JP2022501432A - ヒト疾患の治療のためのfl118プラットフォーム位置7および9由来の類似体の組成、合成、処方および適用の問題 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載されているのは、がんまたは他のヒトの疾患を治療するためのFL118プラットフォームの位置7および/または9由来の類似体の化学合成、組成物、製剤、機能、方法および使用の問題である。 FL118プラットフォームの化学修飾に由来する化合物は、単独で、または他の抗がん剤と組み合わせて使用され、がんの表現型を阻害、排除、または逆転させる。 本発明は、複数の細胞性ヒト疾患関連タンパク質およびそれらのシグナル伝達経路を標的とする一連の構造関連の個々のFL118プラットフォーム由来類似体の適用を通じて、独自の個別化がん治療(個別化精密医療)を実現することを意図している。
Description
関連するアプリケーションへの相互参照
このPCT国際特許出願は、2018年9月17日に出願された米国仮特許出願シリアル番号62/732,553に優先権を主張し、これは、前述の米国仮特許出願およびPCT「ヒト疾患の治療のためのFL118誘導体を生成するためのFL118コア化学構造プラットフォームの使用」と題され、2015年3月24日に出願された国際特許出願番号PCT/US2015/022095の主題全体を参照により組み込んでいる。
政府が後援する研究の声明
このPCT国際特許出願は、2018年9月17日に出願された米国仮特許出願シリアル番号62/732,553に優先権を主張し、これは、前述の米国仮特許出願およびPCT「ヒト疾患の治療のためのFL118誘導体を生成するためのFL118コア化学構造プラットフォームの使用」と題され、2015年3月24日に出願された国際特許出願番号PCT/US2015/022095の主題全体を参照により組み込んでいる。
政府が後援する研究の声明
本発明は、国立がん研究所(NCI)によってCanget BioTekpharma LLC.に授与された助成金番号R44CA176937の下、米国政府の支援によって部分的になされた。 米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
発明の属する技術分野
発明の属する技術分野
本開示は、治療耐性および生存経路、がん標的およびがんバイオマーカーに関連するヒトのがんおよび新生物を含むヒトの疾患の治療および/または予防のためのFL118位置7および9由来の類似体の組成、合成、処方、実証および保護の問題に関する。
背景
FL118化合物の化学構造は、がんを含む様々なヒトの疾患の治療に有効であることが示されている。
FL118化合物の化学構造は、がんを含む様々なヒトの疾患の治療に有効であることが示されている。
発明の概要
本発明者らは、以前に出願されたPCT国際特許出願(PCT/US2015/022095)において、FL118化合物の化学構造が、がんを含むさまざまなヒトの病気の治療のためのFL118類似体シリーズの化学生成のための優れたプラットフォームであるという多くの証拠を提供した。本発明者らの追跡研究によって、FL118プラットフォームのさらなる新規性が示された。たとえば、FL118の化学構造は、カンプトテシン(CPT)およびFDA承認のCPTアナログであるイリノテカン、SN−38(イリノテカンの活性代謝物)およびトポテカンに類似しているが、これらは治療標的としてトポイソメラーゼI(Top1)を標的とすることが知られている。しかし、FL118の抗腫瘍活性および有効性は、Top1の発現とは無関係である(Li F, et al. Top1: a major target of FL118 for its antitumor efficacy or mainly involved in its side effects of hematopoietic toxicity? Am J Cancer Res 2017; 7: 370−82)。具体的には、ヒト結腸直腸がん動物モデルにおいて、FL118はTop1発現がないか非常に低い腫瘍に対して高い抗腫瘍効果を示し、Top1発現が高い腫瘍は高い耐性を示すかFL118治療に対する感受性がはるかに低いことを示した。
本発明者らは、以前に出願されたPCT国際特許出願(PCT/US2015/022095)において、FL118化合物の化学構造が、がんを含むさまざまなヒトの病気の治療のためのFL118類似体シリーズの化学生成のための優れたプラットフォームであるという多くの証拠を提供した。本発明者らの追跡研究によって、FL118プラットフォームのさらなる新規性が示された。たとえば、FL118の化学構造は、カンプトテシン(CPT)およびFDA承認のCPTアナログであるイリノテカン、SN−38(イリノテカンの活性代謝物)およびトポテカンに類似しているが、これらは治療標的としてトポイソメラーゼI(Top1)を標的とすることが知られている。しかし、FL118の抗腫瘍活性および有効性は、Top1の発現とは無関係である(Li F, et al. Top1: a major target of FL118 for its antitumor efficacy or mainly involved in its side effects of hematopoietic toxicity? Am J Cancer Res 2017; 7: 370−82)。具体的には、ヒト結腸直腸がん動物モデルにおいて、FL118はTop1発現がないか非常に低い腫瘍に対して高い抗腫瘍効果を示し、Top1発現が高い腫瘍は高い耐性を示すかFL118治療に対する感受性がはるかに低いことを示した。
本発明者らが過去60年以上の臨床試験に移行されたすべてのCPT類似体を徹底的に検討したところ、学術および産業分野全体が、CPT類似体の抗腫瘍の可能性を予測するために主にTop1阻害強度を使用していることがわかった。ただし、蓄積された証拠は、特定のCPT類似体がTop1を介さない重要な抗腫瘍活性を発揮できるという本発明者らの考えを裏付けている。実際、正常な組織および細胞の再生にはDNA複製にTop1が必要であるため、このような類似体によるTop1活性阻害は、薬物の副作用(造血毒性など)に関与しているようだ。実際に、臨床開発中のCPT類似体のほとんど(すべてではないにしても)が、イリノテカンおよび/またはトポテカンよりもTop1活性の強い阻害を示した。それでも、これらの類似体を用いた大規模な臨床試験では、抗腫瘍活性および/または高い副作用毒性においてイリノテカンまたはトポテカンよりも有意な利点は示されなかった(Li F, Jiang T, Li Q, Ling X: CPT and its derivatives are known to target Top1 as their mechanism of action: did we miss something in CPT analogue molecular targets for treating human disease such as cancer? Am J Cancer Res 2017, 7:2350−94)。 CPTアナログの前臨床および臨床開発の主要な基準として、Top1の機能/活性を強く阻害するCPTアナログを見つけることにさらに焦点を当てると、ヒトの病気(例えばがん)の治療に対して高い有効性と低い毒性を有する次世代の新規CPTアナログの開発にブレークスルーをもたらすことができる可能性があると予測する。
We propose to develop CPT derivatives that exhibits low inhibitory effects on Top1 function/activity, while targeting multiple key disease−associated genes and/or gene products. Such molecules should possess high efficacy and low toxicity for fighting cancer and other human diseases. 本発明者らは、複数の主要な疾患関連遺伝子および/または遺伝子産物を標的としつつ、Top1機能/活性に対して低い阻害効果を示すCPT誘導体を開発することを提案する。 そのような分子は、がんや他のヒトの病気と戦うための高い効力と低い毒性を持っていると提案する。
本発明において、本発明者らは、FL118プラットフォーム由来化合物が、様々なタイプのがんを治療するための低毒性で高い抗がん効果を示す優れた化合物を発見するための豊富な資源であることを実証するために、本発明者ら研究チームによって合成された様々なFL118プラットフォーム由来化合物の例を提供する。
本開示は、以下の式を有する式1を含む組成物を提供する:
ある状況において、式1の位置9上の「R2」は「H」であり、式1の位置7上の「R1」は、以下のグループI−a(Group I−a)、グループII−a(Group II−a)、グループIII−a(Group III−a)、およびグループIV−a(Group IV−a) から独立して選択されるが、これらに限定されない。:
別の状況では、式1の位置7の「R1」は「H」であり、式1の位置9の「R2」は、以下のグループI−b(Group I−b)、グループII−b(Group II−b)、グループIII−b(Group III−b)、およびグループIV−b(Group IV−b)から独立して選択されるが、これらに限定されない。:
第3の状況において、式1の位置9上の「R2」が以下の化学基のうちの1つである:F−、Cl−、Br−、I−、FCH2−、F2CH−、F3C−、ClCH2−。 Cl2CH−、Cl3C−、BrCH2−、Br2CH−、Br3C−、ICH2−、I2CH−、I3C−、HO−、HONH−、CH3O−、FCH2O−、F2CHO−、ClCH2O−、Cl2CHO−、NH2−、NH2CH2 −、NH2CFH−、CH3NH−、FCH2NH−、F2CHNH−、ClCH2NH−、Cl2CHNH−、(CH3)2N−、(FCH2)2N−、(F2CH)2N−、(ClCH2)2N−、(Cl2CH)2N−、 −NHC(O)NH2、−C(O)CH3、−C(O)CH2F、−C(O)CHF2、−C(O)CH2Cl、−C(O)CHCl2、−CO2CH3、−CO2CH2F、−CO2CHF2 、CO2CH2Cl、−CO2CHCl2、および−C(O)N(CH2)2、および式1の位置7の「R1」は、グループI−a(Group I−a)、グループII−a(Group II−a)、グループIII−a(Group III−a)、およびグループIV−a(Group IV−a) から独立して選択されるが、これらに限定されない。
第4の状況において、式1の位置7の「R1」が以下の化学基のうちの1つである:F−、Cl−、Br−、I−、FCH2−、F2CH−、F3C−、ClCH2−。 Cl2CH−、Cl3C−、BrCH2−、Br2CH−、Br3C−、ICH2−、I2CH−、I3C−、HO−、HONH−、CH3O−、FCH2O−、F2CHO−、ClCH2O−、Cl2CHO−、NH2−、NH2CH2 −、NH2CFH−、CH3NH−、FCH2NH−、F2CHNH−、ClCH2NH−、Cl2CHNH−、(CH3)2N−、(FCH2)2N−、(F2CH)2N−、(ClCH2)2N−、(Cl2CH)2N−、 −NHC(O)NH2、−C(O)CH3、−C(O)CH2F、−C(O)CHF2、−C(O)CH2Cl、−C(O)CHCl2、−CO2CH3、−CO2CH2F、−CO2CHF2 、CO2CH2Cl、−CO2CHCl2、および−C(O)N(CH2)2、および式1の位置9の「R2」は、グループI−b(Group I−b)、グループII−b(Group II−b)、グループIII−b(Group III−b)、およびグループIV−b(Group IV−b)から独立して選択されるが、これらに限定されない。
具体例として、式1の化合物はまた、様々なエステル化化学基に由来する位置20のエステル対応化合物を含み、式1のすべての化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。具体例として、疾患は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、および結節性硬化症複合体(TSC)およびがんなどの異常な細胞増殖に関連する他の任意のヒト疾患からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患は、固形腫瘍、血液がん、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、偽粘液腫腹膜、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、頭頸部がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん腫、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄質がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝腫、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん、ウィルムス腫瘍、頸部がん、子宮がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、脂肪膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫および胸腺腫またはそれらの組み合わせからなるがん、から選択される1つ以上のがんである。
適切な実施形態では、1つまたは複数のがんは、1つまたは複数の転移性がん、原発性腫瘍、難治性がん、進行性がん、浸潤性がん、固形腫瘍、播種性腫瘍または血液がんである。例示的な実施形態では、1つまたは複数のがんは、1つまたは複数の治療適応症に対して難治性である。例示的な実施形態において、難治性がん表現型は、survivin、Mcl−1、XIAP、cIAP2、ABCトランスポータータンパク質、低酸素誘導因子1α(HIF−1α)、Hdm2、HdmX、p53、変異型APC、および/または変異型Krasからなるがこれらに限定されない本発明(PCT/US2015/022095)で報告された群から選択される1つ以上の耐性マーカーの発現を含む。例示的な実施形態では、ABCトランスポータータンパク質は、ABCG2、ABCC4、MDR1、MRP1、熱ショックタンパク質60(HSP60)、ストレス70タンパク質(GRP75)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5(p68)、ヌクレオラー、RNAヘリカーゼ2(DDX21)、伸長因子2(EF2)、プレmRNAスプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼ(DHX15)、移行性小胞体ATPase(TERA)、トランスフェリン受容体タンパク質(TFR1)、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPK2)、カテニンベータ−1(CTNB1)、初期エンドソーム抗原1(EEA1)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ2様1(GBLP)、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ(ETFA)、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット3(PSME3)、UPF0368タンパク質Cxorf26(CX026)、ペルオキシレドキシン−2(PRDX2)、ペルオキシレドキシン−1(PRDX1)、チオレドキシン依存性過酸化還元酵素(PRDX3)、セリン/アルギニンリッチスプライシングファクター3(SRSF3)、プロテアソームサブユニットベータタイプ2(PSB2)、グルタチオンS−トランスフェラーゼP(GSTP1)、MAP /微小管親和性調節キナーゼ3(MARK3)、DNA損傷誘導性1(DDI1)、腫瘍タンパク質D52様2(TPD52L2)、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ1サブユニット(CACNB1)、推定Gタンパク質結合受容体1(PGPCR1)、ユビキチン特定のペプチダーゼ2(USP2)、メラノコルチン2受容体(MC2R)、線維芽細胞成長因子18(FGF18)、腫瘍タンパク質p53誘導性タンパク質3(TP53I3)、CCHC型亜鉛フィンガー、核酸結合タンパク質(CNBP)、WDリピートドメイン22 (WDR22)、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーEメンバー1(PVGCSE−M1)、ユビキチン結合酵素E2T(推定)(UBE2T)、ユビキチン様タンパク質7(ULP7)、RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質2( RBMS2)、細胞質チロシンタンパク質キナーゼ(BMX)、およびサイクリンB1相互作用タンパク質1(CCNB1IP1)からなる群から選択される。例示的な実施形態において、p53は、野生型、ヌルまたはp53変異体であるか、または標準的なp53経路、またはそれらの任意の組み合わせに異常がある。
例示的な実施形態では、式1の化合物は、急性治療抵抗性を含む。いくつかの実施形態において、急性および慢性の後天性および/または固有の治療抵抗性を克服するための式1の化合物および式1の化合物の薬学的に許容される塩は、化学療法剤、化学予防剤、天然植物由来の薬剤、非植物由来の薬剤、クルクミン、レスベラトロール、ビタミンD3、ビンテンA、ビタミンE、ビタミンC、イソチオシアネート(ITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、シリビニン(シリビン)、スリンダク、セレン含有化合物、メチルセレニン酸、Amoora rohituka由来のAMR類似体、AMR−Me、AMR−MeOAc、テラメプロコール、セレコキシブ、イマチニブ、ケルセチン、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCG)、デグエリン、3 、3’−ジインドリルメタン(DIM)、エモジン、ゲニスタイン、トルフェナム酸、シンバスタチン、ガンボギン酸、ドコサヘキサエン酸、ウルソール酸、オレアノール酸、ブファリン、スルホラファン、ノスカピン、インドメタシン(インドメタシンcin)、ルペオール、デクルシン、アビシンD、シグリタゾン、ベバシズマブ(アバスチン)、クロリブリン、バイカレイン、パキシリン、プルバラノールA、NU6140、アルジシアノン、NVP−BGT226、HDAC阻害剤、MS−275 /エンチノスタット、SAHA、アナカルド酸、ジテルペンブフォタリン、ウィザフェリンA、プランバギン、フラボカワインA、フラボカワインB、ポニシジン、エッシン、クグアシンJ、LQB−118、クロテポキシド、クグアグリコシドC、デストルキシンB、エボジアミン、セサミン、プロスタノイド、エンドセリン拮抗薬、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤受容体拮抗薬、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、PDE5(PDE−V)阻害薬、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、メントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、シクロスポリンA、CTLA4−Ig、ICAM−3などの抗体、抗IL−2受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3( OKT−3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、薬剤遮断CD40とgp39の相互作用、CD40に対する抗体、gp39に対する抗体、CD154、CD40融合タンパク質、gp39融合タンパク質、CD401g、CD8gp39、NF−カッパB機能の核移行阻害剤、デオキシスペルグアリン(DSG)、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、セレコキシブ、ステロイド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、金化合物、ベータアゴニスト、サルブタモールサルメテロール、ロイコトリエン拮抗薬、モンテルカスト、抗増殖剤、メトトレキサート、FK506、タクロリムス、プログラフ、ミコフェノラートモフェチル、細胞毒性薬、アザチオプリン、VP−16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビンシクロホスファミド、代謝代謝物、メトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、DNAアルキル化剤、シスプラチン、キナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、微小管毒、パクリタキセル、TNF−α阻害剤、テニダップ、抗TNF抗体、可溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素、ラパマイシン、シロリムス、およびラパミューン、またはそれらの任意の組み合わせからなるグループから1つまたは複数の薬剤と別々に、連続してまたは同時に対象に投与される。
