例えば、トシル酸塩、ブロシル酸塩、トリフラート、トシレートなど)、および当技術分野で公知の他の脱離基などのヌクレオファル脱離基を示す。このようにして、イミダゾピリジンまたはイミダゾピラジン環システムにカルボニル炭素が直接的に結合したアミド、エステル、ケトン、尿素、カルバメートなどを含むリンカー(「L」)を合成することができる。
同様に、チオケトン、チオアミド、チオエステル等を含むリンカー(「L」)は以下の反応図式6に示すように、対応するケトン、アミド、またはエステルをチオン化試薬と反応させることによって合成することができる。
スキーム6
Figure 2022504659000104
ここで、C(O)Yは、アミド、エステル、ケトン等を表す。
例示的なチオン化試薬は当技術分野で公知であり、例えば、Jesberger、et al、Synthesis 13:1929-1258(2003)に記載されているLawesson試薬を含み、その開示はチオン化技術に関連するように、参照により本明細書に組み込まれる。
Figure 2022504659000105
リンカー(「L」)が例えば、スルホンアミド官能基のイオウまたは窒素において、イミダゾピリジンまたはイマダゾピラジン環システムに結合したスルホンアミド部分を含む場合、当該分野で公知のスルホンアミド化技術は、式(I)または(II)の対応する化合物を生成するために使用され得る。例示的なスルホンアミド化処理を、以下のスキーム7に示す。
スキーム7
Figure 2022504659000106
Figure 2022504659000107
スキーム7において、LGはハロゲン(例えば、塩素または臭素)、スルホン酸塩(例えば、トシル酸塩、ブロシル酸塩、トリフラート、トシレートなど)、および当技術分野で公知の他の脱離基などのヌクレオファル脱離基を示す。このようにして、スルホンアミド部分のイオウまたは窒素がイミダゾピリジンまたはイミダゾピラジン環システムに直接的に結合しているスルホンアミドを含むリンカー(「L」)を合成することができる。
使用方法
いくつかの局面において、本発明はアリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法を提供し、これは、それを必要とする被験体に、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の有効量を投与することを包含する。
いくつかの局面において、本発明は本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の有効量を、それを必要とする主題に投与することを含む、疾病または障害を処置または予防する方法を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする対象におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)を提供する。
いくつかの態様では、本発明がそれを必要とする主題における疾病または障害の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする被験体におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節するための薬剤の調製または作製における、本明細書中に記載される化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の使用を提供する。
いくつかの局面において、本発明はそれを必要とする対象における疾患又は障害を治療または予防するための薬剤の調製または作製における、本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)の使用を特徴とする。
いくつかの局面において、本発明は、それを必要とする被験体におけるアリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書中に記載される医薬組成物またはキットを提供する。
いくつかの局面において、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する際に使用するための、本明細書中に記載される医薬組成物またはキットを提供する。
いくつかの実施形態では、疾病または障害がアリール炭化水素レセプターアゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、疾病または障害ががん、癌状態、または腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫ようは浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では的には、がんは乳がん、扁平細胞がん, 肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん(gastric cancer)、神経膠芽腫、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、1肝臓がん、膀胱がん、1結腸がん、大腸がん、子宮内膜または子宮がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腎または腎臓がん(renal cancer)、甲状腺がん、甲状腺肝がん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、または慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、この方法が1つ以上のさらなる抗がん療法を投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態では本発明の方法が本明細書に記載の化合物またはアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを腫瘍活性システムと接触させることを含み得、ここで、前記腫瘍活性システムは(i)腫瘍細胞および/または(ii)1つ以上の細胞外基質成分を含む混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍活性アッセイシステムにおいてアッセイされる腫瘍活性が腫瘍細胞増殖または腫瘍細胞侵襲性であり得る。
理論に束縛されることを望むものではないが、酵素IDO1およびTDO2は免疫システムを抑制し、腫瘍が免疫システムによる根絶を回避することを可能にするアリール炭化水素アゴニストを産生する経路に関与し得ることが示唆されている。従って、抗がんおよび/または抗腫瘍活性は免疫腫瘍学機構によって示唆され、それによって、本明細書中に開示されるものようなアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することはアリール炭化水素アゴニストの免疫抑制効果を打ち消し得、それによって、被験体の免疫システムが腫瘍を認識および/または根絶することを可能にする。
いくつかの実施形態では式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの抗癌活性、その組成物、本明細書に記載の方法およびその使用は細胞株モデル、腫瘍細胞株モデル、および/または動物モデルにおいて確立され得る。例示的な細胞系には限定されるわけではないが、ヒト乳がん細胞(MCF-7、MDA-468、およびSK-Br-3)、ヒト肝臓がん(carcinoma)細胞(Hep-G2)、ヒト結腸アジノがん細胞(Colo320 D-M)、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞(HL-60)、マウス肉腫(Sarcoma 180)、マウスメラノーマ細胞(C57/B1/6J)が含まれる。細胞は、好適な媒体中で維持または増殖させ、様々な濃度の式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストおよび本明細書に記載のそれらの組成物と接触および/またはインキュベートすることができる。細胞および細胞増殖活性における形態学的変化が観察され得、そして本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの抗がん活性を実証し得る。
式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストをいくつかの実施形態ではすると、本明細書に記載されるその組成物、方法、およびその使用は、有意な毒性または悪影響を引き起こすことなく、ヒト対象において顕著な抗がん効果を生じ得る。本明細書に記載されている治療の有効性はがんの治療を評価する際に一般的に使用される様々なパラメータによって測定することができ、それらには腫瘍退縮、腫瘍重量またはサイズ収縮、腫瘍増殖速度の低下、休眠腫瘍の存在またはサイズ、転移または微小転移の存在またはサイズ、腫瘍またはがんの浸潤性の程度、血管のサイズまたは数、無増悪期間、生存期間、無増悪生存、全奏効率、奏効期間、およびQOLが含まれるが、これらに限定されない。例えば、2次元解析における50%を超える腫瘍縮小は、反応を宣言するためのカットオフであり得る。
いくつかの実施形態では式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、それらの組成物、本明細書に記載される方法およびそれらの使用は原発腫瘍の収縮なしに転移性広がりの抑制を引き起こすために使用され得るか、または単に腫瘍化作用を発揮し得る。がんの場合、本明細書に記載の式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト物、その組成物、方法およびその使用はがん細胞の数を減少させ;腫瘍の大きさを減少させ;末梢臓器へのがん細胞浸潤を抑制し(すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める);腫瘍転移を抑制し(すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める);腫瘍増殖をある程度抑制し;および/または障害に関連する症状(symptom)の1つ以上をある程度緩和し得る。式(I)または式(II)の低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストまで、本明細書に記載の組成物、方法およびその使用は成長を妨げ、および/または存在するがん細胞を死滅させることができ、細胞成長抑制および/または細胞傷害性であり得る。がん治療のために、インビボでの有効性は例えば、生存期間、無増悪生存期間(PFS)、奏効率(RR)、奏効期間、および/またはQOLを評価することによって測定することができる。
本出願の1つの局面は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の処置に有効な化合物を提供する。このような疾患には増殖性または過剰増殖性疾患、および神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。増殖性および過剰増殖性疾患の実施例としてはがんが挙げられるが、これらに限定されない。「がん」という語は以下がんを含むが、これらに限定されない:乳房;卵巣;子宮頸部;前立腺;精巣、泌尿生殖器;食道;喉頭、膠芽腫;神経芽細胞腫;胃;皮膚、角化棘細胞腫;肺、類表皮がん(carcinoma)、大細胞がん(carcinoma)、小ヘアリー細胞、小細胞がん(carcinoma)、肺腺癌;結腸;結腸直腸;腺腫;膵、腺癌;甲状腺、濾胞、未分化がん(carcinoma);乳頭;セミノーマ;メラノーマ;肉腫;膀胱がん(carcinoma);肝臓がん(carcinoma)および胆道系;腎がん(carcinoma);骨髄障害;リンパ障害;ホジキン、細胞;頬腔および咽頭(口頭)、口唇、舌、口頭、咽頭;小腸;結腸、大腸、直腸、脳、および中枢神経システム;慢性骨髄性白血病(CML)、およびがん(carcinoma)。用語「がん」は以下がん:骨髄腫、リンパ腫、または胃癌、腎癌、または以下がん:頭部および頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、子宮内膜癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌を含むが、これらに限定されない。
「がん」という言葉は、腫瘍、新生物、がん(carcinoma)、肉腫、白血病、およびリンパ腫などのような、悪性腫瘍性細胞の増殖によって引き起こされるあらゆるがんを意味する。例えば、がんには中皮腫、白血病および皮膚T-細胞リンパ腫(CTCL)などのリンパ腫、成人T-白血病リンパ球性慢性リンパ球性白血病(ATLL)、急性非リンパ球性細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病, 急性骨髄性白血病,リンパ腫および多発性骨髄腫、急性リンパ性細胞(ALL)、慢性リンパ性ウイルス(CLL)、ホジキン細胞白血病/リンパ腫、バーキット細胞リンパ腫、成人T-骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)または肝細胞がん(carcinoma)などのヒトT-白血病リンパ球向性白血病(HTLV)に関連する非皮膚末梢T-細胞リンパ腫,リンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、大人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部がん(例えば、口頭、喉頭、鼻咽頭および食道)、泌尿生殖器がん(例えば、前立腺、ブラダー、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺がん(例えば、小細胞および非小細胞)、乳がん, 膵臓がん,メラノーマおよび他の皮膚がん、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍(例えば、髄芽腫、髄膜腫など)、および肝臓がんが挙げられる。本発明の化合物によって治療され得るがんの追加の例示的形態は限定されるわけではないが、骨格筋または平滑筋がん、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、直腸がん(carcinoma)、唾液腺がん、副腎がん、肛門がん、副甲状腺がん、および下垂体がんを含む。
本明細書に記載される化合物が予防、治療および研究に役立ち得るさらなるがんは、例えば、結腸がん(carcinoma)、家族性腺腫性ポリポーシスがん(carcinoma)および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、またはメラノーマである。さらに、がんには口唇がん(carcinoma)、喉頭がん(carcinoma)、下咽頭がん(carcinoma)、舌がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腺癌、腺癌、甲状腺がん(carcinoma)、腎実質がん(carcinoma)、腎実質がん(carcinoma)、子宮頸部がん(carcinoma)、子宮体がん(carcinoma)、絨毛膜がん(carcinoma)、精巣胃がん(gastric carcinoma)、精巣がん、尿がん(carcinoma)、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、胆のうがん(carcinoma)、気管支がん(carcinoma)、気管支多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、頭蓋咽頭腫、がん(carcinoma)、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫などの脳腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。本出願の一態様では、本出願が本明細書に開示される様々なタイプのがんを含むがこれに限定されない、がんの治療のための薬剤の作製における、本出願の1つ以上の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態ではとして、この出願の化合物は、結腸直腸、甲状腺、乳房、および肺がんなどのがん;ならびに真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞病などの骨髄増殖性疾患の治療に役立つ。いくつかの実施形態では、この出願の化合物が造血障害、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病、および急性リンパ球性白血病(ALL)の治療に役立つ。
このアプリケーションはさらに、過形成、異形成および前癌病変などの細胞増殖性障害の治療または予防を包含する。異形成は、病理医が生検で認識できる最も初期の前癌病変である。対象化合物は、前記過形成、異形成、または前癌性病変が拡大し続けること、または癌性になることを防止する目的で投与することができる。前癌病変の実施例としては、皮膚、食道組織、乳房および子宮頸部上皮内組織に生じることがある。
前記によれば、本出願はさらに、そのような治療を必要とする被験体における上記の疾患または障害のいずれかを予防または治療するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本出願の化合物もしくはアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、および任意に第2の薬剤もしくは抗がん療法を該被験体に投与することを含む。上記の使用のいずれについても、必要とされる投薬量は、投与の様式、処置されるべき特定の状態、および所望される効果に依存して変化する。
他の実施形態において、化合物および1つ以上のさらなる抗がん療法は、同時にまたは連続して投与される。
加えて、または代わりに、本明細書に記載される化合物およびアリール炭化水素レセプター変調器としてのその組成物は、先天性免疫不全症などの免疫不全を治療するために使用することができることが等しく想定される。さらに、または代わりに、本明細書に記載の組成物および方法は後天性免疫不全症(例えば、HIVおよび助剤からなる群から選択される後天性免疫不全症)を治療するために使用することができる。これらの場合、例えば、化合物またはその組成物を患者に投与することができる。
加えて、または代わりに、本明細書中に記載される化合物およびアリール炭化水素レセプター変調器としてのその組成物は悪性腫瘍または増殖性障害(例えば、血液学的がんまたは骨髄増殖性疾患)を処置するために使用され得ることが等しく想定される。これらの場合、例えば、化合物またはその組成物を患者に投与することができる。本明細書に記載される組成物および方法に従ってアリール炭化水素レセプター変調器の投与方法によって治療することができる例示的血液がんは、急性骨髄性白血病, 急性リンパ性白血病,慢性骨髄性白血病,慢性リンパ性白血病,多発性骨髄腫,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および非ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)、ならびに神経芽細胞腫を含む他の癌性状態である。
患者へのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの投与によって治療することができる追加の疾患には限定されるものではないが、アデノシン・デアミナーゼ欠損症および重度複合免疫不全症, 高免疫グロブリンM症候群,チェディアック‐東病,遺伝性リンパ組織球症,大理石骨病,骨形成不全症,貯蔵疾患,サラセミア・メジャー,全身性硬化症,全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus), 多発性硬化症、および若年性関節リウマチが含まれる。
さらに、または代わりに、本明細書に記載の化合物およびアリール炭化水素レセプター変調器としてのその組成物を用いて、自己免疫障害を治療することができることも同様に想定される。患者にアリール炭化水素受容体アンタゴニストを投与することによって治療できる自己免疫疾患には限定されるものではないが、乾癬、1型糖尿病、関節リウマチ(RA)、ヒト全身性ループス(SLE)、炎症性腸疾患(IBD)、リンパ球性大腸炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性卵巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病がある。慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、スプルーヘルペス性皮膚炎、寒冷凝集素症、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経異常症、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症線維筋炎、グッドパスチャー症候群、Guillain- バレー症候群(GBS)、化膿性汗腺炎、特発性及び/又は急性血小板減少性紫斑病、IgAニューロパチー、若年性関節炎、川崎病、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、神経筋強直症、眼筋クローヌス症候群(OMS)、視神経炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイター症候群、リウマチ熱 サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰前庭炎」)、ヴェーゲナー肉芽腫症などがある。
さらに、または代わりに、本明細書に記載の化合物およびその組成物をアリール炭化水素レセプター変調器として用いて、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度の認知障害、アミロイドーシス、助剤関連痴呆、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、および痴呆などの神経障害を治療することができることも同様に想定される。
本明細書に開示される、それを必要とする被験体における障害を処置するための方法は、それを必要とする被験体へのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの投与を含む。ある実施形態に、被験体に投与されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量は、治療的利益を達成するために必要とされるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量以上である。ある実施形態に、対象に投与される膨張アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量は、治療的利益を達成するために必要とされるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量よりも多い。ある実施形態に、達成される治療的利益は、投与されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量に比例する。
本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストまたはその組成物の照射量は、疾病の徴候または症状(symptom)を軽減する場合、治療的利益を達成したと見なされる。疾患の徴候または症状(symptom)は、疾患に関連する1つ以上のバイオマーカー、または疾患の1つ以上の臨床症状(symptom)を含み得る。
例えば、本アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストおよびその組成物の投与は、疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーの減少をもたらし得るか、または疾患に罹患している個体において低下するバイオマーカーの濃度を上昇させ得る。
例えば、本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストおよびその組成物を投与することにより、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素の濃度を上昇させることができる。バイオマーカーレベルのこの変化は部分的であり得るか、またはバイオマーカーのレベルは健康な個体において通常見られるレベルに戻り得る。
医薬組成物およびキット
いくつかの態様では、本明細書が本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が1つ以上のさらなるキャクナー治療をさらに含む。
いくつかの局面において、本発明は本明細書に記載の化合物(例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト)および薬学的に許容可能な担体を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、該キットが1つ以上のさらなるキャクナー治療をさらに含む。
いくつかの実施形態では、添付文書をさらに含む。
本出願の化合物またはアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト物は医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形成で、または非経口的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形成で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形成で、または鼻または座薬剤の形成で投与することができる。自由形式または少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤との薬学的に許容される塩形態での本出願の化合物を含む医薬組成物は、混合、顆粒化またはコーティング方法によって従来の方法で製造することができる。例えば、経口組成物はa)希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン);b)潤滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール);c)結合剤(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン);所望であれば、崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩);ならびに/または吸収剤、着色剤および甘味料を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能な組成物は等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製され得る。組成物は滅菌することができ、および/または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、液状プロモーター、浸透圧および/またはバッファーを調節するための塩などの補助剤を含有することができる。さらに、それらはまた、他の治療的に価値のある物質を含み得る。経皮適用のための好適な製剤は、担体を有する本出願の化合物の有効量を含む。担体は宿主の皮膚を通る通過を補助するために、吸収性の薬理学的に受容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、化合物を任意に担体と共に含むリザーバ、任意に化合物を長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に送達するための速度制御障壁、およびデバイスを皮膚に固定するための方法を含む包帯の形成である。マトリックス経皮製剤も使用することができる。例えば、皮膚および眼への局所適用に好適な製剤は、好ましくは当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、バッファーおよび防腐剤を含有し得る。
本出願の医薬組成物は、治療有効量の本出願の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化することを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容可能な担体」という語は、無毒性、不活性な固体、半固体または液状充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意の種類の製剤助剤を意味する。本出願の医薬組成物はヒトおよび他の動物に、口頭、直腸、非口頭、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、または滴剤によるよう)、口腔内、または口頭もしくは経鼻スプレーとして投与され得る。
経口投与のための液剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液剤形は例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチル酢酸塩、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する可能性がある。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って、製剤化してもよい。滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用することができる許容できる媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.および生理食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質物質の液晶懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形成の遅延吸収が薬物をオイル媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは本出願の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる座薬剤であり、これらは周囲温度では固形であるが、体温では液状であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する。
同様の種類の固体組成を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子重量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
活性化合物はまた、上記のように、1つ以上の賦形剤でマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質(例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース))を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
本出願の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、必要に応じて、薬学的に許容可能な担体および任意の必要な防腐剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本出願の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有する可能性がある。
粉末およびスプレーは、本出願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーには、さらに、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の推進剤を含有させることができる。
経皮パッチは、身体への化合物の制御されたデリバリーを提供するという追加の長所を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
本出願の治療方法によれば、障害は、所望の結果を達成するのに必要な量および期間、治療有効量の本出願の化合物を被験体に投与することによって、ヒトまたは他の動物などの被験体において治療または予防される。本明細書中で使用される場合、本出願の化合物の「治療有効量」という語は、対象における障害の症状(symptom)を低下させるのに十分な量の化合物を意味する。医療分野において十分に理解されるように、本出願の化合物の治療有効量は、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益/リスク比である。
概して、本出願の化合物は、単独で、または1つ以上の治療薬剤との組合せのいずれかで、当該分野で公知の通常のおよび許容可能なモードのいずれかを介して、治療的に有効な量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、ならびに他要因に依存して広く変動し得る。概して、満足のいく結果は、体重量あたり約0.03～2.5mg/kgの1日用量で全身的に得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおいて示される1日用量は約0.5mg～約100mgの範囲であり、便利には、例えば、1日4回までの分割用量で、または遅延形成で投与される。経口投与のための適切な単位投薬形態は、約1～50mgの活性成分を含む。
ある特定の実施形態に、本出願の化合物の治療量または用量は、約0.1mg/Kg～約500mg/Kg、あるいは約1～約50mg/Kgであり得る。概して、本出願による処理レジメンは、このような処理を必要とする患者への、1日当たり約10mg～約1000mgの本出願の化合物の単回または複数回用量での投与を含む。治療量または用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に依存して変化する。
被験者の状態が向上されると、必要に応じて、本出願の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与することができる。その後、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症状(symptom)に応じて、症状(symptom)が所望のレベルまで緩和された場合に改善された状態が保持されるレベルまで減少され得、処置は停止されるべきである。ただし、病勢症状(symptom)が再燃した場合には、長期にわたり断続的な処理が必要となる場合もある。
しかしながら、本出願の化合物および組成物の合計1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるのであろう。任意の特定の患者に対する特異的阻害量は、治療される障害および障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される所定の組成;患者の年齢、体重量、全身の健康、性別および食事;投与の時期、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄速度;治療の期間;使用される特定の化合物と併用されるかまたは同時に使用される薬物;および医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
本出願はまた、a)自由形式または医薬品に許容される塩形態で本明細書に開示されるような本出願の化合物である第1の薬剤、および任意にb)少なくとも1つの補助剤を含む、医薬品組み合わせ、例えば、キットを提供する。キットは、その投与のための命令を含むことができる。
本明細書で利用される用語「同時投与」または「併用投与」などは、選択された治療薬剤の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用される用語「医薬品組み合わせ」は、複数の活性成分の混合または組み合わせから結果、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」は活性成分、例えば、適用の化合物および共剤の両方が単一エンティティまたは投薬量の形成で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は活性成分、例えば、適用の化合物および共剤の両方が別々の実体として、同時に、同時に、または所定時間制限なしに連続して、患者に投与され、そのような投与が患者の体内の2つの化合物の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。後者はカクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
ある特定の実施形態に、これらの組成物は、任意選択で、1つまたは複数の追加の治療薬剤をさらに含む。例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する薬剤、化学療法剤または他の抗増殖剤は増殖性疾患およびがんを処置するために、本発明の化合物またはアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと組み合わせられ得る。
薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例にはイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂(例えば、乳糖)、糖(例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);粉末トラガント;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス)が挙げられるが、これらに限定されない。落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、グリコール(プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等)、オレイン酸エチル等のエステル ラウリン酸塩、寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水、等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在することができる。タンパク質キナーゼモジュレーターまたはその医薬塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。タンパク質キナーゼ媒介条件および薬学的に許容可能な担体を治療他予防するのに効果的な量のタンパク質変調器を含むこれらの医薬組成物は、本出願の他の実施形態である。
本出願は以下の実施例および合成スキームによってさらに例示されるが、これらは本明細書に記載される特定の手順の範囲または精神において本出願を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本出願の範囲への限定が意図されないことが理解されるべきである。さらに、本出願の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆することができる、様々な他の実施形態、修正、およびその均等物に頼ることができることを理解されたい。
以下の実施例は、本明細書中に記載される組成物および方法がどのように使用され、作製され、そして評価され得るかの記載を当業者に提供するために提示され、そして純粋に例示的であることが意図され、そして本発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定することが意図されない。
例1：化合物(5)の合成
化合物(5)は例えば、以下のスキーム8に示すように、ハロゲン化イミダゾピリジン前駆体を保護された2-アミノエチルインドールにカップリングさせることを含む。Hartwig-Buchwaldアミノ化方法を使用して合成することができる。
スキーム8
Figure 2022504659000108
次の付加体の脱保護は例えば、当技術分野で公知の従来の脱保護方法を使用して、化合物(5)を得ることができる。
あるいは、以下のスキーム9に概説されるタンデムアミノ化加水分解手順を使用して、化合物(5)を合成し得る。
スキーム9
Figure 2022504659000109
例2：化合物(16)の合成
実施例1に記載したのと同様の方法で、化合物(16)を、以下のスキーム10に示すように、Hartwig-Buchwaldプロセス、続いてSuzukiカップリングおよびインドール脱保護によって合成することができる。
スキーム10
Figure 2022504659000110
例3.化合物(5)および(16)が造血幹細胞を拡張する容量
化合物(5)および(16)がアリール炭化水素レセプターの活性を阻害し、造血幹細胞の増殖を誘導する能力を決定するために、一連のHSC増殖実験を行った。第1の実験において、化合物(5)および(16)を、アリール炭化水素レセプターシグナル伝達を弱めるそれらの容量について評価した。この目的のために、アリール炭化水素レセプターシグナル伝達に応答するプロモーターの制御下で、HepG2肝細胞にルシフェラーゼレポーター構築物を一過性にトランスフェクトした。細胞をマイクロタイタープレート中でウェル当たり25,000細胞の密度でプレートした。HepG2細胞を、アリール炭化水素レセプターアゴニスト、VAF347(80nm)の非存在下(図1)または存在下(図2)で化合物(5)または(16)で即座に処理した。続いて、ルシフェラーゼ活性を、プレーティングの6時間後に分析した。
図1および2に示すように、化合物(5)および(16)は、活性化剤VAF347の存在下でもアリール炭化水素レセプター活性を抑制することができた。
例4.化合物(24)の合成
実施例1および実施例2に記載したのと同様の方法で、化合物(24)を、アレーンヨード化およびHartwig-Buchwaldプロセス、続いて、以下のスキーム11に示すように、パラジウム上での接触水素化による第1のSuzukiカップリング、第2のSuzukiカップリングおよびアルケン低下によって合成することができる。
6‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)‐N‐[2‐(1時間‐インドール‐3‐イル)エチル]‐3‐(3‐メトキシ基‐1‐メチルプロピル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐8‐アミン、化合物(24)を白色固体として単離した。図3は、構造と一致する1 H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示す。HPLC解析は、254nmで97.93%の面積および210nmで97.65%の面積を与えた;保持時間:3.765分; HPLC条件下:アジレント1100 HPLC。Zorbax Eclipse XDBC18
50x 4.6mm 1.8 ミクロンカラム。溶媒A:水(0.1% TFA);溶媒B:アセトニトリル(0.07% TFA)。傾き:5分間にわたって95% Aから95%B;1分間にわたって保持;1分間にわたってリサイクル; 30秒間保持。UV検出: 210および254nm、参照なし。カラム温度: 30℃。マススペクトルは、C26 H27FN6 O M/z 459.1(M+H)+の場合は構造MS(ESI+)、C26 H27 FN6 O M/z 457.2(M-H)-の場合はMS(ESI-)と矛盾しなかった。
調製用HPLC AD-H(2×25cm)25%メタノール/CO 2、100バール、65mL/分、220nm、注入容量:0.5mL、20mg/mLメタノール:DCMおよび分析用HPLC AD-H(25×0.46cm)35%メタノール/CO 2、100バール3mL/分、220、254および280nmは、化合物(24)についての別個のエナチオマーピークの分離を可能にした。図4はピーク1として単離された構造と一致する1 H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示し、図5は、ピーク2として単離された構造と一致する1 H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示す。
スキーム11
Figure 2022504659000111
例5.化合物(27)の合成
実施例4に記載したのと同様の方法で、化合物(27)を、以下のスキーム12に示すように、第一のSuzukiカップリング、およびパラジウム上での接触水素化による第二のSuzukiカップリングおよびアルケン低下によって合成することができる。
6‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)‐N‐[2‐(1時間‐インドール‐3‐イル)エチル]‐3‐(4‐メトキシ基‐1‐メチルブチル)イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐8‐アミン、化合物(27)を白色固体として単離した。図6は、構造と一致する1 H-NMRスペクトル(CDCl3)を示す。HPLC解析は、254nmで98.0%面積および210nmで97.2%面積を与えた;保持時間:3.670分; HPLC条件下:アジレント1100 HPLC。Zorbax Eclipse XDBC18; 50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A:水(0.1% TFA);溶媒B:アセトニトリル(0.07% TFA)。傾き:5分間にわたって95% Aから95%B;1分間にわたって保持;1分間にわたってリサイクル; 30秒間保持。UV検出: 210および254nm、参照なし。カラム温度: 30℃。マススペクトルは、C27 H29FN6 O M/z 473.1(M+H)+の場合は構造MS(ESI+)、C27 H29 FN6 O M/z 471.2(M-H)の場合はMS(ESI-)と一致した。
スキーム12
Figure 2022504659000112
例6.化合物(28)の合成
実施例4および実施例5に記載したのと同様の方法で、化合物(28)は以下のスキーム13に示すように、第1の鈴木カップリング、およびパラジウム上での接触水素化による第2の鈴木カップリングおよびアルケン低下によって合成することができる。
3‐(3‐エトキシ‐1‐メチルプロピル)‐6‐(5‐フルオロピリジン‐3‐イル)‐N‐[2‐(1時間‐インドール‐3‐イル)エチル]イミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐8‐アミン、化合物(28)をオフホワイトの固形物として単離した。図7は、構造と一致する1 H-NMRスペクトル(CDCl3)を示す。HPLC解析は、254nmで99.3%面積および210nmで99.0%面積を与えた;保持時間:3.757分; HPLC条件:アジレント1100 HPLC。Zorbax Eclipse XDBC18; 50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A:水(0.1% TFA);溶媒B:アセトニトリル(0.07% TFA)。傾き:5分間にわたって95% Aから95%B;1分間にわたって保持;1分間にわたってリサイクル; 30秒間保持。UV検出: 210および254nm、参照なし。カラム温度: 30℃。マススペクトルは、C27 H29 FN6 O M/z 473.1(M+H)+の場合は構造MS(ESI+)、C27 H29 FN6O M/z 471.2(M-H)-の場合はMS(ESI-)と矛盾しなかった。
スキーム13
Figure 2022504659000113
適切な基材は適当なアルキニルアルコールのアルキル化およびアルキンのボリル化により、それぞれ実施例4、実施例5および実施例6における化合物(24)、化合物(27)、および化合物(28)の合成における第1の鈴木カップリングのために、以下のスキーム14に示されるように提供され得る。
スキーム14
Figure 2022504659000114
例7.AHRアンタゴニストの評価
化合物(24)、個々の鏡像異性体、ならびに2つの誘導体、化合物(27)および化合物(28)のスケールアップバッチの活性を決定するために、AHRアンタゴニスト活性について評価した。化合物を、対照AHRアンタゴニストSR1、追加制御AHRアンタゴニスト、および化合物(24)の保存サンプルと比較した。
AHRアンタゴニストアッセイ
pGudLuc6.1プラスミドで一時的にトランスフェクトした方法-HepG2細胞を解凍し、25,000細胞をウェル当たりプレートし、直ちにAHRアゴニストVAF347(40nmに固定)および/または示されたAHRアンタゴニストを処理した。内因性AHRアンタゴニスト活性(VAF347なし、図8)またはVAF347の存在下(図9)に対応するルシフェラーゼ活性を、培養24時間後に測定した。すべての合成化合物はSR1以下であれば、同等のAHRアンタゴニスト活性を示す。
Figure 2022504659000115
Figure 2022504659000116
他の実施形態
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各独立した刊行物または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されてきたが、本出願はさらなる修正が可能であり、本出願は一般に、本発明の原理に従い、本発明の原理に従い、本発明が関係する技術内の既知のまたは慣習的な実践内に入り、本明細書に記載され、特許請求の範囲に従う本質的な特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適応を包含することが意図されることが理解されるのであろう。
他の実施形態は、請求項の範囲内である。
［関連出願の相互参照］
本出願は、2018年10月17日に出願された米国特許出願第62/747,064号に対して優先権を主張し、その全内容は、本明細書に参照により取り込まれる。
本発明は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト（例えば、アリール炭化水素レセプターの活性を調節するのに有用な置換されたイミダゾピリジン類及びイミダゾピラジン類など）、並びに前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することにより、種々の病態（例えば、がんなど）を治療する方法、に関する。
がんは、依然として、人間の健康にとって最も致命的な脅威の一つである。米国では、がんに、毎年130万人近くの新規患者が罹患しており、心臓疾患に次ぐ第2位の死因であり、凡そ4人のうち1人が、がんで死亡する。また、今後10年のうちに、がんは、第1位の死因として、心血管疾患を上回る可能性も予測されている。固形腫瘍は、これらの死亡の多くの原因となっている。ある特定のがんを医学的に治療することは大きく進歩してきているが、全てのがんの全5年生存率は、この20年間で、僅か約10%しか改善していない。がん、又は悪性腫瘍は、制御不能な様式で、転移して急速に増殖し、これにより、タイムリーに発見し、治療することを、極めて困難にしている。
アリール炭化水素レセプターの活性を調節する新規な薬剤が、現在、求められている。アリール炭化水素レセプターの活性を調節する化合物のような、がん細胞の増殖、並びに腫瘍細胞の浸潤及び転移を阻害するための、治療用組成物及びその方法において使用するための、新規な薬剤が、現在、求められている。
発明の概要
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法、ここで、前記方法は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象に有効量の化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）を投与することを含む、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防する方法、ここで、前記方法は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象に有効量の、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）を投与することを含む、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、例えば、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するための、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節するための薬剤を調製する又は生産する際における、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）の使用、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防するための薬剤を調製する又は生産する際における、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）の使用、を特徴とする。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）及び薬学的に許容可能な担体を含むキット、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物又はキット、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物又はキット、を提供する。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、アリール炭化水素レセプター・アゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、がん、がん性症状、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝臓細胞がん、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腎（kidney）又は腎臓がん(renal cancer)、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭部及び頸部のがん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、前記がんは、血液がんである。
いくつかの実施形態では、前記がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)である。
いくつかの実施形態では、1種以上の更なる抗-がん療法を、前記対象に行う。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が明らかにそわないと指示しない限り、複数形を含む。本明細書に記載されたものと類似な又は均等な方法及び材料を、本発明を実施する又は試験する際において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及する、全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により取り込まれる。本明細書中に引用される参考文献は、特許請求される本発明の先行技術であるとは認められない。相反する場合は、本明細書（例えば、定義など）が支配する。更に、前記材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に相反がある場合には、化学構造が支配する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
図１は、in vitroで一過性にトランスフェクトしたHepG2細胞中における、アリール炭化水素レセプター・アゴニストVAF347の非存在下での、アリール炭化水素レセプターによって引き起こされるルシフェラーゼの発現に対する化合物(5)及び化合物(16)の影響を示すグラフである。この実験に関する実験の詳細は、以下の実施例３に記載する。 図２は、in vitroで一過性にトランスフェクトしたHepG2細胞中における、アリール炭化水素レセプター・アゴニストVAF347の存在下での、アリール炭化水素レセプターによって引き起こされるルシフェラーゼの発現に対する化合物(5)及び化合物(16)の影響を示すグラフである。この実験に関する実験の詳細は、以下の実施例３に記載する。 図３は、DMSO-d6中の化合物(24)の1H-NMRスペクトルを示す。 図４は、DMSO-d6中の単離した化合物(24)の鏡像異性体のピークの1H-NMRスペクトルを示す。 図５は、DMSO-d6中の単離した化合物(24)の鏡像異性体のピークの1H-NMRスペクトルを示す。 図６は、クロロホルム-d中の化合物(27)の1H-NMRスペクトルを示す。 図７は、クロロホルム-d中の化合物(28)の1H-NMRスペクトルを示す。 図８は、内因性のAHRアンタゴニスト活性を示すグラフである。この実験に関する実験の詳細は、以下の実施例７に記載する。 図９は、VAF347の存在下での、AHRアンタゴニスト活性を示すグラフである。この実験に関する実験の詳細は、以下の実施例７に記載する。
本明細書中に記載する組成物及び方法は、本明細書中に記載する式(I)又は(II)によって表されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによる、がんなどの病態を治療するためのツールを提供する。例えば、本明細書中に記載することは、アリール炭化水素レセプター(AHR)及び関連するAHRシグナル伝達の新規な低分子モジュレーター、並びにがん増殖及び腫瘍細胞浸潤、並びに他の過剰増殖性障害、を治療する及び阻害する方法である。
［定義］
本出願で使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義を、特定の場合において別段に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用する用語に、個々に、又はより大きな群の一部として、適用する。
本明細書中で使用される場合、用語「約("about")」は、記載した値より10%高いか又は低い値を指す。例えば、用語「約5 nM」は、4.5 nM～5.5 nMの範囲を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター」は、AHRレセプターによって媒介される1つ以上のプロセス、メカニズム、効果、応答、機能、活性又は経路において、定性的又は定量的な変化、改変、又は修飾を引き起こす、又は促進する、薬剤を指す。AHRモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるAHRの、阻害剤又は非構成的なアゴニストなど）によって媒介されるこのような変化は、AHRの構成的な活性を減少させる、阻害する、又は転換させるなど、AHRの活性又は機能が減少すること又は増加すること、を指すことがある。
「AHRアンタゴニスト」とは、AHRポリペプチド又はAHRをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合した際に、それ自体が生物学的な応答を誘発しないが、アゴニストが媒介する応答又はリガンドが媒介する応答を、ブロックする又は減弱させる、AHR阻害剤を指す（即ち、AHRアンタゴニストは、AHRポリペプチド又はAHRをコードするポリヌクレオチドに結合することがあるが、AHRポリペプチド又はAHRをコードするポリヌクレオチドを活性化させることはなく、前記結合によって、その相互作用は破壊される、AHRアゴニストが置換される、及び／又はAHRアゴニストの機能が阻害される）。従って、本明細書中で使用される場合、AHRアンタゴニストは、AHRに結合した場合、AHR活性のインデューサーとして機能しない(即ち、それらは、純粋なAHR阻害剤として機能する)。
本明細書中で使用される場合、用語「サンプル」は、対象から採取された検体(例えば、血液、血液成分(例えば、血清又は血漿)、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織(例えば、胎盤又は真皮)、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、及び細胞)を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、本明細書中に記載するような特定の疾患又は症状に対して治療を受ける、ヒトのような生命体を指す。本明細書で使用される、対象又は患者という用語は、哺乳動物を指すことがあり、従って、対象又は患者は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを必要とする患者（例えば、ヒト患者など）は、疾患又は障害（例えば、本明細書に記載するがん、自己免疫疾患、又は代謝障害など）を治療するために、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含む治療を受けることがある。例えば、患者（疾患又は障害に罹患しているヒト患者など）は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの形態で、治療を受けることがある。
用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：類表皮口腔がん：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓がん：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種；肺がん：気管支がん（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管がん：食道がん（扁平上皮細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（膵管腺がん、膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸(small bowel）又は小腸(small intestines）がん（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸(large bowel)又は大腸(large intestines)がん（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がん、直腸がん；尿生殖路がん：腎臓がん（腺がん、ウィルムス腫瘍(Wilm's tumor)［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道がん(扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺がん、(腺がん、肉腫）、精巣がん(精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん：肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍；神経系がん：頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、オリゴデンドログリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸部がん（子宮頸がん、前がん子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、非分類がん］、悪性顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍（Sertoli-Leydig cell tumors）、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰がん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（がん）、乳がん；血液がん：血液がん：（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病(Hodgkin's disease)、非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ障害；皮膚がん：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫（Karposi's sarcoma）、角化棘細胞腫、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺がん：甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺未分化がん、多発性内分泌腺腫瘍タイプ2A、多発性内分泌腺腫瘍タイプ2B、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；並びに副腎腺がん：神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「がん性細胞(cancerous cell)」は、上記で特定した疾患の何れか一種に罹患した細胞を含む。
本明細書中で使用される場合、語句「疾患」又は「障害」は、広く、本明細書中に記載する化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを患者に投与することによって、治療又は治癒され得る任意の疾患、障害、又は症状を指す。治療され得る疾患としては、限定されるものではないが、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、ウィスコット-アルドリッチ症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、ADA SCID、HIV/AIDS、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド-ブラックファン貧血(Diamond-Blackfan anemia)、及びシュワックマン-ダイアモンド症候群(Schwachman-Diamond syndrome)が挙げられる。本明細書中に記載するように治療され得る、更なる疾患としては、血液障害（例えば、鎌状赤血球貧血）及び自己免疫障害（例えば、強皮症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、及びクローン病など）が挙げられる。治療され得る、更なる疾患としては、悪性腫瘍（例えば、神経芽細胞腫）又は血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫）を含む、がん（例えば、本明細書中に記載するがんなど）が挙げられる。例えば、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、又は非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)であることがある。治療され得る障害としては、神経障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS-関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、及び認知症など）が挙げられる。本明細書中に記載するように、メカニズムによって限定されることなく、このような障害を治療するためのアリール炭化水素レセプター・モジュレータ―の作用能は、部分的に、免疫メカニズムに起因することがある。アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを用いて治療可能なその他の疾患としては、骨髄異形成症候群が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」及び「治療(treatment)」とは、疾患及び／又はその付随する症状(symptoms)を緩和する(alleviating)又は軽減する(abating)方法を指す。本明細書中で使用される場合、「予防すること(preventing)」又は「予防する(prevent)」は、疾患、症状(condition)又は障害の症状(symptoms)又は合併症の発症を減少させる又は排除することを指す。本明細書中で使用される場合、用語「疾患(disease(s))」、「障害(disorder(s))」、及び「状態(condition(s))」は、文脈が別段の明確な指示をしない限り、互換的に使用する。
「治療すること(treating)」は、治療的な治療を指すことがある、ここで、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害を予防する又は減速(軽減)すること、又は治療する患者において、有益な表現型を促進することである。有益な又は所望の臨床的な結果としては、限定されるものではないが、がん細胞又は自己免疫細胞の集団などの疾患を引き起こす細胞集団の量が低下することが観察されること、が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「バリアント(variant)」及び「誘導体(derivative)」は、互換的に使用され、そして本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の基質の天然に存在する、合成の、及び半合成の類似体のことを指す。本明細書に記載の化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質のバリアント又は誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持又は改善することがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、例えば、鎖中に1～20個の炭素原子、ある特定の実施形態では、鎖中に1～6個の炭素原子、を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキル基を指す。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、例えば、鎖中に1～20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。前記二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。これは、例えば、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2～6個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される1価の基を示す。前記二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチレニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニル」は、例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、例えば、鎖中に2～20個の炭素原子、及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合、を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニル」は、例えば、鎖中に2～20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和していて、及び、例えば、3～12個の炭素環原子を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンなどが挙げられる。また、少なくとも1個又は2個の水素原子を除去することによる、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する単環の又は多環の炭素環の環状化合物から誘導される一価基も意図される。このような基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)」又は「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、飽和していて、例えば、炭素原子から、並びに、例えば、とりわけ、窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子から、選択される環構造当たり3～12個の環原子、を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造を指す。前記環構造は、例えば、炭素、窒素、又は硫黄の環員上に、1個以上のオキソ基を含むことがある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾロリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、例えば、6～19個の炭素原子を含む単環の又は多環の芳香族環系を指す。アリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、フルオレニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書で使用される「アリーレン」という語は、二価アリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環の複素芳香族、又は二環の若しくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は5～10個の環原子を含み、そのうちの1個の環原子はS、O、及びNより選択される；ゼロ個、1個、又は2個の環原子は、S、O、及びNより独立して選択される、更なるヘテロ原子である；並びに残りの環原子は、炭素である。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、前記の化学的な部分構造（例えば、「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキニレン」、「シクロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリール」、「アリーレン」、「ヘテロアリール」、及び「ヘテロアリーレン」基など）を、任意選択的に置換することがある。本明細書中で使用される場合、用語「任意選択的に置換された(optionally substituted)」は、化合物若しくは部分構造又はその部位の原子価が許容する場合、1個以上の(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上の)置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル・アリール、アルキル・ヘテロアリール、アルキル・シクロアルキル、アルキル・ヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、などからなる群より選択される置換基など）を含む、化合物又は部分構造を指す。前記置換は、隣接する置換基で閉環(例えば、隣接する官能性置換基の閉環など)し、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、及びヘミアミナール（これらは、閉環によって形成され、例えば、保護基を提供する）を形成する状況を含むことがある。
