JP2022504413A - 間隙体積を決定するための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

対象の間隙空間体積の値に基づいて対象に対する治療を選択するための方法及びシステムは、複数の血液試料中の小マーカー及び大マーカーの濃度を経時的に表す複数の試料データ値を利用する。試料濃度は、試験期間中にマーカーが消散する前に、小マーカーの仮想的なピーク濃度を予測するために利用される。この仮想ピーク濃度及び他のサンプル値は、減衰曲線を定義するための二指数関数的又は三指数関数的減衰曲線適合アルゴリズムのいずれかで使用され、その曲線特性は、糸球体濾過速度、間隙空間への小マーカーの漏出速度、及び最終的に間隙体積の値の計算に使用される。次いで、間隙体積について決定された値を、必要に応じて、対象に対して推奨される治療のためになされた数の閾値及び決定と比較することができる。

Description

本開示は、少なくとも部分的には、哺乳動物対象における生体計測指標の測定方法に関し、より詳細には、疾患の治療のための診断ツールとしての間隙空間の体積を測定するためのシステム及び技術に関する。

バイオメトリック指標は、患者の診断を助けるために医師によって使用される有用なツールであり、迅速かつ正確な定量的バイオメトリクス情報へのアクセスにより、適切な治療経過を決定する能力がしばしば制限される。医師によって使用されるいくつかの一般的な生体計測指標は、中心体温、血圧、心拍数及び呼吸数、血液酸素化及びヘマトクリット、糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）などを含む。医師は、特定の治療を決定する前に、複数の生体計測指標を評価することを好むが、患者の状態は、指標が評価されるよりも速く悪化する可能性がある。このような状況では、医師は限られた情報で決断を下す必要があり、患者の生存の可能性を低下させる可能性がある。医療従事者に強力な診断ツールを提供することができる生体計測インジケータの１つは、患者の間隙体積である。

人体及びその個々の体液さえ、概念的には、様々な体液区画に分割されてもよく、これは文字通り解剖学的区画ではないが、体の水分、溶質、及び懸濁成分の部分がどのように分離されるかという点で実際の分裂を表す。２つの主要な液体区画は細胞内区画と細胞外区画である。細胞内区画は生物の細胞内のスペースであり、細胞膜によって細胞外区画から隔てられている。

ヒトの体内総水分の約３分の２は細胞内にあり、その大部分は細胞質にあり、残りは細胞外にある。細胞外液は、「間隙区画」の間隙液（周囲の組織細胞を取り囲み、栄養物や他の化学物質の溶液に浸す）、「血管内区画」（血管内やリンパ管内）の血漿やリンパ液、「経細胞区画」の眼や脳脊髄液などの少量の経細胞液の３種類に分けられる。間隙区画と血管内区画は容易に水と溶質を交換するが、３番目の細胞外区画である経細胞的区画は、他の２つとは別のものと考えられ、それらとの動的平衡にはないと考えられる。間隙区画（「間隙腔」とも呼ばれる）は組織細胞を取り囲み、間隙液で満たされている。間隙液は、細胞関門を通過するイオン、タンパク質及び栄養物の移動を可能にする直接的な微小環境を提供する。この液体は静止状態ではなく、毛細血管によって絶えずリフレッシュされ、リンパ毛細血管によって再び貯留される。平均的な男性（７０ｋｇ）の人体では、間隙には約１０．５リットルの液体がある。

うっ血性心不全、高血圧、及び慢性腎疾患などの疾患を有する患者の乾燥重量の決定は、患者の間隙体積を決定する商業的かつ実用的な方法がないため、常に極めて困難であった。利尿薬は、間隙体積が重要な構成要素である全身体積を制御するために、このような疾患の臨床医によって使用される。これらすべての疾患において、間隙量の定量化は、利尿薬の望ましい効果を最大化し、副作用を最小化するのに役立つであろう。さらに、血管内区画からの液体の漏出を示す間隙体積の増加速度を理解することは、敗血症、熱傷、放射線毒性、浮腫形成状態及びいくつかの薬物毒性のような疾患における内皮疾患／損傷の尺度として使用され得る。

従って、間隙体積を正確に測定するためのシステム及び技術が必要とされている。

従って、間隙体積の変化を正確に測定するためのシステム及び技術が必要とされている。

本開示は、一般に、哺乳動物対象における生体計測指標の測定のための組成物及び方法に関する。哺乳動物対象はヒトであり得る。対象となる生体計測指標には、ヘマトクリット、血液量、血漿体積、分布体積、及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）、及び間隙体積が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、対象の間隙空間体積の値に基づいて、対象に対する治療を選択する方法及びシステムは、複数の血液試料中の小マーカー及び大マーカーの濃度を経時的に表す複数の試料データ値を利用する。試料濃度は、試験期間中にマーカーが消散する前に、小マーカーの仮想的なピーク濃度を予測するために利用される。この仮想ピーク濃度及び他のサンプル値は、減衰曲線を定義するための二指数関数的又は三指数関数的減衰曲線適合アルゴリズムのいずれかで使用され、その曲線特性は、糸球体濾過速度、間隙空間への小マーカーの漏出速度、及び最終的に間隙体積の値の計算に使用される。次いで、間隙体積について決定された値を、種々の形態に関連する多数の所定の閾値又は範囲と比較することができ、対象のさらなる治療に関して決定及び／又は推奨を行うことができる。

哺乳動物対象から生体情報を収集し、分析するための組成物、システム及び方法、より詳細には、間隙体積、分布体積、及び糸球体濾過速度の生体計測指標も開示されている。

本開示の一態様によれば、対象の間隙空間体積の値に基づいて、疾患を有する又は疾患のリスクがある対象の治療を選択する方法が提供され、以下：Ａ）ある期間にわたる対象の血液サンプル中の小マーカー及び大マーカーの濃度を表す複数のサンプルデータ値を取得する工程であって、小マーカーは対象の糸球体によって濾過可能であり、大マーカーは対象の糸球体によって濾過できない工程；Ｂ）対象に提供された大マーカーの投与濃度を、複数のサンプルデータ値からの大マーカーの測定された平均濃度で割ることによって、対象の血漿量の値Ｖ_１を計算する工程；Ｃ）血漿体積（Ｖ_１）の計算された値を使用して、時間ゼロでの小さなマーカーの濃度の値（Ｃ_０）を計算する工程；Ｄ）Ｃ_０の値を使用して、少なくとも小マーカーの複数のサンプルデータ値を曲線に適合させる工程；Ｅ）結果として得られる鄭豪曲線のパラメータの複数の値を計算する工程；Ｆ）適合曲線のパラメータの複数の値及び対象に提供された小マーカーの初期用量の値を使用して、ｍＧＦＲの値を計算する工程；Ｇ）ｍＧＦＲの計算値及び適合曲線のパラメータの計算された複数の値を使用して、対象の間隙空間への小マーカーの測定された漏出率の値を導出する工程；Ｈ）小マーカーの間隙への漏出率の測定値とｍＧＦＲの計算値及び適合曲線のパラメータの計算された複数の値の導出値を使用して、対象の間隙空間体積の値を導出する工程；並びにＩ）間隙空間体積の導出値が、対象を治療及び／又は疾患の治療の調節が必要であると分類する間隙空間体積の閾値を超える場合に、対象に投与するための１つ以上の治療を選択する工程を含む。

本開示の一態様によれば、うっ血性心不全、高血圧、慢性腎臓病若しくは敗血症を有する又は発症するリスクのある対象の治療を選択する方法が提供され、以下：Ａ）第１のＶＦＩを対象に投与する工程であって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過される工程；Ｂ）第２のＶＦＩを対象に投与する工程であって、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過されない工程；Ｃ）ある時点Ｔｍで、対象における第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の濃度を測定する工程；Ｄ）Ｔｍでの第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の血管分布体積を決定する工程；Ｅ）Ｔｍでの第２のＶＦＩ濃度の濃度に（Ｔｍでの第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍでの第２のＶＦＩ濃度）の比を掛けることによって、第１のＶＦＩのＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算する工程；Ｆ）Ｃ_Ｔ０値から対象の間隙体積を計算する工程；Ｇ）計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要としているものとして対象を分類する間隙体積の閾値を超える場合、うっ血性心不全、高血圧、慢性腎臓病又は敗血症の１つ以上の治療を選択する工程であって、それにより対象への投与、それにより、うっ血性心不全、高血圧、慢性腎臓病又は敗血症を有する又は発症するリスクのある対象の治療を選択する工程を含む。一実施形態では、この方法は、選択された治療を、場合により静脈内注射又は他の技術を介して対象に投与することをさらに含む。

本開示の別の態様によれば、疾患を有する又はその危険性がある対象に対する治療を選択する方法は、Ａ）第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方のある時点Ｔｍにおける分布の血管体積を決定する工程であって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能であり、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能ではない工程；Ｂ）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度の濃度に、Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度の比率を乗じることによって、第１のＶＦＩの濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算する工程；Ｃ）Ｃ_Ｔ０値と、Ｔｍにおける第１のＶＦＩ及び第２のＶＦＩの測定濃度から間隙体積を計算工程；並びにＤ）計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とするものとして対象を分類する間隙体積についての閾値を超える場合に、対象への投与のための１つ以上の治療を選択する工程を含む。

本開示の別の態様によれば、疾患を有するか又は有する対象に対する治療を選択する方法は、Ａ）ある時点Ｔｍにおいて、対象中の第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の測定濃度を表すデータを得る工程であって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能であり、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過不可能である工程；Ｂ）Ｔｍにおける第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の分布の血管体積を決定する工程；Ｃ）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度に、（Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度）の比率、又はＴｍにおける第１のＶＦＩ濃度と第２のＶＦＩ濃度とのそのような比較のプロキを乗じるうちの１つによって、第１のＶＦＩについてＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を決定する工程；Ｄ）Ｃ_Ｔ０値から対象の間隙体積を計算する工程；並びにＥ）計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とするものとして対象を分類す間隙体積についての閾値を超える場合、対象への投与のための１つ以上の治療を選択する工程を含む。１つの実施形態において、本方法は、選択された治療を、場合により静脈内注射又は他の技術を介して、対象に投与することをさらに含む。