例示的な実施形態では、式1の化合物は、様々な形態の水性懸濁液、ナノ粒子、または錠剤、カプセルなどの固体状態に処方される。例示的な実施形態では、塩は、塩化物、リン酸塩、メシレート、ビスメシレート、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、またはクエン酸塩である。例示的な実施形態において、式1の化合物、式1の化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体の薬学的に許容される塩は、約0.01 mg/kgから約10 mg/kgの総1日投与量で投与される。例示的な実施形態において、式1の化合物、式1の化合物の薬学的に許容される塩は、週に1回から5回投与される。
例示的な実施形態では、式1の化合物、式1の化合物の薬学的に許容される塩は、単位投与形態で投与され、ここでは、単位用量は、対象の体重に基づき約0.01 mg/kgから約10 mg/kgの化合物、互変異性体、および/または塩、または約0.01 mg/kgから約20 mg/kgの化合物、互変異性体、および/または塩である。
例示的な実施形態において、単位用量は、以下を提供するのに十分である:(a)対象の血漿中の化合物の約10から400ng / mLのC max、または 対象に投与されたときの対象の血液、および/または(b)投与の12時間後の対象の血漿中の約1から50ng / mLの化合物、または対象への投与の12時間後の対象の血液中の約1から50ng / mLの化合物、および/または(c)投与の24時間後の対象の血漿中の約0から5ng / mLの化合物、または対象への投与の24時間後の対象の血液中の約0から5ng / mLの化合物、および/または(d)式1の活性勾配は、対象への投与後48時間以内に腫瘍において1〜25ng / mL(グラム)を維持する。 例示的な実施形態では、対象はヒトである。
例示的な実施形態では、式1の化合物は、本明細書に記載している実施形態のいずれかの化合物である。
例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供され、これには、式1の化合物、薬学的に許容される担体をさらに含むこの化合物の薬学的に許容される塩、から構成される。例示的な実施形態において、本開示は、対象における腫瘍性疾患または対象における腫瘍性疾患に関連する生物学的状態を治療するための医薬組成物の調製のための有効成分の使用を提供する。ここでは、有効成分は式1の化合物である。
例示的な実施形態では、式1の化合物は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物である。
一態様では、本発明は、式1の個々の化合物を化学的に合成するための方法を伴う。
一態様では、本発明は、式1の前述の化合物の水性懸濁液製剤を提示し、ここで、製剤は、生理食塩水および約0.1から約10重量体積%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンといったシクロデキストリン系を含む生理食塩水に含まれる。いくつかの実施形態において、製剤は、いくつかの実施形態においては生理食塩水希釈前に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンといった40重量体積%のシクロデキストリン系を含有する式1の化合物を最大40mg / mL含むエタノール含有懸濁液の状態となる。いくつかの例示的な実施形態において、製剤は、最終的に有機溶媒を含まない状態となる。例示的な実施形態において、製剤は、生理食塩水中に0.1から10重量体積%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび0から4重量体積%のポリエチレングリコール400を含むあるいは含まない1から5重量体積または重量%のPGを伴う。ここで、プロピレングリコールとポリエチレングリコールの組み合わせは、合計で1から5重量体積%である。
一態様では、本発明は、式1の化合物、または式1の化合物の薬学的に許容される塩を含むエタノール含有または無有機溶媒配合物を製造する方法を伴う。
例示的な実施形態において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。例示的な実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)は、生理食塩水中で約0.1から約10重量体積%の最終濃度で水性懸濁液製剤中に存在する。例示的な実施形態では、他の溶媒は、プロピレングリコール(PG)、ポリエチレングリコール(PEG)300、およびPEG400のうちの1つまたは複数から選択される。例示的な実施形態では、1つまたは複数のPG、PEG300およびPEG400は、懸濁状態の生理食塩水中に全体の約1から約5重量体積%、または粉末/錠剤の状態(重量%)で存在する。例示的な実施形態では、乳化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。いくつかの実施形態において、40〜60cpsの粘度を有するHPMCは、約2%から約5量体積%の最終濃度で製剤中に存在する。例示的な実施形態において、希釈後の最終濃度としての式1化合物は0.1から10mg / mLの最終濃度で製剤中に存在する。
一態様では、本発明は、式1の化合物、または式1の化合物の薬学的に許容される塩を含む有機溶媒を含まない粉末/錠剤製剤を製造する方法を伴う。
別の態様において、本発明は、前述の式1の化合物の有機溶媒を含まない粉末カプセル/錠剤製剤を提供する。ここでは、製剤は、充填剤/結合剤/希釈剤(セルロース/セルロース誘導体、デンプン/デンプン誘導体、ラクトース)、崩壊剤(コロイド状二酸化シリコーン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン)、流動促進剤(二塩基性リン酸カルシウム、コロイド状二酸化シリコーン)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルク)、抗菌剤/保存剤(プロピレングリコール/ PG、プロピレンパラベン、メチルパラベン、グリセリン)を含む。
次の態様では、本発明は、式1から選択される前述の化合物の無有機溶媒粉末カプセル/錠剤配合物を提供する。ここで、配合物は、微結晶性セルロース(MCC、30%〜80%)、コーンスターチ( 0%−40%)、乳糖(10%−25%)、コロイド状二酸化シリコーン(1%−3%)、二塩基性リン酸カルシウム(1%−10%)、ステアリン酸マグネシウム(0.2%−3%)、プロピレングリコール (1%−5%)を含む。
別の態様では、本発明は、がんの治療のための腹腔内(ip / IP / ip)、静脈内(iv / iv / IV)または経口(po / po)投与のための懸濁液にするための粉末を調整するため、0〜5%プロピレングリコール(PG)を含む生理食塩水といった水溶液に直接溶解したHPβCD製剤化FL118複合粉末の無有機溶媒粉末を提供する。
前述の要約は、例示にすぎず、決して限定することを意図するものではない。 上記の例示的な態様、実施形態、および特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、および特徴は、以下の図面および詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
表1:BALB/cjマウスの血液学的パラメーターに対するFL118の効果。
表2:BALB/cjマウス血清生化学的パラメーターに対するFL118の効果。
表3:ビーグル犬の血液学的パラメータに対するFL118の効果。
表4:ビーグル犬の血清生化学的パラメーターに対するFL118の効果。
表5:FL118 7Qシリーズ誘導体のIn vitro抗腫瘍活性(μM濃度でのIC50/EC50)。
表6:FL118 9Qシリーズ誘導体のIn vitro抗腫瘍活性(μM濃度でのIC50/EC50)。
表7:nM濃度でのがん細胞におけるFL7sおよびFL7シリーズIC50/EC50。
表8:nM濃度でのがん細胞におけるFL7NシリーズIC50/EC50。
表9:nM濃度でのがん細胞におけるWbシリーズIC50/EC50。
表10:nM濃度でのがん細胞におけるHxシリーズIC50/EC50。
表11:FL118毒性およびMTD研究のためのビーグル犬の実験計画。
表12:リガンドアフィニティー精製およびタンパク質プロトアレイのトリチウム(3H)標識リガンドスクリーニングを通じてリガンド(FL118およびFL118類似体)を使用して同定された潜在的な生化学的バイオマーカーおよび標的。
発明の詳細な説明
発明の詳細な説明
本開示は、とりわけ、抗がん剤として機能する新規のクラスの化合物に関する。 同様に、ヒトの疾患の治療および/または予防におけるそのような化合物の合成および有用性のための方法が本明細書に開示されている。 本開示はさらに、治療を必要とする対象のための治療的および/または予防的適応症を有する化合物の医薬製剤に関係する。
本明細書で使用される特定の用語の定義を以下に提供する。 別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。 本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、内容が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。 例えば、「化合物」への言及は、2つ以上の化合物の組み合わせなどを含む。
用語
用語
本明細書で使用される場合、「約」は当業者によって理解され、それが使用される状況に応じてある程度変化する。 当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考えると、「約」は、列挙された値の±10%までを意味する。
本明細書で使用される場合、薬剤または薬物、例えば、1つまたは複数の抗アポトーシスタンパク質および/またはシグナル伝達阻害剤化合物、の対象または複数の対象への「投与」は、化合物が意図された機能を発揮するため、対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、吸入、非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下)、直腸、または局所を含む任意の適切な経路によって実施することができる。投与は、自己投与と他者による投与が含まれる。 記載されるような病状の治療または予防の様々な方法は、「実質的」を意味することを意図し、これは、全体的であるが全体的ではない治療/予防を含み、生物学的または医学的に関連する結果が達成されることも考慮されたい。
本明細書で使用される場合、「評価する」、「評価する」、「決定する」、および「測定する」という用語は交換可能に使用され、定量的および定性的決定の両方を含む。 これらの用語は、あらゆる形式の測定を指し、特性、特性、または特徴が存在するかどうかの判断を含む。 評価は相対的または絶対的である可能性がある。 「存在の評価」には、存在および/または存在しないものの量を決定することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「臨床的要因」という用語は、1つまたは複数の疾患を治療または予防するための診断、予後、または治療レジメンを決定する際に開業医が考慮し得る任意のデータを指す。 このような要因には、患者の病歴、患者の身体検査、全血球計算、血球または骨髄細胞の検査、細胞遺伝学、肺の健康、疾患の血管の兆候、および細胞の免疫表現型が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、2つ以上のサンプル、治療に対する応答、または薬物を比較する文脈における「比較可能」または「対応する」という用語は、それぞれで使用される同じタイプのサンプル、応答、治療、および薬物を比較して用いられる。いくつかの実施形態では、同等のサンプルが、同じ個体から異なる時間に得られ得る。 他の実施形態では、比較可能なサンプルは、異なる個人、例えば、患者および健康な個人から取得することができる。 一般に、比較可能なサンプルは、制御目的で共通因子によって正規化される。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を指す。
本明細書で使用される場合、「診断」という用語は、疾患または障害を検出すること、または疾患または障害の段階または程度を決定することを意味する。典型的には、疾患または障害の診断は、疾患を示す1つまたは複数の要因および/または症状の評価に基づく。すなわち、疾患または状態の存在または不在を示す因子の存在、不在または量に基づいて診断を行うことができる。特定の疾患の診断を示すと考えられる各要因または症状は、特定の疾患に排他的に関連している必要はない。つまり、診断要因または症状から推測できる鑑別診断が存在する場合がある。同様に、特定の疾患を示す要因または症状が、特定の疾患を持たない個人に存在する場合がある。「診断」という用語はまた、薬物療法の治療効果を決定すること、または薬物療法に対する反応のパターンを予測することを包含する。診断方法は、独立して、または特定の疾患または障害について医学技術で知られている他の診断および/または病期分類方法と組み合わせて個々に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「薬物」、「化合物」、「活性剤」、「薬剤」、「活性剤」、「医薬組成物」、「医薬製剤」、および「薬理学的に活性な薬剤」という用語は、互換的に使用され、投与に適しており、有益な生物学的効果、適切には疾患または異常な生理学的状態の治療における治療効果を有する、荷電または非荷電の任意の化学的化合物、複合体または組成物を指すが、効果は本質的に予防的であり得る。これらの用語はまた、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体などを含むがこれらに限定されない、本明細書で具体的に言及されるそれらの活性剤の薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体を包含する。 「活性剤」、「薬理学的活性剤」、および「API」(医薬品有効成分)という用語が使用される場合、または特定の活性剤が具体的に特定される場合、出願人は、薬剤自体、ならびに薬学的に許容される薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、代謝物、類似体などの活性剤を含めることを意図することを考慮されたい。
本明細書で使用される場合、組成物の「有効量」または「薬学的に有効な量」または「治療的に有効な量」という用語は、所望の治療的および/または予防的効果を達成するのに十分な量、例えば、結果として生じる量、治療中の病気に関連する症状の予防または減少する量である。対象に投与される本発明の組成物の量は、疾患のタイプおよび重症度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存し得る。また、病気の程度、重症度、種類によっても異なる。 当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。 本発明の組成物はまた、1つ以上の追加の治療用化合物と組み合わせて投与することができる。
本明細書で使用される場合、「腫瘍性疾患」という用語は、任意の種類および起源のがん、ならびにその前駆体段階を指す。 したがって、「腫瘍性疾患」という用語は、「新生物」、「新生物」、「がん」、「前がん」または「腫瘍」という用語によって識別される主題を含む。 腫瘍性疾患は一般に、特定の細胞集団の異常なレベルをもたらす異常な細胞分裂によって明らかになる。 同様に、内皮細胞のモノクローナル増殖は、肺細動脈内皮細胞の「新生物」を指す場合がある。 さらに、腫瘍性疾患の根底にある異常な細胞分裂は、通常、細胞に固有のものであり、感染または炎症に対する正常な生理学的反応ではない。 いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して診断するための腫瘍性疾患には、がん腫が含まれる。 「がん腫」とは、良性または悪性の上皮性腫瘍を意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性または酸性アミノ酸を有する塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属。とアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ホルミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸を含む。ベンゼンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
本明細書で使用される場合、「予後」という用語は、臨床状態または疾患の予想される経過および結果の予測を指す。予後は通常、疾患の好ましいまたは好ましくない経過または結果を示す疾患の要因または症状を評価することによって行われる。本明細書で使用される「予後を決定する」という句は、当業者が患者の状態の経過または結果を予測することができるプロセスを指す。「予後」という用語は、状態の経過または結果を100%の精度で予測する能力を指すものではない。代わりに、当業者は、「予後」という用語が、特定の経過または結果が生じる可能性の増加を指すことを理解するであろう。つまり、特定の状態を示している患者では、その状態を示していない個人と比較して、経過または結果が発生する可能性が高くなる。本明細書で使用される「好ましい予後」および「陽性の予後」、または「好ましくない予後」および「陰性の予後」という用語は、状態または疾患の予想される経過および/または予想される結果を予測するための相対的な用語である。良好または陽性の予後は、好ましくないまたは陰性の予後よりも状態のより良い結果を予測する。一般的な意味で、「好ましい予後」は、特定の状態に関連する可能性のある他の多くの可能な予後よりも比較的良好な結果であり、一方、好ましくない予後は、特定の状態に関連付けられた可能性のある他の多くの可能な予後よりも比較的悪い結果を予測する。良好または陽性の予後の典型的な例には、平均よりも良好な治癒率、転移のより低い傾向、予想よりも長い平均余命、良性プロセスとがん性プロセスとの分化などが含まれる。たとえば、陽性の予後とは、患者が治療後に特定のがんが治癒する確率が50%であるのに対し、同じがんの平均的な患者が治癒する確率は25%しかない場合である。
本明細書で使用される場合、「参照レベル」という用語は、比較の目的で関心があり得る物質のレベルを指す。 いくつかの実施形態では、参照レベルは、対照対象から採取されたサンプルからの用量レベルの平均としての特定の組成物用量であり得る。 他の実施形態では、参照レベルは、異なる時間での同じ対象におけるレベル、例えば、2、4、6、8、および10分などで決定されるレベルなどの組成物を投与する時間経過であり得る。
本明細書で使用される場合、「サンプル」または「試験サンプル」という用語は、対象から収集された液体または固体を含む任意の材料を指す。 適切な実施形態では、試験サンプルは、生物学的供給源、すなわち、培養中の細胞または動物、最も好ましくはマウス対象、哺乳動物またはヒト対象からの組織サンプルなどの「生物学的サンプル」から得られる。