本明細書中で使用される場合、用語「任意選択的に置換された(optionally substituted)」は、原子価が許容する場合、1個以上の化学置換基(例えば、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10アリール、C2-10アルキルアリール、C2-10ヘテロアリール、C2-10アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルフォニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなど)を有することがある化学的な部分構造を指す。任意選択的に置換された化学的な部分構造は、例えば、保護基を生成するために、例えば、閉環(例えば、隣接する官能性置換基の閉環など)した隣接する置換基、を含むことがあり、それ故に、閉環によって、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、又はアミナールを形成する、
本出願によれば、本明細書に記載のアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールの何れも、任意の芳香族基であっても構わない。
用語「ハロ(hal)」、「ハロ(halo)」及び「ハロゲン(halogen)」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書中に記載されるように、本出願の化合物及び前記化合物中に存在する部分構造は、上記で一般的に例示されるような、又は本出願の特定のクラス、サブクラス、及び種が例示するような、1つ以上の置換基で、任意選択的に置換されることがある。前記句「任意選択的に置換された(optionally substituted)」を、句「置換された又は置換されていない(substituted or unsubstituted)」と互換的に使用することを理解されたい。一般に、用語「置換された(substituted)」は、用語「任意に(optionally)」が先行するか否かに関わらず、所与の構造にある水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。別段示されていない場合、任意選択的に置換された基は、前記基の各置換可能な位置に置換基を有していることがある、そして、任意の所与の構造にある複数の位置が、特定の基より選択される、複数の置換基で置換されている場合、その置換基は、どの位置でも、同じである、又は異なっている、ことがある。本明細書で使用される、用語「任意選択的に置換された」、「任意選択的に置換されたアルキル」、「任意選択的に置換されたアルケニル」、「任意選択的に置換されたアルキニル」、「任意選択的に置換されたシクロアルキル」、「任意選択的に置換されたシクロアルケニル」、「任意選択的に置換されたアリール」、「任意選択的に置換されたヘテロアリール」、「任意選択的に置換されたアラルキル」、「任意選択的に置換されたヘテロアラルキル」、「任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル」、及び任意の他の任意選択的に置換された基は、それにある1、2又は3個以上の水素原子が、独立して、限定されるものではないが、以下を含む置換基で、置換された又は置換されていない(substituted or unsubstituted)基、のことを指す：-F, -CI, -Br, -I, -OH, 保護化ヒドロキシ, -NO2, -CN, -NH2, 保護化アミノ, -NH-C1-C12-アルキル, -NH-C2-C12-アルケニル, -NH-C2-C12-アルケニル, -NH -C3-C12-シクロアルキル, -NH-アリール, -NH -ヘテロアリール, -NH -ヘテロシクロアルキル, -ジアルキルアミノ, -ジアリールアミノ, -ジヘテロアリールアミノ, -O-C1-C12-アルキル, -O-C2-C12-アルケニル, -O-C2-C12-アルケニル, -O-C3-C12-シクロアルキル, -O-アリール, -O-ヘテロアリール, -O-ヘテロシクロアルキル, -C(O)-C1-C12-アルキル, -C(O)- C2-C12-アルケニル, -C(O)-C2-C12-アルケニル, -C(O)-C3-C12-シクロアルキル, -C(O)-アリール, -C(O)-ヘテロアリール, -C(O)-ヘテロシクロアルキル, -CONH2, -CONH-C1-C12-アルキル, -CONH-C2-C12-アルケニル, -CONH-C2-C12-アルケニル, -CONH-C3-C12-シクロアルキル, -CONH-アリール, -CONH-ヘテロアリール, -CONH-ヘテロシクロアルキル,-OCO2-C1-C12-アルキル, -OCO2-C2-C12-アルケニル, -OCO2-C2-C12-アルケニル, -OCO2-C3-C12-シクロアルキル, -OCO2-アリール, -OCO2-ヘテロアリール, -OCO2-ヘテロシクロアルキル, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-アルキル, -OCONH- C2-C12-アルケニル, -OCONH- C2-C12-アルケニル, -OCONH-C3-C12-シクロアルキル, -OCONH-アリール, -OCONH-ヘテロアリール, -OCONH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(O)-C1-C12-アルキル, -NHC(O)-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(O)-アリール, -NHC(O)-ヘテロアリール, -NHC(O)-ヘテロシクロアルキル, -NHCO2-C1-C12-アルキル, -NHCO2-C2-C12-アルケニル, -NHCO2-C2-C12-アルケニル, -NHCO2-C3-C12-シクロアルキル, -NHCO2-アリール, -NHCO2-ヘテロアリール, -NHCO2- ヘテロシクロアルキル, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-アルキル, -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(O)NH-アリール, -NHC(O)NH-ヘテロアリール, NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-アルキル, -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(S)NH-アリール, -NHC(S)NH-ヘテロアリール, -NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル, -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(NH)NH-アリール, -NHC(NH)NH-ヘテロアリール, -NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル, -NHC(NH)-C1-C12-アルキル, -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(NH)-アリール, -NHC(NH)-ヘテロアリール, -NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル, -C(NH)NH-C1-C12-アルキル, -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル, C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル, -C(NH)NH-アリール, -C(NH)NH-ヘテロアリール, -C(NH)NHヘテロシクロアルキル, -S(O)-C1-C12-アルキル,- S(O)-C2-C12-アルケニル,- S(O)-C2-C12-アルケニル, -S(O)-C3-C12-シクロアルキル,- S(O)-アリール, -S(O)-ヘテロアリール, -S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-アルキル, -SO2NH-C2-C12-アルケニル, -SO2NH-C2-C12-アルケニル, -SO2NH-C3-C12-シクロアルキル, -SO2NH-アリール, -SO2NH-ヘテロアリール, -SO2NH-ヘテロシクロアルキル, -NHSO2-C1-C12-アルキル, -NHSO2-C2-C12-アルケニル,- NHSO2-C2-C12-アルケニル, -NHSO2-C3-C12-シクロアルキル, -NHSO2-アリール, -NHSO2-ヘテロアリール, -NHSO2-ヘテロシクロアルキル, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -アリール, -アリールアルキル, -ヘテロアリール, -ヘテロアリールアルキル, -ヘテロシクロアルキル, -C3-C12-シクロアルキル, ポリアルコキシアルキル, ポリアルコキシ, -メトキシメトキシ, -メトキシエトキシ, -SH, -S-C1-C12-アルキル, -S-C2-C12-アルケニル, -S-C2-C12-アルケニル, -S-C3-C12-シクロアルキル, -S-アリール, -S-ヘテロアリール, -S-ヘテロシクロアルキル, 又は メチルチオメチル。
アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、前記化合物は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、置換されたイミダゾピリジン又はイミダゾピラジンである。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I)又は式(II)で表される化合物：
Figure 2022504659000194
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物である、
ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2から6までの整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
R2は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
ある実施形態では、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、任意選択的に、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される。例えば、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, 及び -OC(S)CR9aR9bR9cからなる群より選択されることがある。R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル,及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換されることがある。
いくつかの実施形態では、R2は、水素である。
いくつかの実施形態では、R3は、フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、並びにここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R4は、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル, 及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000195
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000196
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
特に、本明細書に記載する特定のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストとしては、以下が挙げられる：
Figure 2022504659000197
Figure 2022504659000198
Figure 2022504659000199
Figure 2022504659000200
 並びにその塩。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I)で表される化合物
Figure 2022504659000201
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, -NR7a(CR8aR8b)nNR7a-, -NR7a(CR8aR8b)nO-, -NR7a(CR8aR8b)nS-, -O(CR8aR8b)nNR7a-, -O(CR8aR8b)nO-, -O(CR8aR8b)nS-, -S(CR8aR8b)nNR7a-, -S(CR8aR8b)nO-, -S(CR8aR8b)nS-,及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2から6までの整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
R2は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
リンカーを記載するために本明細書で使用される場合（式(I)、(II)などで「L」によって表される）、「-（リンカー）-」という記載は（ここで、「リンカー」は、NR7a(CR8aR8b)n, O(CR8aR8b)n, C(O)(CR8aR8b)n, C(S)(CR8aR8b)n, S(O)0-2(CR8aR8b)n, (CR8aR8b)n, NR7aC(O)(CR8aR8b)n, NR7aC(S)(CR8aR8b)n, OC(O)(CR8aR8b)n, OC(S)(CR8aR8b)n, C(O)NR7a(CR8aR8b)n, C(S)NR7a(CR8aR8b)n, C(O)O(CR8aR8b)n, C(S)O(CR8aR8b)n, S(O)2NR7a(CR8aR8b)n, NR7aS(O)2(CR8aR8b)n, 及び NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)nなどの化学記号を使用して表される）は、左ハイフンがイミダゾピリジン又はイミダゾピラジンの環系上の示した位置との共有結合を表し、右ハイフンはR1との共有結合を表す、ことを示す。
いくつかの実施形態において、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、任意選択的に、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, 及び -OC(S)CR9aR9bR9cからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル,及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000202
いくつかの実施形態では、R1は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000203
いくつかの実施形態では、R1は、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n- 及び -O(CR8aR8b)n-.からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Lは、-NH(CH2)2- 及び -O(CH2)2-からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R2は、水素である。
いくつかの実施形態では、R3 は、任意選択的に置換されたアリール及び任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R3は、フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、並びにここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R3は、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及びチアゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又はチアゾール-5-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 及び イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルからなる群より選択される、ここで、前記チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 又はイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、任意選択的に置換された以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000204
いくつかの実施形態では、R3は、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記ピリジン-3-イルは、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、以下からからなる群より選択される：
Figure 2022504659000205
いくつかの実施形態では、R3は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである、ここで、前記イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、ベンゾ[b]チオフェン-3-イルである、ここで、前記ベンゾ[b]チオフェン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルである、ここで、前記1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、イソキノリン-4-イルである、ここで、前記イソキノリン-4-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R4は、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、例えば、ヒドロキシ、C1-4アルキル, 及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000206
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000207
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R6は、水素である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-a)で表される化合物
Figure 2022504659000208
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-,-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2～6の整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される（例えば、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、 水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される）；
Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリル）からなる群より選択される;
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、Arは、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-b)で表される化合物
Figure 2022504659000209
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリル）からなる群より選択される;
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、Aは、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-c)で表される化合物
Figure 2022504659000210
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又はその塩である。
いくつかの実施形態では、Bは、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-d)で表される化合物
Figure 2022504659000211
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-e)で表される化合物
Figure 2022504659000212
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及びチアゾール-5-イルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又はチアゾール-5-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ, C1-4アルキル, 及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i), (ii), (iii), (iv), 及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000213
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000214
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-f)で表される化合物
Figure 2022504659000215
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000216
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000217
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、各Zは、独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-g)で表される化合物
Figure 2022504659000218
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
Zは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000219
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000220
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-h)で表される化合物
Figure 2022504659000221
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000222
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000223
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-i)で表される化合物
Figure 2022504659000224
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000225
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000226
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-j)で表される化合物
Figure 2022504659000227
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000228
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000229
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-k)で表される化合物
Figure 2022504659000230
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000231
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000232
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(1)
Figure 2022504659000233
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(2)
Figure 2022504659000234
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(3)
Figure 2022504659000235
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(4)
Figure 2022504659000236
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(5)
Figure 2022504659000237
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(6)
Figure 2022504659000238
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(7)
Figure 2022504659000239
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(8)
Figure 2022504659000240
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(9)
Figure 2022504659000241
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(10)
Figure 2022504659000242
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(11)
Figure 2022504659000243
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(23)
Figure 2022504659000244
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(25)
Figure 2022504659000245
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(26)
Figure 2022504659000246
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、式(II)で表される化合物
Figure 2022504659000247
又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, -NR7a(CR8aR8b)nNR7a-, -NR7a(CR8aR8b)nO-, -NR7a(CR8aR8b)nS-, -O(CR8aR8b)nNR7a-, -O(CR8aR8b)nO-, -O(CR8aR8b)nS-, -S(CR8aR8b)nNR7a-, -S(CR8aR8b)nO-, -S(CR8aR8b)nS-,及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2から6までの整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態において、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される；ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, 及び -OC(S)CR9aR9bR9c.からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル,及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022504659000248
いくつかの実施形態では、R1は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022504659000249
いくつかの実施形態では、R1は、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-及び-O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Lは、-NH(CH2)2-及び-O(CH2)2-からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R3 は、任意選択的に置換されたアリール及び任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R3は、フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、並びにここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R3は、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及びチアゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又はチアゾール-5-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 及び イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルからなる群より選択される、ここで、前記チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 又はイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、任意選択的に置換された以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000250
いくつかの実施形態では、R3は、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記ピリジン-3-イルは、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000251
いくつかの実施形態では、R3は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである、ここで、前記イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び-C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、ベンゾ[b]チオフェン-3-イルである、ここで、前記ベンゾ[b]チオフェン-3-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び-C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルである、ここで、前記1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び-C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R3は、イソキノリン-4-イルである、ここで、前記イソキノリン-4-イルは、例えば、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び-C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R4は、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、例えば、ヒドロキシ、C1-4アルキル, 及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-sec-ブチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000252
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群から独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000253
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-メトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-5-メトキシペンタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(S)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R5は、(R)-4-エトキシブタン-2-イルである。
いくつかの実施形態では、R6は、水素である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-a)で表される化合物
Figure 2022504659000254
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-,-NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2～6の整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される（例えば、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、例えば、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、 水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される）；
Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリル）からなる群より選択される;
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、Arは、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-b)で表される化合物
Figure 2022504659000255
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されたチオフェニル、フラニル、1H-ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、1H-イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、1H-ピロリル、及びチアゾリル）からなる群より選択される;
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、Aは、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-c)で表される化合物
Figure 2022504659000256
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、Bは、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、例えば、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-d)で表される化合物
Figure 2022504659000257
