JP2022502432A - グルカゴン様ペプチド−2(glp−2)類似体の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、ならびに
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度の、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るのに適量のアルギニン
とを含む製剤を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明のGLP−2類似体を含む液体製剤を含有する送達装置を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒト患者における胃腸関連障害の治療および/または予防方法において使用するための、本発明のグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤を提供する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと、調合するステップを含む方法であり、
製剤が、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
方法を提供する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの、濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含む、
使用を提供する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
方法が、(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、またはMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと調合するステップを含み、
製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%酢酸塩以下であり、製剤が、25℃で測定された0.8を超え2.0mPa/秒以下である粘度を有する、
方法を提供する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
方法が、(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、またはMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと、調合するステップを含み、
製剤が、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、方法を提供する。場合によって、本発明のこの態様において、GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成は、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度の、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るのに適量のアルギニン
とを含み、
共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
使用を提供する。場合によって、本発明のこの態様において、GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成は、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度の、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、
製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%酢酸塩以下であり、製剤が、25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する、
使用を提供する。
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)
を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩を含む固体組成物を提供する。
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度の本発明の固体組成物と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度の、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、
共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有し、25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する製剤を提供する。
本明細書に記載の本発明の態様のすべてにおいて、非イオン性張性調節剤は、マンニトール、ショ糖、グリセロール、およびソルビトールからなる群から選択され得る。
R1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z2は、Lysの6アミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、本明細書で示された本発明の態様のいずれか1つに記載されるような成分を含む製剤に関する。
ZP1848 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号1)
ZP2949 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK−OH(配列番号2);
ZP2711 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK−OH(配列番号3);
ZP2469 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK−OH(配列番号4);
ZP1857 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD−NH2(配列番号5);または
ZP2530 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD−OH(配列番号6)
本発明の一部の実施形態において、上記式中、X5はSerであり、かつ/またはX11はSerである。これらのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の例としては、以下が挙げられる。