本明細書で使用される場合、「対象」または「個体」という用語は、マウス、ラット、またはヒトなどの哺乳動物を指すが、例えば、犬、猫などの飼育動物、牛、羊、豚、馬などの家畜、あるいはサル、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、などの実験動物、といった別の動物であってもよい。「患者」という用語は、疾患に罹患している、または罹患している疑いのある「対象」を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」または「緩和」という用語は、治療的治療および予防的または予防的手段の両方を指し、その目的は、標的とされる病的状態または障害を予防または減速(軽減)することである。本発明の方法に従って治療薬を投与された後、対象が特定の疾患の1つまたは複数の徴候および症状の観察可能および/または測定可能な減少を示す場合、対象は、障害について首尾よく「治療」される。
本明細書で使用される場合、「水素」または「H」などの特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。 たとえば、R基が水素またはHを含むように定義されている場合、重水素とトリチウムも含まれる。
概要
寿命および生活の質を延長するためのヒトの疾患の制御は、臨床診療における目標である。ヒトのがん制御の分野では、課題は治療(例えば、化学療法および放射線)耐性であり、これは、治療不可能な疾患または治療後の高率の転移および/または再発をもたらす。したがって、がん治療抵抗性、転移および再発はがん死の主な原因であり、分野全体に挑戦し続けている。
ピアレビューされた文献の批判的分析は、治療抵抗性を克服するための課題は、治療に対する固有のまたは獲得された(誘導された)抵抗性が多様なメカニズムを介することであり、しばしばがん細胞が通常多様な遺伝的および後成的な変化およびがん関連タンパク質の異常な発現を有するという事実に起因することを示す。治療抵抗性の課題に対処するには、治療抵抗性が多様なメカニズムに起因するという事実に対処する必要がある。 先行技術は、この目的のための効果的な戦略を欠いている。
併用療法として1つまたは2つの従来の細胞毒性薬と組み合わせて1つの分子標的薬剤を使用することは、以前に採用されてきた。しかし、このアプローチは、特定のがんの種類および/または好ましい遺伝的背景を持つ一部のがん患者の毒性および有効性に関連する治療抵抗性を軽減することしかできない。治療抵抗性のもう1つの困難な問題は、がんが非常に不均一な疾患であるということだ(Swanton C: Intratumor heterogeneity: evolution through space and time, Cancer research 2012, 72:4875−4882)。予後が良好か不良かという遺伝子発現の兆候は、同じ腫瘍の異なる領域で検出でき、体細胞変異のかなりの割合が同じ腫瘍のすべての腫瘍領域で検出されるとは限らない(Gerlinger M、et al .:腫瘍内不均一性とマルチリージョンシーケンシングによって明らかにされた分岐進化、ニューイングランドジャーナルオブメディシン2012、366:883−892)。この広範な腫瘍内の不均一性は、個別化されたがん治療(個別化医療)およびバイオマーカー開発に関して困難な課題を提示する。したがって、そのような課題を解決するための新しい戦略が必要である。
本発明の一態様は、本発明者によって作成された、実施例に示される特定のスペクトルの活性を有するが、それにもかかわらず、そのような化合物が、がん細胞治療抵抗性と戦うために定量的および/または定性的に定義された複数の標的化メカニズムを有する、いくつかの特定の抗がん化合物の発明を含む。本明細書に開示される新規化合物の中で、各化合物は複数の耐性因子を標的化またはバイパスすることができるが、個々の化合物は、広いスペクトルの重複を伴う別個の選択性(定量的および/または定性的)を示す。そのような化合物のグループは、多様な遺伝的および/または後成的変化および異常ながん関連遺伝子発現に起因する治療抵抗性を克服する治療適応症を与える。したがって、個々の化合物は、特定のがんの種類、または重複しているが異なる遺伝的背景を持つ同じ種類のがんを標的とする。次に、これは、治療抵抗性の課題を解決するための個別化された精密医療の新しい戦略をもたらす。同様に、費用対効果の観点から、各抗がん化合物は定義された特定のターゲットセット(定量的または定性的)を持っているため、診断および/または予後の適応症のための一部のがん患者のバイオマーカーテストコストを節約するために、これらの個々の薬剤はまた、一般的に、バイオマーカー前の検査手順なしでがん治療に使用される。これらの患者の場合、特定の薬剤の選択は、がんと薬剤に関連する一般的な知識に基づいているが、バイオマーカーや遺伝的決定には基づいていない(すべてではないにしてもほとんどの場合、関係は通常それほど明確に定義されていないため)、これはこれらのタイプの薬の最大の価値を損なうであろう。個別化された精密医療の方法で治療抵抗を克服するためのこの前例のない戦略は、最近得られた予期しない結果から生まれた。例を参照のこと。
抗がん剤であるカンプトテシン(CPT)は、米国国立がん研究所(NCI)と協力して、マンスフワニ博士およびモンローウォール博士によって植物抽出物から最初に同定および単離された。さまざまなカンプトテシン構造ベースの化合物(カンプトテシン誘導体)が合成されているが、がん治療の臨床診療では、イリノテカンとトポテカン(どちらもカンプトテシン構造ベースの誘導体)の2つのカンプトテシン類似体のみが商品化されている。現在、イリノテカンとトポテカンは、カンプトテシン構造に基づく類似体の中で、抗腫瘍活性と毒性の観点から特定された最良の2つの化合物である。しかし、イリノテカンまたはトポテカン治療に対するがんの耐性は、臨床診療における一般的な問題であり、それらの適用範囲に深刻な挑戦をしている。以前の特許(PCT / US15 / 22095)で、以前の発明で保護された独自の化合物のいくつかが、イリノテカンおよびトポテカン耐性腫瘍を効果的に克服することを実証した(詳細については、特許出願後の最近の出版物を参照のこと:Ling X, et al: FL118, a novel camptothecin analogue, overcomes irinotecan and topotecan resistance in human tumor xenograft models, Am J of Transl Res 2015, 7:1765−1781)。
他に類を見ないカンプトテシン類似体、FL118は、複数の治療抵抗性因子を標的とし、およびバイパスし、動物モデルにおける多くのタイプのヒト腫瘍異種移植片を排除するように機能する。 Ling X, et al.: A Novel Small Molecule FL118 That Selectively Inhibits Survivin, Mcl−1, XIAP and cIAP2 in a p53−Independent Manner, Shows Superior Antitumor Activity, PLOS ONE 2012, 7:e45571を参照のこと。研究はまた、FL118の抗腫瘍活性がその一次構造と立体構成に大きく依存していることを明らかにした(Zhao J, et al.: Antitumor activity of FL118, a survivin, Mcl−1, XIAP, cIAP2 selective inhibitor, is highly dependent on its primary structure and steric configuration, Molecular Pharmaceutics 2014; 11: 457−467)。以前の特許(PCT / US15 / 22095)の結果は、FL118がイリノテカンおよびトポテカンによって誘発される治療抵抗性を効果的に克服することを明らかにしている(Ling, et al., Am J of Transl Res 2015, 7:1765−1781)。FL118は、ABCG2などのATP結合カセット(ABC)トランスポーターから発せられる難治性の表現型を効果的にバイパスするが、SN−38(イリノテカンの活性代謝物)とトポテカンはABCG2の基質であり、ABCG2による治療抵抗性をバイパスできない。現在、前発明(PCT / US15 / 22095)からのこれらの発見は、Westover D, et al: FL118, a novel camptothecin derivative, is insensitive to ABCG2 expression and shows improved efficacy in comparison with irinotecan in colon and lung cancer models with ABCG2−induced resistance, Molecular Cancer 2015, 14:92に掲載されている。さらに、最近の研究では、カンプトテシン、イリノテカン/ SN−38(イリノテカンの活性代謝物)およびトポテカンの既知の治療標的はトポイソメラーゼI(Top1)であり、抗腫瘍活性を示すにはTop1の発現が必要であることが示された。対照的に、FL118プラットフォームの抗腫瘍効果は、Top1の発現とは無関係であり、Top1を発現しないヒト腫瘍は、FL118治療に対して高い感受性を示した(Li F, et al: Topoisomerase I (Top1): a major target of FL118 for its antitumor efficacy or mainly involved in its side effects of hematopoietic toxicity? Am J Cancer Res. 2017; 7: 370−82)。
本発明において、本発明者らは、FL118プラットフォームに由来する個々の化合物が、異なるがんタイプ間で、または異なる個々の薬物を有する同じがんタイプにおいて、別個の抗がん活性および毒性を示すことを実証した。本発明はまた、経口投与用 (per oral, po/p.o.)、腹腔内投与用(ip/IP/i.p.)、または静脈内投与用(iv/IV/i.v.)の水性懸濁液フォーマット、粉末カプセルフォーマットまたは錠剤フォーマットにおける水不溶性FL118および/またはFL118類似体のエタノール含有製剤および無有機溶媒製剤のさらなる開発の様々な実施形態において記載されている。
例示的な実施形態では、本発明は、がん治療などのヒトの病気を治療するための、FL118プラットフォームの位置7または位置9に由来する化合物の群の組成および化学合成の問題、ならびに式1のこれらの新規化合物の使用を提供する。個々のFL118コア構造プラットフォーム由来の類似体の詳細な合成の例を以下に説明する。
例示的なFL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン)プラットフォームの合成位置7由来の化合物。
シンナメニルを用いた7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示的):
ステップ1:6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製:
3,4−メチレンジオキシアセトフェノンをニトロメタン(80mL)に溶解し、それに濃硝酸(20.7mL)を滴下して加えた。混合物を2時間反応させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液をそれに滴下して加えて、pHを約7にした。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO 4で乾燥し、濃縮した。 得られた黄色の油をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:8)によって精製し、7.8gの淡黄色の固体(76%)を得た。 mp(melting point/融点)110−112℃。
6−ニトロ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノン(7.8g、37.3mmol)を酢酸エチル(70mL)に溶解し、触媒量のPd / Cを加えた。 混合物を水素雰囲気下で12時間反応させた。 触媒を濾別し、濾液を濃縮した。 得られたのは5.5gの淡黄色の固体(83%)であった。 mp123−124℃。
6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノン(0.2g、1.1mmol)を無水アルコール(10ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.4g、11mmol)およびベンズアルデヒド(0.14g、1.3mmol)を順番に加えた。混合物を12時間反応させ、溶液を濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:4)によって精製し、0.21gの黄色の固体(71%)を得た。 mp130−132℃。
1H NMR(CDCl3、600 MHz)δ:8.08(s、1 H、ArH)、7.81(d、J = 15.2 Hz、1 H、= CHAr)、7.53(d、J = 15.2 Hz、1 H 、ArCOCH =)、6.79(d、J = 7.7 Hz、2 H、ArH)、6.67(d、J = 7.7 Hz、2 H、ArH)、6.60(t、J = 7.7 Hz、1 H、ArH)、 6.54(s、1 H、ArH)、6.20(brs、2 H、NH2)、6.02(s、2 H、OCH2O)。
6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−4−ブロモ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンおよび4−ブロモ−ベンズアルデヒドであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4−ジメトキシ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンおよび3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒドであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−2−クロロ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンおよび2−クロロベンズアルデヒドアミノであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4−メチレンジオキシ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンおよび3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒドであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4,5−トリメトキシ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンと3,4,5−トリメトキシ−ベンズアルデヒドであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6−アミノ−3,4’−メチレンジオキシ−4−メトキシ−カルコンの調製プロセスは、試薬が6−アミノ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノンおよび4−メトキシベンズアルデヒドであったことを除いて、6−アミノ−3,4−メチレンジオキシカルコンの調製プロセスと同様であった。;
ステップ2:シンナメニルを用いて7番目の位置にFL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン)誘導体を調製する:
FL7−5:20(S)−7−シンナメニル−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f) ]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン(200mg、0.76mmol)を無水トルエン(70mL)に溶解した。 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシカルコン(0.37g、1.37ミリモル)およびパラ−トルエンスルホン酸(26.2mg、0.15ミリモル)を加えた。 混合物をニトロン下110℃で24時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 97:3)で精製し、270mgの淡黄色固体(72%)を得た。 mp220−222℃。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:8.19(s、1 H)、7.98(s、1 H)、7.91(s、1 H)、7.87(d、J = 4.4 Hz、2 H)、 7.81(d、J = 16.5 Hz、1 H)、7.69(s、1 H)、7.60(s、3 H)、6.48(s、2 H)、6.00(d、J = 16.5 Hz、1 H)、 5.95(s、2 H)、5.66(d、J = 17.04 Hz、1 H)、2.21(m、2 H)、1.20(t、J = 7.2 Hz、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:178.6、160.4、159.7、154.9、153.7、151.4、148.8、142.4、142.2、141.2、136.5、133.9、131.3、130.2、128.5、128.4、123.9、120.1、107.3、105.7、 103.5、99.6、76.2、68.6、54.8、33.4、8.1。
FL7−6:20(S)−7−(4−ブロモ−シンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−6は、( 4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび6’−アミノ−3 ’、4’ −メチレンジオキシ−4−ブロモ−カルコン。 得られたものは、300mgの淡黄色の固体(70%)であった。 mp238℃。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.46(s、1 H)、7.31(s、1 H)、7.07(d、J = 7.4 Hz、2 H)、6.81(d、J = 6.3 Hz 、1 H)、6.69(s、1 H)、6.41(s、3 H)、6.18(s、2 H)、5.65(s、2 H)、5.23(d、J = 7.04 Hz、2 H)、 2.11(m、2 H)、0.92(t、J = 7.2 Hz、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:177.2、161.3、159.7、153.9、152.7、151.4、148.9、142.6、142.2、141.2、136.6、132.9、131.8、130.1、129.4、128.2、126.4、124.9、123.9、120.5、 107.7、105.5、103.9、99.6、76.3、68.7、54.3、33.2、8.5。
FL7−7:20(S)−7−(3,4−ジメトキシシンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−7は、7−5の (4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4 ’−メチレンジオキシ−3,4−ジメトキシ−カルコン。 得られたのは、230mgの淡黄色の固体(53%)であった。 mp192℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.50(d、J = 7.68 Hz、2 H)、7.40(d、J = 13.2 Hz、2 H)、7.28(s、1 H)、7.14 (d、J = 8.22 Hz、2 H)、6.37(s、1 H)、6.15(s、2 H)、5.39(s、2 H)、4.76(s、2 H)、3.88(s、3 H )、3.84(s、3 H)、2.29(m、2 H)、1.23(t、J = 7.2 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:175.2、162.9、159.3、157.7、152.4、150.8、150.2、148.6、145.1、144.9、137.5、135.3、134.9、130.9、127.8、125.2、122.8、121.4、119.6、 111.5、110.3、106.5、101.7、97.3、77.4、68.2、55.4、55.2、54.8、20.5、10.6。