本開示のさらに別の態様によれば、患者の間隙体積を計算するためのシステムは、Ａ）ある時点Ｔｍでの対象の第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の濃度を測定するために動作する周辺装置であって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能であり、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過不可能である周辺装置；Ｂ）第１のＶＦＩ及び第２のＶＦＩの複数の測定濃度値、間隙体積の複数の閾値、及び閾値間隙体積値に関連する複数の治療推奨値を格納するために動作するメモリ；Ｃ）周辺装置及びメモリに結合され、ｉ）Ｔｍにおける第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の分布の血管体積を決定するため；ｉｉ）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度に、（Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度）の比を乗じることによって、第１のＶＦＩのＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算するため；ｉｉｉ）Ｃ_Ｔ０値、及びＴｍでの測定濃度から対象の間隙体積を計算するために動作するプロセッサ；並びにＤ）プロセッサ及びメモリに操作可能に結合し、計算された間隙体積を提示するように動作する提示装置を含む。実施形態では、提示装置は、ディスプレイ装置であり、計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とする対象として分類する間隙体積の閾値を超える場合に、対象への投与のための１つ以上の治療の選択を可能にするユーザインターフェースを提示するようにさらに動作する。実施形態では、ディスプレイ装置は、計算された間隙体積、超過閾値、又は任意の推奨される選択された治療のいずれかをユーザに提示するように構成可能である。実施形態では、周辺装置は、口腔内に舌下に配置することができる口腔プローブを含み、プロセッサに結合された光導管を含む。実施形態では、プロセッサは、分光分析器を含む。

本開示のさらに別の態様によれば、周辺装置に動作可能に結合されたコンピュータシステムと共に使用されるコンピュータプログラム製品であって、その上に埋め込まれたコンピュータ読み取り可能な命令を有する一時的でない媒体を含むコンピュータプログラム製品は、Ａ）ある時点Ｔｍにおいて対象における第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の濃度を測定するためのプログラムコードであって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能であり、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過できないプログラムコード；Ｂ）Ｔｍでの第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の血管分布体積を決定するためのプログラムコード；Ｃ）Ｔｍでの第２のＶＦＩ濃度に、（Ｔｍでの第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍでの第２のＶＦＩ濃度）の比率を乗じることによって、又はＴｍでの第１のＶＦＩ濃度とＴｍでの第２のＶＦＩ濃度のそのような比較のプロキシを乗じることによって、第１のＶＦＩについてＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算するためのプログラムコード；並びにＥ）計算された間隙体積をデバイス上に提示させるためのプログラムコードを含む。実施形態では、コンピュータプログラム製品は、Ｆ）計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とする対象として分類する間隙体積の閾値を超える場合に、対象への投与のための１つ以上の治療の選択を可能にするプログラムコードをさらに含む。

本開示の種々の態様は、以下の図面を参照して本明細書に記載される。

図１は、本開示に従って設定された段階的用量血液試験の結果の一例である。 図２は、本開示に従って、各線量工程における各成分の平均シグナルレベル及び量を用いた、各ＶＦＩ成分のプロット（切片を強制的にゼロにする）である。 図３は、本開示に従って、蛍光強度レベル対ＨＣＴのプロットである。 図４は、図３のＨＣＴデータのプロットであり、構成要素１のシグナルレベルの構成要素２に対する比率をとり、開示に従って各段階で計算されたＨＣＴに対するその比率をプロットする。 図５は、本開示に従って注入液の血管分布の投与及び蛍光モニタリングから得られる分光データセットの一例である。 図６は、本開示に従った蛍光強度シグナルレベル対材料量の較正曲線の例である。 図７は、本開示に従った蛍光強度シグナルレベル対ＨＣＴの較正曲線の例である。 図８は、本開示に従った蛍光マーカー対ＨＣＴの生比率（Ｔ_０における動的及び静的マーカーの濃度比）の較正曲線の例である。 図９は、本開示に従って２つの蛍光タグを有する単一の静的マーカーを用いた、蛍光強度シグナルレベル対ＨＣＴの較正曲線の例である。 図１０は、本開示に従って正常なｍＧＦＲによって特徴付けられるであろう、試験期間にわたって複数回の注入液の血管分布の投与及び蛍光モニタリングから得られる分光データセットを示す。 図１１は、本開示によるｍＧＦＲの障害を特徴とする試験期間にわたる注入液の血管分布の投与及び蛍光モニタリングから得られた分光データセットを示す。 図１２は、本開示による患者２３の算出されたＴ_０濃度及び二指数曲線フィットを示す減衰率を示すグラフである。 図１３は、従来技術の２つの区画モデルを概念的に示す図である。 図１４は、本開示によるＧＦＲ計算ソフトウェアの適用例のスクリーンショットを示す。 図１５は、本開示に従って記載された方法を実行することができる、ＧＦＲ計算アプリケーションを含むシステムである。 図１６は、計算されたＴ_０濃度及び開示に従った二指数曲線適合を示す減衰速度を示すグラフである。 図１７は、算出されたＴ_０濃度及び開示に従った３指数曲線適合を示す減衰速度を示すグラフである。 図１８は、開示に従った複数のマーカー濃度試料に基づいて対象の間隙体積を計算するためのプロセスのフローチャートである。

本開示の原理の理解を促進する目的で、図面に示される実施形態を参照し、特定の言語を使用して、それらを説明する。それにもかかわらず、本開示の範囲を限定するものではなく、このような変更及びさらなる変更を図示したシステム及び方法に加え、このように図示した技術の原理のさらなる適用は、当業者には通常想定されるものであることが理解されるであろう。

本出願において定義されるように、用語「血漿体積」は、対象の脈管構造に含まれる血漿の総量を指し、用語「循環血漿体積」は、対象の脈管構造に含まれる血漿の流動量を指す。「血漿体積」と「循環血漿体積」の測定値は類似しており関連しているが、同一ではない。

ヘマトクリット、糸球体濾過速度及び血漿体積のような生体計測インジケータは、動的蛍光マーカー（すなわち、第一の蛍光タグで標識された動的分子）及び静的蛍光マーカー（すなわち、第二の蛍光タグで標識された静的分子であって、第一及び第二のタグが、それらを別々に検出することを可能にする明確な（重複しない）蛍光特性を有する静的分子）を注入液を哺乳動物対象の血管系に投与することによって測定することができる。ヘマトクリット及び血漿体積（ＧＦＲではない）のような生体計測インジケータは、２つの蛍光タグで標識された単一の静的マーカーを含有する注入液を対象の血管系に投与することによっても測定することができる。本開示のマーカーは、静的又は動的マーカーに「コンジュゲート」されている蛍光タグ、又は静的又は動的マーカーに「関連」されている蛍光タグの観点から本明細書に記載することもできる。この用語は、動的又は静的分子がタグで「標識」される特定の化学的手段を意味するものではない。この方法は、決定されるインジケータに依存して、１つ以上の測定を用いて、一定期間にわたって蛍光タグの発光強度を測定することを必要とする。例えば、ＰＶは、単一の測定を介して測定することができ（用語は本明細書において使用される）、一方、ＧＦＲは、注入液の投与後に所定の時間に実施される３つの測定に基づいて測定することができる。

本開示の方法は、注入液（本明細書では「可視蛍光注入液（ＶＦＩ）」とも呼ばれる）、蛍光強度を測定することができる装置又は装置群、及びＶＦＩ及び装置から収集されたデータに基づいて異なる生体計測指標を決定することができる数学的アルゴリズム群を用いて実施することができる。本明細書に開示されるように、ＶＦＩは、いくつかの態様において、異なる分子量の２つのデキストラン分子、２つの蛍光的に異なるタグ、例えば、色素にコンジュゲートされた２つのデキストラン分子を含み得る。従って、いくつかの実施形態では、第１の高分子量デキストラン分子を蛍光「赤色素」に結合させることができ、別の低分子量デキストランを蛍光「緑色素」と結合させることができる。「デバイス」は、侵襲性プローブ（例えば、哺乳動物対象の静脈に挿入するように設計されたプローブ）、並びに口の皮膚を通して蛍光強度を測定することができる非侵襲性プローブ（例えば、経口プローブ）などと協調して作用するように設計された、レシオメトリック蛍光デバイス（ＲＦＤ）などのプローブベースの機器であってもよい。本開示の実施において使用することができる他の装置には、血漿を生成するために遠心分離された血液試料を使用する臨床検査ベースの器具、及び本発明による全血を通して蛍光を読み取ることができるベッドサイド器具などの血液試料読み取り装置が含まれ、ＨＣＴの正確な測定のために「補正」を必要とする。開示に従って測定することができる各生体計測インジケータは、必要な測定値を得るために使用される異なる数学的方程式において、装置によって収集されるデータセットの異なる部分を必要とする。このような方程式及び測定の例を実施例に示す。

血漿体積（ＰＶ）は、それに結合した２つの蛍光的に異なるタグを有する単一の静的マーカーを用いて決定することができる。ＰＶは、任意選択的に、残留又はバックグラウンド又は既存の蛍光を測定するために、ブランク（投与前）試料を採取し、次いで、マーカーの「分布」が生じた後、例えば、通常、注入液の投与後約１０～１５分以内に、タグの蛍光強度を測定することによって導出することができる。本明細書中で使用される場合、用語「分布」は、マーカー（又はマーカー）が血漿中に完全に混合された時間を指す。次に、データセットを用いて、血漿中の大きなマーカー（ＶＦＩ（投与濃度）値を測定した濃度で割った値）の濃度を測定することによって、ＰＶを計算する。この値はＰＶを直接測定する。必要に応じて、ＰＶの変化を監視するために、追加のサンプルを経時的に採取することができる。このモニタリングにより、臨床医は介入を実施し、ＰＶがどのように変化したかをモニタリングすることができる。次に、血液量は、対象に含まれるＨＣＴの量である全体積に再度加えることによって導出することができる。ＨＣＴの総体積＋血漿体積は、血液量に等しい。