ZP1846 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号7)、
ZP1855 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD−NH2(配列番号8)、または
ZP2242 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK−OH(配列番号9)。
別段の指定がない限り、以下の定義は、上記の記載で使用された特定の用語について示すものである。
GLP−2類似体
本発明の製剤中に存在するGLP−2類似体は、天然GLP−2と比較して、上記で定義した1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、逆位、または付加を有する。この定義には、同義語のGLP−2ミメティックおよび/またはGLP−2アゴニストも含まれる。さらに、本発明の類似体は、そのアミノ酸側基、α−炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基のうちの1つまたは複数の化学的修飾を、追加的に有してもよい。化学的修飾には、化学的部分の付加、新規結合の創出、および化学的部分の除去が含まれるが、それらだけに限定されない。アミノ酸側基における修飾には、リジンε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、またはリジンのN−アルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸のカルボン酸基(glutamic or aspartic carboxylic acid group)のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミド化が含まれるが、限定されない。末端アミノの修飾には、脱アミノ、N−低級アルキル、N−ジ−低級アルキル、およびN−アシル修飾が含まれるが、限定されない。末端カルボキシ基の修飾には、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が含まれるが、限定されない。好ましくは、本明細書において、低級アルキルは、C1〜C4アルキルである。さらに、1つまたは複数の側基、または末端基は、当業者であるペプチド化学者に公知の保護基によって保護されていてもよい。アミノ酸のα−炭素は、モノ−またはジ−メチル化されていてもよい。
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、ならびに
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表されるグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を使用する。
ZP1848 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号1)
ZP2949 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK−OH(配列番号2);
ZP2711 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK−OH(配列番号3);
ZP2469 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK−OH(配列番号4);
ZP1857 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD−NH2(配列番号5);または
ZP2530 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD−OH(配列番号6)
本発明の実施形態において、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体は、ZP1848 H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号1)である。
ZP1846 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号7)、
ZP1855 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD−NH2(配列番号8)、または
ZP2242 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK−OH(配列番号9)
本発明の実施形態において、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体は、ZP1846 H−HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2(配列番号7)である。
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)
を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩を含む固体組成物を提供する。
GLP−2類似体の製剤
GLP−2類似体の製剤は、すぐ使用できる製剤である。本明細書において使用される「すぐ使用できる」という用語は、指定の投与経路による使用の前に、所定の量の希釈剤、例えば、注射用の水、またはその他の好適な希釈剤による構成または希釈を必要としない製剤を指す。
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩、約15mMの濃度のヒスチジン緩衝液、約230mMの濃度のマンニトールを含み、pHが約7.0である。
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩、約15mMの濃度のヒスチジン緩衝液、約230mMの濃度のマンニトールを含み、pHが約7.0である。
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩、約15mMの濃度のヒスチジン緩衝液、約230mMの濃度のマンニトールを含み、pHが約7.0である。
病状
本発明のGLP−2類似体製剤は、有効量のGLP−2類似体または本明細書に記載したようなその塩を投与することによって食道の上部消化管を含む胃腸障害を患う個人を予防または処置する医薬品として有用である。胃腸関連障害には、あらゆる病因の潰瘍(例えば、消化性潰瘍、薬剤誘発潰瘍、感染またはその他の病原体に関連した潰瘍)、消化障害、吸収不良症候群、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、セリアックスプルー(例えば、グルテン過敏性腸症またはセリアック病から生じる)、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、腸炎、潰瘍性大腸炎、小腸損傷、および化学療法に誘発された下痢/粘膜炎(CID)が挙げられる。