FL7−8:20(S)−7−(2−クロロ−シンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−8を使用して7−5の合成および精製について記載したように調製および精製した。 4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’ −メチレンジオキシ−2−クロロ−カルコン。 得られたのは250mgの淡黄色の固体(62%)であった。 mp 209−212°C。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.58(s、1 H)、7.51(s、1 H)、7.34(d、J = 7.2 Hz、2 H)、7.11(d、J = 6.8 Hz 、1 H)、7.02(s、1 H)、6.73(s、3 H)、6.27(s、2 H)、5.95(s、2 H)、5.66(d、J = 8.4 Hz、2 H)、 2.01(m、2 H)、0.90(t、J = 7.2 Hz、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:176.6、161.4、159.7、154.3、153.5、151.4、148.9、144.4、142.7、141.2、136.5、133.1、131.3、130.2、128.6、128.4、123.9、120.1、107.5、106.7、 104.5、99.2、77.2、68.1、54.8、33.4、8.4。
FL7−9:20(S)−7−(3,4−メチレンジオキシ−シンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−9は、7−5の合成および精製について記載されたように調製および精製された。 (4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’を使用して、 4’−メチレンジオキシ−3,4−メチレンジオキシ−カルコン。 得られたのは150mgの淡黄色の固体(36%)であった。 mp177℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.53(d、J = 4.38 Hz、2 H)、7.50(d、J = 7,68 Hz、3 H)、7.21(d、J = 2.76 Hz、1 H)、7.13(d、J = 7.68 Hz、2 H)、6.36(t、J = 8.28 Hz、2 H)、6.21(s、2 H)、5.39(s、2 H)、4.76( s、2 H)、2.29(m、2 H)、1.08(t、J = 7.38 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:167.7、154.6、152.2、151.1、149.0、148.8、145.7、139.0、138.6、128.7、126.0、125.8、124.1、115.9、109.6、108.6、104.2、103.7、102.9、 99.1、98.1、76.2、68.6、54.8、21.3、8.3。
FL7−10:20(S)−7−(3,4,5−トリメトキシ−シンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−10を、7−の合成および精製について記載したように調製および精製した。 5(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’を使用 、4’−メチレンジオキシ−3,4,5−トリメトキシ−カルコン。 得られたものは、200mgの淡黄色の固体(45%)であった。 mp167℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.44(s、1 H)、7.40(s、1 H)、7.15(s、2 H)、6.64(s、1 H)、6.37(t 、J = 8.21 Hz、2 H)、6.21(s、2 H)、5.39(s、2 H)、4.76(s、2 H)、3.91(s、6 H)、3.74(s、3 H)、 1.85(m、2 H)、0.89(t、J = 7.38 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:172.3、159.3、158.9、158.4、156.2、152.9、151.5、149.5、145.8、141.3、140.6、139.1、135.9、133.1、128.8、122.3、121.6、118.6、105.9、 105.3、104.9、102.1、100.1、97.4、77.3、68.6、59.9、56.2、56.0、50.3、30.4、7.5。
FL7−12:20(S)−7−(4−メトキシ−シンナメニル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−12は、(4S )−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’− メチレンジオキシ−4−メトキシ−カルコン。 得られたのは250mgの淡黄色の固体(62%)であった。 mp203−205°C。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.88(d、J = 8.82 Hz、2 H)、7.52(s、1 H)、7.49(s、1 H)、7.21(d、J = 8.22 Hz、2 H)、7.12(d、J = 6.9 Hz、2 H)、7.08(s、1 H)、6.33(s、2 H)、5.39(s、2 H)、4.76(s、2 H )、3.88(s、3 H)、2.28(m、2 H)、0.93(t、J = 7.68 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:174.5、162.7、160.5、159.3、154.2、151.9、148.5、139.0、138.3、135.8、131.2、130.9、130.4、128.7、126.0、124.4、116.5、115.4、103.9、 103.7、99.5、98.1、76.8、67.7、56.2、54.3、21.3、7.9。
フェネチルを用いた7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示的):
ステップ1:6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製:
6−アミノ−3,4−メチレンジオキシカルコン(0.30g、1.1mmol)を酢酸エチル(25mL)に溶解し、触媒量のPd / Cを加えた。 混合物を水素バルーン下で10時間反応させた。 触媒を濾別し、濾液を濃縮した。 得られたものは、0.26gの淡黄色の固体(87%)であった。 mp103−104℃。
1H NMR(CDCl3、600 MHz)δ:7.45(s、1 H、ArH)、6.62(d、J = 6.4 Hz、2 H、ArH)、6.35(d、J = 6.4 Hz、2 H、 ArH)、6.31(s、1 H、ArH)、6.28(s、1 H、ArH)、6.20(brs、2 H、NH2)、6.07(s、2 H、OCH2O)、2.69(t、J = 4.7 Hz、2 H、ArCOCH2)、2.67(t、J = 4.7 Hz、2 H、CH2Ar)。
6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−4−ブロモジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシ−4−ブロモ−カルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4−ジメトキシ−ジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシ−3,4−ジメトキシ−カルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−2−クロロ−ジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−2−クロロ−カルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4−メチレンジオキシ−ジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4−メチレンジオキシ−カルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4,5−トリメトキシジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−3,4,5−トリメトキシカルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−4−メトキシジヒドロカルコンの調製プロセスは、試薬が6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−4−メトキシカルコンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコンの調製プロセスと同様であった。
ステップ2:フェネチルを用いて7番目の位置にFL118プラットフォーム誘導体を調製する:
FL7−14:20(S)−7−フェネチル−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4− f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン(200 mg、0.76 mmol)を無水トルエン(70 mL)に溶解した。 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシジヒドロカルコン(0.37g、1.37ミリモル)およびパラ−トルエンスルホン酸(26.2mg、0.15ミリモル)を加えた。 混合物をニトロン下110℃で24時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 97:3)で精製し、280 mgの淡黄色固体(75%)を得た。mp220−223℃。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.93(s、1 H)、7.58(s、1 H)、7.53(s、1 H)、7.09(s、3 H)、6.89(s、2 H)、6.31(s、2 H)、5.76(d、J = 17.1 Hz、1 H)、5.42(d、J = 17.04 Hz、1 H)、4.75(dd、J = 19.2 Hz、J = 18.66 Hz 、2 H)、3.58(d、J = 20.34 Hz、2 H)、3.18(s、2 H)、1.99(m、2 H)、0.99(t、J = 7.68 Hz、3 H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:176.2、157.8、157.6、154.9、152.9、151.3、149.7、139.6、139.3、138.6、129.7、128.8、128.5、128.1、127.7、127.2、121.7、105.1、103.8、100.2、 97.5、73.8、66.2、51.2、35.1、33.7、31.0、5.8。
FL7−17:20(S)−7−(4−ブロモ−フェネチル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−17を、(4S )−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’− メチレンジオキシ−4−ブロモ−ジヒドロカルコン。 得られたのは300mgの淡黄色の固体(68%)であった。 mp240−243℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.59(s、1 H)、7.46(s、2 H)、7.23(m、3 H)、7.12(s、1 H)、6.28(s 、2 H)、5.39(s、2 H)、4.82(dd、J = 18.66 Hz、J = 10.98 Hz、2 H)、2.94(s、2 H)、2.28(s、2 H)、1.86(m 、2 H)、0.87(t、J = 7.2 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:173.1、157.2、151.5、150.6、149.6、147.4、146.6、146.1、142.5、141.4、138.3、129.2、128.8、128.7、126.8、126.1、124.7、118.6、105.8、 103.2、100.0、96.6、72.9、65.7、49.9、35.2、30.8、21.4、8.3。
FL7−16:20(S)−7−(3,4−ジメトキシフェネチル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−16は、7〜14の合成および精製について記載したように、 (4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4 ’−メチレンジオキシ−3,4−ジメトキシ−ジヒドロカルコン。 得られたのは、270mgの淡黄色の固体(64%)であった。 mp165−168℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.66(s、1 H)、7.53(s、1 H)、7.26(s、1 H)、6.77(s、2 H)、6.55(s 、1 H)、6.48(s、1 H)、6.12(s、2 H)、5.44(s、2 H)、4.95(s、2 H)、3.68(s、6 H)、3.58(t、J = 7.14 Hz、2 H)、2.93(t、J = 7.14 Hz、2 H)、1.91(m、2 H)、0.93(t、J = 7.68 Hz、3 H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:173.1、157.3、153.2、153.1、151.4、150.6、149.7、149.4、147.7、146.8、142.2、136.9、136.6、128.4、124.9、118.5、106.7、105.9、105.5、 103.1、100.2、96.4、72.9、65.7、56.3、56.1、50.1、35.6、31.8、30.8、8.3。
FL7−15:20(S)−7−(2−クロロ−フェネチル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−15は、( 4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’ −メチレンジオキシ−2−クロロ−ジヒドロカルコン。 得られたのは、270mgの淡黄色の固体(67%)であった。 mp183−186℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.48(d、J = 8.28 Hz、3 H)、7.28(s、1 H)、7.22(s、1 H)、7.12(d、J = 7.68 Hz、2 H)、6.39(s、1 H)、6.29(s、1 H)、5.40(s、2 H)、4.98(d、J = 10.98 Hz、2 H)、2.28(s、4 H )、1.82(m、2 H)、0.86(t、J = 7.14 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:175.2、157.2、151.5、150.3、148.2、147.1、146.6、146.4、142.5、140.7、138.3、129.3、128.8、128.6、126.8、126.2、124.7、118.6、105.8、 102.5、100.1、97.6、72.9、65.7、49.9、35.2、30.7、22.4、8.3。
FL7−11:20(S)−7−(3,4−メチレンジオキシ−フェネチル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−11は、7〜14の合成および精製について記載したように調製および精製した。 (4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’を使用して、 4’−メチレンジオキシ−3,4−メチレンジオキシ−ジヒドロカルコン。 得られたものは、140mgの淡黄色の固体(31%)であった。 mp155−157℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.66(s、1 H)、7.53(s、1 H)、7.26(s、1 H)、6.55(s、1 H)、6.48(s 、1 H)、6.32(s、2 H)、5.44(s、2 H)、4.95(s、2 H)、3.68(s、9 H)、3.58(t、J = 7.14 Hz、2 H)、 2.93(t、J = 7.14 Hz、2 H)、1.91(m、2 H)、0.93(t、J = 7.68 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:173.1、157.3、153.2、153.1、151.4、150.6、149.7、149.4、147.7、146.8、142.2、136.9、136.6、128.4、124.9、118.5、106.7、105.9、105.5、 103.1、100.2、96.4、72.9、65.7、60.5、56.3、56.1、50.1、35.6、31.8、30.8、8.3。
FL7−13:20(S)−7−(4−メトキシ−フェネチル)−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7−13は、( 4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’ −メチレンジオキシ−4−メトキシ−ジヒドロカルコン。 得られたものは、160mgの淡黄色の固体(41%)であった。 mp172−175℃。
1H NMR(DMSO−d6、600 MHz)δ:7.49(d、J = 7.74 Hz、2 H)、7.41(s、1 H)、7.21(s、1 H)、7.13(d、J = 7.14 Hz、2 H)、6.81(d、J = 7.68 Hz、1 H)、6.27(s、2 H)、5.39(s、2 H)、4.76(s、2 H)、3.68(s、3 H )、2.83(s、2 H)、2.28(s、2 H)、1.86(m、2 H)、0.89(t、J = 6.06 Hz、3H)。 13C NMR(DMSO−d6、150 MHz)δ:173.0、158.3、157.2、151.6、150.5、149.1、146.9、145.8、142.8、138.4、133.2、130.1、128.6、128.0、126.0、124.6、118.7、114.2、105.4、 103.3、99.9、96.8、72.9、65.8、55.5、49.9、34.3、30.8、21.3、8.3。
複素環式エチル基を有する7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示):
ステップ1:6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−モルホリニルエチルベンゾフェノンの調製3,4−メチレンジオキシアセトフェノン(8.1g、49.3mmol)をニトロメタン(80mL、および濃硝酸(20.7mL)に溶解した。 )を滴下した。混合物を2時間反応させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して、pHを約7にした。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、 得られた黄色油をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:8)で精製し、淡黄色固体7.8g(76%)を得た。mp110−112℃。