糸球体濾過速度（ＧＦＲ）もまた、本開示の方法を使用して、いくつかの方法で決定することができる。いくつかの態様において、血液試料は、異なる時点で採取される。当業者は、任意に、ブランク（投与前値）測定をとることができ、これは、任意の残留／バックグラウンド／既存の蛍光レベルを決定するために使用される。この測定は、ＶＦＩの反復投与又は後続投与が行われる実施形態において特に有利である。次いで、約３つの時点、例えば、１０～１５分、約６０分、及び約１２０分で、試料からデータを収集する。Ｔ_０での計算は、大きなマーカーのＰＶ値を使用し、ＶＦＩ内の小さなマーカーの濃度で割ることによって行われ、当業者は、Ｔ_０と時間点との間のクリアランスの迅速な位相を１０～１５分で導出することができる。（本明細書で使用されるように）平衡が確立されると、約６０分及び約１２０分での測定から得られたデータセットは、遅い位相クリアランスの決定を可能にする。次に、総クリアランスの曲線下面積（ＡＵＣ）を数学的に導出し、ＧＦＲを得ることができる。あるいは、ＧＦＲは、最初にＨＣＴ値（本明細書に記載されるように）を生成し、次いで、ＶＦＩが注入される前（投与前）、平衡前（例えば、約１０～１５分前）、次いで平衡後（約６０～１２０分）にデータセットを収集することを必要とするプローブベースのシステムを用いて決定され得る。次いで、これらのデータセットは、血液試料に関して上述したのと同じ方法で使用される。全血試料は、血漿を単離するためにスピンダウンすることなく使用することができるが、これらの実施形態では、当業者はＨＣＴ値を知る必要がある（これは、毛細管遠心分離機などの標準的な技術に従って測定することができる）。その後のデータセットは、例えば、１２０分及び１８０分などに採取することができ、これは、遅いクリアランス相の値を更新するために使用することができ、新たなＡＵＣ曲線は、経時的なＧＦＲの変化を示すために導出される。

ヘマトクリット（ＨＣＴ）は、ＲＦＤ装置によるプローブベースのシステムの補正に使用され得る。これらの装置は、体内を流れる全血中の蛍光シグナルを連続的に読み取ることができる。開示は、ＨＣＴを生成するために、特定の時間に採取されたデータセットを利用する。従って、プローブの場合、最初の１０～１５分以内に採取されたデータセットを用いて、Ｔ_０で決定されたであろう強度（本明細書中で使用されるように、時間０は、直接測定することができないが、曲線適合方程式によって数学的に導出され得、ＶＦＩ中の蛍光タグの開始濃度と等価な強度を生じる点を指す）に外挿することができる。次いで、２つの強度の生の比率（例えば、緑色対赤色タグ又は色素）を用いて、ＨＣＴ値を決定することができ、これは、試験される哺乳動物の事前に較正されたＨＣＴ曲線を用いることによって行うことができる。

ヘマトクリットは、図５に示すように、分光データセットを分析することによって決定することができ、Ｔ_０におけるマーカーのピーク血管分布を含む一定期間の注入液の血管分布の投与及び蛍光モニタリングから得られる。分光分析データセットからＨＣＴを測定するために、較正された分光分析器を使用することができる。本開示の態様の１つの利点は、対象中のＨＣＴを決定するために動的及び静的マーカーを利用する能力である。

本出願で使用される分光データセットは、異なる蛍光特性の２つ以上の蛍光マーカーを含む注入液の血管分布の投与及び蛍光モニタリングから得られるデータセットを意味し、ここで、蛍光マーカーの１つは動的マーカーであり、蛍光マーカーの１つは静的マーカーであり、又は両方の蛍光マーカーは、蛍光マーカーのピーク血管分布を含む期間、静的分子と会合している。

開示された技術に有用な較正された分光分析器は、分光データセットの入力、較正識別のための入力、ヘマトクリットを計算するための計算エンジン、及び計算されたヘマトクリットを報告するための出力を含む。較正識別は、製造中に工場で予測される平均注入パラメータで設定され、計算上アクセス可能な位置に格納されてもよく、ソフトウェア又はハードウェアの変更を介して間接的に更新されてもよく、又は注入特定パラメータをアップロードすることによって直接的に更新されてもよい。キーパッド又はタッチスクリーンのような手動装置の使用、バーコードスキャナのような半自動装置の使用、又は無線ソフトウェア更新のような間接自動化プロセスの使用を介して、特定のパラメータを注入することができる。

アルゴリズム及びアプリケーション
アルゴリズムを用いて、２つのマーカーの測定血漿濃度からｍＧＦＲ及びＰＶを決定した。減衰曲線の重要な出発点Ｔ_０は、ＶＦＩが一旦注入されると直ちに全身に分布するプロセスを開始するので、直接測定することは不可能であるが、血管体積が本明細書に開示された技術に従って既知である場合には導出することができる。分布の血管体積は、以下の式を用いて、非フィルターマーカーの血漿濃度を測定することによって決定することができる。

式中、Ｖ_１が血漿体積である場合、Ｄは非濾過大マーカーのｍｇ、Ｃ_１は血漿中の大マーカーの測定濃度を表す。

ｍＧＦＲ測定に使用されるＶＦＩは、フィルター処理されたマーカーとフィルター処理されていないマーカーの両方の既知の濃度を含み、これは、フィルター処理されていない大きなマーカーの濃度に濃度の比を乗じることによってＴ_０濃度を導出するために使用することができる。例えば、ＶＦＩが３５ｍｇ／ｍｌの濾過マーカー及び１５ｍｇ／ｍｌの未濾過マーカーを含むと仮定する；濃度比は２．３３である。１０～１５分の間に測定された未濾過マーカーの濃度に２．３３を掛けることにより、Ｔ_０における濾過マーカーの濃度を決定することができる。この開始濃度を適切に計算する能力は、本開示のｍＧＦＲ試験の二重マーカーに独特である。次いで、Ｔ_０における濾過された小マーカーの濃度を、減衰曲線適合計算のための開始点として使用することができる。

ヒトを対象とした第１相試験の結果から、最初の１５分間は、フィルター処理された小マーカーの濃度低下が非常に速いことが示された。健康な患者では、図１２に示すように、開始濃度の半分以上がその時点で減衰している。図１２は、計算されたＴ_０濃度及び患者２３の二指数曲線フィットを示す減衰速度を示す。

この急速な減衰は、後のサンプル時間の曲線適合のみを用いてＴ_０点を適切に予測することをほとんど不可能にする。現在の単一マーカーＧＦＲ検査は、この初期のデータの欠落を補うためにはるかに長い検査時間に依存しているが、多くの場合、８時間以上の遅い曲線を追跡しない限り、３０％という大きな誤差が存在することがある。

Sapirstein, L. A., Vidt, D. G., Mandel, M. J., & Hanusek, G. (1955), Volumes of Distribution and Clearances of Intravenously Injected Creatinine in the Dog, American Journal of Physiology-Legacy Content, 181(2), 330-336は、２つの区画系のモデル化の導出を記載し、Ｃ_１の二指数関数的減衰のために２つの臨界境界条件が存在することを示す。次式は、図１３に示す２つの区画モデルを使用する。用量「Ｄ」が体積Ｖ_１に導入される。体積Ｖ_１とＶ_２の間では、一定の交換が起こり、その結果、一定の速度λで線量が混合及び分布される。一方、腎臓は、速度Ｇ（ＧＦＲ）で体積Ｖ_１から連続的に引き出される。

次の境界条件を使用する：

したがって：

式中、Ｃ_１は、時間ｔ、単位分におけるフィルター処理されたマーカーの濃度であり、Ｃ_０は、ｔ＝０での血管腔Ｖ_１の濃度を表し_、Ｃ_２は、ｔ＝０での間隙腔Ｖ_２内の濃度を表す。

本明細書に記載されたデュアルマーカーアルゴリズムを使用する場合、上記境界条件から導出された方程式は、曲線適合が完了した後にテストされるので、上記境界条件は有効である。しかしながら、当該技術分野におけるほとんどの単一マーカーシステムは、Ｖ_１に対して誤って大きな体積を示す。

本明細書に開示されているシステム及びアルゴリズムを利用して、測定された濃度は、本明細書に記載されているように、ｍＧＦＲコンピュータプログラムモジュール２０９を使用して、修正された４つのパラメータ指数関数的減衰を有する双指数関数的減衰曲線に適合する。このプログラムモジュールは非線形最小二乗のＬｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ法を使用する。すべてのデータは、試験の２時間間隔にわたって均一分散性を有すると仮定される。

この曲線適合により、次のパラメータ情報が得られる：
α＝急な線の傾き
β＝浅い線の傾き
Ａ＝急な曲線の切片
Ｂ＝浅い曲線の切片

以下の次式に基づく：

上記の曲線適合パラメータが得られた後、以下の式を用いて、以下の結果を計算する：
Ｇ＝ＧＦＲ（ｍＬ／分）
λ＝血管漏出
Ｖ_１＝初回分配体積（血漿）
Ｖ_２＝二次分布体積（間隙体積）
糸球体濾過率

分布体積

血管漏出

注入液
一実施形態では、本開示の注入液は、第１の蛍光マーカー、第２の蛍光マーカー、及び注入液担体を含む。各蛍光マーカーは、それ自身の異なる蛍光特性、すなわち、異なる励起波長及び発光波長を有する。第１の蛍光マーカーは、第１の励起波長及び第１の発光波長を有する。第２の蛍光マーカーは、第２の励起波長及び第２の発光波長を有する。蛍光マーカーは、分子を蛍光性にさせるフルオロフォア（本明細書では色素のようなタグとしても定義される）を含む任意の分子である。多くの公知の蛍光色素は、限定されるものではないが、ローダミン染料又はその誘導体（例えば、２－スルフヒドロローダミン（２ＳＨＲ）及びテキサスレッド（登録商標））、フルオレセイン又はその誘導体（例えば、フルオレセインイソチオシアンテ（ＦＩＴＣ））、クマリン及びシアニンなどの、開示された技術を有する蛍光マーカーとして役立つことができ、これらはすべて、互いに異なる励起及び発光波長を有する。蛍光タグは、例えば、コンジュゲーションを介して、別の高分子（標識された高分子）と結合させて、蛍光色素のための意図された分子量を提供することができる。高分子の例としては、ポリマー、タンパク質、デキストラン、セルロース、炭水化物及び核酸が挙げられるが、これらに限定されない。高分子は、天然に存在する化合物、又は合成化合物であり得る。高分子を蛍光色素と結合させる方法は、当該技術分野において周知である。

