JP2020163170A - 生体指標をモニターするための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】哺乳類対象における生体指標の測定方法を記載する。【解決手段】対象の生体指標には、ヘマトクリット、血漿容積、分布容積、および糸球体濾過率が含まれる。これらの方法は、特に急激な失血を起こしている対象およびヘマトクリットが不安定な対象に適用し得る。ヘマトクリットは、動的蛍光マーカーおよび静的蛍光マーカー、または2つの蛍光タグを有する単一の静的マーカーを有する注入物を対象の血管系に投与し、それらのマーカーまたは蛍光タグの発光強度を一定期間モニターすることにより測定できる。ヘマトクリットは、その後、較正済み分光分析器を用い、T0におけるマーカーの生比率を決定し、見かけヘマトクリットを算出し、そして補正係数を適用することにより算出できる。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本願は、2012年2月17日に出願された米国仮特許出願第61/600,182号の優先権の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
本願は、2012年2月17日に出願された米国仮特許出願第61/600,182号の優先権の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、一般に、哺乳類対象、好ましくはヒトの対象から生体情報を収集するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、対象の血管系に1つまたはそれ以上の蛍光マーカーを含む較正済み注入物を導入することにより、対象のヘマトクリットおよび他の生理学的パラメータを定量し、蛍光マーカーの発光強度を一定の期間にわたりモニターするための蛍光分光方法に係る。
生体指標は、患者の診断の助けとすべく医療関係者が用いる有効な手段であるが、生体情報に迅速かつ正確な定量的アクセスをしなくてはならないので、医療処置の経過を適切に判断する能力が限られることが多い。医療関係者が用いる一般的な生体指標として、中核体温、血圧、心拍および呼吸数、血液の酸化およびヘマトクリット、糸球体濾過率(「GFR」)などが挙げられる。医療関係者は、複数の生体指標を評価してから特定の治療を決定することを希望するが、それらの指標を評価するよりも先に患者の状態が悪くなるおそれもある。こういった状況では、医療関係者は、限定された情報を用いて判断を下す必要があるので、患者の生存の可能性が減少するおそれがある。したがって、迅速かつ正確に一つまたは複数の生体指標を決定できる方法および装置が必要である。
ヘマトクリット(「HCT」)は、一般的にはパック細胞容積とも呼ばれ、全血容積に対する赤血球の容積の割合である。ヘマトクリットは性別および年齢によって異なることがある。健康な成人ヒトの典型的なヘマトクリットレベルは男性で45%、女性では約40%である。HCTは、一般に、患者の治療の初期段階で診断の助けとすべく使用され、HCTレベルが異常だと、特定の病状を示すことがある。ヘマトクリットレベルが異常に高いと、デング熱、低酸素症関連疾患、例えば、COPD、脱水等に関与し、一方ヘマトクリットレベルが異常に低いと、出血、低エリスロポエチンレベルに起因する慢性腎疾患、うっ血性心不全などに関与する。
HCTを決定するのに現在利用可能ないくつかの方法および装置がある。「パック細胞容積」という名称は、血液のヘパリン化試料に遠心力をかけてから全血容積に対する赤血球の容積の割合を測定するという従来のHCT決定方法に由来する。この方法は比較的正確であるが、血液試料は、分析のため患者の処置室から離れた医学実験施設に送られることが多いので、試料の処理時間が著しく増え、時間に厳しい医療の状況ではその有用性が限られてしまう。
血液の光学特性を利用することにより従来の方法における限界に対処するために、例えばHema Metrics(Kaysville,UT)の「Critxcan」等の非侵襲的な分光HCT装置が開発されてきた。血液は非線形の光学特性を有するので、その光の減衰係数が波長依存性となることが当該分野で知られている。これらの減衰係数はヘマトクリット依存性であることも知られている。620および680nm等のいくつかの波長では減衰係数が比較的線形であるが、488および594nm等の波長では減衰係数が非線形であることが知られている。非侵襲的な分光HCT装置は、血管が多い組織部で、異なる波長および減衰係数を持つ複数の光信号の相対的な減衰を測定する。従来の操作は、光信号を伝送することにより開始する。この光信号は第一光導管を通って第一光インターフェイスへ伝送され、組織部に届く。ここで、組織は、光信号と光学的に相互作用することで、減衰信号を発生する。減衰信号は、次に第二光学インターフェイスに伝送されるか又は反射することがある。第二光学インターフェイスでは、第二光導管が検出器に光学情報を伝送する。次に、減衰信号の強度比を、所定の数学的な関係式を用いて、ヘマトクリットレベルに変換する。これらの非侵襲的な分光HCT方法および装置は、典型的には、正確な測定を可能にするのに十分な信号対雑音比を得るために、相対的パルス信号解析といった1つまたは複数の従来のノイズ処理技術を用いる。
本願で用いる「光導管」とは、ある場所から別の場所へ光信号を伝送することが可能な、光ファイバケーブルまたは光反射パイプといった透明な光導波路を意味する。光導管には、単一の光ファイバケーブルといった光導波路、又は光ファイバケーブル束といった一般的な光源および光インターフェイスの周囲に配置された複数の光導波路を含み得る。「光インターフェイス」とは、光源又は光信号検出器から遠位側の光導管の末端を、外部環境から隔てる光学的な境界のことである。
非侵襲的な分光HCT装置およびその他の非侵襲的な直接分光装置、例えばパルス酸素濃度計等は、ほぼ即時に比較的正確な結果を示すものの、複数の光インターフェイスを収容しなくてはならないので、組織の比較的大きな部分が必要であるという意味で制限される。これらの装置は、皮膚組織が十分なレベルの光情報を伝送可能でなくてはならないことよっても制限され、かつ複数の光インターフェイス間における光学的形状が固定される必要があることによっても限定され、その結果として、装置が物理的に剛性なものになることが多い。更に、複数の光インターフェイス間で光学的形状が固定されると、複数の光インターフェイスでの光散乱に起因する光ノイズのため、使い捨て滅菌バリア、例えば、低密度ポリエチレン(LDPE)プラスチックライナーを使用した無菌環境維持の可能性によっても装置が制限されてしまう。結果、無菌環境を維持するために、分光センサー自体を廃棄する場合が多い。集中治療室で使用される使い捨てパルス酸素濃度計が、一般的な例である。この戦略により無菌環境は維持されるものの、従前の滅菌バリアの使用と比較すると、医療費がかなり増加してしまう。
単一の軟性光導管により糸球体濾過率(「GFR」)をモニターし血漿容積を決定するための侵襲的な間接蛍光分光方法および装置が、従前に、米国特許出願第12/425,827号および第12/946,471号、ならびにPCT特許出願第PCT/US2009/040994号及び第PCT/US10/32997号に開示されている。本願で定義するように、用語「血漿容積」とは、対象の血管系に含まれる全血漿量のことを指し、用語「循環血漿容積」とは、対象の血管系に含まれるもののうち流れている血漿の量を指す。「血漿容積」および「循環血漿容積」の測定値は互いに類似し関連し合うが、同じではない。