6−ニトロ−3,4−メチレンジオキシアセトフェノン(7.8g、37.3mmol)をDMF−DMAに溶解し、混合物を110℃で2時間反応させた後、室温に冷却した。 ヘキサンを加え、黄色の固体を沈殿させた。 ろ過して9.4gのろ過ケーク(95%)を得た。
得られた固体(9.4g、35.6mmol)をジオキサン(60mL)およびモルホリン(3.6mL、36mmol)に溶解した。 混合物を6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。 化合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:2)で精製し、8.7gの淡黄色の固体(80%)を得た。
得られた化合物(8.0g、26.1mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。 水素化ホウ素ナトリウム(493.1mg、13.1mmol)を加えた。 溶媒を減圧下で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:2)によって精製した。 結果は、5.6gの淡黄色の固体(70%)であった。
得られた化合物(5.6g、18.19mmol)を酢酸エチル(70mL)に溶解し、触媒量のPd / Cを加えた。 混合物を水素雰囲気下で12時間反応させた。 触媒を濾別し、濾液を濃縮した。 結果は4.3gの薄黄色の固体(90%)であった。
1H NMR(500 MHz、DMSO)δ7.34(s、2H)、7.24(s、1H)、6.29(s、1H)、5.92(s、2H)、3.57 − 3.50(m、2H)、2.94 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.57(t、J = 7.3 Hz、2H)、2.37(s、4H)。
6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−チオモルホリニルエチルベンゾフェノンの調製は、試薬がチオモルホリンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシ−モルホリニルエチルベンゾフェノンの調製の調製と同様であった。 ; 6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−(2−メチル)ピペリジルエチルベンゾフェノンの調製は、試薬が2−メチルピペリジンであったことを除いて、6’−アミノ−3’、4’−メチレンジオキシ−モルホリニルエチルベンゾフェノンの調製と同様であった。
ステップ2:複素環式エチル基を有する7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製:
FL7N−1:20(S)−7−モルホリニルエチル−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4− f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン(200mg、0.76mmol)を無水トルエン(70mL)、6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−モルホリニルエチルベンゾフェノン(0.38g、1.37mmol)に溶解した。 )およびパラトルエンスルホン酸(26.2 mg、0.15 mmol)を加えた。 混合物をニトロン下110℃で24時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 97:3)で精製し、150mgの淡黄色固体(40%)を得た。 mp> 250°C。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.26(s、1 H)、6.98(s、1 H)、6.74(s、1 H)、5.9(s、2 H)、4.76(d、1 H)、4.74(d、1 H)、4.22(s、2 H)、3.67(m、4 H)、2.69(d、2 H)、2.65(d、2 H)、2.37(d、4 H) 、1.87(m、2 H)、0.96(t、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:178.6、159.4、157.7、156.9、151.7、149.4、145.8、141.4、139.2、126.2、123.5、120.9、108.3、102.2、101.5、101.4、73.0、66.8、58.1、55.5、 53.7、45.6、30.2、28.5、28.4、26.2、5.6。
FL7N−3:20(S)−7−チオモルホリニルエチル−1,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン:7N−3は、(4S)−4−エチルを使用する7−28の合成および精製について記載されたように調製および精製された。 −7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオンおよび6’−アミノ−3 ’、4’−メチレンジオキシ−チオモルホリニルエチルベンゾフェノン、 170mgの淡黄色の固体(45%)mp> 250°Cを得た。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.26(s、1 H)、6.98(s、1 H)、6.74(s、1 H)、5.9(s、2 H)、4.76(d、1 H)、4.74(d、1 H)、4.22(s、2 H)、2.73(m、4 H)、2.69(d、2 H)、2.65(d、2 H)、2.54(d、4 H) 、1.87(m、2 H)、0.96(t、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:172.6、159.4、157.7、156.9、151.7、149.4、145.8、141.4、139.2、126.2、123.5、120.9、108.3、102.2、101.5、101.4、73.0、65.1、58.3、58.1、 55.5、45.6、30.2、28.5、28.4、26.2、5.6。
アリールまたはヘテロアリールを用いた7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示的):
ステップ1:20(S)−O−アセチル−FL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン):10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン(0.23g、0.58mmol)を無水酢酸(6mL)およびピリジンに加えた。 (4mL)、および混合物を48時間反応させた。 混合物を25mLのヘキサンに注ぎ、固体を沈殿させた。 混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。 結果は240mgの黄色の固体(95%)であった。 mp> 250℃。
ステップ2:20(S)−O−アセチル−7−クロロ−FL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン):
20(S)−O−アセチル−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン(0.24g、0.55mmol)と酢酸(20mL)の混合物に、30%過酸化水素溶液(3.2mL、28mmol)を加えた。 混合物を75℃で3時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 結果として210mgの黄色の固体(85%)が得られた。 塩化オキサリル(0.1mL、1.1mmol)を化合物の混合物に添加して、0℃でDMF(20mL)中に(0.21g、0.47mmol)を得た。 混合物を15℃で3時間反応させた。 混合物を氷水(50ml)に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。 有機層を合わせ、無水MgSO 4で乾燥し、濃縮した。 次に、それをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 100:1)によって精製し、0.16gの黄色の固体(75%)mp> 250℃を得た。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:7.42(s、1 H)、7.36(s、1 H)、6.74(s、1 H)、5.9(s、2 H)、4.76(d、1H )、4.74(d、1 H)、4.22(s、2 H)、2.01(s、3 H)、1.96(m、2 H)、0.96(t、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:172.5、170.6、162.8、158.1、157.0、150.9、149.9、145.5、142.4、136.9、125.7、122.7、108.3、102.7、101.6、101.2、76.0、65.5、42.1、27.0、 21.1、21.1。
ステップ3:20(S)−O−アセチル−7−(ピリジル−4 −)− FL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン):
10mLのマイクロ波反応管において、20(S)−O−アセチル−7−クロロ−10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン(0.47g、1mmol)、ピリジル−4−ホウ酸(0.18g、1.5mmol)、フッ化セシウム(0.30g、2.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g、0.1mmol)およびジオキサン(5mL)を順番に加えた。 混合物をマイクロ波下、120℃で30分間反応させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 次に、それをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン= 30:1)によって精製し、0.43gの黄色の固体(85%)を得た。 mp> 250℃。
W−b1:20(S)−7−(ピリジル−4 −)− FL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン):20(S)−O−アセチル−7−(ピリジル−4 −)− 10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン(0.43g、0.84molをメタノール(20mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.09g、1.68mmol)を加えた。混合物を室温で12時間反応させた。pHをpH =に調整した。 7.0、減圧下で溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン= 30:1)で精製し、0.39gの黄色の固体(83%)mp> 250℃を得た。
1H NMR(CF3COOD、600 MHz)δ:8.91(d、J = 5.8 Hz、2H)、8.32(d、J = 8.6 Hz、1H)、7.87(t、J = 7.7 Hz、1H)、7.79 − 7.70(m、2H)、7.63(t、J = 7.7 Hz、1H)、7.41(d、J = 5.7 Hz、2H)、6.11(s、2H)、5.73(d、J = 16.4 Hz、1H) 、5.30(d、J = 16.4 Hz、1H)、5.11(s、2H)、3.72(s、1H)、2.02 − 1.80(m、2H)、1.06(t、J = 7.4 Hz、3H)。 13C NMR(CF3COOD、150 MHz)δ:172.5、159.7、157.3、157.0、151.6、149.9、149.8、149.6、145.5、144.5、142.7、141.9、123.9、121.6、121.2、120.0、108.1、106.3、101.6、101.2、 73.0、65.8、44.6、30.3、5.6。
フェニルを用いた7番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示的):
ステップ1:1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製:
6−ニトロ−ピペロナール(194.3mg、1ミリモル)、塩化パラジウム(8.87mg、0.05ミリモル)、トリ(1−ナフチル)ホスフィン(20.6mg、0.05ミリモル)、(3,5−ジメチルフェニル)の混合物。 )ボロン酸(2.0mmol)、K2CO3(414 mg、3 mmol)およびTHF(5 ml)を65℃で24時間加熱還流した。 反応後、混合物を濃縮乾燥し、ジクロロメタンを加え、次に濾過した。 ピリジニウムジクロメート(564.3 mg、1.5mmol)を室温(25℃)で濾液に加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。 濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。 得られた黒色固体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:9)により精製し、278mgの黄色固体(75%)を得た。
1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ:7.70(s、1H)、7.59(m、2H)、7.50(s、1H)、7.05(s、1H)、6.26(s、2H)、2.45( s、6H)。
1−(4−イソプロピルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスと同様であった。 ただし、試薬は2−臭素−6−ニトロ−ピペロナと4−イソプロピルフェニルボロン酸であった。 1−(4−ブチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスと同様であったが、 試薬は2−臭素−6−ニトロ−ピペロナと4−ブチルフェニルボロン酸であった。 1−(4−エトキシルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンの調製プロセスと同様であったが、 試薬は2−臭素−6−ニトロ−ピペロナと4−エトキシルフェニルボロン酸であった。
ステップ2:1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製:
1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼン(224mg、0.75mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、触媒量のPd / Cを加えた。 混合物を水素雰囲気下で24時間反応させた。 触媒を濾別し、濾液を濃縮した。 結果は190mgの淡黄色の固体(85%)であった。
1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ:7.41(m、2H)、7.38(m、1H)、6.94(m、1H)、6.49(s、2H)、6.24(s、1H)、5.93( s、2H)、2.44(s、6H)。
1−(4−イソプロピルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスと同様であったが、試薬は1−(4−イソプロピルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンであった。 1−(4−ブチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスと同様であったが、 試薬は1−(4−ブチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンであった。 1−(4−エトキシルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスは、1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−アミノベンゼンの調製プロセスと同様であったが、 試薬は1−(4−エトキシルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼンであった。
ステップ3:7番目の位置がフェニルであるFL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン)誘導体を調製する:
FL7Q−12:(20S)−7−(3,5−ジメチルフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[ 3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン(100mg、0.38mmol)を無水トルエン(40mL)に溶解した。 1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロベンゼン(135 mg、0.5 mmol)およびパラトルエンスルホン酸(13 mg、0.075 mmol)を加えた。 混合物をニトロン下110℃で24時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 97:3)で精製し、38mgの淡黄色固体(25%)を得た。
1H NMR(600 MHz)δ:7.65(s、1H)、7.57(s、1H)、7.20(s、1H)、7.09(s、1H)、7.04(s、1H)、7.01(s 、1H)、6.17(q、J = 1.2 Hz、2H)、5.73(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.30(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.03(m、2H)、3.79(s 、1H)、2.45(d、J = 1.4 Hz、6H)、1.90(m、2H)、1.06(t、J = 7.4 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:174.01、157.59、151.35、150.12、149.51、149.14、148.17、147.26、143.35、138.92、134.77、130.80、126.37、126.26、124.81、117.61、105.83、102.29、101.44、97.30、 72.79、66.38、50.23、31.54、21.45、7.85。
FL7Q−1:(20S)−7−(4−イソプロピルフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび1−(4−イソプロピルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ− 6−アミノベンゼンを使用する7Q−12の合成および精製について記載したように、7Q−1を調製および精製した。 結果は58mgの淡黄色の固体(30%)であった。
1H NMR(600 MHz)δ:7.64(s、1H)、7.56(s、1H)、7.45(m、2H)、7.40(s、1H)、7.34(d、J = 7.7 Hz、1H )、7.09(s、1H)、6.16(d、J = 2.2 Hz、2H)、5.72(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.29(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.04(m、2H )、3.81(s、1H)、2.82(q、J = 7.6 Hz、2H)、1.90(m、2H)、1.39(t、J = 7.6 Hz、3H)、1.05(t、J = 7.3 Hz、3H )。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.91、157.52、151.33、150.13、149.49、149.16、148.15、147.17、145.50、143.07、132.06、128.89、128.75、126.51、124.79、117.67、105.83、102.34、101.33、97.30 72.76、66.35、50.26、31.56、28.78、15.47、7.87。