第一の蛍光マーカーは、第一の蛍光タグで標識された動的分子であり、第二の蛍光マーカーは、第二の蛍光タグで標識された静的分子である。

「動的分子」とは、対象の血管壁又は脈管構造を透過するのに十分に低い分子量の分子である。動力学的分子は、５０ｋＤａ未満の分子量を有し、より典型的には２０ｋＤａ未満の分子量を有することが当該技術分野において公知である。

「静的分子」とは、その血管壁透過性を有意に制限するのに十分に高い分子量の分子である。静的マーカーは、一定期間、準安定的な血管濃度に達することがあるが、このようなマーカーは最終的に血管系から除去され得る。静的マーカーは、５０ｋＤａを超える分子量を有し、より典型的には２００ｋＤａを超える分子量を有することが当該技術分野で知られている。そのようなマーカーは、マーカーの分子量及び他の因子に依存して、約１時間又は２時間、又は１２時間又はそれより長い時間、脈管構造内に残ることができる。

従って、例として、第一の蛍光マーカーは、フルオレセイン色素に複合した５～７ｋＤａデキストランのような動的分子を含んでもよく、第二の蛍光マーカーは、２ＳＨＲに複合した１５０ｋＤａデキストランのような静的分子を含んでもよい。

別の実施形態では、注入液は、２つの蛍光タグが付着した静的マーカーと、注入液キャリアとを含んでもよい。各蛍光タグは、固有の蛍光特性、すなわち、異なる励起波長及び発光波長を有する。このような静的マーカーの例は、テキサスレッド（登録商標）及びフルオレセイン又はその誘導体のような２つの異なる蛍光色素で標識された（例えば、複合された）５０ｋＤａを超える分子量を有するデキストランのような高分子である。

蛍光マーカーは、生体計測指標を測定する期間中、対象内で代謝されない。マーカーが対象の血管系において約４時間以上の半減期（Ｔ_１／２）を有する場合、マーカーは、本開示において「対象内で代謝されない」。

本開示では、２つの注入液を実質的に互換的に使用することができる。すなわち、ＧＦＲを測定することを除き、注入液が２つの異なる蛍光特性を提供する２つの別個の蛍光マーカーを有するかどうか、又は注入液が２つの異なる蛍光特性を提供する２つの蛍光タグを有する１つのマーカーのみを有するかどうかは重要ではない。重要なことは、注入液が、本出願に記載されているように、生体計測インジケータの測定を可能にするために、２つの異なる蛍光発光シグナルを提供することである。従って、本出願において２つの蛍光マーカーを有する注入液を使用することを参照する場合、これはまた、１つのマーカーのみを有するが、分子上に２つの蛍光タグを有する注入液を含むことを意図し、参照する。ヘマトクリット及び他の生体計測指標の測定に至るその後の段階は、さもなければ同一である。しかしながら、１つの分子のみを含む注入液は、動的マーカーなしで静的マーカーを使用するので、注入液は、ヘマトクリット及び他の生体計測指標を測定するために使用することができるが、少なくとも２つのマーカーを必要とするＧＦＲを測定することはできない。

本出願で使用される用語「注入担体」は、蛍光マーカーの送達及び生体適合性を助けるために蛍光マーカーを可溶化及び送達することができる生物学的に許容される流体を意味する。適切な担体の例としては、緩衝液、生理食塩水（例えば、生理学的に緩衝化された生理食塩水）などが挙げられるが、これらに限定されない。

注入液は、ボーラス注射又は注入によって血管系に導入することができる。

校正識別及び校正識別子
開示の注入液は、注入液のパラメータを含む較正識別を提供するように較正される。

開示において使用される「較正識別」という用語は、分光データセットからのＨＣＴのような生体測定パラメータの計算において使用される蛍光注入パラメータの集合を意味する。パラメータは、可視蛍光注入液（ＶＦＩ）ロット番号、及び同一マーカー上の各蛍光マーカー又は各蛍光タグの較正された蛍光強度を含み得る。

校正識別は、一連の数字又はシグナルによって表される校正識別子として表すことができる。一実施形態では、一連の数字又はシグナルは、バーコードなどのデータの光学機械可読表現であってもよいが、これらに限定されない。較正識別子をバーコード較正識別子に変換するためのアルゴリズムは、当業者に周知である。

較正識別は、製造中に工場で予測される平均注入パラメータで設定することができ、計算的にアクセス可能な位置に格納される。これは、ソフトウェア又はハードウェアの変更を介して間接的に更新されてもよく、又はインジェクション特有のパラメータをアップロードすることによって直接的に更新されてもよい。

較正識別に含まれる注入液特異的パラメータは、キーパッド又はタッチスクリーンのような手動装置の使用、バーコードスキャナのような半自動装置の使用、又は無線ソフトウェア更新のような間接自動化プロセスの使用を介して、蛍光検出器又は分光分析器のような別の装置に入力することができる。

生体測定パラメータを計算するために使用される較正曲線を生成するために使用される参照標準蛍光強度は、直後の異なる蛍光波長の各蛍光マーカー（すなわち、１０００ａ；１０００ｂ）についての文字指定の直後に、設定値１０００として較正識別子で表されてもよい。各蛍光マーカーについての参照標準からの蛍光強度の分散は、１０００の設定値までの代表的な等価な増減として、較正識別子に表されてもよい。

サンプル較正識別子は以下の通りである：
ＬＯＴＩＯＩＡＩＩ０３４Ｂ０９７５
以下の情報が含まれる：
ＶＦＩロット番号：１０１
校正からの蛍光マーカー１（Ａ）の強度：１０３４
校正時の蛍光マーカー２（Ｂ）強度：０９７５

校正された注入液
本開示の較正された注入液（「較正された注入液」）は、第１のヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第１の蛍光マーカー又は蛍光タグ、第２のヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第２の蛍光マーカー又は蛍光タグ、注入キャリア、及び較正識別を含み得る。校正識別子は、較正された注入液とは別に提供することも、較正された注入液と共に提供することも、校正識別子として提供することもできる。較正された注入液は、複数の製造工程から生じる光学バッチのばらつきを補正することによって、較正された分光分析器の正確さ及び精度をさらに改善するために使用され得る。

較正された注入液を生成するために使用される本開示の較正方法は、各蛍光マーカー又は蛍光タグについての蛍光強度標準のセット、蛍光検出器を較正するための作業標準溶液及び較正溶液を生成するためのセット調製手順、及び較正溶液中の各蛍光マーカーの蛍光強度を読み取って注入するために使用される蛍光検出器を含んでもよい。蛍光マーカー標準溶液から、設定手順に従い、作業標準溶液及び校正溶液を作成する。キャリブレーション溶液は、各マーカーについて、注入液と同じ蛍光強度範囲で使用される。校正液を用いて蛍光検出器のパラメータを設定する。次いで、同じ設定手順を用いて、較正される注入液を用いて試験溶液を作製する。較正された蛍光検出器を使用して、較正された注入液の校正識別用の注入済み試験液を生成する。

ヘマトクリット測定法
ヘマトクリットは、異なる蛍光波長の２つ以上の蛍光マーカー（蛍光マーカーのうちの少なくとも１つは動的マーカーである）を含有する注入液の血管分布を、マーカーのピーク血管分布を含む一定期間投与し、蛍光モニタリングすることによって得られる分光データセットを分析することによって決定することができる。あるいは、注入液は、マーカー上に２つの蛍光タグを有する１つの静的マーカーのみを含んでもよい。分光分析データセットからＨＣＴを測定するために、較正された分光分析器を使用することができる。開示された方法及びシステムの利点は、動的静的マーカー、又は静的マーカー（２つの異なる蛍光タグと関連する）の組み合わせを利用して、動物対象におけるＨＣＴを決定する能力である。

用語「時間ゼロ」又は「Ｔ_０」は、本明細書中で使用される場合、注入液が哺乳動物対象の脈管構造に導入される時点である。また、これは、静脈内注射された蛍光マーカーのピーク蛍光シグナル強度（従って、数学的計算のための初期分析の時点）によって特徴付けられる分光データセットにおけるモーメントと一致してもよい。従って、Ｔ_０は、バイオメトリックパラメータ蛍光シグナル分析の開始を示すために使用される。本明細書中で使用される用語「生の比率」は、Ｔ_０における２つの蛍光タグの蛍光シグナル強度の比、すなわち、静的マーカー（「より大きい分子量を示す」、又は「より小さい分子量を示す」、又は「緑色マーカー」）に対する動的マーカー（「より小さい分子量を示す」、又は「緑色マーカー」）の比（「より大きい分子量を示す」、又は「赤色マーカー」、又は赤色スペクトルで発光する蛍光タグを示す）として定義され得る。本技術の重要な側面は、光学的に動的な環境におけるＨＣＴを決定するための生の比率の使用である。

小マーカーの半分までは、動的マーカー及び静的マーカーの最初のボーラス注入後わずか約１５分後に血流から濾過されることが見出され、この実施形態では、合計約３ｍｌとすることができる。従って、本開示の手順に従って、Ｔ_０における動的マーカーの濃度は、例えば、本明細書に記載されるように、１０～１５分間隔で静的マーカーの濃度を測定する分光分析器を用いて正確に予測することができる。これは、連続サンプリング手順と対照的に、定期的なバイオメトリクスサンプリング、例えば、１０～６０分ごとの脈管構造のサンプリング、又は２時間にわたる３回のサンプリング（これは、血漿体積及びＧＦＲを計算するために行うことができる）の使用を可能にするので、重要な進歩である。従って、総試験時間は、現在の方法で必要とされる約６時間から、約１～２時間に短縮することができる。「サンプリング」は、例えば、血液サンプル及び侵襲的（例えば、静脈）又は非侵襲的（例えば、口腔）プローブの使用を介して、当該技術分野で公知の技術に従って実施され得る。

生の比率を使用して、次に、本明細書では見かけのＨＣＴと称する、光学プローブの光学界面で観察されるヘマトクリットを計算することができる。侵襲的（例えば、静脈）プローブから得られる見かけ上のヘマトクリットは、対象の真のＨＣＴとは異なる場合がある。これは、流動システムに挿入された光学界面近傍で発生する流体力学的異常に起因する可能性がある。真のＨＣＴは、補正係数を適用することによって見かけのＨＣＴから算出することができる。補正係数は見かけのＨＣＴの１～１０％の範囲であり、より具体的にはＨＣＴの４～５％の範囲である。補正係数の典型的な計算は、本明細書の実施例に示されている。従って、開示された方法が口腔プローブのような非侵襲的プローブで実行される場合、補正機能は必要ない。