蛍光分光システムは、従来、蛍光マーカーを励起するための光源、光源を伝送し蛍光信号を受信するための光導管、蛍光信号を測定するための光検出器、デジタルメモリ記憶装置などの分光データセットを保存するための手段、デジタル演算プロセッサなどの分光データを処理してGFRを算出するための手段、デジタルディスプレイなどのGFRを算出するための出力、を含む。
GFRは、蛍光分光システムを使用して、光導管の末端を動物対象の血管に挿入し、蛍光特性(すなわち、励起および発光波長)の第一セットに係る動的マーカーおよび蛍光特性の第二セットに係る静的マーカーを含むボーラス注射を投与し、静的マーカーに対する動的マーカーの減少を一定期間蛍光的にモニターし、そして一連の数学的な工程を用いてこれらのマーカーの相対的な変化に基づきGFRを算出することにより決定できる。あるいは、先に定義したように、分布容積を、一旦静的マーカーが準安定な血管分布に達したらその蛍光信号強度を測定し、そして信号強度の減少をボーラス注入の希釈率と相関させることにより決定してもよい。
蛍光分光システムは、典型的には蛍光マーカーをモニターするのに低侵襲の光導管を使用する。蛍光マーカーをモニターするのに非侵襲的な光導管を使用するのは有利であるものの、信号強度が比較的低く組織の自家蛍光と混ざってしまうので使用が阻害される。口腔は、非常に血管が多い特別な場所で、比較的薄い組織なので、組織の自家蛍光が限られており高い信号対雑音比をもたらし得る。しかしながら、口腔は、常に動く場所なので再調整が必要な場所でもある。現在利用可能な光学経口プローブは全て、口腔の動きに対応するために熟練した作業者が手動で絶え間なく位置決めすることが必要である。
HCTを決定する従来の分光方法では、血液の光学特性は観察期間中一定しているものと仮定する。この仮定を直接応用して、観察期間の長さとは独立にHCTに対する複数の波長の光信号の減衰を相関させる。GFRおよび血漿容積を決定するのに使用する従来の蛍光注入物は、ヒトに使用するために開発されたもので良好な生体適合性を示す。また、HCTは特定の医療状況においてGFRおよび血漿容積とともに評価されることが多い。しかし、それら従来の蛍光注入物は、注射物に使用する動的マーカー濃度の絶えまない変化により光学特性が変動するため、HCTを測定するのには用いられていない。
非侵襲的な直接分光方法および装置には、形状が固定された複数の光インターフェイスおよび光導管を用いる必要があり、その結果、装置が物理的に剛性なものになり、滅菌も困難になる。蛍光分光システムは、単一の光導管によりGFRおよび血漿容積を測定できるが、それらは、従来から、動的マーカー濃度が絶えまなく変化することに起因してヘマトクリットを測定できないでいる。したがって、患者のヘマトクリットを蛍光的に測定する無菌かつ正確な方法を開発することが臨床的見地から依然として必要である。本発明は、上述の問題およびその他の問題を解決し、そして従来の診断技術ではもたらされなかった利点および態様を提供するために設ける。本発明の特徴および利点は、添付の図面を参照して進める以下の詳細な説明により十分に説明する。
本発明は、哺乳類対象におけるヘマトクリット、GFRおよび他の生体指標を測定するシステムおよび方法に関する。
本発明の1つの態様は、哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための注入物であって:(a)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;(b)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および(c)注入物担体、を含む場合があり;ここで第一蛍光マーカーは動的分子であり、かつ第二蛍光マーカーは静的分子であり;そして当該注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている、注入物を提供することである。
別の態様では、注入物は、(a)第一蛍光タグおよび第二蛍光タグを有する単一の静的マーカー、ここで第一蛍光タグは第一励起波長および第一発光波長を有し、かつ第二蛍光タグは第二励起波長および第二発光波長を有する;ならびに(b)注入物担体、を含む場合があり;ここで注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている。
本発明の更なる態様は、哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法であって:(a)以下の(i)〜(iii)を含む注入物を設ける(i)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;(ii)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および(iii)注入物担体;ここで第一蛍光マーカーは動的分子であり、かつ第二蛍光マーカーは静的分子である;(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光マーカーを第二励起波長により励起する;(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光マーカーの第二発光波長の第二強度を測定し、第一蛍光マーカーからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光マーカーからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;(h)分光データセットから(本明細書にて定義した)生比率を得て、種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する、工程を含み得る方法を提供することである。
本発明の更に別の態様では、哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法は、(a)以下の(i)〜(ii)を含む注入物を設ける(i)第一蛍光タグおよび第二蛍光タグを有する単一の静的マーカー、ここで第一蛍光タグは第一励起波長および第一発光波長を有し、かつ第二蛍光タグは第二励起波長および第二発光波長を有する;および(ii)注入物担体;(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光タグを第二励起波長により励起する;(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光タグの第二発光波長の第二強度を測定し、第一蛍光タグからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光マーカーからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;(h)分光データセットから(本明細書にて定義した)生比率を得て、種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する、工程を含み得る。