FL7Q−2:(20S)−7−(4−ブチルフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび1−(4−ブチルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ− 6−アミノベンゼンを使用する7Q−12の合成および精製について記載したように、7Q−2を調製および精製した。結果は70mgの淡黄色の固体(35%)であった。
1H NMR(600 MHz)δ:7.58(s、1H)、7.51(s、1H)、7.41(m、3H)、7.33(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.07(s、 1H)、6.15(s、2H)、5.72(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.28(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.02(m、2H)、3.83(s、1H)、2.77(2.77( t、J = 7.8 Hz、2H)、1.88(m、2H)、1.74(m、2H)、1.47(m、2H)、1.04(m、6H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.91、157.52、151.30、150.12、149.49、149.14、148.17、147.19、144.24、143.05、132.02、129.41、128.60、126.47、124.77、117.64、105.83、102.30、101.33、97.25 72.76、66.34、50.21、35.55、33.52、31.55、22.47、14.01、7.86。
FL7Q−4:(20S)−7−(4−エトキシフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび1−(4−エトキシルベンゾイル)−3,4−メチレンジオキシ −6−アミノベンゼンを使用する7Q−12の合成および精製について記載したように、7Q−4を調製および精製した。 結果は、67mgの淡黄色の固体(34%)であった。
1H NMR(600 MHz)δ:7.65(s、1H)、7.57(s、1H)、7.37(m、2H)、7.13(d、J = 7.7Hz、3H)、6.17(d、J = 1.6 Hz、2H)、5.73(d、J = 16.1Hz、1H)、5.30(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.05(m、2H)、4.18(q、J = 7.0 Hz、2H)、 3.79(s、1H)、2.12(s、2H)、1.90(m、2H)、1.53(t、J = 7.0 Hz、3H)、1.06(t、J = 7.3 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.85、159.66、157.49、151.24、150.22、149.36、149.08、148.11、147.12、142.74、130.09、126.64、126.49、124.83、117.59、115.28、105.73、102.31、101.24、97.31 72.75、66.29、63.75、50.23、31.52、14.87、7.83。
例示的なFL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン)プラットフォームの合成位置9由来の化合物。
フェニルを用いた9番目の位置でのFL118プラットフォーム誘導体の調製(例示的):
ステップ1:2−臭素−6−ニトロ−ピペロナの調製:
濃硫酸(8mL)中の6−ニトロピペロナール(5mmol、1.03g)の攪拌溶液にNBS(8mmol、1.42g)を加え、次に得られた混合物を45℃で45分間加熱した。 次に氷(100g)を入れた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。 有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO 4で乾燥し、濃縮した。 得られた黄色の固体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:9)により精製し、1.23gの黄色の固体(90%)を得た。
1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)δ:10.13(s、1H)、6.36(s、1H)、6.30(s、2H)。
ステップ2:2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製:
2−臭素−6−ニトロ−ピペロナ(1mmol、274mg)、4−エチルフェニルボロン酸(1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1mmol、40mg)、K2CO3(2mmol、 276 mg)、トルエン(5 ml)を120℃で8時間加熱還流した。 次に水(25ml)を加えた。 混合物をジクロロメタンで3回抽出した。 有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO 4で乾燥し、濃縮した。 得られた黄色の固体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 1:9)によって精製し、195mgの黄色の固体(65%)を得た。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:10.11(s、1H)、7.46(s、1H)、7.29(m、3H)、6.19(s、2H)、2.73(m、2H)、 1.28(m、3H)。
2−(4−イソプロピルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−臭素−6−ニトロ−ピペロナおよび4−イソプロピルフェニルボロン酸であったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(4−ブチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−臭素−6−ニトロ−ピペロナおよび4−ブチルフェニルボロン酸であったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(4−エトキシルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−臭素−6−ニトロ−ピペロナおよび4−エトキシルフェニルボロン酸であったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(4−プロピルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−臭素−6−ニトロ−ピペロナおよび4−プロピルフェニルボロン酸であったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(3−エトキシルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−臭素−6−ニトロ−ピペロナおよび3−エトキシルフェニルボロン酸であったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナールの調製プロセスと同様であった。;
ステップ3:2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製:
2−(4−エチルフェニル)−6−ニトロピペロナール(195mg、0.65mmol)をメタノール(70mL)に溶解し、触媒量のPd / Cを加えた。 混合物を水素雰囲気下で24時間反応させた。 触媒を濾別し、濾液を濃縮した。 得られたのは146mgの淡黄色の固体(83%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:9.38(s、1H)、7.62(s、2H)、7.30(s、4H)、6.36(s、1H)、5.94(s、2H )、2.66(m、2H)、1.22(m、3H)。
2−(4−イソプロピルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−(4−イソプロピルフェニル)−6−ニトロピペロナールであったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(4−ブチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−(4−ブチルフェニル)−6−ニトロピペロナールであったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールのそれと同様であった。; 2−(4−エトキシルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−(4−エトキシルフェニル)−6−ニトロピペロナールであったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(4−プロピルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−(4−プロピルフェニル)−6−ニトロピペロナールであったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスと同様であった。; 2−(3−エトキシルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスは、試薬が2−(3−エトキシルフェニル)−6−ニトロピペロナールであったことを除いて、2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナールの調製プロセスと同様であった。
ステップ4:9番目の位置がフェニルであるFL118(10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン)誘導体を調製する:
FL9Q6:(20S)−9−(4−エチルフェニル)−FL118(10,11−メチレンジオキシカンプトテシン):(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3 、4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン(100mg、0.38mmol)を無水トルエン(40mL)に溶解した。 2−(4−エチルフェニル)−6−アミノピペロナール(146 mg、0.54ミリモル)およびパラトルエンスルホン酸(13.1 mg、0.075ミリモル)を加えた。 混合物をニトロン下110℃で24時間反応させた。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 97:3)で精製し、42mgの淡黄色固体(21%)を得た。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.27(s、1H)、7.75(s、1H)、7.65(s、1H)、7.44(d、J = 2.7 Hz、4H)、6.20( s、2H)、5.74(d、J = 16.2 Hz、1H)、5.31(d、J = 16.3 Hz、1H)、5.17(s、2H)、3.76(s、1H)、2.80(q、J = 7.7 Hz、2H)、1.91(m、2H)、1.36(t、J = 7.6 Hz、3H)、1.06(t、J = 7.3 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.99、157.69、150.99、150.17、149.99、147.98、146.88、146.31、144.85、130.30、129.49、128.52、127.84、127.33、125.45、117.78、116.90、105.20、102.15、97.36 72.81、66.36、50.20、31.61、28.75、15.40、7.86。
FL9Q1:(20S)−9−(4−イソプロピルフェニル)−FL118:( 4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび2−(4−イソプロピルフェニル)−6−アミノピペロナールを使用する9Q6の合成および精製について記載したように、9Q1を調製および精製した。 結果は58mgの淡黄色の固体(30%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.24(s、1H)、7.61(s、1H)、7.52(s、1H)、7.45(m、4H)、6.18(s、2H)、 5.74(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.30(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.16(s、2H)、3.79(s、1H)、3.06(p、J = 7.0 Hz、1H)、 1.89(m、2H)、1.37(d、J = 7.0 Hz、6H)、1.06(t、J = 7.4 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.90、157.65、150.93、150.19、149.93、149.39、147.93、146.82、146.25、130.29、129.58、127.86、127.31、127.08、125.42、117.79、116.90、105.18、102.11、97.36 72.81、66.30、50.20、34.03、31.63、23.96、7.84。
FL9Q2:(20S)−9−(4−ブチルフェニル)−FL118:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび2−(4−ブチルフェニル)−6−アミノピペロナールを使用する9Q6の合成および精製について記載されたように、9Q2を調製および精製した。 結果は、40mgの淡黄色の固体(20%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.23(s、1H)、7.65(s、1H)、7.55(s、1H)、7.42(s、4H)、6.18(s、2H)、 5.74(d、J = 16.3 Hz、1H)、5.30(d、J = 16.2 Hz、1H)、5.16(s、2H)、3.79(s、1H)、2.75(m、2H)、1.91(m、2H )、1.71(m、2H)、1.46(q、J = 7.4 Hz、2H)、1.06(t、J = 7.3 Hz、3H)、1.00(t、J = 7.3 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.99、157.68、150.98、150.16、149.98、147.97、146.87、146.29、143.59、130.23、129.44、129.04、127.86、127.32、125.43、117.78、116.92、105.20、102.15、97 72.81、66.36、50.22、35.56、33.54、31.61、22.52、14.02、7.87。
FL9Q4:(20s)−9−(4−エトキシフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび2−(4−エトキシルフェニル)−6−ニトロピペロナールを使用する9Q6の合成および精製について記載したように、9Q4を調製および精製した。 結果は、49mgの淡黄色の固体(25%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.24(s、1H)、7.69(s、1H)、7.58(s、1H)、7.42(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.12( d、J = 7.6 Hz、2H)、6.19(s、2H)、5.75(d、J = 16.2 Hz、1H)、5.31(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.17(s、2H)、4.15( m、2H)、3.75(s、1H)、1.91(m、2H)、1.50(t、J = 6.9 Hz、3H)、1.06(t、J = 7.4 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:173.99、159.20、157.68、150.97、150.15、149.96、147.99、146.88、146.34、131.56、127.80、127.30、125.58、124.10、117.78、116.66、114.95、105.09、102.11、97.34 72.81、66.36、63.65、50.20、31.61、14.89、7.86。
FL9Q5:(20s)−9−(4−プロピルフェニル)−FL118(10,11−メチレンジオキシカンプトテシン):((4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび2−(4−プロピルフェニル)−6−アミノピペロナールを使用する9Q6の合成および精製について記載されたように、9Q5を調製および精製した。 得られたものは、41mgの淡黄色の固体(21%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.22(s、1H)、7.62(s、1H)、7.53(s、1H)、7.42(s、4H)、6.18(s、2H)、 5.74(d、J = 16.2 Hz、1H)、5.30(d、J = 16.2 Hz、1H)、5.16(s、2H)、3.79(s、1H)、2.73(m、2H)、1.91(m、2H )、1.77(m、2H)、1.05(t、J = 7.4Hz、6H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ:174.01、157.68、151.02、150.14、149.99、147.98、146.88、146.32、143.37、130.22、129.50、129.08、127.87、127.33、125.45、117.80、116.93、105.19、102.14、97.35 72.80、66.38、50.21、37.95、31.61、24.46、14.02、7.86。
FL9Q7:(20s)−9−(3−エトキシフェニル)−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン:(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオネアナおよび2−(3−エトキシルフェニル)−6−アミノピペロナールを使用する9Q6の合成および精製について記載したように、9Q7を調製および精製した。 結果は58mgの淡黄色の固体(30%)であった。
1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d)δ:8.21(s、1H)、7.61(s、1H)、7.51(m、2H)、7.05(m、3H)、6.18(s、2H)、 5.75(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.31(d、J = 16.1 Hz、1H)、5.16(s、2H)、4.12(q、J = 7.0 Hz、2H)、3.77(s、1H)、 1.90(m、2H)、1.47(t、J = 6.9 Hz、3H)、1.06(t、J = 7.4 Hz、3H)。 13C NMR(151 MHz、CDCl3)δ174.04、159.34、157.70、151.02、150.13、150.08、147.92、146.89、146.27、133.61、130.03、127.85、127.39、125.33、122.53、117.81、116.84、116.73、114.37、105.38、102 、97.34、72.80、66.40、63.65、50.21、31.60、14.85、7.86。
医薬組成物
医薬組成物