本発明の特定の実施形態は、腸の損傷および機能障害の予防および/または治療のために本ペプチドを使用することに関する。そのような損傷および機能障害は、がん化学療法の処置の周知の副作用である。化学療法の適用は、粘膜炎、下痢、細菌移行、吸収不良、腹部疝痛、胃腸出血、および嘔吐などの胃腸系に関連した望まない副作用を頻繁に伴う。これらの副作用は、腸管上皮の構造的および機能的損傷の臨床的帰結であり、しばしば化学療法の投与量および頻度を減らさざるを得なくなる。
製剤の送達
一部の態様において、本発明は、非経口投与を目的とし、例えばバイアル、プレフィルドシリンジ、注入ポンプ、着用型注射器、使い捨て自己注射器、または用量調整可能自己注射器中での使用に好適である、GLP−2類似体のすぐ使用できる製剤に関する。
ZP1848−酢酸塩および類似のGLP−2類似体の合成
ZP1848−酢酸塩ペプチドを、標準的なカップリング条件のFmoc固相ペプチド合成(SPPS)手法を使用して合成した。合成が完了した後、ペプチド配列を脱保護し、固形支持体から切断し、分取用逆相HPLCを使用して粗ペプチドを精製した。適切な濃度の酢酸を含む最終クロマトグラフィー工程の間、このペプチドを、移動相にかけ、続いて凍結乾燥することによって所望の酢酸塩の形態に転換した。得られた原薬生成物は、11%未満の酢酸塩含有量または8当量未満の酢酸塩を有した:バッチ1(6%酢酸塩、4.6当量の酢酸塩)、バッチ2(7%酢酸塩、5.4当量の酢酸塩)、およびバッチ3(6%酢酸塩、4.6当量の酢酸塩)。この合成および精製プロトコールは、本発明の製剤中で使用されるその他のGLP−2類似体を作製するために改変してもよい。
GLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の医薬製剤中での共有結合したオリゴマーの形成の調査
材料および方法
共有結合したオリゴマーの検出には、Dionex Ultimate3000 HPLCシステムを0.5ml/分の流速の直線勾配で使用して分析した。移動相は、45%アセトニトリルおよび55%Milli−Q水中0.1%TFAから構成した。検出には215nmの波長を使用した。注入量は、4μgペプチドとした。共有結合型ペプチドの分離用に使用するカラムは、4μm粒径および300*4.6mmの寸法のTSKgel SuperSW2000(TSK BioScience)とした。全実行時間は25分とした。ペプチド単量体の化学的安定性評価には、酸性移動相およびアセトニトリル勾配のC18カラムを使用した。
結果および考察
液体製剤中のペプチドまたはタンパク質薬剤の濃度を上げると、より高い確率で共有結合反応をもたらす質量作用効果の結果として二量体、三量体、およびより高次のオリゴマーの濃度が上がることは、当技術分野では既知である(van Maarschalkerweerdら、Intrinsically Disord.Proteins.2015年;3(1):e1071302を参照されたい)。よって、共有結合した高分子量分解物(cHMWDP)の形成は、原薬濃度に応じて増加し、製剤中で利用可能な生物学的に活性である単量体ペプチドの量を低減させる作用を有する。したがって、このことを、GLP−2類似体の製剤であるZP1848−酢酸塩中で検討した。
GLP−2類似体ZP1848酢酸塩の製剤用の緩衝液のスクリーニング
ZP1848−酢酸塩(4mg/mL)製剤の安定性に対する様々な緩衝液塩の影響を調べるために研究を行った。製剤中の全緩衝液濃度は20mMとした。
材料および方法
下記の表2に記載した緩衝液を調製した。緩衝液のpHは、1M HCl/1M NaOHで調整した。ZP1848ペプチド(酢酸塩)を、最終製剤で4mg/mLとなるように、最終試料液量の80%で当該緩衝液に溶解した。必要に応じて、次いで、200mM酢酸または100mM L−アルギニンのいずれかを使用して、pHを所望の製剤pHに調整した。緩衝液を、最終液量に達するまで加えた。各製剤を、安定性試験用に、適切なバイアル(1ml/バイアル)に充填した。
結果および考察
外観から、クエン酸塩緩衝液、クエン酸塩/トリス緩衝液、またはコハク酸塩緩衝液を含有するすべての製剤が、粘性および/または濁りがあることが示された(表2を参照されたい)。酢酸塩緩衝液(20mM、pH5)、メシル酸塩緩衝液(20mM、pH6)、ヒスチジン緩衝液(15mM、pH7)、およびヒスチジン−アルギニン(15+5mM、pH7)では、透明および非粘性であるとして視覚的検査に合格した製剤が得られた。
リン酸塩緩衝液のGLP−2類似体ZP1848−酢酸塩との不適合性
材料および方法
水(Milli−Q)で、マンニトール(700mM)、リン酸塩緩衝液(200mM)、およびZP1848−酢酸塩ペプチド(60.2mg/mL)の原液を調製した。原液を適切な量で混合して、下記の表3に示した製剤を得た。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、次いで、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHを所望の製剤pHに調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。室温で24時間後、試料容器を、透明度および粘度について視覚的に検査した。
視覚的検査から、20〜50mMリン酸塩緩衝液を含有する、pH6.5〜7.5の20mg/mLのZP1848−酢酸塩の製剤は、室温で24時間後、濁りがあり、かつ/または高度に粘性であったことが示された。したがって、リン酸塩緩衝液は、これらの製剤中では、ZP1848−酢酸塩と適合性がないと判断された。
GLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の製剤の粘度に対する酢酸塩含有量の影響
ZP1848−酢酸塩製剤の粘度に対する酢酸塩含有量の影響を確かめるために研究を行った。
材料および方法
試料は、6%酢酸塩を含有するGLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の原薬(DS)を使用して調製した。酢酸塩を加えて7.8〜15%酢酸塩の範囲で酢酸塩含有量を増加させた影響を探索した(表4を参照されたい)。
様々な酢酸塩濃度を有する製剤の粘度および流体力学的半径を、図2に示す。結果は、ZP1848−酢酸塩製剤の粘度が、より高い酢酸塩濃度では予想外に非線形で高まることを実証している。したがって、製剤中の総酢酸塩濃度がGLP−2類似体1mg当たり11%酢酸塩以下であることは、薬物送達装置の形態でのGLP−2類似体の製剤を提供する可能性を切り開くため、製剤中の総酢酸塩濃度がこの場合、低い/不変のレベルでの粘度の制御に有利である。
2および20mg/mLのGLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の製剤の安定性に対する緩衝液塩の影響