本発明のなお更に別の態様は、ヘマトクリット、GFRおよび他の生体指標の測定に使用するための定期的な血液採取技術を提供することである。この技術は、上述したような動的および静的なマーカーを利用し、対象の血流から試料を連続採取する必要性を回避し、10〜60分間隔の範囲で可変の時間に採取した血液試料を利用することができる。本明細書にて定義した動的マーカーのT0濃度は、本明細書にて定義した静的マーカーの濃度を用いて直接測定できることが見出された。というのは、これら2つのマーカーの濃度比が注入時に既にわかっているからである。T0における動的マーカーの濃度は、その濃度を決定するための静的なマーカーの強度を用いて、流動している血漿内でそれらが混合し終われば、通常は注入後10〜15分以内、に算出できる。これにより、より少ない血液試料を用いて、通常2時間以内またはそれ以下という、より短い時間のスパンでGFRを決定することが可能になる。静的マーカーの使用により動的マーカーのT0濃度の予測ができるので、直接測定できない動的マーカーの測定値が与えられる。
本発明のさらに別の態様は、哺乳類対象の血管系における蛍光分子の蛍光強度を測定するために哺乳類対象の口腔内で使用するための経口プローブであって:(a)近位端および遠位端を有する縦長光導管;(b)光導管の遠位端における光インターフェイス;および(c)口腔内の光導管を制限する経口安定化ガイド、を含み;血管系における蛍光分子の蛍光強度は、光導管の遠位端における光インターフェイスを通り血管系から光導管、そしてその光導管の近位端まで伝送される、経口プローブを提供することである。
本発明は、注入物の単回注入による、血液容積、血漿容積、分布容積、糸球体濾過率(GFR)、およびヘマトクリットの同時測定を達成するために、従来の方法および装置と組み合わせて使用してもよい。
本新規技術の他の特徴および利点は、以下の説明により明らかにする。
本発明を理解するために、以下の添付図面を参照し例示として説明する。
本発明の原理の理解を促す目的のため、図を用いて例示する実施形態を参照し、特定の言語を用いて本発明を説明する。しかしながら、これらによって本発明の範囲は限定されず、本明細書等において説明した技術原理を応用して例示の装置を変更・改変したもので、当該技術に関連する当業者が通常思いつくようなものも本発明の範囲内であることが理解される。
本発明は、一般に、哺乳類対象の生体指標を測定するための組成物および方法に関する。哺乳類対象はヒトであり得る。対象の生体指標としては、ヘマトクリット、血液容積、血漿容積、分布容積、および糸球体濾過率(GFR)等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、特に急激な失血を起こしている対象およびヘマトクリットが不安定な対象に適用し得る。
簡単に言うと、ヘマトクリットは、本発明の注入物の投与およびT0におけるマーカーのピーク血管分布を含む期間にわたる血管分布の蛍光モニタリングから得られた図5に示す分光データセットを解析することによって決定できる。本願の較正済み分光分析器を使用して、分光データセットからHCTを決定してもよい。本発明の利点の1つは、対象におけるHCTを決定するために、動的および静的マーカーを利用できることである。
本願で使用する分光データセットとは、異なる蛍光波長の2つ以上の蛍光マーカーを含有する注入物の投与およびこれらの蛍光マーカーのピーク血管分布を含む期間にわたる血管分布の蛍光モニタリングから得られたデータセットを意味し、ここで、これらの蛍光マーカーの1つは動的マーカーであり、これらの蛍光マーカーの1つは静的マーカーである。
本発明の較正済み分光分析器(「較正済み分光分析器」)は、分光データセットの入力、校正識別子用の入力、ヘマトクリットを算出するための計算エンジン、および算出したヘマトクリットを報告する出力を含む。校正識別は、製造中に工場で予測し、コンピューター的にアクセス可能な場所に保存した注入物の平均パラメータと共にセットしてもよい。これは、ソフトウェアまたはハードウェアの変更を介して間接的に更新しても、あるいは注入物に特異的なパラメータをアップロードすることにより直接的に更新してもよい。注入物に特異的なパラメータは、例えばキーパッドまたはタッチスクリーンといった手動装置の使用、例えばバーコードスキャナといった半自動装置の使用、あるいは例えば無線ソフトウェアアップデートの使用による間接的な自動プロセスの使用により入力してもよい。
ヘマトクリットを決定するための注入物
本願の注入物は、第一蛍光マーカー、第二蛍光マーカー、および注入物担体を含む。各蛍光マーカーは、固有の異なる蛍光特性、すなわち、異なる励起波長および発光波長を有する。第一蛍光マーカーは、第一励起波長および第一発光波長を有する。第二蛍光マーカーは、第二励起波長および第二発光波長を有する。蛍光マーカーは、分子を蛍光にさせるフルオロフォアを含有する任意の分子である。例えば、ローダミン色素またはその誘導体(例えば、Texas Red(登録商標))、フルオレセインまたはその誘導体(例えば、フルオレセインイソチオシアネート(FITC))、クマリンおよびシアニン等、多くの蛍光色素は、本発明の蛍光マーカーとなり得るが、これらに限定されない。蛍光色素は、他の巨大分子と、例えば、共有結合を介して結合させて、意図する分子量にしてもよい。巨大分子の例としては、ポリマー、タンパク質、デキストラン、セルロース、炭水化物および核酸が挙げられるが、これらに限定されない。巨大分子は、天然化合物であっても合成化合物であってもよい。蛍光色素と巨大分子を結合させる方法は、当該分野で周知である。
本願の注入物は、第一蛍光マーカー、第二蛍光マーカー、および注入物担体を含む。各蛍光マーカーは、固有の異なる蛍光特性、すなわち、異なる励起波長および発光波長を有する。第一蛍光マーカーは、第一励起波長および第一発光波長を有する。第二蛍光マーカーは、第二励起波長および第二発光波長を有する。蛍光マーカーは、分子を蛍光にさせるフルオロフォアを含有する任意の分子である。例えば、ローダミン色素またはその誘導体(例えば、Texas Red(登録商標))、フルオレセインまたはその誘導体(例えば、フルオレセインイソチオシアネート(FITC))、クマリンおよびシアニン等、多くの蛍光色素は、本発明の蛍光マーカーとなり得るが、これらに限定されない。蛍光色素は、他の巨大分子と、例えば、共有結合を介して結合させて、意図する分子量にしてもよい。巨大分子の例としては、ポリマー、タンパク質、デキストラン、セルロース、炭水化物および核酸が挙げられるが、これらに限定されない。巨大分子は、天然化合物であっても合成化合物であってもよい。蛍光色素と巨大分子を結合させる方法は、当該分野で周知である。
第一蛍光マーカーは動的分子であり、かつ第二蛍光マーカーは静的分子である。
「動的分子」とは、分子量が十分に低いため対象の血管壁または血管系を透過できる分子のことである。動的分子は、50kDa未満の分子量を有し、より典型的には、20kDa未満の分子量を有することが当該分野で公知である。
「静的分子」とは、分子量が十分に高いため血管壁を透過できない分子のことである。静的マーカーは、最終的には血管系から除去され得るが、ある期間にわたって準安定血管濃度に達し得る。静的マーカーは、50kDa超の分子量を有し、より典型的には、200kDa超の分子量を有することが当該分野で公知である。かかるマーカーは、マーカーの分子量ならびに他の要因に応じて、約1または2〜12時間またはそれ以上の期間にわたって血管系内部に留まることができる。
一実施形態では、注入物は、同一の静的マーカーに結合した2つの蛍光タグを有する静的マーカーおよび注入物担体を含み得る。各蛍光タグは固有の異なる蛍光特性、すなわち、異なる励起波長と発光波長を有する。かかる静的マーカーの例として、Texas Red(登録商標)および、フルオレセインまたはその誘導体といった2つの異なる蛍光色素と結合した50kDa超の分子量を有するデキストラン等の巨大分子が挙げられる。
蛍光マーカーは、生体指標を測定する期間中、対象内で代謝されない。本願において、「対象内で代謝されない」という表現が意味するのは、マーカーが対象の血管系において4時間以上の半減期(T1/2)を有するということである。