医薬組成物は、本発明(PCT / US15 / 22095)によって包含された。ここでは、新しい発明を追加した。一態様では、本開示は、少なくとも1つの式1の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、上記の組み合わせのための他の治療薬を含み得、例えば、従来のまたは特殊な固体または液体溶媒または希釈剤、ならびに以下の様式に望ましい投与に適切なタイプの医薬添加物を使用することによって処方され得る。具体的には、懸濁液医薬品フォーマットでは、(i)式1の化合物の懸濁液は、経口投与前に希釈するために、最大5%のプロピレングリコール( PG)の存在下または非存在下で、生理食塩水とのエタノール−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)−化合物複合体を含む(ii)エタノール−HPβCD溶液で処方された式1の化合物複合体は、直接噴霧乾燥プロセスに入り、式1の化合物−HPβCD粉末複合体を得ることができる。次に、この粉末をジェットミリングし、ジェットミリングした式1−HPβCD粉末を、経口投与前に最大5%のPGを含む生理食塩水で直接希釈することができる。(iii)錠剤フォーマット製剤、医薬組成物中の式1の化合物−HPβCD複合粉末は、我々の技術に加えて医薬製剤の分野でよく知られている他のものにより、充填剤/結合剤/希釈剤(例えば、セルロース/セルロース誘導体、デンプン/デンプン誘導体、ラクトース)、崩壊剤(例えば、コロイド状シリコーン二酸化物、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン)、流動促進剤(例:二塩基性リン酸カルシウム、コロイド状二酸化シリコーン)、潤滑剤(例:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルク)、抗菌剤/防腐剤(プロピレングリコール、プロピレンパラベン、メチルパラベン、グリセリン) 、等を含む。Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed.、Lippincott Williams&Wilkins(2005)を参照のこと。
医薬組成物は、典型的には、その意図された投与経路と適合性があるように処方される。 本発明は、水性懸濁液中のFL118およびFL118コア構造プラットフォーム由来の類似体の経口投与に焦点を合わせているが、そのような製剤は、腹腔内および静脈内投与にも使用することができる。 タブレットフォーマットは経口投与にのみ使用する必要がある。
経口投与用の水性懸濁液形態は、異なる製剤を含む。 1つの製剤では、水性懸濁液は、エタノール−HPβCD−式1化合物製剤の化合物の化合物形態を含み、これは、最大5%PGの存在下または非存在下で生理食塩水でさらに希釈され、次いで経口摂取される。 別の配合物では、エタノール−HPβCD−式1化合物複合体の化合物は、噴霧乾燥プロセスに入り、HPβCD−式1化合物複合体の化合物粉末配合物を得て、次に噴霧粉砕して粉末粒子サイズを37ミクロン以下にする。 次に、投与前に、ジェットミリングされたHPβCD−式1化合物複合粉末を最大5%PG含有生理食塩水に溶解することができる。 3番目の製剤では、ジェットミリングされたHPβCD−式1化合物複合粉末製剤は、シクロデキストリン系(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ただしこれらに限定されない)、ポリエチレングリコール(PEG)300(またはPEG400)(0−5%)を含むあるいは含まないプロピレングリコール(PG、1〜5%)、および経口使用のための通常の生理食塩水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、2−5%)に希釈できる。
経口投与用の粉末または錠剤形態は、シクロデキストリン系(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ただしこれに限定されない)で製剤化された式1の前述の化合物の無溶媒粉末錠剤製剤を含み、その製剤はさらに、微結晶セルロース(MCC 、30%−80%)、コーンスターチ(0%−40%)、ラクトース(10%−25%)、コロイド状二酸化ケイ素(1%−3%)、リン酸水素カルシウム(1%−10%)、マグネシウムステアリン酸塩(0.2%−3%)、プロピレングリコール(1%−10%)を含む。
網膜芽細胞腫または他のヒト疾患の治療のための眼への適用のために、活性化合物は、βシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどの低いパーセンテージ(1〜5%)の存在下で、適切な滅菌水性または非水性溶媒中の溶液または懸濁液の形態であり得る。これらは、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの増粘剤の有無にかかわらず溶媒製剤に組み込まれる。 添加剤、例えば緩衝液、プロピレングリコール(PG)、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル、塩化ベンザルコニウム、またはクロルヘキシジンなどの殺菌剤および殺菌剤を含む防腐剤、ならびにヒプロメロースなどの増粘剤も含まれ得る。
本開示の医薬組成物および方法は、本明細書に記載され、および/または当技術分野で知られているように、追加の治療活性化合物(第2の薬剤)をさらに含み得、これらは、典型的には、1つまたは複数の病的状態を治療するために使用される。本開示の式1の化合物を含む組成物。治療薬の組み合わせは、相乗的に作用して、本明細書に記載の様々な疾患、障害、および/または状態の治療または予防をもたらす。そのような第2の薬剤には、植物または非植物由来の化学療法剤および/または化学予防剤、例えば、クルクミン、レスベラトロール、ビタミンD3、イソチオシアネート(ITC)、例えば、アリルイソチオシアネート(AITC)、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、PDE5(PDE−V)阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、およびメントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンA、CTLA4−Ig、ICAM−3などの抗体、抗IL−2受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT−3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、CD40とgp39の間の相互作用をブロックする薬剤(特異的な抗体など) CD40および/またはgp39、すなわちCD 154、あちこちに構築された融合タンパク質m CD40およびgp39(CD401gおよびCD8gp39)、核移行阻害剤などのNF−カッパB機能の阻害剤(デオキシスペルグアリン(DSG)など)、コレステロール生合成阻害剤(HMG CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)など)、非ステロイド性イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリンなどの抗炎症薬(NSAID)、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド、金化合物、サルブタモールなどのベータアゴニスト、サルメテロールなどのLABA、ロイコトリエンアンタゴニストモンテルカストとして、メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノラートモフェチルなどの抗増殖剤、アザチオプリン、VP−16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビンなどの細胞毒性薬、メトトレキサートなどの代謝産物、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンなどのDNAアルキル化剤、キナソラフェニブなどの阻害剤、パクリタキセルなどの微小管毒、テニダップなどのTNF−α阻害剤、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の式1からの化合物はまた、薬学的に許容される塩として調製され得るが、非薬学的に許容される塩もまた、少なくともそのような塩の範囲において、本開示の範囲内にあることが理解される。薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用である。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、重塩酸塩、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの薬学的に許容されるカチオンの塩、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム;塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩。または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソチオニック酸、サリチル酸などの薬学的に許容される有機酸の塩、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデティック酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリック酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸、およびオロチン酸が含まれるが、これらに限定されない。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩を含み得る。塩は、化合物の遊離塩基形態を、塩が不溶性である溶媒または媒体中、または水などの溶媒中で1当量以上の適切な酸と反応させることなどによって、従来の手段によって形成することができる。真空中、凍結乾燥、または既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することによって除去される。いくつかの実施形態において、塩は、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、メシレート、ビスメシレート、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、または二塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、本開示の式1の化合物は、治療上有効な量で投与される。 そのような投与は、式1の化合物が、例えば、臨床医によって求められている対象の細胞、組織、体液に関連する応答を誘発することを与える。 いくつかの実施形態において、週1日あたり、約0.01から5mg / kgの対象体重が投与される。 適切な用量には、例えば、週1日あたり0.01〜5mg / kg、週1日あたり0.05〜1mg / kg、または週1日あたり0.1〜0.5mg / kgまたは2週ごとが含まれる。この範囲内で、いくつかの実施形態において、投薬量は、0.05から0.2、0.2から1、または1から5mg / kg /日または毎週または2週間ごとである。 投薬量は、例えば、治療効果および/または治療される対象への投薬量の症候性調整のために、これらの範囲のいずれか内の任意の用量に選択され得る。
特定の対象に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し得、使用される特定の式1の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与形態と時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、および治療中のホストを含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
Methods and Uses
方法と使用法
Methods and Uses
方法と使用法
本発明は、がん制御のための治療抵抗性因子の定義されたセットの2つ以上を標的化またはバイパスするために、式1の化合物を使用することによってがん耐性を克服することを標的とする治療(化学療法、放射線)耐性因子に関して独自の治療適応症を特定した。この一連の治療抵抗性因子には、survivin、Mcl−1、XIAP、cIAP2、ATP結合カセット(ABC)トランスポータータンパク質(ABCG2、ABCC4、MDR1、MRP1など)、低酸素誘導因子1α(HIF−1)α)、Hdm2 / HdmX複合体のHdmXおよびHdmX、ERCC6、p53の野生型、ヌルまたは変異、およびp53関連経路の異常な発現が含まれる。薬物アフィニティーカラム精製およびF1プローブタンパク質マイクロアレイのトリチウム標識化合物を含む代替研究アプローチの使用により、薬物−タンパク質相互作用のグローバル検索が行われ、追加のバイオマーカーが明らかになった。これには、survivin、Mcl−1、XIAP、cIAP2、ABCトランスポータータンパク質、低酸素誘導因子1α(HIF−1α)、Hdm2、HdmX、p53、変異APC、および/または変異Krasが含まれるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、ABCトランスポータータンパク質は、ABCG2、ABCC4、MDR1、MRP1、熱ショックタンパク質60(HSP60)、ストレス70タンパク質(GRP75)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5(p68)、ヌクレオラーRNAヘリカーゼ2(DDX21)、伸長因子2(EF2)、プレmRNAスプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼ(DHX15)、移行性小胞体ATPase(TERA)、トランスフェリン受容体タンパク質(TFR1)、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPK2)、カテニンベータ−1(CTNB1)、初期エンドソーム抗原1(EEA1)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ2様1(GBLP)、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ(ETFA)、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット3(PSME3)、UPF0368タンパク質Cxorf26(CX026)、ペルオキシレドキシン−2(PRDX2)、ペルオキシレドキシン−1(PRDX1)、チオレドキシン依存性過酸化還元酵素(PRDX3)、セリン/アルギニンリッチスプライシングファクター3(SRSF3)、プロテアソームサブユニットベータタイプ2(PSB2)、グルタチオンS−トランスフェラーゼP(GSTP1)、MAP /微小管親和性調節キナーゼ3(MARK3)、DNA損傷誘導性1(DDI1)、腫瘍タンパク質D52様2(TPD52L2)、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ1サブユニット(CACNB1)、推定Gタンパク質結合受容体1(PGPCR1)、ユビキチン特定のペプチダーゼ2(USP2)、メラノコルチン2受容体(MC2R)、線維芽細胞成長因子18(FGF18)、腫瘍タンパク質p53誘導性タンパク質3(TP53I3)、CCHC型亜鉛フィンガー、核酸結合タンパク質(CNBP)、WDリピートドメイン22 (WDR22)、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーEメンバー1(PVGCSE−M1)、ユビキチン結合酵素E2T(推定)(UBE2T)、ユビキチン様タンパク質7(ULP7)、RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質2( RBMS2)、細胞質チロシンタンパク質キナーゼ(BMX)、およびサイクリンB1相互作用タンパク質1(CCNB1IP1)。例示的な実施形態において、p53は、野生型、ヌルまたはp53変異体であるか、または標準的なp53経路、またはそれらの任意の組み合わせに異常があるp53経路からなる群から選択される。
本発明は、以下に提示される多くの例によってさらに説明され、これらは、いかなる方法でも限定的であると解釈されるべきではない。 以下は、例全体で使用されている材料と方法の説明である。
細胞株、細胞培養物および試薬:ヒト結腸直腸がん細胞株(SW620、HT29)、網膜芽細胞腫細胞株HT−3、ヒト膵管腺がん細胞株、PANC1、MIA PaCa2(Mia2)、BxPC3および卵巣がん細胞株SKVO3は元々ATCCから入手した。ルシフェラーゼ(lucPANC1)を発現するPANC1は、この研究で親のPANC1細胞株を用いて生成された。ヒト卵巣がん細胞株A2780とそのシスプラチン耐性の対応物A2780CPは、スティーブンハウエル博士からの贈与であった[92]。これらの細胞株はすべて、10%ウシ胎児血清(FBS、Atlanta Biologicals、ジョージア州ローレンスビル)、ペニシリン(100ユニット/ ml)およびストレプトマイシン(0.1 μg / ml)(Invitrogen、Grandニューヨーク州アイランド)。細胞は通常、週に2回継代培養され、37°Cで5%CO2の加湿インキュベーター内で維持された。シスプラチン(Fresenius Kabi USA、LLC)、ゲムシタビン(ファイザー)、およびアブラキサン(セルジーン)は、ロズウェルパークがん研究所病院薬局から入手した。モノクローナル抗チューブリン抗体、ポリクローナル抗アクチン抗体、およびヤギペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG抗体は、Sigma(St。Louis、MO)から購入した。survivin抗体(FL−142)、ERCC1、ERCC6、γ−H2AX、ChK1、ChK2、ATM、ATR、RAD51、DNAPolβおよびGAPDHの抗体は、Santa Cruz(Santa Cruz、CA)から入手した。 Mcl−1、XIAP、cIAP2、Bad、Bim、Bax、切断/活性化カスパーゼ−3、および(切断および全長)PARPの抗体は、Cell Signaling(Beverly、MA、USA)から入手した。 MTT(3− [4,5−ジメチルチアゾール−2−イル] −2,5、−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)およびロイペプチンはUSB(クリーブランド、オハイオ州)から購入した。 MG132はMedchemexpress(Princeton、NJ)から購入した。 D−ルシフェリンカリウム塩はGoldBiotechnology(St。Louis、MO)から購入した。 FL118は95%以上の純度で社内で合成された。in vivo動物経口投与用に処方された懸濁液中のFL118は、12ヶ月以上にわたって非常に安定しており、ヒト腫瘍動物モデルで試験したときに新たに調製したものと比較して、その抗腫瘍効果に観察可能な変化はない。
In vitroおよびin vivo研究のための式1化合物の処方:in vitro研究のために、式1の化合物は、最初に、ストック溶液として1mMでDMSOに溶解される。 細胞に薬物を添加する前に、ストック溶液をDMSOでさらに希釈して、実験に使用した最終濃度の1000倍の濃度にする。 1000xワーキングストック溶液は、実験関連のバッファー/溶液またはがん細胞タイプ関連の培地に直接希釈される。 in vivo研究のために、式1の化合物は、上記および以下に記載されるノウハウ方法および独自のプロセスを使用して処方される。