種特異的ＨＣＴ曲線を決定するための方法は、較正された蛍光検出器、較正された注入液、及び種特異的血液の試験体積を利用することができる。試験体積を変化させながら、一定の全試験体積及び一定の濃度の校正済注入液を試験体積中に維持するための手順を実施することができる。校正された蛍光検出器が設定され、手順を通して試験体積の蛍光強度を読み取るように構成される。従来の方法で測定した既知のＨＣＴ（Ｈ_{ｃａｌｉｂ}）と測定した全体積（Ｖ_ｔ）を用いて試験容量を調製した。既知容量の校正済注入液を試験容量に加える。生理食塩液と校正済注入液から別の容量を作り、等価濃度の校正済注入液を試験容量に加える。この溶液は、手順中にテストボリュームから除去されたボリュームを置き換えるために使用さる。次いで、一連の繰り返し工程を用いて、テストボリューム内の異なるＨＣＴレベルを作成する。容量（ｘ）を試験容量から除去し、廃棄し、同量（ｘ）の調製生理食塩液に置き換える。システムを安定化させ、ＨＣＴの希釈に基づいて各段階でＨＣＴを計算する。試験された各ＨＣＴレベルにおけるデータの「平坦部分」の平均シグナルレベルは、示されるように決定される。ここで、Ｖ_ｔは試験セットの総体積であり、Ｖ_ｅは交換された体積（生理食塩水のための血液）、ＨＯＣは開始ＨＣＴ（体積交換前）であり、Ｈ’は新しいＨＣＴ（体積交換後）である。ヘマトクリット依存曲線は、生の比率が入力であり、見かけのヘマトクリットが出力である場合に作成される。

侵襲性、例えば、本開示での使用に適した静脈プローブは、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許公開第２０１２／１９７１３６号（共通所有）を参照されたい。

表１に、以下の実施例で使用する変数の定義の概要を示す。

実施例１：較正曲線作成方法
１．各々が異なる発光波長を有する２つの蛍光マーカーを含有する全血試料に対して、段階的用量血液試験セットを実行する。結果の一例を図１に示す。第１の蛍光マーカー又はタグからの第１の発光シグナルを表す上側の曲線をチャネル１シグナルとしてチャネル１に記録し、第２の蛍光マーカー又はタグからの第２の発光シグナルをチャネル２シグナルとしてチャネル２に記録したものである。前述したように、この工程の用量血液試験セットは、各タグが異なる発光波長を有する２つの蛍光タグを有する１つの静的マーカーを用いて生成することもできる。各蛍光マーカー又は各蛍光タグは、以下、「蛍光成分」と称され得る。

２．各蛍光成分について、各用量段階における「平坦な」又は安定な部分の平均シグナルレベルを計算する。

３．使用された既知の血液量（Ｖ_ｔ）、既知のＶＦＩ量（Ｖ_Ｄ）、及び投与量中の各ＶＦＩ蛍光成分（Ｄ_１又はＤ_２）の既知の濃度に基づいて、血液中に存在する各蛍光マーカーの量を各投与段階（１）で計算する。

４．各蛍光成分のプロットに対する適合線（切片を強制的にゼロにする）を、前もって計算された各用量段階における各成分の平均シグナルレベル及び量を用いて生成する。プロットを図２に示す。

式中、Ｓはシグナルレベルであり、ｍは適合線の傾きであり、ｘは材料の量（ｍｇ）である。

実施例２：種特異的ヘマトクリット（ＨＣＴ）較正曲線の作成方法
１．単回投与アプローチで血液検査を行う。既知の血液量（Ｖ_ｔ）及び血液の既知のＨＣＴ（Ｈ_{ｃａｌｉｂ}）を用いて、試験に必要な生理食塩水（Ｖ_Ｓ）量を計算する。

２．血液と生理食塩水を同じＶＦＩバイアルから等量投与する。

３．試験セットから所定量の血液を取り出し、廃棄する。以前に除去した血液と同じ量の投与生理食塩水を、試験セットに再度注入する。この交換は、各成分の濃度及び試験セットの総体積を維持するが、ＨＣＴ比に対する分布体積を変化させる。この工程を何回も繰り返して、分布体積及びＨＣＴ比が異なる複数のデータ点を生成する。

４．新しい点が生成される前に、新しい点が安定化される。新しいＨＣＴは、各安定点で計算される。

式中、Ｖ_ｔは装置内の総体積、Ｖ_ｅは交換された体積（生理食塩水用の血液）、Ｈ^０は開始ＨＣＴ（体積交換前）、Ｈ’は新しいＨＣＴ（体積交換後）である。

５．試験中に生成された各ＨＣＴレベルで、データの「平坦な」安定な部分の平均シグナルレベルを取る。

６．シグナルレベル対ＨＣＴのプロットは、図３に示されるように、前述の計算値を用いて生成される。

７．個々の成分プロットごとに適合線が作成される。生成される方程式は、次の形式である：

式中、Ｓはシグナルレベル、ＨはＨＣＴ、ｍは傾き、ｒは率である。

８．成分１のシグナルレベルと成分２（８）との比をとり、式５の各段階で計算されたＨＣＴに対するその比をプロットした、同じＨＣＴデータからの適合線が、図４に示すように生成される。

生成される方程式は、次の形式をとるべきである。

式中、Ｒは比率、Ｋは傾き、ＨはＨＣＴ、ｑは率である。

実施例３：様々な生体計測指標を決定する方法
対象に対して試験を実施する場合、解釈に使用されるシグナル較正及びＨＣＴ較正曲線は対象に与えられたＶＦＩの同じ「バッチ」に基づいていなければならないため、ＶＦＩの「バッチ」を知らなければならない。

１．図５の試験データサンプルから、Ｔ_０（Ｒ_Ｔ０）における生の比率及び平均安定成分２（ＦＤ００３）シグナルレベル（Ｓ_ａｖｇ）を抽出した。図５中の下の曲線はチャンネル１のシグナルを表し、上の曲線はチャンネル２のシグナルを表す。

２．Ｔ_０（Ｒ_Ｔ０）における生の比率を用いて、対象の見かけのＨＣＴは、比率Ｒ対ＨＣＴ較正曲線から計算される。

３．算出された見掛けＨＣＴ及びシグナルレベル対材料量較正曲線を用いて、補正量Ｃを算出し、平均シグナルレベル成分に適用する。

式７から：

４．（１４）で計算した補正係数Ｃは、試験データからの成分２、Ｓ_ａｖｇの平均シグナルレベルに適用される。

５．式（１６）では、補正シグナルＳｃを用いて、シグナルレベル対物質量較正曲線に基づいて成分２の等価物質量を決定する。

６．対象に投与されたＶＦＩ成分２の既知量（ｍｇ）、ｘ_ｓｕｂ、校正に使用された既知量、Ｖ_{ｄｉｓｔｃａｌｉｂ}、及び成分２の計算された等価量（ｍｇ）、ｘ_ｅｑの、対象のＶ_{ｄｉｓｔｃａｌｉｂ}の体積に対する比率から、対象の分布体積が計算される。

７．見かけのＨＣＴ及びＨＣＴオフセットから対象のＨＣＴを算出する。

８．対象の分布体積と算出された対象のＨＣＴからの血液体積を算出する。

実施例４：計算例
本実施例で使用される較正曲線を図６～８に示す。図９は、２つの蛍光タグを有する１つの単一の静的マーカーを使用する較正曲線である。

本実施例では、以下の既知のパラメータのセットが使用される。
ＶＦＩ投与濃度：成分１の３５ｍｇ／ｍＬ及び成分２の１５ｍｇ／ｍＬ
投与量：３．０ｍＬ
生比率１．２
平均安定成分２シグナルレベル：１２０００
較正曲線の試験体積：１００ｍＬ
較正曲線の試験ＨＣＴ：３８％

１．Ｔ_０、での生の比率、Ｒ_Ｔ０から、対象の見かけのＨＣＴを比率対ＨＣＴ較正曲線から計算する。

２．算出された見掛けＨＣＴ及びＨＣＴ較正曲線を用いて、成分２の平均シグナルレベル（Ｓ_ａｖｇ）に加える必要のある補正量Ｃは、次の式（２５、２６、２７）により算出する。

３．補正係数Ｃは、試験データからの成分２、Ｓ_ａｖｇの平均シグナルレベルに適用される。

４．式（１６）の補正シグナルＳ_Ｃを用いて、シグナルレベル対材料量較正曲線に基づいて成分２の等価量を決定する。

５．対象に投与されたＶＦＩ成分２の既知量（ｍｇ）、Ｘ_ｓｕｂ、及び校正に使用された既知量の、Ｖ_{ｄｉｓｔｃａｌｉｂ}の、成分２の計算された等価量（ｍｇ）、ｘ_ｅｑ、及び対象の分布体積に対する比から、対象の分布体積が計算される。

６．対象のＨＣＴは見かけのＨＣＴとＨＣＴのオフセットから算出される。

７．血液体積は、対象の分布体積と算出された対象のＨＣＴから算出する。

実施例５：多用量コンテキストにおけるＧＦＲの決定
多重線量計算のための開示された公式は、投与前に採取された任意のマーカー（ブランク）の血漿体積を扱う。このような方法では、初期と後期の減衰速度が異なるため、血漿中のマーカーの総濃度が常に計算され、使用される。このような方法では、最初の試験の場合は、フォローオン試験と同様に扱うが、投与前の空白値をゼロに設定する。

複数回投与の公式及び仮定は以下の通りである：
ブランク＝投与前に採取したすべてのマーカーの血漿中濃度
Ｃ１＝血漿中のマーカーの初期濃度対時間
Ｃ２＝新しい後続の用量が与えられる直前に測定した濃度
Ｃ３＝後続の用量が与えられた後の濃度と時間
Ａ_１＝速い減衰率の初期の大きさ
Ｂ_１＝遅い減衰率の初期の大きさ
α＝早い減衰率
β＝お酔い減衰率
ｔ_１＝マーカーの初回投与からの時間
ｔ_２＝後続のブランクが引かれる初回投与からの時間
ｔ_３＝後続の投与が与えられてからの時間
ｍＧＦＲ＝算出された糸球体濾過率
投与量１＝初回の投与量
投与量２＝後続の投与量
ＰＶ＝２回目の投与時の測定された血漿体積