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及びチアゾリルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又はチアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-e)で表される化合物
Figure 2022504659000258
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a及びR10bは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
Bは、任意選択的に置換された、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及びチアゾール-5-イルからなる群より選択される、環系である、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又はチアゾール-5-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4アルケニル, C1-4アルキニル, C2-6シクロアルキル, C1-4アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4アルキル, ハロ-置換-C1-4アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ, C1-4アルキル, 及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i), (ii), (iii), (iv), 及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000259
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000260
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-f)で表される化合物
Figure 2022504659000261
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000262
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000263
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、各Zは、独立して、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-g)で表される化合物
Figure 2022504659000264
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
Zは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000265
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000266
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-h)で表される化合物
Figure 2022504659000267
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000268
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000269
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-i)で表される化合物
Figure 2022504659000270
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000271
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000272
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-j)で表される化合物
Figure 2022504659000273
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000274
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000275
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-k)で表される化合物
Figure 2022504659000276
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
ここで、Aは、任意選択的に置換された、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される、環系である；
qは、0～4の整数である；
rは、0又は1である；
W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基である、ここで、R11a及びR11bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
R5は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルからなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及びハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1種から3種の置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
Figure 2022504659000277
 ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a及びR12bは、水素及びC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、以下からなる群より選択される：
Figure 2022504659000278
いくつかの実施形態では、R5は、(ii)である。
いくつかの実施形態では、R5は、4-メトキシブタン-2-イル, (S)-4-メトキシブタン-2-イル, (R)-4-メトキシブタン-2-イル, 4-エトキシブタン-2-イル, (S)-4-エトキシブタン-2-イル, (R)-4-エトキシブタン-2-イル, 5-メトキシペンタン-2-イル, (S)-5-メトキシペンタン-2-イル, (R)-5-メトキシペンタン-2-イル, 5-エトキシペンタン-2-イル, (S)-5-エトキシペンタン-2-イル, (R)-5-エトキシペンタン-2-イル, 6-メトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-メトキシヘキサン-2-イル, (R)-6-メトキシヘキサン-2-イル, 6-エトキシヘキサン-2-イル, (S)-6-エトキシヘキサン-2-イル, 及び (R)-6-エトキシヘキサン-2-イルからなる群より選択される；又は、その塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(12)
Figure 2022504659000279
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(13)
Figure 2022504659000280
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(14)
Figure 2022504659000281
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(15)
Figure 2022504659000282
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(16)
Figure 2022504659000283
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(17)
Figure 2022504659000284
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(18)
Figure 2022504659000285
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(19)
Figure 2022504659000286
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(20)
Figure 2022504659000287
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(21)
Figure 2022504659000288
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(22)
Figure 2022504659000289
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(24)
Figure 2022504659000290
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(27)
Figure 2022504659000291
 又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物(28)
Figure 2022504659000292
 又はその塩である。
任意の所与の置換基の数が特定されない場合、1つ以上の置換基が存在することがある。例えば、「ハロ-置換C1-4アルキル」は、1つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含むことがある。
本明細書に記載する化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的な不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、前記化合物はE及びZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、カルボニル含有化合物の全ての互変異性体が含まれることも意図される。
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有する可能性があることを理解されたい。このようなキラル中心は、(R)若しくは(S)構成のいずれかであってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であってもよく、又は立体異性体の又はジアステレオマーの混合物であってもよい。従って、当業者のある者は、in vivoでエピマー化を受ける化合物について、その(R)体の化合物を投与することは、その(S)体の化合物を投与することと同等であることを認識する。
本明細書に記載する化合物としては、限定されるものではないが、上記のもの、並びにジアステレオマー及び鏡像異性体などのそれらの異性体のいずれか、並びにそれらの塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、及び多形体、並びに上記の化合物のラセミ混合物及び純粋な異性体が挙げられる。
合成
置換基保護基
本明細書中に記載するアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの合成は、前駆体のアルコール類、アミン類、ケトン類、スルフヒドリル類又はカルボキシル官能基類を選択的に保護すること及び脱保護すること、を含むことがある。例えば、アミン類に対する一般的に使用される保護基としては、カルバメート類、例えば、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、及びm-ニトロフェニルなどが挙げられる。アミン類に対する他の一般的に使用される保護基としては、アミド類、例えば、ホルムアミド類、アセトアミド類、トリフルオロアセトアミド類、スルホンアミド類、トリフルオロメタン・スルホニルアミド類、トリメチルシリルエタンスルホンアミド類、及びtert-ブチルスルホニル・アミド類などが挙げられる。カルボキシル類に対する一般的に使用される保護基の例としては、エステル類、例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ・メチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルト-エステル類、及びハロ-エステル類などが挙げられる。アルコール類に対する一般的に使用される保護基の例としては、エステル類、例えば、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシ-トリチル類などを含む)、及びシリル・エーテル類などが挙げられる。スルフヒドリル類に対する一般的に使用される保護基の例としては、ヒドロキシ類に対して使用されるものと同じ保護基の多くが挙げられる。更に、スルフヒドリル類を、還元型(例えば、ジスルフィド類として)又は酸化型(例えば、スルホン酸類、スルホン酸エステル類、又はスルホン酸アミド類として)で保護することがある。保護基を選択し、その結果、その保護基を、それぞれ、化合物中の他の保護基を除去することなく、除去するために、選択的な条件(例えば、酸性条件、塩基性条件、求核剤による触媒作用、ルイス酸による触媒作用、又は水素化)が必要となることがある。アミン、アルコール、スルフヒドリル、及びカルボキシル官能基に対して保護基を付加することに必要な条件、及びそれらを除去することに必要な条件は、例えば、T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991 及び P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994、に詳細に記載されている。
例示的な合成方法
式(I)又は(II)で表されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを、例えば、下記のパラジウム-触媒カップリング反応（例えば、スキーム1に示すプロセスなど）によって、合成することがある。
スキーム1．ハロゲン化イミダゾピリジン及びイミダゾピラジン前駆体とアミン類、アルコール類、アルキン類、ボロン酸エステル類及び他のL-R1、R3及び／又はR5シントンとのPd-触媒カップリング
Figure 2022504659000293
 ここで、Xは、C又はNである、XがNの場合には、R2は存在しないという条件を満たす；
Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, 及び -(CR8aR8b)n-からなる群より選択される、ここで、R7a, R7b, R8a,及びR8bは、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各nは、独立して、2から6までの整数である；
R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b,及びR9cは、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
R2は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに
R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
例えば、有機ホウ素種をシントンとして使用する場合（例えば、R3-B(pin)及び／又はR5-B(pin)）、Suzuki又はSuzuki-Miyaura反応の条件を使用して、例えば、Pd(dppf)Cl2のようなPd触媒の存在下で、ハロゲン化されたイミダゾピリジン又はイミダゾピラジンの前駆体を有機ホウ素R3又はR5シントン種と結合させることがある。
例えば、Lがアミノ-又はヒドロキシ-含有リンカーである場合、以下のスキーム2に示すように、Hartwig-Buchwald条件を使用して、Pd触媒の存在下で、ハロゲン化前駆体をアミン又はアルコールと結合させることがある。
スキーム2.
Figure 2022504659000294
例示的なHartwig-Buchwald条件としては、ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N, N-ジメチルアミノ)ビフェニル、tBuONa、ジオキサン、の存在下、120℃、マイクロ波照射、で、Pd2(dba)3などのPd触媒を使用することが挙げられる。Hartwig-Buchwald反応の条件は、当技術分野で公知であり、例えば、Bailey et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 19:3602-3606 (2009)、に記載されている（この開示は、Hartwig-Buchwaldアミノ化又はエーテル化に有益な条件に関連するため、本明細書に参照により取り込まれる）。
Lがチオールである場合、以下のスキーム3に示すように、芳香族求核置換の条件を利用して、前記リンカーをハロゲン化前駆体に結合させることがある。
スキーム3.
Figure 2022504659000295
芳香族求核置換の条件としては、上記のリンカー-R1ペアに示されるチオールを脱プロトン化するために塩基を使用することが挙げられる。この反応様式は、ハロゲン化アリール前駆体が1つ以上の電子吸引置換基(例えば、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなど)が存在することによって活性化される場合に、及び／又はXが窒素である場合に、特に有用である。
本明細書に記載する化合物を生産するために使用することがある、更なるアミン、ヒドロキシル、及びチオール・アリール化技術としては、Burke, A. J. and Marques, C. S. (eds) (2014) Amine, Phenol, Alcohol, and Thiol Arylation, in Catalytic Arylation Methods: From the Academic Lab to Industrial Processes, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germanyに記載されていることが挙げられる（この開示は、化学合成のプロセスに関することなので、本明細書に参照により取り込まれる）。
Pd-触媒のHeck反応を用いて、以下のスキーム4に示すように、オレフィン・リンカーをハロゲン化アリール前駆体に結合させることがある。
スキーム4.
Figure 2022504659000296
 ここで、「=」は、炭素-炭素の二重結合を示し、これは、当該技術分野で公知のオレフィン還元方法を用いて、その後還元されると、飽和アルキレン・リンカーが得られる。
-C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-,, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群よりLを選択する事例に対しては、式(I)及び(II)で表される化合物を生成するために、アシル化、スルホンアミド化、及び加硫化反応などの技法を採用することがある。本明細書中に記載するアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを合成するために使用することがある例示的なアシル化、スルホンアミド化、及び加硫化のプロセスを、以下のスキーム5～7に示す。
スキーム5.
Figure 2022504659000297
スキーム5において、LGは、離核性脱離基（例えば、ハロゲン［例えば、塩素又は臭素］、スルホン酸塩［例えば、トシレート、ブロシレート、トリフレート、メシレートなど］、及び当技術分野で公知の他の脱離基など）を示す。このようにして、アミド、エステル、ケトン、尿素、カルバメートなど（そのカルボニル炭素がイミダゾピリジン又はイミダゾピラジン環系に直接的に結合している）を含むリンカー(「L」)を合成することができる。
同様に、チオケトン、チオアミド、チオエステルなどを含むリンカー(「L」)を、以下のスキーム6に示すように、対応するケトン、アミド、又はエステルを加硫化試薬と反応させることによって合成することができる。
スキーム6
Figure 2022504659000298
 ここで、C(O)Yは、アミド、エステル、ケトンなどを示す。
例示的な加硫化試薬は当技術分野で公知であり、例えば、Lawesson's試薬(Lawesson’s reagent）（これは、例えば、Jesberger, et al., Synthesis 13:1929-1258 (2003)に記載されている、この開示は、加硫化技術に関するものなので、本明細書に参照により取り込まれる）。
Figure 2022504659000299
リンカー(「L」)が、例えば、スルホンアミド官能基のイオウ又は窒素において、イミダゾピリジン又はイマダゾピラジン環系に結合したスルホンアミド部分を含む場合、当技術分野で公知のスルホンアミド化技術を利用して、式(I)又は(II)の対応する化合物を生成することがある。例示的なスルホンアミド化のプロセスを、以下のスキーム7に示す。
スキーム7
Figure 2022504659000300
スキーム7において、LGは、離核性脱離基（例えば、ハロゲン［例えば、塩素又は臭素］、スルホン酸塩［例えば、トシレート、ブロシレート、トリフレート、メシレートなど］、及び当技術分野で公知の他の脱離基など）を示す。このようにして、スルホンアミド（そのスルホンアミド部分のイオウ又は窒素がイミダゾピリジン又はイミダゾピラジン環系に直接的に結合している）含むリンカー(「L」)を合成することができる。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法、ここで、前記方法は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象に有効量の化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）を投与することを含む、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防する方法、ここで、前記方法は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象に有効量の、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）を投与することを含む、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、例えば、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するための、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節するための薬剤を調製する又は生産する際における、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）の使用、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防するための薬剤を調製する又は生産する際における、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）の使用、を特徴とする。
いくつかの態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物又はキット、を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物又はキット、を提供する。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、アリール炭化水素レセプター・アゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、がん、がん性症状、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝臓細胞がん、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腎（Kidney）又は腎臓がん(renal cancer)、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭部及び頸部のがん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)；急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、1種以上の更なる抗-がん療法を行うことを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に記載する化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを腫瘍活性システムと接触させることを含むことがある、ここで、前記腫瘍活性システムは、(i)腫瘍細胞、及び／又は(ii)1種以上の細胞外マトリックス成分を含む混合物、を含むことが有る。いくつかの実施形態では、その腫瘍活性アッセイ・システムにおいてアッセイする腫瘍活性は、腫瘍細胞の増殖性又は腫瘍細胞の侵襲性、であることがある。
理論に束縛されることを望むものではないが、酵素IDO1及びTDO2は、免疫系を抑制し、前記免疫系により根絶されることを腫瘍が回避することを可能にするアリール炭化水素アゴニストを産生する経路に、関与することがあると示唆されている。従って、抗-がん及び／又は抗-腫瘍活性は、免疫-腫瘍学的なメカニズム（本明細書中に開示されるもののようなアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによって、アリール炭化水素アゴニストの免疫抑制効果が打ち消され、それによって、患者の免疫系が腫瘍を認識すること及び／又は根絶すること、が可能になる）によって示唆される。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の低分子の炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載される方法及び使用、の抗-がん活性を、細胞株モデル、腫瘍細胞株モデル、及び／又は動物モデルにおいて、確認することがある。例示的な細胞株としては、限定されるものではないが、ヒト乳がん細胞(MCF-7、MDA-468、及びSK-Br-3)、ヒト肝臓がん細胞(Hep-G2)、ヒト結腸腺がん(adinocarcinoma)(Colo320 D-M)、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞(HL-60)、マウス肉腫細胞(Sarcoma 180)、マウス黒色腫細胞(C57/B1/6J)、が挙げられる。細胞を、好適な培地中で、維持する又は増殖させることがある、並びに、様々な濃度の、式(I)又は式(II)の低分子の炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び本明細書に記載されるその組成物、と接触させる及び／又はインキュベートすることがある。前記細胞における形態学的変化及び細胞増殖活性が観察されることがあり、これによって、本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの抗-がん活性が実証されることがある。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用によって、有意な毒性又は有害な効果が引き起こされることなく、ヒト対象において、顕著な抗-がん効果が生じることがある。本明細書に記載される治療の有効性を、がん治療を評価する際に一般的に使用される様々なパラメータ（例えば、限定されるものではないが、腫瘍退縮、腫瘍重量又はサイズ縮小、腫瘍増殖速度の低下、休眠腫瘍の存在又はサイズ、転移又は微小転移の存在又はサイズ、腫瘍又はがんの浸潤性の程度、血管のサイズ又は数、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏効期間、及び生活の質、などが挙げられる）によって、測定することがある。例えば、2次元解析において腫瘍縮小が50%を超えることは、応答性を宣言するためのカット-オフであることがある。
いくつかの実施形態では、式(I)又は式(II)の低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用、を使用して、原発腫瘍が縮小することなく転移性に広がることを抑制させることがある、又は単に腫瘍増殖抑制効果(tumoristatic effect)を発揮させることがある。がんの場合では、式(I)又は式(II)の低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；がん細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する(即ち、ある程度遅くする、そして好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻害し(即ち、ある程度遅くする、そして好ましくは停止させる)；腫瘍増殖を、ある程度、阻害する；及び／又は前記障害に関連する症状の1種以上を、ある程度軽減することがある。式(I)又は式(II)の低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用は、これによって、存在するがん細胞の成長を妨げる、及び／又は死滅させることができる、程度に、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であることがある。がん治療のために、in vivoでの有効性を、例えば、生存期間、無増悪生存期間(progreeion free survival (PFS))、奏効率(response rates (RR))、奏効持続期間、及び／又は生活の質を評価することによって、測定することがある。
本出願のある態様によって、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び症状(condition)を治療するのに有用な化合物が提供される。そのような疾患としては、限定されるものではないが、増殖性の又は過剰増殖性の疾患、及び神経変性疾患、が挙げられる。増殖性の及び過剰増殖性の疾患の例としては、限定されるものではないが、がんが挙げられる。用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：乳がん；卵巣がん；頸部がん；前立腺がん；精巣がん；尿生殖路がん；食道がん；咽頭がん；グリア芽腫；神経芽細胞腫；胃がん；皮膚がん、角化棘細胞腫；肺がん、類表皮がん、大細胞がん、小細胞がん、肺腺がん；骨がん；結腸がん；結腸直腸がん；腺腫；膵臓がん、腺がん；甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱がん；肝がん及び胆汁道がん；腎臓がん；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞がん；口腔及び咽頭（口）がん、口唇がん、舌がん、口(mouth)がん、咽頭がん；小腸がん；大腸(colonrectum)がん、大腸(large intestine)がん、直腸がん、脳及び中枢神経系がん；慢性骨髄性白血病(CML)、及び白血病。用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：骨髄腫、リンパ腫、又は胃がん、腎臓がん、若しくは並びに以下のがん：頭頸部がん、口腔咽頭がん(oropharangeal)、非小細胞肺がん(non-small cell lung cancer (NSCLC))、子宮内膜がん、肝がん、非-ホジキン・リンパ腫、及び肺がん、から選択されるがん。
用語「がん(cancer)」とは、腫瘍、新生物、がん腫(carcinoma)、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆるがんを意味する。例えば、がんには、限定されるものではないが、中皮腫、白血病及びリンパ腫（例えば、皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphomas（CTCL）]、非皮膚末梢T-細胞リンパ腫、成人T-細胞白血病／リンパ腫[adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)]などのヒトT-細胞リンパ向性ウイルス[human T-cell lymphotrophic virus (HTLV)]に関連するリンパ腫、B-細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin lymphoma)、急性リンパ性白血病[acute lymphatic leukemia (ALL)]、慢性リンパ性白血病[chronic lymphatic leukemia (CLL)]、ホジキン・リンパ腫(Hodgkin's lymphoma)、バーキット・リンパ腫(Burkitt lymphoma)、成人T-細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病[acute-myeloid leukemia (AML)]、慢性骨髄性白血病[chronic myeloid leukemia (CML)]）、又は肝細胞がん、が含まれる。更なる例には、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍（例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍(Wilms' tumor)、骨腫瘍、及び軟部肉腫など）、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部がん（例えば、口腔がん、喉頭がん、上咽頭がん及び食道がんなど）、泌尿器系がん（例えば、前立腺がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がんなど）、肺がん（例えば、小細胞がん及び非小細胞がん）、乳がん、膵臓がん、メラノーマ及び他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫、など）、並びに肝がん、が含まれる。本対象化合物によって治療することができるがんの更なる例示的形態には、限定されるものではないが、骨格筋又は平滑筋のがん、胃がん、小腸のがん、直腸がん(rectum carcinoma)、唾液腺のがん、子宮内膜がん、副腎がん、肛門がん、直腸がん(rectal cancer)、副甲状腺がん、及び下垂体がん、が含まれる。
本明細書中に記載される化合物が、予防すること、治療すること及び研究することにおいて、有用であることがある更なるがん(cancer)は、例えば、大腸がん（colon carcinoma）、家族性大腸腺腫がん及び遺伝性非-ポリポーシス結腸直腸がん、又は黒色腫、である。更に、がんには、限定されるものではないが、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん(hypopharynx carcinoma）、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺がん（甲状腺髄質がん及び甲状腺乳頭がん）、腎がん、腎実質がん、子宮頸部がん、子宮体部がん、子宮内膜がん、絨毛がん、精巣がん、尿路系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍など）、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫(craniopharyngeoma)、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫(Ewing sarcoma)、及び形質細胞腫、が含まれる。本出願のある態様では、本出願は、がん（本明細書中に開示される種々のタイプのがんを含むが、これらに限定されない）を治療するための薬剤を生産する際に、1種以上の本出願の化合物を使用することを提供する。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、がん（例えば、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、及び肺がん）；並びに骨髄増殖性障害（例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症(myeloid metaplasia)、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞症）、を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、造血性疾患、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病(ALL)の治療に有用である。