ZP1848−酢酸塩(2および20mg/mL)製剤の安定性に対する様々な緩衝塩の影響を調べるために研究を行った。緩衝液はすべて、15mM濃度とした。
材料および方法
水(Milli−Q)で、マンニトール(700mM)、L−ヒスチジン(200mM)、グリシン(400mM)、リジン(200mM)、トリス(200mM)、ビス−トリス(200mM)、MOPS(100mM)、コハク酸(200mM)、MES(2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸)(200mM)、メシル酸塩(200mM)、リン酸塩(200mM)、およびZP1848ペプチド(酢酸塩;約50mg/ml)原液を調製した。賦形剤溶液を適切な量で混合して、下記の表5および表6に示した製剤を得た。すべての製剤に、230mMマンニトールおよび15mMの緩衝剤を含有させた。ペプチド原液を加えた。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHをpH7に調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。製剤をバイアルに充填し、40℃での安定性試験に配置した。
結果および考察
観察された結果によれば、緩衝剤については、15mM濃度のヒスチジン、グリシン、リジン、トリス、ビス−トリス、MOPS、メシル酸塩、およびMESが、2mg/mLおよび20mg/mLペプチドならびにpH7.0のZP1848−酢酸塩製剤中での使用に許容されるものであった。
ペプチド単量体の安定性は、40℃での3週間の安定性についてHPLC純度を決定することによって評価した。結果を図3および表7に示す。コハク酸は、先に述べたゲル形成により、20mg/mLでは最初の時点の評価しかできなかった。2mg/mLでは、3週間の試験について結果を得ることができた。評価した緩衝液間では、軽微な、有意ではない差異しか検出されなかった。よって、緩衝液の選択は、ペプチド単量体の安定性に影響を与えないと思われる。
2および20mg/mLのGLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の製剤の安定性に対する張性調節剤の影響
ZP1848−酢酸塩(2および20mg/mL)製剤の安定性に対する様々な張性調節剤の影響を調べるために研究を行った。
材料および方法
水(Milli−Q)で、L−ヒスチジン(200mM)、ショ糖(730mM)、グリセロール(977mM)、D−ソルビトール(801mM)、無水D−(+)トレハロース(500mM)、D−マンニトール(700mM)、およびZP1848−酢酸塩ペプチド(酢酸塩;約50mg/ml)の原液を調製した。賦形剤溶液を適切な量で混合して、下記の表8に示した製剤を得た。すべての製剤は、15mMヒスチジンを含有した。必要に応じてペプチド原液を加えて、表8に示したペプチド含有量を得た。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHをpH7に調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。各製剤をバイアルに充填し、40℃での安定性試験に配置した。試料容器を、透明度および粘度について視覚的に検査し、DLS(動的光散乱)分析によって流体力学的半径を分析した。
結果および考察
表8に示した観察された結果によれば、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースは、2mg/mLおよび20mg/mLのpH7.0のZP1848−酢酸塩を含むこれらの製剤中での使用に許容されるものであった。
GLP−2類似体ZP1848−酢酸塩の製剤のpH調整のために使用した酸および塩基の物理的安定性の影響
材料および方法
水中マンニトール、ヒスチジン、およびZP1848−酢酸塩ペプチドの原液を調製した。マンニトールおよびヒスチジンの原液を水に加え、混合し、10mg/mLの最終ペプチド含有量が得られるようにペプチド溶液を加えた。水を、最終液量の90%まで加えた。次いで、250mMアルギニン/1M AcOHまたは1M NaOH/1M HClを使用して、pHをpH7に調整した(表10を参照されたい)。水を、最終液量に達するまで加えた。各製剤を安定性試験用にバイアルに充填し、5℃、25℃、および40℃での安定性試験に配置した。試料容器を、透明度および粘度について視覚的に検査した。
結果および考察
表10に示した結果は、pH調整のための1M NaOH/1M HClの使用は、ZP1848−酢酸塩製剤の物理的安定性に対し有害作用を及ぼすことを示している。
GLP−2類似体ZP1848ペプチドの製剤のための、ZP1848ペプチド酢酸塩およびZP1848ペプチド塩化物塩の使用
選択したZP1848製剤中でZP1848ペプチド酢酸塩およびZP1848ペプチド塩酸塩を使用して、塩の影響を調べる研究を行った。40℃での加速保存の後に、塩の種類、濃度、緩衝液、および張性調節剤の影響を調べた。ZP1848ペプチドナトリウム塩の合成を試みたが、可能であることはわらなかった。
材料および方法
Milli−Q水で、マンニトール(700mM)、ヒスチジン(200mM)、ソルビトール(700mM)、メシル酸塩(200mM)、およびZP1848ペプチド溶液(塩化物塩;約50mg/mL)の原液を調製した。賦形剤溶液を適切な量で混合して、下記の表11および表12に示した製剤を得た。ペプチド原液を加えて、所望の最終ペプチド含有量を得た。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHを所望の製剤pHに調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。各製剤をバイアルに充填し、40℃での安定性試験に配置した。試料容器は、透明度および粘度について視覚的に検査し、DLSによって流体力学的半径を分析した。
結果および考察
表11および12に示した結果は、外観およびDLSによって評価した場合、40℃で3週間後、製剤1、2、3、および4のZ−平均、粘度、および外観は安定性が変化しなかったことを示す。製剤5は、Z−平均、粘度、および外観によって評価した場合、経時的に安定性が変化したことが示された。
20mg/mLのGLP−2類似体ZP1848ペプチドの製剤のための、ZP1848ペプチド酢酸塩および防腐剤の使用
ZP1848ペプチド酢酸塩と一般的に使用される防腐剤との適合性を調べるために研究を行った。防腐剤および温度の影響を、加速保存の後に調べた。
材料および方法