投与前に測定した濃度であるブランク＝０と仮定する

時間＝ｔ_２での投与直前に採取した新しいブランク
ブランクは測定値＝

と仮定される
新規クリアランス＝

したがって：

ここで、Ａ２、Ｂ２、α及びβは、２回目の投与後に測定した新たなクリアランス率を示す。αとβの記号は上記で定義されている。Ａ_２とＢ_２は、２回目の投与におけるマーカーの速い減衰率と遅い減衰率の最初の大きさを示す。この等式は、投与後の任意の数で使用することができる。

上記の方程式及び技術を利用して、多用量コンテキストにおける血漿濃度のような生体計測指標を決定する方法を実施することができる。

図１０～１１に示されるグラフは、コンピュータシミュレーションモデルから生成され、正常患者と障害患者の両方に対する追跡線量中に速い減衰曲線と遅い減衰曲線がどのように反応するかを示した。図１０は、ＦＤ００１の用量の追跡を示す正常なｍＧＦＲを示す。図１０では、シグナル１０Ａ（赤）は、μｇ／ｍｌ単位でＦＤ００１の血漿クリアランスを表し、シグナル１２Ａ（緑）は、μｇ／ｍｌ単位でＦＤ００１の間隙濃度を表し、シグナル１４Ａ（青）は、試験時間中に膀胱に含まれる累積マーカーを表す。

図１１は、ＦＤ００１の用量の追跡を示すｍＧＦＲの障害を示す。図１１では、シグナル１０Ｂ（赤）は、μｇ／ｍｌ単位でのＦＤ００１の血漿クリアランスを表し、シグナル１２Ｂ（緑）は、μｇ／ｍｌ単位でのＦＤ００１の間隙濃度を表し、シグナル１４Ｂ（青）は、試験時間中の膀胱に含まれる累積マーカーを表す。総腎クリアランスはＦＤ００１の総濃度に比例したままであるが、間隙漏出は常に新しい用量に比例することに留意されたい。

実施例６：間隙体積の算出
開示されている間隙体積の計算式は、以下のとおりである：

式中、式（１０）は、単一の自由に濾過可能なレポーター分子タイプの強度からのＧＦＲを表し、式（１１）は、単一の自由に濾過可能なレポーター分子タイプに関連する体積分布を表す。

定数Ａ_２、Ｂ_２、α、及びβは、上式に実験データを適合させることで得られる。したがって、クリアランスＧＦＲ及び総分布体積は、以下のように表すことができる：

間隙体積は：Ｖｄ－ＰＶであり、ここで、ＰＶは、投与されたマーカー（例えば、投与されたＦＤ００３マーカー）の濃度変化を評価することによって計算された。

上述の方程式は、本明細書に記載されているように、曲線適合計算においてＴ_０時点濃度を使用するために機能する。Ｔ_０なしで曲線適合を試みる場合、上の方程式は実際には働かないだろう。したがって、Ａ＋Ｂ＝時点０におけるレポーターマーカーの濃度の境界条件は真でなければならない。

実施例７：２対数適合アルゴリズムの場合の間隙体積の測定
２つの指数適合に適合する曲線のために導出されたＴ_０時点濃度を用いた間隙体積の計算に使用される方程式は、以下の変数を使用した：
α＝急な線の傾き
β＝中央線の傾き
γ＝浅い直線の傾き
Ｖ_１＝血管腔、又は血漿体積（ＰＶ）（ｍＬ）
Ｖ_２＝間隙腔（ｍＬ）
Ｄ＝クリアランス又は血漿マーカーの投与量（μｇ）
ｔ＝時間
Ａ＝急な線の大きさ
Ｂ＝中央曲線の大きさ
Ｃ＝最遅曲線の大きさ
Ｃ_０＝ｔ＝０の濃度、又は初回投与直後の濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｃ_１＝経時的（ｔ）な平均濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｇ＝生の糸球体濾過率（ＧＦＲ）（ｍＬ／分）
λ＝マーカーのＶ_２への測定漏出率（ｍＬ／分）

２つの指数適合アルゴリズムを用いて間隙体積を測定するために、さらに、約６５０ダルトンの小分子が実験目的に使用されたことに注目して、以下のプロセスを使用した。

１．データは、時間ゼロと呼ばれる時間点を含む二指数曲線近似アルゴリズムに適合させた。既知の血漿体積は、大デキストランマーカー（１５０ｋＤ）の投与濃度を下記の試験期間中に採取した血液サンプルからの測定平均濃度で除して算出した。投与量はＦＤ００３ １２０００μｇである。

２．計算されたＰＶ（Ｖ_１）を使用すると、時点０での小マーカー又はクリアランスマーカーの濃度（Ｃｏ）は次のように計算することができる：

３．二指数曲線近似アルゴリズムを用いて適合させるための経時的な小マーカー又はクリアランスマーカーの濃度を表すサンプルデータを下記の表２に示す。

二指数曲線適合アルゴリズムを用いて上の表２データから適合した結果の曲線を図１６に示し、次の適合曲線パラメータを得る：
Ａ＝１０６．４７
α＝０．１９２４
Ｂ＝１４．４９
β＝０．００５８４７

４．消失したマーカーの初回投与量としてＤ１＝３２３５００μｇ／ｍｌが与えられると、ｍＧＦＲは以下によって導出される：

５．ｍＧＦＲの計算値を用いて、マーカーの間隙腔への測定漏出率を次のように計算する：

６．ｍＧＦＲの計算値及びλを用いて、間隙体積を次のように算出する：

実施例８：３対数適合アルゴリズムの場合の間隙体積の測定
１．データは、時間ゼロと呼ばれる時間点を含む３指数曲線近似アルゴリズムに適合させた。この点は、小マーカー又はクリアランスマーカーの投与濃度を既知の血漿体積で割ることによって計算した。既知の血漿体積は、大マーカー又は血漿マーカー（１５０ｋＤ）の投与濃度を、下記の試験の経過中に血液サンプルから採取した大型マーカーの測定平均濃度で割ることによって算出した。用量は１２０００μｇのＦＤ００３であった。さらに、ＦＤ００１（約７０００ダルトンのサイズ）が、適合の本実施例においても使用されたことに留意されたい。

２．計算されたＰＶ（Ｖ_１）を使用すると、時点０における小又はクリアランスマーカーの濃度（Ｃ_０）を次のように計算することができる：

３．３指数曲線近似アルゴリズムを用いて適合させるための、経時的に小又はクリアランスマーカーの濃度を表すサンプルデータを下記の表３に列挙する。

上の表３からのデータのための３指数曲線適合アルゴリズムを使用して得られた曲線適合データを図１７に示す：
Ａ＝７．６４９１
α＝０．１３４２
Ｂ＝４．３９８２
β＝０．０２５３
Ｃ＝１．０１０５
γ＝０．００２５

４．クリアランスされたマーカー又は小マーカーの初回投与量がＤ１＝３５０００μｇ／ｍｌであることが与えられると、次の方法でｍＧＦＲを導出した：

５．次いで、ｍＧＦＲの計算値を用いて、間隙空間λへのマーカーの測定漏出率を次のように計算する：

６．ｍＧＦＲの計算値及びλを用いて、間隙体積を次により算出した：

本明細書に記載されている間隙体積を計算するためのプロセス、特に上記実施例６～８を参照して、図１５のシステムダイアグラム及び図１８のフローダイアグラムを参照して説明する。具体的には、開始するために、プロセスブロック１８０２によって示されるように、試験期間中の血液中の大マーカー及び小マーカーの両方の濃度を表す複数のＶＦＩ試料データ２２２が取得される。このような取得は、周辺装置１１２及びコンピュータ１１０を使用してリアルタイムで行うことができ、又はメモリ２１０内の以前に記憶されたデータから行うことができる。次に、プロセスブロック１８０４によって示されるように、大マーカーの投与濃度を血液サンプルからの測定平均濃度で割ることによって、血漿体積Ｖ_１の値が計算される。その後、算出された血漿体積（Ｖ_１）を用いて、プロセスブロック１８０６によって示されるように、時間ゼロにおける小マーカー又はクリアランスマーカーの濃度（Ｃ_０）が算出される。ブロック１８０４及び１８０６によって示されるプロセスは、ＣＰＵ２２０上で実行可能なＴ_０演算モジュール２０２によって実行され得る。次に、データサンプルは、プロセスブロック１８０８によって示されるように、ＣＰＵ２２０上で実行する曲線適合モジュール２０４によって、Ｃ_０の値、及び双指数曲線適合アルゴリズム又は三指数曲線適合アルゴリズムの値及びいずれかを使用して曲線に適合される。次に、生成された曲線から、プロセスブロック１８１０によって示されるように、ｍＧＦＲ計算モジュール２０９によって、以下の適合曲線パラメータのいずれかに対する値が導出される。
α＝急な線の傾き
β＝中央線の傾き
γ＝浅い直線の傾き
Ａ＝急な曲線の大きさ
Ｂ＝中央曲線の大きさ
Ｃ＝最遅曲線の大きさ