この出願は更に、過形成、異形成及び前がん性病変などの細胞増殖性障害を治療すること又は予防すること、を包含する。異形成は、病理医が生検で認識できる最も初期の前がん性病変である。本対象化合物を、前記過形成、異形成、又は前がん性病変が、拡大し続けること、又はがん性になること、を予防するために、投与することがある。前がん性病変の例は、皮膚、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じることがある。
前述によれば、本出願は更に、上記の疾患又は障害の何れかを予防するための又は治療するための方法を、そのような治療を必要とする対象において、提供し、この方法は、前記対象に、治療有効量の、本出願の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、並びに任意選択的に第2の薬剤又は抗-がん療法、を投与することを含む。上記の使用のいずれについても、必要とされる投薬量は、投与の様式、治療する特定の症状、及び所望される効果、に依存して変化する。
他の実施形態では、前記化合物及び1種以上の更なる抗-がん療法を、同時に又は連続して処方する。
加えて、又は代わりに、アリール炭化水素レセプター・モジュレータ―としての本明細書に記載する化合物及びその組成物を使用して、免疫不全症（例えば、先天性免疫不全症など）を治療することがある、ということが同時に想定される。加えて、又は代わりに、本明細書に記載する組成物及び方法を使用して、後天性免疫不全症(例えば、HIV及びAIDSからなる群より選択される後天性免疫不全症)を治療することがある。これらの場合、例えば、前記化合物又はその組成物を患者に投与することがある。
加えて、又は代わりに、アリール炭化水素レセプター・モジュレータ―としての本明細書に記載する化合物及びその組成物を使用して、悪性腫瘍又は増殖性障害(例えば、血液がん又は骨髄増殖性疾患など)を治療することがある、ということが同時に想定される。これらの場合、例えば、前記化合物又はその組成物を患者に投与することがある。本明細書に記載する組成物及び方法に係るアリール炭化水素レセプター・モジュレータ―を投与する方法によって治療することができる、例示的な血液がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫、及び非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)、並びに神経芽細胞腫などを含む他のがん性症状である。
患者にアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによって治療することができる更なる疾患としては、限定されるものではないが、アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック-東病(Chediak-Higashi disease)、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチ、が挙げられる。
加えて、又は代わりに、アリール炭化水素レセプター・モジュレータ―としての本明細書に記載する化合物及びその組成物を使用して、自己免疫疾患を治療することがある、ということが同時に想定される。アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを患者に投与することによって治療することができる自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、乾癬性関節炎、1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus [1型糖尿病(Type 1 diabetes)])、関節リウマチ(RA)、ヒト全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、リンパ球性大腸炎(lymphocytic colitis)、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病(Addison's disease)、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労性免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状ループス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症-線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シューグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎(collagenous colitis)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰部前庭炎」)、及びヴェーゲナー肉芽腫症、が挙げられる。
加えて、又は代わりに、アリール炭化水素レセプター・モジュレータ―としての本明細書に記載する化合物及びその組成物を使用して、神経障害（例えば、パーキンソン病(Parkinson's disease)、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病(Huntington's disease)、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS-関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、又は認知症など）を治療することがある、ということが同時に想定される。
障害を治療するための本明細書で開示する方法（それを必要とする対象における）は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与すること（それを必要とする対象に対する）を含む。ある実施形態では、前記対象に投与するアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量は、治療的な利益を達成するために必要とされるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量と同じである、又はより多い。ある実施形態では、前記対象に投与する拡張したアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量は、治療的な利益を達成するために必要とされるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量よりも多い。ある実施形態では、達成される治療的な利益は、投与するアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの量に比例する。
本開示のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト又はその組成物の用量は、それが疾患の徴候又は症状(symptom)を軽減する場合、治療的な利益を達成したと見なされる。前記疾患の徴候又は症状(symptom)は、前記疾患に関連する1種以上のバイオマーカー、又は前記疾患の1種以上の臨床症状(symptom)を含むことがある。
例えば、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及びその組成物を投与することによって、前記疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーが減少することがある、又は前記疾患に罹患している個体において減少するバイオマーカーのレベルが上昇することがある。
例えば、本開示のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及びその組成物を投与することによって、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素のレベルが上昇することがある。バイオマーカーのレベルにおけるこの変化は、部分的であることがある、又は前記バイオマーカーのレベルは、健常な個体において通常見られるレベルに戻ることがある。
医薬組成物及びキット
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、1種以上の更なるがん療法を更に含む。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載する化合物（例えば、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト）及び薬学的に許容可能な担体を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、前記キットは、1種以上の更なるがん療法を更に含む。
いくつかの実施形態では、前記キットは、添付文書を更に含む。
本出願の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを、医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセル剤の形態で）、又は非経口的に（例えば注射可能な溶液又は懸濁液の形態で）、局所的に（例えばローション、ゲル、軟膏若しくはクリームの形態で、又は経鼻剤若しくは坐剤で）、投与することがある。フリー体又は薬学的に許容可能な塩の形態の本出願の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、含む薬学的組成物を、混合、顆粒化又はコーティング方法による、従来の方法で生産することができる。例えば、経口組成物は、その活性成分を、a) 希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン)；b) 滑沢剤(例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール)；錠剤については、更にc) 結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン)；所望の場合、d) 崩壊剤(例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性の混合物)；並びに／又はe) 吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味料、と一緒に、含む錠剤又はゼラチン・カプセル剤であることがある。注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であることがある、及び坐剤は、脂肪エマルジョン又は懸濁液から調製することがある。前記組成物を滅菌することがある、並びに／又は、アジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／若しくはバッファー、を含むことがある。更に、それらはまた、治療的に価値のある他の物質を含むことがある。経皮適用のための好適な製剤は、有効量の本出願の化合物と担体とを含む。担体は、宿主の皮膚を通過することを補助するための、吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含むことがある。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、前記化合物と任意選択的に担体とを一緒に含有するリザーバ、任意選択的に、前記宿主の皮膚に、長期間にわたって調節した及び所定の速度で、前記化合物を送達する速度調節バリア、並びに前記デバイスを前記皮膚に固定する手段、を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤を使用することもある。局所適用（例えば、皮膚及び眼への適用）のための好適な製剤は、好ましくは、当該分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム又はゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、バッファー及び保存剤を含有することがある。
本出願の医薬組成物は、治療有効量の本出願の化合物を、1種以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化して、含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、任意のタイプの、非毒性な、不活性な固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤化補助剤、を意味する。本出願の医薬組成物を、ヒト及び他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に(粉末、軟膏、又は滴剤によるなど)、口腔内に、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、投与することがある。
経口投与用の液体投薬剤型としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤、が挙げられる。その活性化合物に加えて、前記液体投薬剤型は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチル・アルコール、イソプロピル・アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル・アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン・グリコール、1,3-ブチレン・グリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ(com)、胚芽、オリーブ、ひまし油、及びゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリル・アルコール、ポリエチレン・グリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することがある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含むことがある。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁剤を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って、製剤化することがある。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中での、例えば、1,3-ブタンジオール溶液として、無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンであることがある。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.及び等張塩化ナトリウム水溶液、が挙げられる。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として、従来使用されている。この目的のため、合成モノ又はジグリセリドなどを含む、任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において使用する。
薬物の効果を延長するために、皮下注射又は筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する、結晶性材料又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって、達成することができる。その場合、その薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存することがある。或いは、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収を、前記薬物を油媒体中に溶解又は懸濁させることによって、達成する。
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本出願の化合物を、好適な非刺激性の賦形剤又は担体（例えば、ココア・バター、ポリエチレン・グリコール又は坐剤ワックス［これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、そして活性化合物を放出する］）と混合することによって、調製することがある坐剤である。
同様なタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレン・グリコールなどのような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチン・カプセル中の充填剤として使用されることがある。
前記活性化合物はまた、上記のように、1種以上の賦形剤と一緒に、マイクロカプセル化した形態であることがある。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤といった固形投薬剤型を、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的な製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、調製することがある。そのような固形投薬剤型の活性化合物を、スクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合することがある。そのような投薬剤型はまた、通常の実務のように、不活性希釈剤以外の追加の物質(例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなど)を含むことがある。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合では、前記投薬剤型はまた、バッファーを含むことある。
本出願の化合物を局所又は経皮投与するための投薬剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチ、が挙げられる。その活性構成成分を、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又はバッファーと混合する。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本出願の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレン・グリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含むことがある。
粉末及びスプレーは、本願の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの混合物、を含むことがある。スプレーは、更に、慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素など、を含むことがある。
経皮パッチによって、化合物を身体に制御して送達するという利点が追加される。そのような投与剤型を、前記化合物を適切な媒体に溶解する又は分配することによって、作製することができる。吸収増強剤を使用して、前記化合物が皮膚を通過することを増加させることもある。その速度を、速度調節膜を用意すること、又は前記化合物をポリマー・マトリックス若しくはゲル中に分散させること、の何れかによって、調節することがある。
本出願の治療方法によれば、障害を、対象（例えば、ヒト又は他の動物）において、前記対象に、治療有効量の本出願の化合物を、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間で、投与することによって、治療する又は予防する。本出願の化合物に関する、用語「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、対象における障害の症状(symptoms)を低減させるのに十分な量の化合物、を意味する。医療技術の分野において十分に理解されるように、治療有効量の本出願の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な、合理的な利益／リスク比である。
一般に、本出願の化合物を、単独で、又は1種以上の治療薬剤と組み合わせて、当該分野で公知の任意の通常の及び許容可能なモードを介して、治療有効量で投与する。治療有効量は、その疾患の重症度、前記対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力及び他の要因に依存して、大きく変化することがある。一般に、満足のいく結果は、全身的に、約0.03～2.5mg/kg/体重の1日用量で、得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えば、ヒト、において示される1日用量は、約0.5mg～約100mgの範囲であり、便宜的に、例えば、1日4回までの分割用量で、又は遅延形態で、投与する。経口投与のための好適な単位投薬剤型は、約1～50mgの活性成分を含む。
ある特定の実施形態では、本出願の化合物の治療量又は用量は、約0.1 mg/Kg～約500 mg/Kg、或いは約1～約50mg/Kgの範囲であることがある。一般に、本出願による治療レジメンは、このような治療を必要とする患者に、1日当たり約10mg～約1000mgの本出願の化合物を、単回用量又は複数回用量で、投与することを含む。治療量又は用量はまた、投与経路、並びに他の薬剤との同時使用の可能性に依存して変化する。
対象の症状が改善されると、維持量の本出願の化合物、組成物又は配合剤を、場合により、投与することがある。その後、投与の投薬量若しくは頻度、又はその両方を、症状(symptoms)に応じて、前記症状(symptoms)が所望のレベルにまで緩和された場合に、改善された症状(condition)が保持されるレベルにまで減少させることがあり、治療を中止することがある。しかし、疾患の症状が再燃した場合には、前記対象は、長期にわたり断続的な治療を必要とすることがある。
しかしながら、本出願の化合物及び組成物の合計1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特異的な阻害用量は、治療する障害及び前記障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；前記患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；投与の時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄速度；治療の期間；使用する特定の化合物と併用して又は同時に使用する薬剤；並びにその医療技術の分野で周知の因子など、を含む種々の因子に依存する。
本出願はまた、薬学的な組み合わせ、例えば、a)本明細書に開示されるような本出願の化合物である第1の薬剤（フリー体又は薬学的に許容可能な塩の形態）、及び任意選択的にb)少なくとも1つの補助剤、を含む、キット、を提供する。前記キットは、その投与のための指示書を含むことがある。
本明細書で利用される、「同時投与」又は「併用投与」などの用語は、選択した治療剤を単一の患者に投与することが包含されることを意味し、それらの薬剤が、必ずしも同じ投与経路によって、又は同時に、投与されるわけではない、治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用される用語「薬学的な組み合わせ」は、複数の活性成分を混合する又は組み合わることからできる製品を意味する、並びに前記活性成分に関する固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は活性成分、例えば、本出願の化合物及び併用剤の両方を、単一の実体又は投薬剤型の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本出願の化合物及び併用剤の両方を、別個の実体として、同時に、同時期に、又は所定の時間による制限無しで連続して、患者に投与すること、を意味する、ここで、そのような投与によって、前記患者の体内で、2種の化合物は治療有効なレベルになる。後者はカクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも適用される。
ある特定の実施形態では、これらの組成物は、任意選択的に、複数の追加的な治療薬を更に含む。例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する薬剤、化学療法剤又は他の抗増殖剤を、増殖性疾患及びがんを治療するために、本発明の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと組み合わせてもよい。
薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、バッファー物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレンポリオキシプロピレン-ブロック・ポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、コーン・スターチ及びポテト・スターチ；セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロース及び酢酸セルロース)；粉末トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココア・バター及び坐剤ワックス）、油、例えば、落花生油、綿実油；ベナバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；(例えば、プロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコール)；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天；バッファー剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水、等張食塩水；リンゲル液；エチル・アルコール、及びリン酸バッファー、が挙げられる、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、製剤化をする人の判断に従って、前記組成物中に入れることがある。プロテイン・キナーゼ・モジュレーター又はその薬学的な塩を、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することがある。タンパク質キナーゼが媒介する症状を治療する又は予防するのに有効な量の前記プロテイン・モジュレーター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、これらの医薬組成物は、本出願の他の実施形態である。
本出願を、以下の実施例及び合成スキームによって更に説明をするが、これらは、本明細書に記載される特定の手順の範囲内に又は精神内に、本出願を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本出願の範囲への限定は意図されないことが理解されるべきである。更に、本出願の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆することがある、様々な他の実施形態、改変、及びその均等物を使用することがあることを理解されたい。
以下の実施例を、本明細書中に記載される組成物及び方法がどのように使用され、作製され、及び評価され得るかの説明を、当業者に提供するために提示する、並びに純粋に例示的であることが意図され、並びに本発明者らが本発明とみなす範囲を限定することを意図していない。
実施例１．化合物(5)の合成
化合物(5)を、例えば、以下のスキーム8に示すように、ハロゲン化イミダゾピリジン前駆体を保護された2-アミノエチル・インドールにカップリングさせることを含む、Hartwig-Buchwaldアミノ化(amination)プロセスを使用して合成することができる。
スキーム8
Figure 2022504659000301
その後に生じた付加体の脱保護によって（例えば、当技術分野で公知の従来の脱保護方法を使用して）、化合物(5)を得ることができる。
或いは、以下のスキーム9で概説するタンデム・アミノ化-加水分解手順を使用して、化合物(5)を合成することができる。
スキーム9
Figure 2022504659000302
実施例２．化合物(16)の合成
実施例１に記載したのと同様の方法で、化合物(16)を、以下のスキーム10に示すように、Hartwig-Buchwaldプロセス、続いてSuzukiカップリング及びインドール脱保護を行うことによって合成することができる。
スキーム10
Figure 2022504659000303
実施例３．化合物(5)及び(16)が造血幹細胞を増殖させる作用能
化合物(5)及び(16)がアリール炭化水素レセプターの活性を阻害し、造血幹細胞の増殖を誘導する能力を決定するために、一連のHSC増殖実験を行った。第1の実験においては、化合物(5)及び(16)を、アリール炭化水素レセプター・シグナル伝達を減弱させるそれらの作用能について、評価した。この目的のために、アリール炭化水素レセプターシグナル伝達に応答するプロモーターの制御下にあるルシフェラーゼレポーター構築物を、HepG2肝細胞に一過性にトランスフェクトした。その細胞を、マイクロタイター・プレート中のウェル当たり25,000細胞の密度で播種した。すぐに、前記HepG2細胞を、アリール炭化水素レセプター・アゴニスト、VAF347(80 nM)の非存在下(図１)又は存在下(図２)で、化合物(5)又は(16)で処理した。続いて、ルシフェラーゼ活性を、播種した6時間後に解析した。
図１及び２に示すように、化合物(5)及び(16)は、アリール炭化水素レセプター活性を、そのアクティベーターであるVAF347の存在下でも、抑制することができた。
実施例４．化合物(24)の合成
実施例１及び実施例２に記載したのと同様の方法で、化合物(24)を、以下のスキーム11に示すように、アレーン・ヨード化及びHartwig-Buchwaldプロセス、続いて、第1のSuzukiカップリング、第2のSuzukiカップリング及びパラジウムを用いた触媒による水素化反応によるアルケン還元によって合成することができる。
6-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン、化合物(24)を白色固体として単離した。図３は、その構造と一致する1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示す。HPLC解析によると、254 nmでは97.93%の面積、及び210 nmでは97.65%の面積となった；保持時間：3.765分；HPLC条件：Agilent 1100 HPLC. Zorbax Eclipse XDBC18 50 x 4.6mm 1.8 ミクロン・カラム。溶媒A：水(0.1% TFA)；溶媒B：アセトニトリル(0.07% TFA)。勾配：5分間かけて95% Aから95%B；1分間にわたって保持；1分間にわたってリサイクル；30秒間保持。UV検出：210及び254 nm、リファレンス(reference)無し。カラム温度：30℃。マス・スペクトルは、C26H27FN6O m/z 459.1(M+H)+の場合の構造MS(ESI+)；C26H27FN6O m/z 457.2(M-H)-の場合のMS(ESI-)と一致した。
分取HPLC AD-H(2 × 25 cm)25%メタノール/CO2、100バール、65 mL/分、220nm、注入容量：0.5 mL、20 mg/mLメタノール：DCM及び分析HPLC AD-H(25 × 0.46 cm)35%メタノール/CO2、100バール3 mL/分、220、254及び280 nmによって、化合物(24)についての別個のエナチオマーのピークを分離することが可能になった。図４は、ピーク1として単離された構造と一致する1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示し、図５は、ピーク2として単離された構造と一致する1H-NMRスペクトル(d6-DMSO)を示す。
スキーム11
Figure 2022504659000304
実施例５．化合物(27)の合成
実施例４に記載したのと同様の方法で、化合物(27)を、以下のスキーム12に示すように、第1のSuzukiカップリング、及び第2のSuzukiカップリング、並びにパラジウムを用いた触媒による水素化反応によるアルケン還元によって合成することができる。
6-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-3-(4-メトキシ-1-メチルブチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン、化合物(27)を白色固体として単離した。図６は、その構造と一致する1H-NMRスペクトル(CDCl3)を示す。HPLC解析によると、254 nmでは98.0%の面積、及び210 nmでは97.2%の面積となった；保持時間：3.670分；HPLC条件：Agilent 1100 HPLC. Zorbax Eclipse XDBC18；50 × 4.6 mm 1.8ミクロン・カラム。溶媒A：水(0.1% TFA)；溶媒B：アセトニトリル(0.07% TFA)。勾配：5分間かけて95% Aから95% B；1分間にわたって保持；1分間にわたってリサイクル；30秒間保持。UV検出：210及び254 nm、リファレンス(reference)無し。カラム温度: 30℃。マススペクトルは、C27H29FN6O m/z 473.1(M+H)+の場合の構造MS(ESI+)、C27H29FN6O m/z 471.2(M-H)の場合のMS(ESI-)と一致した。
スキーム12
Figure 2022504659000305
実施例６．化合物(28)の合成
実施例４及び実施例５に記載したのと同様の方法で、化合物(28)を、以下のスキーム13に示すように、第1のSuzukiカップリング、及び第2のSuzukiカップリング、並びにパラジウムを用いた触媒による水素化反応によるアルケン還元によって合成することができる。
3-(3-エトキシ-1-メチルプロピル)-6-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン、化合物(28)をオフ-ホワイト(off-white)の固形物として単離した。図７は、その構造と一致する1H-NMRスペクトル(CDCl3)を示す。HPLC解析によると、254 nmでは99.3%面積、及び210 nmで99.0%面積となった；保持時間：3.757分；HPLC条件：Agilent 1100 HPLC. Zorbax Eclipse XDBC18；50 × 4.6 mm 1.8ミクロン・カラム。溶媒A：水(0.1% TFA)；溶媒B：アセトニトリル(0.07% TFA)。勾配：5分間かけて95% Aから95%B；1分間にわたって保持；1分間にわたってリサイクル；30秒間保持。UV検出：210及び254 nm、リファレンス(reference)無し。カラム温度：30℃。マススペクトルは、C27H29FN6O m/z 473.1(M+H)+の場合の構造MS(ESI+)、C27H29FN6O m/z 471.2(M-H)-の場合のMS(ESI-)と一致した。
スキーム13
Figure 2022504659000306
以下のスキーム14に示すように、好適なアルキニル・アルコールをアルキル化することにより、そしてそのアルキンをホウ素化することにより、それぞれ実施例４、実施例５及び実施例６における化合物(24)、化合物(27)、及び化合物(28)を合成する際の第1のSuzukiカップリングに好適な基質を得ることができる。
スキーム14
Figure 2022504659000307
実施例７．AHRアンタゴニストの評価
化合物(24)のスケール-アップ・バッチ、個々の鏡像異性体、並びに2種の誘導体である化合物(27)及び化合物(28)、の活性を決定するために、AHRアンタゴニスト活性について評価した。前記化合物を、コントロールのAHRアンタゴニストであるSR1、更なるコントロールのAHRアンタゴニスト、及び化合物(24)の保存サンプルと比較した。
AHRアンタゴニスト・アッセイ
方法 - pGudLuc6.1プラスミドで一過性にトランスフェクトしたHepG2細胞を解凍し、ウェル当たり25,000個の細胞を播種し、直ちにAHRアゴニストVAF347(40 nMに固定)及び／又は示したAHRアンタゴニストで処理した。内因性のAHRアンタゴニスト活性(VAF347無し、図８)又はVAF347の存在下(図９)に対応する、ルシフェラーゼ活性を、培養24時間後に測定した。AHRアンタゴニスト活性がSR1以下であれば、合成化合物は全て、AHRアンタゴニストと言えるものであることを示す。
Figure 2022504659000308
Figure 2022504659000309
その他の実施形態
本明細書において言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願が、具体的かつ個別に示されて、参照により取り込まれているかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明を更に改変することが可能であること、が理解されるであろう。又、本出願は、広く、本発明の原理に従う、並びに本発明が関係する技術分野内の既知又は慣例の実施内に入る、及び前述の必須である特徴に適用することができる、本発明からの逸脱などを含む、本発明の、あらゆる改変、使用、又は適合化、をカバーすることを意図する、と理解されるであろう。そして、特許請求の範囲に従うことが理解されるであろう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