本発明では、先に述べた2種類の注入物を互換的に使用できる。注入物が、2つの異なる蛍光特性を付与するような2つの別個の蛍光マーカーを有するか否かは重要ではなく、代わりに、2つの異なる蛍光特性を付与するような2つの蛍光タグを有する1つのマーカーのみを有する場合も存在する。重要なのは、注入物が、本願に記載されているような生体指標の測定を可能にする2つの異なる蛍光発光信号をもたらすることである。よって、本願にて2つの蛍光マーカーを有する注入物を使用する態様が参照される場合、これは、分子上に2つの蛍光タグを含む1つのマーカーのみを有する注入物をも含み指し示す意図である。ヘマトクリットおよびその他の生体指標の測定に至るその後の工程は、他の点で同一である。しかし、1つの分子のみを含む注入物は静的マーカーを使用し動的マーカーを使用しないので、注入物は、ヘマトクリットおよび他の生体指標の測定には使用できるが、少なくとも2つのマーカーを必要とするGFRの測定には使用できない。
本願で使用する用語「注入物担体」とは、蛍光マーカーの送達および生体適合性を良くするために、蛍光マーカーを溶解および送達できる生物学的に許容される流体を意味する。適切な担体の例として、緩衝液、食塩水などが挙げられるが、これらに限定されない。
校正識別および校正識別子
本発明の注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている。
本発明の注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている。
本発明で使用する用語「校正識別」とは、分光データセットより得られHCTの算出に用いる蛍光注入物のパラメータの集合を意味する。
パラメータには、可視蛍光注入物(VFI)のロット番号および各蛍光マーカーまたは同一のマーカー上にある各蛍光タグの較正済みの蛍光強度を含み得る。
校正識別は、一連の数字または信号で表される校正識別子として表すことができる。一実施形態では、一連の数字または信号は、これに限定されないがバーコード等の光学機械で読み取り可能なデータの表現様式であってもよい。当該校正識別子を当業者に周知のバーコード様式の校正識別子に変換するためのアルゴリズムであってもよい。
校正識別は、製造中に工場で予測し、コンピューター的にアクセス可能な場所に保存した注入物の平均パラメータと共にセットしてもよい。これは、ソフトウェアまたはハードウェアの変更を介して間接的に更新しても、あるいは注入物に特異的なパラメータをアップロードすることにより直接的に更新してもよい。
校正識別に含まれる注入物に特異的なパラメータは、例えばキーパッドまたはタッチスクリーンといった手動装置の使用、例えばバーコードスキャナといった半自動装置の使用、あるいは例えば無線ソフトウェアアップデートの使用による間接的な自動プロセスの使用により、例えば蛍光検出器または分光分析器といった別の装置に入力してもよい。
生体パラメータの算出に使用する検量線を作成するために用いる参照基準蛍光強度は、設定値の1000、およびその直後に異なる蛍光波長の各蛍光マーカーを指し示す文字がついたもの(すなわち、1000a;1000b)として校正識別子中に表すことができ;各蛍光マーカーについての参照基準からの蛍光強度の分散は、設定値の1000に対する増減値として校正識別子中に表すことができる。
試料の校正識別子を以下に示す:
LOT101A1034B0975
情報には以下が含まれる:
VFI Lot No.:101
較正による蛍光マーカー1(A)の強度:1034
較正による蛍光マーカー2(B)の強度:0975
LOT101A1034B0975
情報には以下が含まれる:
VFI Lot No.:101
較正による蛍光マーカー1(A)の強度:1034
較正による蛍光マーカー2(B)の強度:0975
較正済みの注入物
本発明の較正済みの注入物(「較正済みの注入物」)は、第一ヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第一蛍光マーカーまたは蛍光タグ、第二ヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第二蛍光マーカーまたは蛍光タグ、注入物担体、および校正識別を含み得る。校正識別は、較正済みの注入物と別に設けてもよいし、較正済みの注入物と共に設けてもよいし、校正識別子として設けてもよい。較正済みの注入物を使用して、複数の製造工程から生じる光バッチ分散を補正することにより、較正済み分光分析器の正確性および精度を更に向上させてもよい。
本発明の較正済みの注入物(「較正済みの注入物」)は、第一ヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第一蛍光マーカーまたは蛍光タグ、第二ヘマトクリット依存性蛍光減衰係数を有する第二蛍光マーカーまたは蛍光タグ、注入物担体、および校正識別を含み得る。校正識別は、較正済みの注入物と別に設けてもよいし、較正済みの注入物と共に設けてもよいし、校正識別子として設けてもよい。較正済みの注入物を使用して、複数の製造工程から生じる光バッチ分散を補正することにより、較正済み分光分析器の正確性および精度を更に向上させてもよい。
較正済みの注入物を生成するために使用する本発明の較正方法は、各蛍光マーカーまたは蛍光タグの蛍光強度標準のセット、蛍光検出器を較正するための作業標準溶液および校正溶液を生成するための調製手順のセット、校正溶液および注入物における各蛍光マーカーの蛍光強度を読みとるのに使用する蛍光検出器、を含む。
蛍光マーカー標準液のセットの手順に続いて、作業標準溶液および校正溶液を生成する。校正溶液は、各マーカーにつき注入物と同一の蛍光強度範囲内で使用する。校正溶液は、蛍光検出器のパラメータをセットするために使用する。その後、同一のセットの手順を用いて、較正すべき注入物を用いて検査溶液を生成する。較正済み蛍光検出器を用いて、較正済みの注入物の校正識別用に注入物検査溶液を生成する。
較正済み分光分析器
本発明の較正済み分光分析器(「較正済み分光分析器」)は、分光データセットの入力、校正識別子用の入力、ヘマトクリットを算出するための計算エンジン、および算出したヘマトクリットを報告する出力を含む。
本発明の較正済み分光分析器(「較正済み分光分析器」)は、分光データセットの入力、校正識別子用の入力、ヘマトクリットを算出するための計算エンジン、および算出したヘマトクリットを報告する出力を含む。
ヘマトクリットを決定するための方法
簡潔には、ヘマトクリットは、異なる蛍光波長の2つ以上の蛍光マーカーを含有する注入物の投与およびこれらのマーカーのピーク血管分布を含む期間にわたる血管分布の蛍光モニタリングから得られた分光データセットを解析することによって決定でき、ここで、これら蛍光マーカーの少なくとも1つは動的マーカーである。あるいは、注入物は、マーカーに結合した2つの蛍光タグを有する1つの静的マーカーを含むものであってもよい。本願の新規較正済み分光分析器を使用して、分光データセットからHCTを決定しもよい。本発明の利点の1つは、動物対象におけるHCTを決定するために、動的マーカーを利用できることである。
簡潔には、ヘマトクリットは、異なる蛍光波長の2つ以上の蛍光マーカーを含有する注入物の投与およびこれらのマーカーのピーク血管分布を含む期間にわたる血管分布の蛍光モニタリングから得られた分光データセットを解析することによって決定でき、ここで、これら蛍光マーカーの少なくとも1つは動的マーカーである。あるいは、注入物は、マーカーに結合した2つの蛍光タグを有する1つの静的マーカーを含むものであってもよい。本願の新規較正済み分光分析器を使用して、分光データセットからHCTを決定しもよい。本発明の利点の1つは、動物対象におけるHCTを決定するために、動的マーカーを利用できることである。