次に、クリアランスされたマーカー又は小マーカーの用量Ｄ_１、及び計算された適合された曲線パラメータを用いて、プロセスブロック１８１２によって示されるように、ｍＧＦＲの値が計算される。工程１８１０において、双指数曲線適合アルゴリズムが利用される場合、ｍＧＦＲの値は、浅い線の勾配γ、又は最も遅い曲線の大きさＣのいずれについても値なしで計算され得ることに留意されたい。ｍＧＦＲの計算値を使用して、間隙空間へのマーカーの測定漏出率が、プロセスブロック１８１４によって示されるように、間隙体積計算モジュール２１１によって計算される。次いで、ｍＧＦＲの計算値及び間隙体積は、プロセスブロック１８１６によって示されるように、間隙体積計算モジュール２１１によって計算される。次いで、プロセスブロック１８２０に示されるように、ユーザインターフェース１１８を介してサンプルユーザによって示されるように、初期サンプルの値、中間計算値、及び患者関連情報値を含む、適合した曲線及び他の関連データのグラフ表示とともに、間隙体積の計算値及び推奨される診断応答をＣＰＵ２２０上で実行するユーザインタフェースモジュール２０８を介してユーザに提示することができる。間隙体積の計算値は、決定工程１８２０によって示されるように、ＣＰＵ２２０上で実行される決定エンジンモジュール２０５によって、体重、身長、年齢などの対象の様々な特性に基づいて動的に生成される特定の形態又は閾値に関連する間隙体積について、１つ以上の格納された所定の閾値２２７、又は閾値の範囲と比較されてもよい。閾値を超えた場合、ＣＰＵ２２０上で実行する推奨エンジンモジュール２０６は、プロセスブロック１８２２及び１８２４によって示されるように、ユーザインターフェース１１４を介して視認可能な、治療的及び任意の投与量の形態で、治療を対象に静脈内投与することを推奨することができる。読者は、システム１００の上述のモジュールの機能に対する、別紙６及び実施例７及び８の工程計算工程１～６に示されるサンプル計算及び方程式の関連性を理解するであろう。

システムアーキテクチャ
本明細書に開示される技術及び方法は、本明細書に記載されるシステム及び装置を使用して実施することができる。図１５は、コンピュータ１１０と、周辺装置１１２と、提示装置１１５と、ネットワークインフラストラクチャ１１６とを備えるシステムアーキテクチャ１００を示すブロック図である。コンピュータ１１０は、中央処理ユニット２００と、メモリ２１０と、通信インターフェース１１４とを備える。一実施形態では、ＣＰＵ２００は、多数の専有モジュールを実行する汎用プロセッサを備えることができ、その各々は、限定されるものではないが、Ｔ_０計算モジュール２０２、曲線適合モジュール２０４、決定エンジン２０５、推奨エンジンモジュール２０６、ユーザインタフェースモジュール２０８、ｍＧＦＲ計算モジュール２０９、及び間隙体積計算モジュール２１１を含む特定のアルゴリズム機能を実行するようにプログラムされる。メモリ２１０は、ＶＦＩサンプルデータ２２２、較正及び他の雑多なデータ値２２４、所定の間隙体積閾値２２７、及び間隙体積閾値が疾患の文脈内で成功した場合、その中で図１５に示されるように、治療推奨値２２８の値を記憶する。様々なアルゴリズムモジュール実行可能コンピュータ１１０の相互作用を介して間隙体積を計算するためのプロセスは、図１８のフロー図を参照して詳細に説明される。コンピュータ１１０は、コンピュータ１１０が周辺装置１１２、提示装置１１５及びネットワークインフラストラクチャ１１６と相互作用することを可能にする通信インターフェース１１４をさらに備える。

上述のシステム及び方法の実施形態は、デジタル電子回路、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア及び／又はそれらの組み合わせで実施することができる。実装は、コンピュータプログラム製品としてもよい。実装は、例えば、データ処理装置による実行のために、又はデータ処理装置の動作を制御するために、機械可読記憶装置内にあることができる。実装は、例えば、プログラマブルプロセッサ、計算機、及び／又は複数のコンピュータであってもよい。

コンピュータプログラムは、コンパイル言語及び／又は解釈言語を含む任意の形式のプログラミング言語で提供され、コンピュータプログラムは、スタンドアロンプログラムとして、又は、コンピューティング環境での使用に適したサブルーチン、要素、及び／又は他のユニットとして、任意の形式で展開することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上で、又は１つのサイトで複数のコンピュータ上で実行されるように配置することができる。

本明細書に記載される方法の種々の数学的計算及び工程は、コンピュータプログラムを実行して、入力データを操作して出力を生成することによって開示された方法の機能を実行する１つ以上のプログラマブルプロセッサによって実行することができる。方法工程は、特殊目的論理回路として実施される装置によっても実行することができる。回路は、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）及び／又はＡＳＩＣ（アプリケーション専用集積回路）であってもよい。サブルーチン及びソフトウェアエージェントは、その機能を実現するコンピュータプログラム、プロセッサ、特殊回路、ソフトウェア、及び／又はハードウェアの一部を参照することができる。

本開示のシステムの構成要素は、回路、ソフトウェア、通信装置アプリケーションなどのアプリケーションを実行するように構成されたプログラム可能な回路、又はプログラム可能な回路上で実行されるように構成された回路とソフトウェアの両方の組み合わせシステムとして具現化することができる。実施形態は、少なくとも１つのプロセッサに説明された方法工程を実行させる命令のセットを記憶する機械可読媒体を含んでもよい。機械読み取り可能媒体は、一般に、コンテンツ又はデータを検索するために機械によってアクセスすることができる任意の記憶媒体として定義される。機械可読媒体の例には、磁気光学ディスク、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、消去可能なプログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電子的に消去可能なプログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、ソリッドステート通信装置（ＳＳＤ）、又はコンピュータのような機械によって実行される命令を記憶するのに適した他の機械可読デバイスが含まれるが、これらに限定されない。

コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサは、一例として、汎用及び特殊目的マイクロプロセッサ、並びに任意の種類のデジタル・コンピュータの任意の１つ以上のプロセッサを含む。一般に、プロセッサは、読み出し専用メモリ又はランダムアクセスメモリ又はその両方から命令及びデータを受信する。コンピュータの本質的な要素は、命令を実行するためのプロセッサ、及び命令及びデータを記憶するための１つ以上のメモリデバイスである。一般に、コンピュータは、データを記憶するための１つ以上の大容量記憶装置（例えば、磁気ディスク、光磁気ディスク、又は光ディスク）からデータを受信し、及び／又はデータを転送するように動作可能に結合することができる。

実施形態では、周辺装置１１２は、データのサンプリング及びメモリ２１０への記憶のための適切な光結合を介してコンピュータ１１０に結合された光プローブを用いて実施することができる。実施形態では、プローブは、光ファイバーケーブル又は光反射パイプなどの「光導管」又は透明光導波管を含み、これは、ある位置から他の位置へ光シグナルを送信することができる。光導管は、単一の光ファイバーケーブルのような光導波管、又は共通の光源及び光ファイバーケーブルの束のような光インターフェースの周りに配置された複数の光導波管を含んでもよい。実施形態では、光学導管は、近位端及び遠位端を有し、遠位端は、光学導管と血管系との間に非侵襲的インターフェースを形成し、その結果、血管系における蛍光分子の蛍光強度が、光学導管の遠位端における光学インターフェースを介して、血管系から光学導管の近位端まで伝達される。光学導管の近位端を蛍光検出器に接続して、血管系における蛍光マーカーの蛍光強度を監視することができる。光導管は、口腔安定ガイドを超えてもよく、又は口腔安定ガイドが光導管の運動を制限するように、安定ガイドの表面と機械的に連通して設定してもよい。口腔安定ガイドは、歯科挿入物を含み得る。口腔安定化ガイドはまた、舌下の光導管の位置を維持するための光ガイド突出部を含んでもよい。

口腔プローブは、均一な透明材料を含んでもよく、又は透明領域及び可動領域を含んでもよい無菌シースをさらに含んでもよい。口腔プローブは、光学界面と組織部分との間の透明な無菌バリアを維持するための適合領域、又は光学位置決めガイドと生物学的環境との間の無菌バリアを維持するための可動領域をさらに含んでもよい。蛍光タグを励起するための光源は、当該技術分野で公知である。プローブの場合、光源は、プローブと一体であってもよく、又はプローブから分離していてもよい。

ユーザとの対話を提供するために、上述の技術は、提示装置１１５を有するコンピュータ上に実装することができる。実施形態では、提示装置１１５は、液晶ディスプレイモニタなどの専用ディスプレイモニタを備えることができ、又は、ブラウザ装置、電話、ＩＰ電話、携帯電話、パーソナル・デジタル・アシスタント装置、ラップトップコンピュータ、電子メール装置、及び／又は他の通信装置を含むが、これらに限定されない、任意の数のディスプレイ装置で実現することができる。ブラウザ装置は、例えば、ワールドワイドウェブブラウザ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）、Ｍｏｚｉｌｌａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ）を備えたコンピュータ（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ）を含む。モバイルコンピューティングデバイスは、例えば、スマートフォン又はタブレット（例えば、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、ｉＰａｄ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）デバイス、Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｐｈｏｎｅ（登録商標）など）を含む。

図１４に示すユーザインターフェース１１８のようなユーザインターフェースは、コンピュータ１１０のユーザインタフェースモジュール２０８によって描画される。このようなユーザインターフェースは、ユーザがユーザインターフェース上に描画された視覚アイコンとの対話に基づいてアクセスを選択し、情報を操作することを可能にする１つ以上のタッチ・センシティブ・エレメントを含んでもよい。加えて、ユーザとの対話は、例えば、ユーザがコンピュータに入力を提供する（例えば、ユーザインターフェース要素と対話する）ことができるキーボード及びポインティングデバイス（例えば、マウス又はトラックボール）を介することができる。他の種類の装置を使用して、ユーザとの対話を提供することができる。他の装置は、例えば、任意の形態の感覚フィードバック（例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、又は触覚フィードバック）でユーザにフィードバックを提供することができる。ユーザからの入力は、例えば、音響入力、音声入力、及び／又は触覚入力を含む任意の形式で受信することができる。

上述の技術は、バックエンド成分を含む分散コンピューティングシステムにおいて実施することができる。バックエンド成分は、例えば、データサーバー、ミドルウェア成分、及び／又はアプリケーションサーバーであり得る。上述の技術は、フロントエンド成分を含む分散コンピューティングシステムにおいて実施することができる。フロントエンド成分は、例えば、グラフィカルユーザインタフェース、ユーザが例示的な実装と対話できるＷｅｂブラウザ、及び／又は送信装置のための他のグラフィカルユーザインタフェースを有するクライアントコンピュータであってもよい。システムの構成要素は、任意の形態又は媒体のデジタルデータ通信（例えば、通信ネットワーク）によって相互接続することができる。通信ネットワークの例には、ローカルエリアネットワーク、ワイドエリアネットワーク、インターネット、有線ネットワーク、及び／又は無線ネットワークが含まれ、これらは、クラウド・ネットワーク１１６として図１５に示されるコンピュータ・ネットワーク・インフラストラクチャ内の任意の他のリソース又は処理要素に対してコンピュータ１１０を提供することができる。