Claims (113)

  1. アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法、ここで、前記方法は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象に有効量のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することを含む。
  2. 疾患又は障害を治療する又は予防する方法、ここで、前記方法は、疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象に有効量のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することを含む。
  3. アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するためのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト。
  4. 疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するためのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト。
  5. アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節するための薬剤を調製する又は生産する際における、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの使用。
  6. 疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療又は予防するための薬剤を調製する又は生産する際における、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの使用。
  7. アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  8. アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び薬学的に許容可能な担体を含むキット。
  9. アリール炭化水素レセプターの活性を調節することを必要とする対象における、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する際に使用するための、先行する請求項の何れか一項に記載の医薬組成物又はキット。
  10. 疾患又は障害を治療する又は予防することを必要とする対象における、疾患又は障害を治療する又は予防する際に使用するための、先行する請求項の何れか一項に記載の医薬組成物又はキット。
  11. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記疾患又は障害は、アリール炭化水素レセプター・アゴニストの産生を特徴とする。
  12. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記疾患又は障害は、がん、がん性症状、又は腫瘍である。
  13. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記腫瘍は、固形腫瘍である。
  14. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記腫瘍は、浸潤性腫瘍である。
  15. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝臓細胞がん、胃がん(gastric cancer)、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん(carcinoma)、唾液腺がん(carcinoma)、腎又は腎臓がん(renal cancer)、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭部及び頸部のがん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
  16. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、1つ以上の更なる抗がん療法を前記対象に処方する。
  17. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I)で表される化合物
    Figure 2022504659000117
     又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される、ここで、R7a, R7b, R8a, 及び R8b は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各々のnは2から6までの整数である；
    R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, 任意選択的に置換されたアリール, 任意選択的に置換されたヘテロアリール, 任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、からなる群より選択される、ここで、R9a, R9b, 及び R9c は、水素, 任意選択的に置換されたアリール, 任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
    R2は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
    R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
    R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、並びに
    R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  18. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、任意選択的に、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される1から3個の置換基で任意選択的に置換されている、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  19. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、ここで、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, 及び-OC(S)CR9aR9bR9c.からなる群より選択される。
  20. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル,及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  21. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  22. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
  23. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
  24. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n- 及び -O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される。
  25. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R2は、水素である。
  26. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11b からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、並びにR11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキル からなる群より各々独立して選択される。
  27. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及び チアゾール-5-イル、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又は チアゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  28. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 及び イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ここで、前記チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 又は イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  29. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
  30. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記ピリジン?3?イルは、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、置換される。
  31. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである、ここで、前記イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  32. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、ベンゾ[b]チオフェン?3?イルである、ここで、前記ベンゾ[b]チオフェン?3?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  33. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、1H?イミダゾ[4,5?b]ピリジン?1?イルである、ここで、前記1H?イミダゾ[4,5?b]ピリジン?1?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  34. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、イソキノリン?4?イルである、ここで、前記イソキノリン?4?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ?置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  35. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R4 は、水素である。
  36. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、ここで、前記C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、水素, C1-4 アルキル, 及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  37. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される。
  38. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000118
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、及び各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換?C1-4アルキル、ハロ-置換?C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び?C(O)NR12aR12bからなる群から独立して選択される、並びにここで、R12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  39. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R6 は、水素である。
  40. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-a)で表される化合物
    Figure 2022504659000119
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択されるリンカーである、ここで、R7a, R7b, R8a, 及び R8b は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4 アルキルからなる群より選択される、並びに各々のnは、2～6の整数である；
    R1 は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b, 及び R9c は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Ar は、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  41. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1 は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリル、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、 水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
  42. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?b)で表される化合物
    Figure 2022504659000120
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記 フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10b, からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より、各々独立して選択される；
    Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  43. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?c)で表される化合物
    Figure 2022504659000121
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11b, からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  44. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?d)で表される化合物
    Figure 2022504659000122
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び 1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10b からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  45. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?e)で表される化合物
    Figure 2022504659000123
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-pyrrol-2-イル 及び チアゾール-5-イル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-pyrrol-2-イル, 又は チアゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11b,からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル からなる群より選択される、ここで、前記C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル は、ヒドロキシ, C1-4 アルキル, 及び ハロ-置換-C1-4アルキル からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i), (ii), (iii), (iv), 及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000124
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2 R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  46. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?f)で表される化合物
    Figure 2022504659000125