Milli−Q水で、マンニトール(700mM)、ヒスチジン(200mM)、およびZP1848ペプチド溶液(酢酸塩;約50mg/mL)の原液を調製した。ペプチドの最終濃度は20mg/mLとし、マンニトールは230mM、ヒスチジンは15mMとした。防腐剤溶液を適切な量で混合して、下記の表14に示した製剤を得た。ペプチド原液を加えて、所望の最終ペプチド含有量を得た。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、次いで、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHを所望の製剤pHに調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。各製剤をバイアルに充填した。試料容器を、透明度および粘度について視覚的に検査し、共有結合したオリゴマーをSECによって、またペプチド単量体の安定性をHPLCによって分析した。
結果および考察
本研究からの結果を表14、表15、および図8に記す。その製剤は、防腐剤を加えない製剤1と比較して、防腐剤の添加によって影響を受けないように思われる。
2および20mg/mLのGLP−2類似体ZP1848ペプチド製剤のための、ZP1848ペプチド酢酸塩および防腐剤の使用
材料および方法
Milli−Q水で、マンニトール(700mM)、ヒスチジン(200mM)、およびZP1848ペプチド溶液(酢酸塩;約50mg/mL)の原液を調製した。ペプチドの最終濃度は20および2mg/mLとし、マンニトールは230mM、およびヒスチジンは15mMとした。防腐剤溶液(m−クレゾールおよびフェノール)を適切な量で混合して、下記の表14に示した製剤を得た。水を、最終液量の90%まで加えた。必要に応じて、次いで、1M酢酸/0.5M L−アルギニンを使用して、pHを所望の製剤pH(7.0)に調整した。水を、最終液量に達するまで加えた。各製剤をバイアルに充填した。試料容器を、透明度および粘度について視覚的に検査し、ペプチド単量体の安定性についてHPLCによって分析した。
結果および考察
本研究からの結果を、下記の表16に記す。すべての製剤を、5℃での52週間の長期安定性について試験した。試験溶液はすべて、検討期間を通して透明かつ非粘性のままであった。
Claims (71)
- 安定な液体医薬製剤であって、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含み、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、
共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する製剤。 - 製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%酢酸塩以下である、請求項1に記載の製剤。
- GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成が、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する、請求項1または請求項2に記載の製剤。
- 水性製剤である、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。
- 2〜8℃で保存される場合、少なくとも18カ月間、安定である、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
- 25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- GLP−2類似体が、約15mg/mL〜約25mg/mlの濃度で製剤中に存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
- すぐ使用できる製剤である、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
- GLP−2類似体が、約20mg/mLの濃度で製剤中に存在する、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
- 緩衝液が、約5mM〜約25mMの濃度で製剤中に存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 緩衝液が、ヒスチジン緩衝液である、請求項1から10のいずれか一項に記載の製剤。
- ヒスチジン緩衝液が、約15mMの濃度で製剤中に存在する、請求項11に記載の製剤。
- 非イオン性張性調節剤が、約150mM〜約250mMの濃度で製剤中に存在する、請求項1から12のいずれか一項に記載の製剤。
- 非イオン性張性調節剤が、マンニトールである、請求項1から13のいずれか一項に記載の製剤。
- マンニトールが、約230mMの濃度で製剤中に存在する、請求項14に記載の製剤。
- 約6.8〜約7.2のpHを有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の製剤。
- 約7.0のpHを有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の製剤。
- 約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、および酢酸塩緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、約90mM〜約360mMの濃度の、マンニトール、ショ糖、グリセロール、およびソルビトールからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、約6.6〜約7.4のpHを得るための適量のアルギニンとからなる、請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤。
- 約20mg/mLの濃度のGLP−2類似体、約15mMの濃度のヒスチジン緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、および約7.0のpHを得るための適量のアルギニンを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の製剤。
- ヒスチジン緩衝液が、L−ヒスチジンである、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
- マンニトールが、D−マンニトールである、請求項1から20のいずれか一項に記載の製剤。
- アルギニンの酸が、L−アルギニン/酢酸である、請求項1から21のいずれか一項に記載の製剤。
- 還元剤を含まない、請求項1から22のいずれか一項に記載の製剤。
- 2〜8℃で、少なくとも6カ月間、少なくとも12カ月間、少なくとも18カ月間、または少なくとも24カ月間、安定である、請求項1から23のいずれか一項に記載の製剤。
- 製剤中のGLP−2類似体が、2〜8℃での18カ月の保存の後、その生物学的活性の少なくとも約90%を保持している、請求項24に記載の製剤。
- 滅菌済である、請求項1から25のいずれか一項に記載の製剤。
- 注射によって対象に投与される、請求項1から26のいずれか一項に記載の製剤。
- 注射が、皮下注射である、請求項27に記載の製剤。