データ送信及び命令は、通信ネットワークを介しても発生することができる。コンピュータプログラム命令及びデータを具体化するのに適した情報キャリアは、例示的な半導体メモリデバイスを含む、あらゆる形態の不揮発性メモリを含む。情報キャリアは、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスク、内部ハードディスク、リムーバブルディスク、光磁気ディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、及び／又はＤＶＤ－ＲＯＭディスクであり得る。プロセッサ及びメモリは、特別目的論理回路によって補足され、及び／又は特別目的論理回路に組み込むことができる。

開示された方法の目的を達成するために必要とされる種々の処理工程は、クライアント／サーバモデルに記述され得、ここで、１つ以上のプロセスはクライアントとして、そして他のプロセスはサーバとして実行される。実施形態では、クライアントとサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行され、互いにクライアント－サーバ関係を有するコンピュータプログラムによって生じる。このようなシステムでは、クライアント・プロセスとサーバ・プロセスは一般に互いに離れており、典型的には通信ネットワークインフラストラクチャを介して相互作用するが、このようなネットワークは、将来、パケット交換ネットワークと回線交換ネットワークの両方又はそれらの任意の組み合わせを含む任意の既知のネットワークインフラストラクチャ・成分又は謝罪を含むことができる。パケットベースのネットワークには、例えば、インターネット、キャリアインターネットプロトコル（ＩＰ）ネットワーク（例えば、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、キャンパスエリアネットワーク（ＣＡＮ）、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、ホームエリアネットワーク（ＨＡＮ））、プライベートＩＰネットワーク、ＩＰプライベートブランチエクスチェンジ（ＩＰＢＸ）、ワイヤレスネットワーク（例えば、無線アクセスネットワーク（ＲＡＮ）、８０２．１１ネットワーク、８０２．１６ネットワーク、一般パケット無線サービス（ＧＰＲＳ）ネットワーク、ＨｉｐｅｒＬＡＮ）、及び／又は他のパケットベースのネットワークが含まれ得る。回線ベースのネットワークには、例えば、公衆交換電話網（ＰＳＴＮ）、構内交換機（ＰＢＸ）、無線ネットワーク（ＲＡＮ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）ネットワーク、時分割多元アクセス（ＴＤＭＡ）ネットワーク、モバイル通信用グローバルシステム（ＧＳＭ）ネットワーク）、及び／又はその他の回線ベースのネットワークが含まれ得る。

用語は、各々のオープンエンドを含み(comprise)、含む(include)、及び／又は複数の形態を含み、リストされた部分を含み、リストされていない追加の部分を含むことができる。用語及び／又はオープンエンドであり、リストされた部分の１つ又は複数、及びリストされた部分の組み合わせを含む。

読者は、本明細書に開示されたシステム及び技術によって、うっ血性心不全、高血圧、慢性腎疾患又は敗血症のいずれかを含むがこれらに限定されない特定の疾患状態の診断に有用であり得る間隙空間の体積を含む、ある種のバイオメトリクス指標のかなり正確な表示を、開業医が得ることができることを理解するであろう。

本開示のいくつかの実施形態が図面に示されているが、開示が当該技術分野と同程度の広い範囲であり、明細書も同様に読まれることが意図されているので、本開示がそれに限定されることは意図されていない。上記実施形態の任意の組合せもまた考えられ、添付の特許請求の範囲の範囲内である。従って、上述の説明は、限定的なものとして解釈されるべきではなく、単に特定の実施形態の例示として解釈されるべきである。

Claims (18)

1. 疾患を有する又は疾患のリスクがある対象に対する治療を選択する方法であって、
   （Ａ）ある時点Ｔｍにおいて、第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の分布の血管体積を測定する工程であって、第１のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過可能であり、第２のＶＦＩは対象の糸球体によって濾過不可能である工程；
   （Ｂ）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度の濃度に、Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度とＴｍにおける第２のＶＦＩ濃度との比を乗じることによって、第１のＶＦＩに対するＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）値を計算する工程；
   （Ｃ）Ｃ_Ｔ０値、及びＴｍにおける第１のＶＦＩ及び第２のＶＦＩの測定濃度から対象の間隙体積を算出する工程；
   （Ｄ）計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とする対象として分類される間隙体積の閾値を超える場合、対象への投与のために１つ以上の治療を選択する工程
   を含む前記方法。
2. （Ｅ）ある時点Ｔｍにおいて、対象における第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の測定濃度を表すデータを得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. （Ｃ）が、（Ｃ１）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度の濃度に、（Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度）の値を乗じることにより、第１のＶＦＩに対するＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算することを含む、請求項１に記載の方法。
4. （Ｃ）が、（Ｃ１）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度の濃度に、Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度とＴｍにおける第２のＶＦＩ濃度との比較のためのプロキシ値を乗じることによって、第１のＶＦＩに対するＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算することを含む、請求項１に記載の方法。
5. （Ｃ）が、（Ｃ２）第２のＶＦＩの投与濃度を、複数の試料からの第２のＶＦＩの測定された平均濃度で割ることによって、血漿体積の値を計算することをさらに含む、請求項３又は４に記載の方法。
6. （Ｃ）が、（Ｃ３）計算された血漿体積（Ｖ_１）を使用して、時間０における最初のＶＦＩの濃度（Ｃ_０）を計算することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. （Ｃ）が、（Ｃ４）第１のＶＦＩの複数のサンプルデータを、曲線適合アルゴリズムの値及び曲線適合アルゴリズムを用いて曲線に適合させることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. （Ｃ）が、
   （Ｃ５）得られた適合曲線のパラメータについて複数の値を計算する工程；及び
   （Ｃ６）適合曲線のパラメータに対する複数の値及び小マーカーの初期用量に対する値を用いてｍＧＦＲ値を計算する工程
   をさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. （Ｃ）が、（Ｃ７）ｍＧＦＲの計算値を用いて、間隙空間への最初のＶＦＩの測定された漏出率を計算する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
10. （Ｃ）が、（Ｃ８）間隙空間への第１のＶＦＩの測定された漏出率とｍＧＦＲの計算値を用いて間隙体積を計算することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 患者の間隙体積を計算するためのシステムであって、
    （Ａ）ある時点Ｔｍにおいて対象の糸球体によって濾過可能な第１のＶＦＩと、対象の糸球体によって濾過不可能な第２のＶＦＩの両方の濃度を測定するために動作する周辺装置；
    （Ｂ）第１のＶＦＩ及び第２のＶＦＩの複数の測定濃度値、間隙体積の複数の閾値、及び閾値間隙体積値に関連する複数の治療推奨値を記憶するために動作するメモリ；
    （Ｃ）周辺装置及びメモリに接続され、次のように動作するプロセッサであって、
    ｉ）Ｔｍにおける第１のＶＦＩと第２のＶＦＩの両方の分布の血管体積を決定すること；
    ｉｉ）Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度に、（Ｔｍにおける第１のＶＦＩ濃度）／（Ｔｍにおける第２のＶＦＩ濃度）の比を乗じることにより、第１のＶＦＩに対するＴ_０濃度（Ｃ_Ｔ０）を計算し、
    ｉｉｉ）Ｃ_Ｔ０値及びＴｍでの測定濃度から対象の間隙体積を算出する、前記プロセッサ；
    （Ｄ）プロセッサ及びメモリに操作可能に結合され、計算された間隙体積を提示するために動作する提示装置
    を含む前記システム。
12. 前記提示装置は、提示装置であり、前記計算された間隙体積が、治療及び／又は治療の調節を必要とする対象として分類する間隙体積の閾値を超える場合に、前記対象に投与するための１つ以上の治療の選択を可能にするユーザインターフェースを提示するようにさらに動作する、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記提示装置は、計算された間隙体積、超過閾値、又はユーザに推奨される選択された処置のいずれかを提示するための視覚ディスプレイ及び音声トランスデューサのうちの１つを備える、請求項１１に記載のシステム。
14. 前記提示装置は、視覚提示装置を備える、請求項１２に記載のシステム。
15. 前記周辺装置は、プローブを備える、請求項１１に記載のシステム。
16. 前記周辺装置が、前記対象の口腔内に使い捨て可能な口腔プローブを備え、前記口腔プローブが、前記プロセッサに結合可能な光導管を備える、請求項１５に記載のシステム。
17. 前記システムは、分光分析器をさらに備える、請求項１１に記載のシステム。
18. 対象の間隙空間体積の値に基づいて、疾患を有する、又は疾患のリスクがある対象に対する治療を選択する方法であって、
    （Ａ）対象の血液試料中の小マーカー及び大マーカーの濃度を表す複数の試料データ値を一定期間取得する工程であって、小マーカーは対象の糸球体により濾過可能であり、大マーカーは対象の糸球体により濾過不可能である工程；
    （Ｂ）対象に提供される大マーカーの投与濃度を、複数の試料データ値からの大マーカーの測定平均濃度で割ることにより、対象の血漿体積の値Ｖ_１を計算する工程；
    （Ｃ）血漿体積の計算値（Ｖ_１）を用いて、時間０における小マーカーの濃度値（Ｃ_ｏ）を計算する工程；
    （Ｄ）Ｃ_０の値を用いて、少なくとも小マーカーの複数のサンプルデータ値を曲線に適合させる工程；
    （Ｅ）結果として得られる適合した曲線のパラメータについて複数の値を計算する工程；
    （Ｆ）適合曲線のパラメータのための複数の値、及び対象に提供される小マーカーの初期用量のための値を用いて、ｍＧＦＲの値を計算する工程；
    （Ｇ）ｍＧＦＲの計算値及び適合曲線のパラメータに対する計算された複数の値を用いて、対象の間隙空間への小マーカーの漏出率の測定値を導出する工程；
    （Ｈ）小マーカーの間隙空間への漏出率の測定値及びｍＧＦＲの計算値並びに適合曲線のパラメータの計算値を用いて、対象者の間隙空間体積の値を導出する工程；並びに
    （Ｉ）間隙腔体積の導出値が、疾患の治療及び／又は治療の調節を必要とする対象として分類する間隙腔体積の閾値を超える場合、対象に投与するための１つ以上の治療を選択する工程
    を含む前記方法。

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