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000126
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  47. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I?g)で表される化合物
    Figure 2022504659000127
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000128
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  48. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-h)で表される化合物
    Figure 2022504659000129
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000130

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  49. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-i)で表される化合物
    Figure 2022504659000131
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000132
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  50. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-j)で表される化合物
    Figure 2022504659000133
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000134

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  51. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(I-k)で表される化合物
    Figure 2022504659000135
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000136

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  52. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(1)で表される化合物
    Figure 2022504659000137
    又はその塩。
  53. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(2)で表される化合物
    Figure 2022504659000138
    又はその塩。
  54. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(3)で表される化合物
    Figure 2022504659000139
    又はその塩。
  55. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(4)で表される化合物
    Figure 2022504659000140
    又はその塩。
  56. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(5)で表される化合物
    Figure 2022504659000141
    又はその塩。
  57. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(6)で表される化合物
    Figure 2022504659000142
    又はその塩。
  58. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(7)で表される化合物
    Figure 2022504659000143
    又はその塩。
  59. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(8)で表される化合物
    Figure 2022504659000144
    又はその塩。
  60. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(9)で表される化合物
    Figure 2022504659000145
    又はその塩。
  61. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(10)で表される化合物
    Figure 2022504659000146
    又はその塩。
  62. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(11)で表される化合物
    Figure 2022504659000147
    又はその塩。
  63. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(23)で表される化合物
    Figure 2022504659000148
    又はその塩。
  64. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(25)で表される化合物
    Figure 2022504659000149
    又はその塩。
  65. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(26)で表される化合物
    Figure 2022504659000150
    又はその塩。
  66. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II)で表される化合物
    Figure 2022504659000151