- GLP−2類似体が、酢酸塩として提供される、請求項1から28のいずれか一項に記載の製剤。
- GLP−2類似体が、ZP1848またはZP1848−酢酸塩である、請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤。
- 約20mg/mLの濃度のZP1848−酢酸塩、約15mMの濃度のヒスチジン緩衝液、約230mMの濃度のマンニトール、および約7.0のpHを得るための適量のアルギニンからなる、請求項1から30のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜31に記載のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を収納する容器を含む、製品またはキット。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のGLP−2類似体を含む液体製剤を含有する、送達装置。
- プレフィルドシリンジ、注射器装置、ペン型注射器、用量調整可能自己注射器、使い捨て自己注射器、着用型注射器、注入ポンプである、請求項33に記載の送達装置。
- 治療法において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載のグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- ヒト患者における胃腸関連障害の治療および/または予防方法において使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載のグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 胃腸関連障害が、潰瘍、消化障害、吸収不良症候群、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、セリアックスプルー(例えばグルテン過敏性腸症またはセリアック病から生じる)、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、腸炎、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎、小腸損傷、または短腸症候群(SBS)である、請求項36に記載の治療および/または予防方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 胃腸関連障害が、短腸症候群である、請求項37に記載の治療および/または予防方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 胃腸関連障害が、毒性薬剤もしくはその他の化学療法剤に起因する、放射線性腸炎、感染性もしくは感染後腸炎、または小腸損傷である、請求項36に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- GLP−2類似体による処置が、1つまたは複数の抗がん療法と組み合わされる、請求項39に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 抗がん療法の処置が、患者に1種もしくは複数種の化学療法剤を投与するステップ、または放射線療法によって患者を処置するステップを含む、請求項40に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 化学療法または放射線治療の副作用の治療および/または予防において使用される、請求項40または請求項41に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 化学療法の副作用が、下痢、腹部疝痛、嘔吐、または化学療法処置の結果生じる腸管上皮の構造的および機能的損傷である、請求項42に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- ヒト患者が、SBS腸不全を有する患者である、請求項40から43のいずれか一項に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- ヒト患者が、SBS腸機能不全を有する患者とSBS腸不全を有する患者との境界にある患者である、請求項40から44のいずれか一項に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 治療方法が、GLP−2類似体を患者に週1回投与するステップを含む、請求項35から45のいずれか一項に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- 治療方法が、GLP−2類似体を患者に週2回投与するステップを含む、請求項29から43のいずれか一項に記載の治療方法において使用するためのグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の製剤。
- グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む安定な液体医薬製剤を製造する方法であって、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと調合するステップを含む方法であり、
製剤が、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
方法。 - GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成が、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する、請求項48に記載の方法。
- 製剤が、2〜8℃で保存される場合、少なくとも18カ月間安定である、請求項48または請求項49に記載の方法。
- 製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%酢酸塩以下である、請求項48から50のいずれか一項に記載の方法。
- 製剤が、25℃で測定された0.8を超え2.0mPa/秒以下である粘度を有する、請求項48から51のいずれか一項に記載の方法。
- 2〜8℃で保存された場合、24カ月間安定である液体医薬製剤を提供するための、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む製剤の使用であって、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
使用。 - GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成が、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する、請求項53に記載の使用。
- 製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%以下の酢酸塩である、請求項53または請求項54に記載の使用。