本明細書で使用する用語「時間ゼロ」または「T0」は、静脈内注入した蛍光マーカーのピーク蛍光信号強度を有することを特徴とする分光データセット内の瞬間のことである。T0は典型的にはボーラス静脈内注入後1分以内に起こる。T0は、生体パラメータの蛍光信号解析の開始を示すのに使用する。本願で使用する用語「生比率」とは、T0における蛍光信号強度の比率、すなわち動的マーカー(分子量が小さいことを示す「小さいマーカー」、または緑色スペクトルにおいて発光する蛍光タグを示す「緑色マーカー」対静的マーカー(分子量が大きいことを示す「大きいマーカー」、または赤色スペクトルにおいて発光する蛍光タグを示す「赤色マーカー」)の比率として定義し得る。本技術の重要な態様は、光学的に動的な環境における、HCT、GFR、および他の生体パラメータを決定するための生比率の使用である。
小さいマーカーの最大2分の1は、動的マーカーおよび静的マーカーの初期ボーラス注入からたったの約15分後に血流から濾過されることがわかった。従って、本発明の手順に従い、T0における動的マーカーの濃度は、例えば、本明細書に記載のように10〜15分の間隔で静的マーカーの濃度を測定する分光分析器を用いて正確に予測することができる。連続的なサンプリング手順と比較すると、総検査時間は、現在の約6時間という期間から、約1〜2時間に短縮できるので、定期的な生体サンプリング、すなわち、血管系から10〜60分毎のサンプリングで済むという点において顕著な進歩である。
本願で算出される生比率は、光プローブの光インターフェイスで観察されるヘマトクリットを算出するために、順番に使用でき、これを本願では見かけHCTと呼ぶ。侵襲的なプローブにより得られる見かけヘマトクリットは、対象の実際のHCTと異なることがある。これは、流れる系に挿入した光インターフェイス付近で発生する流体力学的なずれに起因し得る。実際のHCTは、見かけHCTに補正係数を適用することにより算出できる。補正係数は、HCTの1〜10パーセント、より具体的にはHCTの4〜5パーセントの範囲内にあり得る。典型的な補正係数の計算については、本明細書の実施例に示す。
種特異的なHCT線を決定するための方法は、較正済み蛍光検出器、較正済みの注入物、および種特異的な血液の検査容積を含む。手順は、検査容積中のHCTを変化させながら総検査容積および検査容積中の較正済みの注入物の濃度を一定に維持するように行う。較正済み蛍光検出器を、手順全体を通して検査容積の蛍光強度を読み取るように設定し構成する。従来の方法により決定した既知のHCT(Hcalib)および測定済みの総容積(Vt)を有する検査容積を調製する。既知の容積の較正済み注入物を検査容積に添加する。通常の食塩水および較正済みの注入物から、同じ濃度の較正済みの注入物を検査容積に加えた別の容積を作成する。この溶液は、手順の間に、検査容積から除去した容積を置き換えるために使用する。その後、一連の繰り返しの工程を行い、異なるHCTレベルの検査容積を作成する。容積(x)を検査容積から除去、廃棄し、同量(x)の調整済み食塩水を置き換える。この系を安定化させ、HCTの希釈に基づいた各段階におけるHCTを算出する。検査した各HCTレベルにおけるデータの「平坦部」の平均信号レベルが下記に示すように決定される。ここで、Vtは検査セットにおける総容積、Veは(血液から食塩水に)交換した容積、H0は開始HCT(溶液の交換前)、そしてH’は新HCT(溶液の交換後)である。ヘマトクリット依存性の線を作成した。ここで生比率が入力で見かけヘマトクリットは出力である。
よって、哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法は:(a)以下の(i)〜(iii)を含む注入物を設ける(i)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;(ii)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および(iii)注入物担体;ここで第一蛍光マーカーは動的分子であり、かつ第二蛍光マーカーは静的分子である;(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光マーカーを第二励起波長により励起する;(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光マーカーの第二発光波長の第二強度を測定し、第一蛍光マーカーからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光マーカーからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;(h)分光データセットから生比率を得て、種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する;工程を含み得る。この技術を用いて、血液容積、分布容積および糸球体濾過率等の他の生体指標も決定し得る。
一実施形態では、哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法は:(a)以下の(i)〜(ii)を含む注入物を設ける(i)第一蛍光タグおよび第二蛍光タグを有する静的マーカー、ここで第一蛍光タグは第一励起波長および第一発光波長を有し、かつ第二蛍光タグは第二励起波長および第二発光波長を有する;および(ii)注入物担体;(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光タグを第二励起波長により励起する;(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光タグの第二発光波長の第二強度を測定し、第一蛍光タグからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光タグからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;(h)分光データセットから生比率を得て種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する工程を含み得る。血液容積および分布容積等の他の生体指標も決定し得る。
注入物は、ボーラス注射を介してまたは点滴により血管系に導入してもよい。
蛍光強度を非侵襲的にモニタリングするための経口プローブ
本発明の安定化した経口プローブを用いて、哺乳類対象の口腔内における血管系中の蛍光マーカーの蛍光強度を非侵襲的にモニターできる。一実施形態では、プローブを口腔内の舌下に配置する。
本発明の安定化した経口プローブを用いて、哺乳類対象の口腔内における血管系中の蛍光マーカーの蛍光強度を非侵襲的にモニターできる。一実施形態では、プローブを口腔内の舌下に配置する。
プローブは、近位端および遠位端を有する縦長光導管(ここで光導管の遠位端は、光導管および血管系の間の非侵襲的なインターフェイスを形成する)および経口安定化ガイドを含み得る;ここで、血管系における蛍光分子の蛍光強度は、光導管の遠位端における光インターフェイスを通り血管系から光導管、そしてその光導管の近位端まで伝送される。光導管は光ファイバケーブルであってもよい。光導管の近位端は、血管系中の蛍光マーカーの蛍光強度をモニターするための蛍光検出器に接続されていてもよい。光導管は、経口安定化ガイドを越えてもよいし、または経口安定化ガイドが光導管の移動を制限するように、安定化ガイドの表面と物理的に連通するようにしてもよい。経口安定化ガイドは、歯科インセットを含み得る。経口安定化ガイドは、舌下の光導管の位置を維持するための光ガイド突起部を含んでもよい。