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される、ここで、R7a, R7b, R8a, 及び R8b は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より各々独立して選択される、並びに各々のnは2から6までの整数である；
    R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, 任意選択的に置換されたアリール, 任意選択的に置換されたヘテロアリール, 任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、からなる群より選択される、ここで、R9a, R9b, 及び R9c は、水素, 任意選択的に置換されたアリール, 任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される；
    R3は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    R4は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4アルキルからなる群より選択される；
    R5は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、並びに
    R6は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  67. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c, フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、任意選択的に、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される1から3個の置換基で任意選択的に置換されている、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  68. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, 及び -OC(S)CR9aR9bR9c.からなる群より選択される。
  69. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル,及び 1H-インダゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  70. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、ここで前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  71. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェニル, フェノール-4-イル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルからなる群より選択される。
  72. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1は、フェノール-4-イル及び1H-インドール-3-イルからなる群より選択される。
  73. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n- 及び -O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される。
  74. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリルからなる群より選択される、ここで、前記フェニル, チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, キノリニル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11b からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、並びにR11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキル からなる群より各々独立して選択される。
  75. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル 及び チアゾール-5-イル、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-ピロール-2-イル, 又は チアゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  76. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 及び イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、ここで、前記チオフェン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリジン-3-イル, ピリミジン-5-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, 又は イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  77. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、ピリジン-3-イルである、ここで、前記ピリジン-3-イルは、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及びC(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で、C5において、任意選択的に置換される。
  78. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記ピリジン?3?イルは、エトキシカルボニル、メトキシ、シアノ、メチル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される置換基で、C5において、置換される。
  79. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである、ここで、前記イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  80. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、ベンゾ[b]チオフェン?3?イルである、ここで、前記ベンゾ[b]チオフェン?3?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  81. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、1H?イミダゾ[4,5?b]ピリジン?1?イルである、ここで、前記1H?イミダゾ[4,5?b]ピリジン?1?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ-置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  82. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R3 は、イソキノリン?4?イルである、ここで、前記イソキノリン?4?イルは、C1?4アルキル、ハロ、ハロ?置換?C1?4アルキル、C1?4アルケニル、C1?4アルキニル、C2?6シクロアルキル、C1?4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a, 及び?C(O)NR11aR11bからなる群より選択される置換基で任意選択的に置換される。
  83. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R4 は、水素である。
  84. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、ここで、前記C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 又は 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、水素, C1-4 アルキル, 及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される。
  85. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される。
  86. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000152
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、及び各Rは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2～6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換?C1-4アルキル、ハロ-置換?C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び?C(O)NR12aR12bからなる群から独立して選択される、並びにここで、R12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  87. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R6 は、水素である。
  88. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-a)で表される化合物
    Figure 2022504659000153

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Lは、-NR7a(CR8aR8b)n-, -O(CR8aR8b)n-, -C(O)(CR8aR8b)n-, -C(S)(CR8aR8b)n-, -S(O)0-2(CR8aR8b)n-, -(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)(CR8aR8b)n-, -NR7aC(S)(CR8aR8b)n-, -OC(O)(CR8aR8b)n-, -OC(S)(CR8aR8b)n-, -C(O)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(S)NR7a(CR8aR8b)n-, -C(O)O(CR8aR8b)n-, -C(S)O(CR8aR8b)n-, -S(O)2NR7a(CR8aR8b)n-, -NR7aS(O)2(CR8aR8b)n-, -NR7aC(O)NR7b(CR8aR8b)n-, 及び -NR7aC(O)O(CR8aR8b)n-からなる群より選択される、ここで、R7a, R7b, R8a, 及び R8b は、水素及び任意選択的に置換されたC1-4 アルキルからなる群より選択される、並びに各々のnは、2～6の整数である；
    R1 は、-S(O)2NR9aR9b, -NR9aC(O)R9b, -NR9aC(S)R9b, -NR9aC(O)NR9bR9c, -C(O)R9a, -C(S)R9a, -S(O)0-2R9a, -C(O)OR9a, -C(S)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(S)NR9aR9b, -NR9aS(O)2R9b, -NR9aC(O)OR9b, -OC(O)CR9aR9bR9c, -OC(S)CR9aR9bR9c、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、ここで、R9a, R9b, 及び R9c は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Ar は、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  89. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、R1 は、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリル、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、 水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
  90. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?b)で表される化合物
    Figure 2022504659000154
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記 フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10b, からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より、各々独立して選択される；
    Arは、任意選択的に置換された単環式アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  91. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?c)で表される化合物
    Figure 2022504659000155

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11b, からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、並びに、
    R6 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  92. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?d)で表される化合物
    Figure 2022504659000156

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 及び1H-インダゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-ピロロピリジニル, 1H-インドリル, チオフェニル, ピリジニル, 1H-1,2,4-トリアゾリル, 2-オキソイミダゾリジニル, 1H-ピラゾリル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル, 又は1H-インダゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10b からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 及び チアゾリル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェニル, フラニル, 1H-ベンゾイミダゾリル, イソキノリニル, 1H-イミダゾピリジニル, ベンゾチオフェニル, ピリミジニル, ピリジニル, 1H-イミダゾリル, ピラジニル, ピリダジニル, 1H-ピロリル, 又は チアゾリル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a, 及び -C(O)NR11aR11bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
  93. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?e)で表される化合物
    Figure 2022504659000157

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 及び 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記フェニル, 1H-インドール-2-イル, 1H-インドール-3-イル, チオフェン-3-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル, 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル, 2-オキソイミダゾリジン-1-イル, 1H-ピラゾール-3-イル, 1H-ピラゾール-4-イル, 又は 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -O(CH2)2NR10aR10b, -S(O)2NR10aR10b, -OS(O)2NR10aR10b,及び -NR10aS(O)2R10bからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R10a 及び R10b は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル, 及び任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル からなる群より各々独立して選択される；
    Bは、チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-pyrrol-2-イル 及び チアゾール-5-イル からなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である、ここで、前記チオフェン-2-イル, チオフェン-3-イル, フラン-3-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル, イソキノリン-4-イル, 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル, ベンゾ[b]チオフェン-3-イル, ピリミジン-5-イル, ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル, 1H-イミダゾール-1-イル, ピラジン-2-イル, ピリダジン-4-イル, 1H-pyrrol-2-イル, 又は チアゾール-5-イル は、シアノ, ヒドロキシ, C1-4 アルキル, C1-4 アルケニル C1-4 アルキニル, C2-6 シクロアルキル, C1-4 アルコキシ, ハロ, ハロ-置換-C1-4 アルキル, ハロ-置換-C1-4 アルコキシ, アミノ, -C(O)R11a, -S(O)0-2R11a, -C(O)OR11a,及び -C(O)NR11aR11b,からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より、各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル からなる群より選択される、ここで、前記C1-10 アルキル, プロップ-1-エン-2-イル, シクロヘキシル, シクロプロピル, 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル, オキセタン-2-イル, オキセタン-3-イル, ベンズヒドリル, テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル, テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル, フェニル, テトラヒドロフラン-3-イル, ベンジル, (4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル, 及び1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル は、ヒドロキシ, C1-4 アルキル, 及び ハロ-置換-C1-4アルキル からなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i), (ii), (iii), (iv), 及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000158
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1 -4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2 R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにここで、R12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  94. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?f)で表される化合物
    Figure 2022504659000159

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000160
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  95. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II?g)で表される化合物
    Figure 2022504659000161
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    各Zは、独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、イソプロピル、メチル、エチル、プロップ-1-エン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、sec-ブチル、(S)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、(R)-sec-ブチル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、(R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、及びノナン-2-イルからなる群より選択される、又はR5は(i), (ii), (iii), (iv), 及び(v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000162
    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  96. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-h)で表される化合物
    Figure 2022504659000163
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000164

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  97. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-i)で表される化合物
    Figure 2022504659000165

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000166

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  98. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-j)で表される化合物
    Figure 2022504659000167

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000168

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  99. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(II-k)で表される化合物
    Figure 2022504659000169

    又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である、
    ここで、Aは、フェノール-4-イル及び１H-インドール-3-イルからなる群より選択される、任意選択的に置換された環系である；
    qは、0 ～4 の整数である；
    rは、0又は1である；
    W及びVは、各々独立して、C1-4アルキル、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、C(O)R11a、-S(O)0-2R11a、-C(O)OR11a、及び -C(O)NR11aR11b、からなる群より選択される置換基である、ここで、R11a 及び R11b は、水素及びC1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される；並びに、
    R5 は、C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、及び 1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル、からなる群より選択される、ここで、前記C1-10アルキル、プロップ-1-エン-2-イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、ベンズヒドリル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、(4-ペンチルフェニル)(フェニル)メチル、又は1-(1-(2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-14-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチルは、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び ハロ-置換-C1-4アルキルからなる群より独立して選択される、1つから3つの置換基で、任意選択的に置換される、又は、R5 は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及び (v)からなる群より選択される
    Figure 2022504659000170

    ここで、nは1～6の整数である、mは0～6の整数である、pは0～5の整数である、並びに各々のRは、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、ハロ-置換-C1-4アルキル、ハロ-置換-C1-4アルコキシ、アミノ、-C(O)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)OR12a, 及び-C(O)NR12aR12bからなる群より独立して選択される、並びにR12a 及びR12b は、水素及びC 1-4 アルキルからなる群より各々独立して選択される。
  100. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(12)で表される化合物
    Figure 2022504659000171

    又はその塩。
  101. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(13)で表される化合物
    Figure 2022504659000172

    又はその塩。
  102. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(14)で表される化合物
    Figure 2022504659000173

    又はその塩。
  103. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(15)で表される化合物
    Figure 2022504659000174

    又はその塩。
  104. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(16)で表される化合物
    Figure 2022504659000175

    又はその塩。
  105. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(17)で表される化合物
    Figure 2022504659000176

    又はその塩。
  106. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(18)で表される化合物
    Figure 2022504659000177

    又はその塩。
  107. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(19)で表される化合物
    Figure 2022504659000178

    又はその塩。
  108. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(20)で表される化合物
    Figure 2022504659000179

    又はその塩。
  109. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(21)で表される化合物
    Figure 2022504659000180

    又はその塩。
  110. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(22)で表される化合物
    Figure 2022504659000181

    又はその塩。
  111. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(24)で表される化合物
    Figure 2022504659000182

    又はその塩。
  112. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(27)で表される化合物
    Figure 2022504659000183

    又はその塩。
  113. 先行する請求項の何れか一項に記載の方法、使用、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、医薬組成物、又はキット、ここで、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、式(28)で表される化合物
    Figure 2022504659000184

    又はその塩。
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