- 製剤が、25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する、請求項53または54に記載の使用。
- グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む安定な液体医薬製剤の粘度を調節する方法であって、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
方法が、(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、またはMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと、調合するステップを含み、
製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度が、GLP−2類似体1mg当たり11%以下の酢酸塩であり、製剤が、25℃で測定された0.8を超え2.0mPa/秒以下である粘度を有する、
方法。 - グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む安定な液体医薬製剤中での、GLP−2類似体の共有結合したオリゴマー生成物の形成を低減させる方法であって、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
方法が、(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体を、(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、またはMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、(c)約90mM〜約360mMの濃度で存在する、マンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニンと、調合するステップを含み、
製剤が、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
方法。 - GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成が、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する、請求項58に記載の方法。
- 2〜8℃で保存された場合、24カ月間安定である液体医薬製剤中での、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の共有結合したオリゴマー生成物の形成を低減させるための製剤の使用であって、GLP−2類似体が、次式、
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有する、
使用。 - GLP−2類似体の共有結合したオリゴマーの形成が、製剤中のGLP−2類似体の濃度に反比例して依存する、請求項60に記載の使用。
- 2〜8℃で保存された場合、24カ月間安定である液体医薬製剤中で、グルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む液体医薬製剤の粘度を調節するための製剤の使用であって、GLP−2類似体が、次式
R1−Z1−His−Gly−Glu−Gly−X5−Phe−Ser−Ser−Glu−Leu−X11−Thr−Ile−Leu−Asp−Ala−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Ile−Ala−Thr−Lys−Ile−Thr−Asp−Z2−R2
(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル(例えばメチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり、
X5は、SerまたはThrであり、
X11は、AlaまたはSerであり、
R2は、NH2またはOHであり、
Z1およびZ2は、独立して、存在しないまたはLysの1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である)
によって表され、
製剤が、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度のGLP−2類似体と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、
製剤中のGLP2類似体から生じる総酢酸塩濃度がGLP−2類似体1mg当たり11%以下の酢酸塩であり、製剤が25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する、
使用。 - 次式、
(H−HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK−NH2),x(CH3COOH)(式中、xは1.0〜8.0である)
を有するグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)類似体の酢酸塩を含む固体組成物。 - xが、4.0から6.0までである、請求項63に記載の固体組成物。
- xが、2.0から7.0までである、請求項63に記載の固体組成物。
- xが、3.0から6.0までである、請求項63に記載の固体組成物。
- xが、4.0から6.0までである、請求項63に記載の固体組成物。
- xは、4.0から8.0である、請求項63に記載の固体組成物。
- 安定な水性医薬製剤であって、
(a)約2mg/mL〜約30mg/mLの濃度の、請求項63〜67に記載の固体組成物と、
(b)約5mM〜約50mMの濃度で存在する、ヒスチジン緩衝液、メシル酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、リジン緩衝液、トリス緩衝液、ビス−トリス緩衝液、およびMOPS緩衝液からなる群から選択される緩衝液と、
(c)約90mM〜約360mMの濃度のマンニトール、ショ糖、グリセロール、ソルビトール、およびトレハロースからなる群から選択される非イオン性張性調節剤と、
(d)約6.6〜約7.4のpHを有する製剤を得るための適量のアルギニン
とを含み、
共有結合したオリゴマー生成物の形態のGLP−2類似体を5%以下含有し、25℃で測定された0.8から2.0mPa/秒の間の粘度を有する製剤。 - 2〜8℃で保存される場合、少なくとも18カ月間、安定である、請求項69に記載の製剤。
- 製剤中のGLP−2類似体が、2〜8℃で18カ月の保存の後、その生物学的活性の少なくとも約90%を保持している、請求項69または請求項70に記載の製剤。
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