本発明の経口プローブは、更に、滅菌シースを含み得る。滅菌シースは、均一かつ透明な材料で構成してもよいし、または透明領域及び可動領域から構成してもよい。経口プローブは、更に、(a)光インターフェイスと組織との間の透明な滅菌バリアを維持するための固定領域、および(b)光学的位置決めガイドと生物的環境との間の滅菌バリアを維持するための可動領域、を含み得る。
実施例1:検量線の作成
1.段階投与による血液検査のセットを、それぞれ異なる発光波長を有する2つの蛍光マーカーを含む全血試料について行った。結果の一例を図1に示す。上側の線は、チャンネル1に記録した第一蛍光マーカーまたはタグからの第一発光信号をチャンネル1信号として示したもので、下側の線はチャンネル2に記録した第二蛍光マーカーまたはタグからの第二発光信号をチャンネル2信号として示したものである。前述したように、この段階投与による血液検査のセットは、それぞれ異なる発光波長を有する2つの蛍光タグを有する1つの静的マーカーを用いて行ってもよい。各蛍光マーカーまたは各蛍光タグは、以下、「蛍光成分」と呼ぶこともある。
1.段階投与による血液検査のセットを、それぞれ異なる発光波長を有する2つの蛍光マーカーを含む全血試料について行った。結果の一例を図1に示す。上側の線は、チャンネル1に記録した第一蛍光マーカーまたはタグからの第一発光信号をチャンネル1信号として示したもので、下側の線はチャンネル2に記録した第二蛍光マーカーまたはタグからの第二発光信号をチャンネル2信号として示したものである。前述したように、この段階投与による血液検査のセットは、それぞれ異なる発光波長を有する2つの蛍光タグを有する1つの静的マーカーを用いて行ってもよい。各蛍光マーカーまたは各蛍光タグは、以下、「蛍光成分」と呼ぶこともある。
2.各蛍光成分について各投与段階における「平坦」または安定した部分の平均信号レベルを算出する。
3.用いた既知の血液体積(Vt)、既知のVFI投与量(VD)およびこの投与量における既知の各VFI蛍光成分の濃度(D1またはD2)に基づいて、血液中に存在する各蛍光マーカーの量を各投与段階において算出した(1)。
x1;2=VD[D1;2] (1)
4.予め計算した各成分の各投与段階における平均信号レベルおよび量を用いて、各蛍光成分をプロットするための適合線を作成する(切片をゼロにする)。プロットを図2に示す。
S1=m1x1 (2)
S2=m2x2 (3)
式中、Sは信号レベル、mは適合線の傾き、そしてxは材料の量(mg)である。
4.予め計算した各成分の各投与段階における平均信号レベルおよび量を用いて、各蛍光成分をプロットするための適合線を作成する(切片をゼロにする)。プロットを図2に示す。
S1=m1x1 (2)
S2=m2x2 (3)
式中、Sは信号レベル、mは適合線の傾き、そしてxは材料の量(mg)である。
実施例2:種特異的なヘマトクリット(HCT)検量線の作成
1.血液検査を単回投与の手法で行う。既知の血液容積(Vt)および既知の血液HCT(Hcalib)を用いて、検査に必要な食塩水の量(VS)を算出した。
1.血液検査を単回投与の手法で行う。既知の血液容積(Vt)および既知の血液HCT(Hcalib)を用いて、検査に必要な食塩水の量(VS)を算出した。
Vt−VtHcalib=VS (4)
2.血液および食塩水を同一のVFIバイアルから同等に投与する。
2.血液および食塩水を同一のVFIバイアルから同等に投与する。
3.所定の容積の血液を、検査セットから取り除いて廃棄する。取り除いた血液と同量の食塩水を検査セットに注入する。この交換により、各成分の濃度および検査セットの全容積が維持されるが、分布容積対HCTの比が変化するであろう。この工程を何度も繰り返して、分布容積およびHCT比が異なる複数のデータポイントを生成する。
4.新たなポイントは次のポイントの生成前に、それぞれ安定化させる。各安定ポイントにおける新たなHCTを算出する。
(V t −V e )(H 0 )=H’ (5)
Vt
式中、Vtは装置内の全容積、Veは(血液から食塩水に)交換した容積、H0は開始HCT(溶液の交換前)、そしてH’は新HCT(溶液の交換後)である。
(V t −V e )(H 0 )=H’ (5)
Vt
式中、Vtは装置内の全容積、Veは(血液から食塩水に)交換した容積、H0は開始HCT(溶液の交換前)、そしてH’は新HCT(溶液の交換後)である。
5.データの「平坦」で安定した部分の平均信号レベルを、検査において作成した各HCTレベルで取った。
6.あらかじめ算出した値を用いて、信号レベル対HCTのプロットを図3に示すように作成した。
7.適合線を、個々の成分プロットのそれぞれについて作成した。作成に係る式は下記の通りである。
S3=m3H-r1 (6)
S4=m4H-r2 (7)
式中、Sは信号レベル、HはHCT、mは傾き、そしてrはレート(rate)である。
S3=m3H-r1 (6)
S4=m4H-r2 (7)
式中、Sは信号レベル、HはHCT、mは傾き、そしてrはレート(rate)である。
8.成分1対成分2の信号レベルの比を取り(8)、式5において各段階で算出したHCTに対する比をプロットした同じHCTデータからの適合線を図4に示すように作成した。
R=S3/S4 (8)
作成に係る式は以下の通りになるはずである。
R=KH-q (9)
式中、Rは比率、Kは傾き、HはHCT、そしてqはレート(rate)である。
R=S3/S4 (8)
作成に係る式は以下の通りになるはずである。
R=KH-q (9)
式中、Rは比率、Kは傾き、HはHCT、そしてqはレート(rate)である。
実施例3:様々な生体指標の決定
検査を対象に実施する際、VFIの「バッチ」を知っておく必要がある、というのは解釈に使用する信号較正およびHCT検量線は対象に使用したのと同じVFIの「バッチ」に基づかなくてはならないからである。
検査を対象に実施する際、VFIの「バッチ」を知っておく必要がある、というのは解釈に使用する信号較正およびHCT検量線は対象に使用したのと同じVFIの「バッチ」に基づかなくてはならないからである。
1.図5の検査データサンプルから、T0における生比率(RT0)および安定した成分2(FD003)の平均信号レベル(Savg)を抽出した。図5における下側の線はチャンネル1の信号を表し、上側の線はチャンネル2の信号を表す。
2.T0における生比率(RT0)を用いて、比率対HCTの検量線より対象の見かけHCTを算出する。
RT0=KH-q (10)
H=Happ(11)
RT0=KH-q (10)
H=Happ(11)
3.算出した見かけHCTおよび信号レベル対材料量の検量線を用いて、成分の平均信号レベルに適用するための補正量Cを算出する。
式7より:
Scalib=m4Hcalib -r (12)
Sapp=m4Happ -r (13)
Happ<Hcalibの場合、Scalib/Sapp
Happ>Hcalibの場合、Sapp/Scalib
Scalib/Sapp=C (14)
式7より:
Scalib=m4Hcalib -r (12)
Sapp=m4Happ -r (13)
Happ<Hcalibの場合、Scalib/Sapp
Happ>Hcalibの場合、Sapp/Scalib
Scalib/Sapp=C (14)
4.(14)で算出した補正係数Cを、検査データから得られた成分2の平均信号レベルSavgに適用する。
C*Savg=SC (15)
C*Savg=SC (15)
5.補正信号SCを式(16)に用いて、信号レベル対材料量の検量線に基づき成分2の材料当量を決定する。
SC=m2x (16)
x=xeq(17)
SC=m2x (16)
x=xeq(17)
6.対象に投与したVFI成分2の既知量xsub(mg)対較正に用いた既知量Vdistcalibの比、および算出した成分2の当量xeq(mg)対対象の容積Vdistcalibの比より、対象の分布容積を算出する。
Vdistcalib=Vt−VtHcalib(18)
xeq/Vdistcalib=xsub/Vdistsub (19)
Vdistsub=xsubVdistcalib/xeq (20)
Vdistcalib=Vt−VtHcalib(18)
xeq/Vdistcalib=xsub/Vdistsub (19)
Vdistsub=xsubVdistcalib/xeq (20)
7.見かけHCTおよびHCTオフセットから対象のHCTを算出する。
Hsub=Happ+Hos(21)
Hsub=Happ+Hos(21)
8.対象の分布容積および算出した対象HCTからの血液容積を算出する。
BV=Vdistsub/Hsub (22)
BV=Vdistsub/Hsub (22)
実施例4:計算例
本実施例で使用した検量線を図6〜8に示す。図9は、2つの蛍光タグを有する単一の静的マーカーを用いた検量線である。
本実施例で使用した検量線を図6〜8に示す。図9は、2つの蛍光タグを有する単一の静的マーカーを用いた検量線である。
本実施例では、以下の既知パラメータのセットを使用する:
VFI投与濃度:成分1は35mg/mLおよび成分2は15mg/mL
投与量:3.0mL
T0における生比率:1.2
成分2の平均信号レベル:12000
検量線の検査容積:100mL
検量線の検査HCT:38%
VFI投与濃度:成分1は35mg/mLおよび成分2は15mg/mL
投与量:3.0mL
T0における生比率:1.2
成分2の平均信号レベル:12000
検量線の検査容積:100mL
検量線の検査HCT:38%
1.T0における生比率RT0から、比率対HCTの検量線より対象の見かけHCTを算出する。
1.2=9.618H-0.595 (23)
Happ=33% (24)
1.2=9.618H-0.595 (23)
Happ=33% (24)
2.算出した見かけHCTおよび信号レベル対HCTの検量線を用いて、成分2の平均信号レベル(Savg)に適用するのに必要な補正量Cを、以下(25、26、27)を用いて算出する。
Scalib=31200(38)-0.3 (25)
Scalib=10476
Sapp=31200(33)-0.3 (26)
Sapp=10930
Happ<HcalibなのでScalib/Sapp:
10476/10930=0.958=C (27)
Scalib=31200(38)-0.3 (25)
Scalib=10476
Sapp=31200(33)-0.3 (26)
Sapp=10930
Happ<HcalibなのでScalib/Sapp:
10476/10930=0.958=C (27)
3.補正係数Cを、検査データから得られた成分2の平均信号レベルSavgに適用する。
(0.958)(12000)= SC (28)
SC=11496
(0.958)(12000)= SC (28)
SC=11496
4.補正信号SCを式(16)に用いて、信号レベル対材料量の検量線に基づき成分2の材料当量を決定する。
11496=5478.2x (29)
x=2.09mg=xeq (30)
11496=5478.2x (29)
x=2.09mg=xeq (30)
5.対象に投与したVFI成分2の既知量xsub(mg)較正に用いた既知量Vdistcalib、算出した成分2の当量xeq(mg)、および対象の容積Vdistcalibより、対象の分布容積を算出する。
Vdistcalib=Vt−VtHcalib(31)
Vdistcalib=100−100*(.38)(32)
2.07/62=(3*15)/Vdistsub
Vdistsub=1334.9mL (33)
Vdistcalib=Vt−VtHcalib(31)
Vdistcalib=100−100*(.38)(32)
2.07/62=(3*15)/Vdistsub
Vdistsub=1334.9mL (33)
6.見かけHCTおよびHCTオフセットから対象のHCTを算出する。
Hsub=33+5=38% (34)
Hsub=33+5=38% (34)
7.対象の分布容積および算出した対象HCTから血液容積を算出する。
BV=1334.9/0.38 (35)
BV=3513mL
BV=1334.9/0.38 (35)
BV=3513mL
本発明は、図面および前述の記載により詳細に例示および説明されているが、これらは例示的なものでありその特徴を限定するものではないと考えるべきである。明細書では最良の形態および実施可能要件を満たす実施形態を示し説明したと理解すべきである。当業者は前述の実施形態に実質的ではない変更および改変することが容易に可能であり、このような実施形態のバリエーションを全て明細書に記載する試みは現実的ではないことが理解されるべきである。従って、本発明の精神の範囲内の全ての変更および改変が保護されることが望ましいことを理解すべきである。
具体的な実施形態を例示および説明したが、本発明の精神を大きく逸脱しない多くの改変が可能であり、保護の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (33)
- 哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための注入物であって、
当該注入物は、
(a)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;
(b)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および
(c)注入物担体;
を含み:
第一蛍光マーカーは動的分子であり、かつ第二蛍光マーカーは静的分子であり;そして当該注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている、注入物。 - 校正識別のパラメータは、第一蛍光マーカーの第一蛍光強度および第二蛍光マーカーの第二蛍光強度を含む、請求項1に記載の注入物。
- 校正識別のパラメータは、更に注入物のロット番号を含む、請求項2に記載の注入物。
- 注入物のパラメータはデジタル形式で取得される、請求項1に記載の注入物。
- 注入物のパラメータを蛍光検出器に送達して蛍光検出器を較正する、請求項1に記載の注入物。
- 哺乳動物はヒトである、請求項1に記載の注入物。
- 哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法であって、
(a)以下の(i)〜(iii)を含む注入物を設ける:
(i)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;
(ii)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および
(iii)注入物担体;
ここで、第一蛍光マーカーは動的分子に関連し、かつ第二蛍光マーカーは静的分子に関連する;
(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;
(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;
(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;
(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;
(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光マーカーを第二励起波長により励起する;
(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光マーカーの第二発光強度を測定して、第一蛍光マーカーからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光マーカーからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;
(h)分光データセットからT0における第一蛍光マーカー対第二蛍光マーカーの比を得て、種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;
(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに
(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する;
ことを含む方法。 - ヘマトクリットは、分光データセットの入力、校正識別の入力、ヘマトクリットを算出するための計算エンジンおよび算出したヘマトクリットを報告する出力を含む較正済み分光分析器により決定される、請求項7に記載の方法。
- 更に哺乳類対象の他の生体指標を算出することを含む、請求項7に記載の方法。
- 生体指標は血液容積である、請求項9に記載の方法。
- 生体指標は分布容積である、請求項9に記載の方法。
- 生体指標は糸球体濾過率である、請求項9に記載の方法。
- 哺乳動物はヒトである、請求項7に記載の方法。
- 哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための注入物であって、
当該注入物は、
(a)第一蛍光タグおよび第二蛍光タグを有する静的マーカー、ここで第一蛍光タグは第一励起波長および第一発光波長を有し、かつ第二蛍光タグは第二励起波長および第二発光波長を有する;および
(b)注入物担体;
を含み:そして
当該注入物は、注入物のパラメータを含む校正識別を得るための較正が施されている、注入物。 - 校正識別のパラメータは、第一蛍光タグの第一蛍光強度および第二蛍光タグの第二蛍光強度を含む、請求項14に記載の注入物。
- 校正識別のパラメータは、更に注入物のロット番号を含む、請求項15に記載の注入物。
- 注入物のパラメータはデジタル形式で取得される、請求項14に記載の注入物。
- 注入物のパラメータを蛍光検出器に送達して蛍光検出器を較正する、請求項14に記載の注入物。
- 哺乳動物はヒトである、請求項14に記載の注入物。
- 哺乳類対象のヘマトクリットを測定するための方法であって、
(a)以下の(i)〜(ii)を含む注入物を設ける:
(i)第一蛍光タグおよび第二蛍光タグを有する静的マーカー、ここで第一蛍光タグは第一励起波長および第一発光波長を有し、かつ第二蛍光タグは第二励起波長および第二発光波長を有する;および
(ii)注入物担体;
(b)注入物を較正して注入物のパラメータを含む注入物の校正識別を得る;
(c)注入物の校正識別のパラメータを蛍光検出器に入力して蛍光検出器を較正する;
(d)種特異的ヘマトクリット線を得る;
(e)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;
(f)光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光タグを第二励起波長により励起する;
(g)較正済み蛍光検出器を用いて、光プローブと血管系または血管系から採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光タグの第一発光波長の第一発光強度を測定し、かつ第二蛍光タグの第二発光波長の第二強度を測定して、第一蛍光タグからの第一発光蛍光強度線および第二蛍光タグからの第二発光蛍光強度線を含む分光データセットを得る;
(h)分光データセットからT0における第一蛍光タグ対第二蛍光タグの比を得て、分光データセットから対象の見かけヘマトクリットを決定し、種特異的ヘマトクリット線から対象の見かけヘマトクリットを決定する;
(i)哺乳類対象のヘマトクリットを決定するための補正係数を得る;ならびに
(j)補正係数を見かけヘマトクリットに適用して哺乳類対象のヘマトクリットを決定する;
ことを含む方法。 - ヘマトクリットは、分光データセットの入力、校正識別の入力、ヘマトクリットを算出するための計算エンジンおよび算出したヘマトクリットを報告する出力を含む較正済み分光分析器により決定される、請求項20に記載の方法。
- 更に哺乳類対象の他の生体指標を算出することを含む、請求項20に記載の方法。
- 生体指標は血液容積である、請求項22に記載の方法。
- 生体指標は分布容積である、請求項22に記載の方法。
- 哺乳動物はヒトである、請求項20に記載の方法。
- 哺乳類対象の血管系における蛍光分子の蛍光強度を測定するために哺乳類対象の口腔内で使用するための経口プローブであって、
(a)近位端および遠位端を有する縦長光導管;
(b)光導管の遠位端における光インターフェイス;および
(c)口腔内の光導管の移動を制限するための経口安定化ガイド、を含み:
血管系における蛍光分子の蛍光強度は、光導管の遠位端における光インターフェイスを通り血管系から光導管、そしてその光導管の近位端まで伝送される、経口プローブ。 - 光導管は光ファイバケーブルである、請求項26に記載の経口プローブ。
- プローブは哺乳類対象の口腔内における舌下に配置される、請求項26に記載の経口プローブ。
- 光導管の近位端は蛍光検出器に接続されている、請求項26に記載の経口プローブ。
- プローブは更に光導管に沿った滅菌シースを含む、請求項26に記載の経口プローブ。
- 哺乳類対象の糸球体濾過率(GFR)を測定する方法であって、
(a)以下の(i)〜(iii)を含む注入物を設ける:
(i)第一励起波長および第一発光波長を有する第一蛍光マーカー;
(ii)第二励起波長および第二発光波長を有する第二蛍光マーカー;および
(iii)注入物担体;
ここで、第一蛍光マーカーは動的分子に関連し、かつ第二蛍光マーカーは静的分子に関連する;
(b)注入物を哺乳類対象の血管系に導入する;
(c)光プローブと定期的な間隔で血管系より採取した試料との光インターフェイスにおいて、第一蛍光マーカーを第一励起波長により励起し、かつ第二蛍光マーカーを第二励起波長により励起し;
(d)蛍光検出器を用いて、試料の第一蛍光マーカーの第一発光波長の第一発光強度および第二蛍光マーカーの第二発光強度を測定し、10〜60分の間隔で測定した第一蛍光マーカー対第二蛍光マーカーの濃度比、および予測したT0における第一蛍光マーカーの濃度、および1〜2時間の期間にわたり試料から得た順次データポイントを含む分光データセットを得て、哺乳動物のGFRを決定する;
ことを含む方法。 - 哺乳動物はヒトである、請求項31に記載の方法。
- 試料を10〜15分の間隔で採取する、請求項31に記載の方法。
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