ウエスタンブロッティング/イムノブロッティング:FL118の有無にかかわらず(MG132の存在下でいくつかの実験で)処理されたがん細胞は、150 mM NaCl、1.0%IGEPAL CA−630、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、および50 mM Tris、pH8.0を含むRIPAバッファーで溶解された。各サンプルの総タンパク質50μgを、等量の2X SDSローディングバッファーと混合した後、95°Cで5分間加熱した。サンプルを12〜15%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)ゲルで分離し、純粋なニトロセルロースメンブレン(Bio−Rad、カリフォルニア州ハーキュリーズ)に電気泳動した。次に、メンブレンをTBS−Tバッファー(20 mM Tris / HCl pH 7.5、0.137 M NaCl、および0.1%Tween 20)中の5%スキムミルクで室温で2〜3時間ブロックした。次に、メンブレンを5%BSAを含むTBS−T中のさまざまな一次抗体とともに、1:500〜1:2000の希釈範囲で4°Cで一晩インキュベートした。 TBS−Tで洗浄した後、メンブレンを5%スキムミルクと対応する二次抗体(1:5000)を含むTBS−Tバッファー中で、室温で45〜60分間振とうしながらインキュベートした。 Western Lightning Plus −ECL(Perkin Elmer、マサチューセッツ州ウォルサム)を使用して目的のタンパク質を検出し、さまざまな時間(3〜120秒)の曝露で視覚化した。アクチンは、各サンプルの総タンパク質ローディングを正規化するための内部コントロールとして検出された。
DNAサブG1フローサイトメトリー分析:PANC1およびMIAPaCa−2膵臓がん細胞は、FL118の有無にかかわらず48時間処理され、トリプシン処理によって回収され、PBSで洗浄された。 細胞(〜1×106)を5mlの70%エタノールに再懸濁した。 最初の固定後、細胞を25μg/ mlPI、0.2%TritonX−100および40μg/ mlRNaseAを含む0.5ml PBSに懸濁した。4℃で30分間インキュベートした後、細胞をフローサイトメトリーで分析した。 フローサイトメトリーからのデータは、WinListソフトウェア(Verity Software House Inc.、メイン州トップシャム)を使用して分析され、溶媒で処理されたコントロールと比較したサブG1DNA含有量の相対的な増加として示された。 三回の試験を実施した。 実験結果は平均±SDとして表された。 差異の統計的有意性は、2つのグループ間のスチューデントのt検定によって決定された。
MTTアッセイ:薬物(FL118、ゲムシタビン、アブラキサン、シスプラチン)の単独および組み合わせによる、細胞増殖に対する細胞増殖/生存阻害効果を、MTT細胞生存率アッセイによってそれぞれ決定した。生細胞(ウェルあたり2500細胞)を96ウェルプレートの各ウェルにプレーティングした。一晩のインキュベーション後、細胞を、関連する薬物の単独および組み合わせなしで、それぞれ、様々な濃度で処理し、72時間インキュベートした。比色基質であるMTTを各ウェルに0.4mg / mlの最終濃度で加えた。 96ウェルプレートの細胞を5%CO2インキュベーター内で37℃で4時間さらにインキュベートした後、培地を吸引した。 MTT代謝産物であるホルマザンは、各ウェルに200ulのDMSOを加えることで可溶化された。ウルトラマイクロプレートリーダー(Bio−Tek Instruments)を使用して、関連するウェルの吸光度を570nmで測定した。各実験は少なくとも3回行った。 IC50 / EC50値は、GraphPad Prism 6(GraphPad Software、Inc.、La Jolla、CA)を使用して、分析された各化合物の一連の薬物投与量範囲から計算された。
幹様および薬剤耐性の緑色細胞を検出するための、A2780−GFPcODC、A2780CP−GFPcODCおよびPANC1GFPcODC細胞の生成および蛍光顕微鏡法:緑色蛍光マーカーを含むレトロウイルス発現ベクターpQCXIN−ZsGreen−cODC(オルニチンデカルボキシラーゼ)は、Frank Pajonk博士(Vlashi Eら、がん幹細胞のin vivoイメージング、追跡、およびターゲティング)から提供された。J NatlCancerInst。2009; 101:350−9)。 上記のベクターでトランスフェクトされたパッケージング細胞から収集されたレトロウイルス粒子は、それぞれA2780、A2780CP、およびPANC1細胞に感染させた。 トランスフェクトされた細胞プールを実験に使用した。 トランスフェクトされた細胞は、シスプラチンまたはFL118の単独または組み合わせの有無にかかわらず、定義された時間処理された。 細胞画像は、Olympus IX73 Inverted Score s(Olympus)を使用してデジタルで取得した。 生細胞のパーセンテージは、10個の顕微鏡視野からカウントされた全細胞の平均から得られた。
マトリゲル幹細胞培養アッセイ:球体形成アッセイは、溶媒およびFL118の存在下で1、10および100nMで処理することによりPANC1細胞を用いて実施された。 球体は、20 ng / ml上皮成長因子、10 ng / ml塩基性線維芽細胞成長因子、5μg/ mlインスリンおよび0.4%ウシ血清アルブミンを含む改良型MEMで維持された。 PANC1細胞は、24ウェル超低付着プレート(Sigma−Aldrich)に1000細胞/ウェルの密度で播種された。 簡単に説明すると、1000個のPANC1細胞を40μLの培地に懸濁し、60μLのBDMatrigel(商標)(BD Bioscience、米国カリフォルニア州サンノゼ)と完全に混合した。 混合物をウェルの端にプレーティングし、プレートを5%CO2インキュベーター内で37℃で45分間インキュベートして、BDMatrigel(商標)を固化させた。 凝固後、FL118治療を行った。 各ウェルの球体をプレートにセットして20日間成長させた後、顕微鏡下で10倍の倍率で視覚的に定量した。
CD44陽性細胞選別およびCD44陽性細胞コロニー形成:CD44陽性(CD44 +)細胞は、蛍光活性化セルソーティング(FACS)を使用して精製(選別)された。 FITC結合マウス抗ヒトCD44は、CD44 + PANC1細胞のFACS精製に使用された。簡単に説明すると、PANC1細胞は0.25%トリプシン/0.02%EDTAを使用して回収された。細胞培養培地に細胞を再懸濁した後、細胞をカウントし、2%FBSを含むPBSで洗浄し、遠心分離によって収集した。 10 μLのFITC−CD44抗体を100万個の細胞と2%のFBSを含む1mlのPBSに氷上で30分間加えた。抗体標識後、PANC1細胞を2%BSAを含むPBSで洗浄した後、BDFACSAria(商標)IIIセルソーター(BD Science、USA)でフローサイトメトリー分析を行った。 PANC1 CD44 +細胞を300細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートにプレーティングし、播種の24時間後に1、10、100nMで細胞を溶媒またはFL118で処理した。溶媒およびFL118は72時間の処理後にPBSで洗い流された。細胞は、37℃、5%CO2のインキュベーター内で10%血清を含む完全培地で12日間連続培養された。コロニーを固定し、クリスタルバイオレット溶液で染色し、12日目にコロニーを数える前に画像を撮影した。実験結果は平均±SDとして表した。差異の統計的有意性は、2つのグループ間のスチューデントのt検定によって決定された。
動物モデル研究の承認:すべてのin vivo実験研究は、ロズウェルパーク総合がんセンターの施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって承認されたIACUC承認のマウスプロトコルに従って実施された。 使用されるすべてのSCIDマウスは6〜12週齢である。
使用されたヒト異種移植腫瘍:本発明の開示において、ヒトSW620(結腸直腸)、HT29(結腸直腸)およびHT−3(網膜芽細胞腫)がん細胞株によって確立された異種移植腫瘍が使用された。 ヒト腫瘍細胞株由来の異種移植腫瘍は、重症複合免疫不全症(SCID)マウスの側面領域に100〜150 μLの培地で2〜5x106の培養がん細胞を皮下注射することによって最初に確立される。 次に、派生した腫瘍は、実験または維持のためにトロカールを介して30〜50 mgの非壊死性腫瘍塊を移植することにより、マウスで数世代にわたって受け継がれる。 本発明の開示において、本発明者らはまた、2つのタイプのがん患者由来異種移植片(PDX)腫瘍、すなわち、ヒト結腸直腸がんPDX(27454)およびヒト膵臓がんPDX(14244)を使用した。 PDX腫瘍はもともと、クリニックの転移部位から得られた膵臓がんおよび結腸直腸がん患者の腫瘍組織からの重症複合免疫不全症(SCID)マウスで確立された。
ヒト膵管腺がん(PDAC)同所性腫瘍マウスモデルおよび治療:培地で増殖させたPANC1細胞(LucPANC1)をトリプシン処理により回収し、氷冷PBSで2回洗浄し、5 x107生細胞/ mlに調整した。 100万個のLucPANC1細胞を含む20μLの容量をSCIDマウス膵臓に注入した。具体的には、LucPANC1細胞の膵臓内移植では、SCIDマウスを、動物センターが提供および保守しているげっ歯類麻酔器を使用してイソフルランで麻酔した。外科的麻酔レベルは、足引き込み反射で監視された。目の軟膏を差した。腹部を剃毛し、ヨウ素スクラブとアルコールを使用して準備した。はさみを使用して最大1cmの切開を行い、脾臓の3分の1を引き出し、29ゲージの針を使用してLucPANC1細胞を20 μLの容量(100万細胞)で膵尾部に注入した。膵臓を腹部に戻し、腹壁の筋肉組織と腹膜を5.0吸収性の外科用縫合糸を使用して縫合した。皮膚はウェットボンドで閉じられ、手術の7日後に除去された。術後鎮痛は、必要に応じて術後8〜12時間ごとに0.05mg / kgのブプレノルフィンを皮下投与した。循環する温水加熱パッド上に置かれたケージ内で、マウスを単独で回復させた。これにより、術後のショックが軽減される。マウスが外科的処置から完全に回復し、通常の飲食でケージの周りを自由に動き回ったら、マウスをケージに戻した。研究の過程で瀕死状態の兆候を示したマウスがあれば、安楽死させた。健康な同所性マウスはランダムに2つのグループ(グループあたり3匹のマウス)に分けられた:コントロール/溶媒グループとFL118−シスプラチン治療グループ(注釈として、LucPANC1細胞は薬剤耐性であり、手術マウスの量を最小限に抑えるためで、薬物単独群は研究に含まれてなかった)。溶媒およびFL118−プラスシスプラチンによる治療は、細胞同所移植の7日後に開始された。治療スケジュールは、5 mg / kgのシスプラチン(最大耐量の半分、〜1 / 2MTD)および0.75 mg / kgのFL118(本発明者らの研究ではipを介して〜1 / 6MTD)が腹腔内経路(ip)を介して7、14、21、28(q7d x 4)日目に投与された。生物発光イメージング(BLI)は1〜3週間ごとに撮影された(1週目がベースライン)。
マウス全身のin vivoイメージング:ロズウェルパークキャンサーインスティテュート(RPCI)のトランスレーショナルイメージング共有リソースにあるXenogenIVIS(登録商標)invivoイメージングシステム(Caliper Life Science、マサチューセッツ州ホプキントン)を使用して、SCIDマウス全身イメージングを実施してルシフェラーゼレポーター活性を検出した。イメージングの前に、腫瘍を持ったマウスを、別の誘導チャンバー内で酸素と混合した2.5%のイソフルラン(Patterson Logistics Services Inc.、ペンシルベニア州マウントジョイ)で麻酔した。誘導麻酔後、マウスに75 mg / kgの用量でPBSに溶解したD−ルシフェリンカリウム塩を腹腔内注射し、in vivoイメージングチャンバーに移した。動物は、イメージングチャンバー内で2.5%の維持麻酔を与えられ、D−ルシフェリン注射の10分後にルシフェラーゼ活性の検出のためにBLIが行われた。画像化後、動物をケージに戻し、完全に回復するようにモニターした。BLI信号強度を表す総フラックスの報告された測定値は、腫瘍全体にわたって関心領域を追跡することによって得られた。すべての測定値と表示された疑似カラー化BLI放射輝度画像は、Living Image(PerkinElmer、マサチューセッツ州ウォルサム)ソフトウェアを使用して取得された。
ヒト膵臓がん患者由来の異種移植片(PDX)腫瘍マウスモデルおよび治療:実験はIACUC承認のマウスプロトコルに従った。簡単に説明すると、SCIDマウスで維持されているヒトPDAC PDX腫瘍を分離し、非壊死性腫瘍組織(30〜40 mg)を雌SCIDマウスの脇腹に皮下移植した。 PDAC PDX腫瘍が150〜250 mm3に成長した腫瘍移植の7〜14日後(0日目として定義)、マウスをFL118単独または組み合わせ試験に必要なグループ(グループあたり5匹のマウス)にランダムに分けた。この研究では、薬物投与に時間節約の腹腔内(ip)経路を使用した。 FL118とゲムシタビンのスケジュールは、単独または組み合わせて週4回の薬剤投与である。現在の研究のFL118は、生理食塩水中にFL118(0.1−0.25 mg / ml)、DMSO(5%)、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(0.05−0.125%、w / v)を含む基本的な処方レシピを使用した。配合プロセスは、以前の特許(PCT / US2011 / 058558)に詳細に記載されている。溶媒溶液は、FL118を含まない生理食塩水中のDMSO(5%)およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(0.05−0.125%、w / v)を含む。腫瘍の長さ(L)と幅(W)は、実験研究が終了するまで、週に1〜3回デジタルノギスを使用して測定した。腫瘍体積(v)は、次の式を使用して計算された:v = 0.5(L x W2)。次に、腫瘍サイズを、0日目に対する腫瘍サイズのパーセンテージとして0日目の腫瘍サイズで割った。各時点での平均腫瘍体積±標準偏差(SD)は、各グループの5匹のマウスから導き出された。腫瘍曲線は、SigmaPlotソフトウェアを使用して作成した。
FL118毒性およびMTD研究のための免疫担当BALB/cjマウスの使用:6週齢の雌のBALB / cjマウスはジャクソン研究所から購入した。 マウスをランダムに4つのグループに分け、1グループあたり6匹のマウスを使用した。 次に、マウスを溶媒、10mg / kgのFL118(これはSCIDマウスのFL118MTD)、12.5mg / kgおよび15mg / kgで、スケジュールqwx4の経口投与により治療した。MTDを最高用量として定義した。 その結果、薬物関連の瀕死状態や死亡は発生せず、一時的な体重減少は20%以下であり、血液学や生化学のパラメーターを含む重大な臨床病理学的変化はない。 実験中に記録された他の毒性の兆候には、マウスの行動、毛皮の状態、動き、下痢が含まれていた。 マウスの血液学および化学の研究は、ProCyteDx(登録商標)血液分析装置(IDEXX BioResearch)およびCatalystDx(登録商標)化学分析装置(IDEXX BioResearch)を使用して、Roswell Park AnimalCenterの社内サービスで実施された。
FL118毒性およびMTD研究のための免疫能力のあるビーグル犬の使用:コントラスト研究機関(CRO)のコーヴァンスが調査を実施した。 簡単な実験方法は以下の通りである:
FL118 MTDは、SCIDマウスにおける2回の投与について12mg / kg /投与であると推定された。 犬のFL118MTDの計算値は2mg / kgである。 したがって、用量は0.55、1.1、および2.2 mg / kgに設定された。 Covance Research Products、Inc。(Cumberland、Virginia)から、体重が7.9〜10.1 kg(オス)および7.2〜8.3 kgの5か月齢のオス9匹とメス9匹の純血種ビーグル犬を受け取った。 動物は、開始前に15日間、試験施設(インディアナ州グリーンフィールド)に順応させた。 動物は性別によって社会的に収容された。 動物は、表11に示す実験計画で、グループ割り当てに関して体重バランスを達成するように設計されたコンピューター化された手順を使用して研究に割り当てられた。
この研究におけるFL118の製剤は、0.44%(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(HPβCD)、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および滅菌生理食塩水(0.85%NaCl)中の1%プロピレングリコール(PG)中の0.11、0.22および0.44mg / mlのFL118である。FL118を含まないこの経口投与溶液が溶媒対照であった。投与製剤は、投与段階の1日目と8日目に1回、5 mL / kgの投与量で強制経口投与された。投与量は、直近の記録された予定体重に基づいていた。動物は、死亡率、異常、および痛みや苦痛の兆候について、1日2回(午前と午後)チェックされた。異常所見が記録された。詳細な観察が行われた日を除いて、投与段階の間、各動物についてケージサイド観察が1日1回行われた。異常所見が記録された。詳細な観察は、投与前段階中および投与段階の1、4、および8日目(該当する場合は投与前)に各動物について1回実施された。予定された犠牲の日に、各動物について詳細な観察も収集された。異常所見または正常の兆候が記録された。投与の各日に、投与後約1、4、および24時間に各動物についてケージサイド観察を行った。異常所見が記録された。投与後の観察開始時間は、各グループ/性別の投与が完了した時間に基づいていた。体重は、投与前段階と投与段階の1、4、および8日目(該当する場合は投与前)に2回記録された。定量的摂餌量は、投与段階の1日目から4日目、4日目から8日目、および8日目から9日目まで記録された。血液学、凝固、および臨床化学のための血液サンプルは、絶食した動物から頸静脈を介して収集された。血液サンプルは、投与前の段階と予定された犠牲の日に一度収集された。抗凝固剤は、凝固試験用のクエン酸ナトリウムと血液学試験用のカリウムEDTAだった。臨床化学用のサンプルは、抗凝固剤なしで収集された。
投与段階の10日目に、一晩絶食させたすべての動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、放血させ、そして剖検した。 犠牲にした動物の最終体重を記録した。 死骸の外的特徴の肉眼的検査; 外部の体の開口部; 腹部、胸部、および頭蓋腔; 臓器; そして組織の肉眼的検査が実行された。 剖検中に病理医が相談に応じた。 臓器重量は予定された犠牲で記録された。 対になった臓器を一緒に秤量した。 統計データ分析には、絶対体重、体重変化、定量的食物消費、継続的な臨床病理値、および終末体重と臓器重量のパラメーターを含む平均と標準偏差(SD)が含まれた。
腫瘍を有するマウスにおける薬物動態(PK)研究のための標本調製:薬物PK研究は以下のように実施された:SCIDマウスに最初にヒトSW620およびHT29腫瘍を接種した(PKデータの比較のために、腫瘍サイズが約800− 1000 mm3、FL118の単回経口投与がヒトSW620およびHT29異種移植腫瘍を有するSCIDマウスの6つのグループ(グループあたり3匹のマウス)に1.5mg / kgの用量で与えられた。注釈として、FL118の経口投与の1.5 mg / kgは、毎日5回(q1d x 5)および1日おきに5回(q2d x 5)のスケジュールで、FL118 MTD(最大耐量)に近い。腫瘍組織および血液サンプルは、30分、1時間、4時間、12時間、および24時間の一連の時点で収集された。各腫瘍組織をチューブに集め、すぐに液体窒素で凍結した。各血液サンプルをLi−HeparinLH / 1.3チューブ(SARSTEDT)に収集し、遠心分離(1500rpm x 2分)によって血漿を回収した。各血液サンプルから収集された血漿は新しいチューブに移され、すぐに液体窒素で凍結された。次に、液体窒素で凍結した検体を分析のために−80℃の冷凍庫に移した。
経口投与後の化合物の薬物動態分析:血漿中の薬物は酸性化メタノールで抽出された。氷冷した酸性化メタノールの800μLアリコートを200 μLの血漿に加え、15秒間ボルテックスした。並行して、マウス組織またはヒト異種移植腫瘍組織のFL118を最初に1x PBS(W / V = 1g組織/ 3 ml 1x PBS)でホモジナイズし、次に酸性化メタノールで抽出した。氷冷した酸性化メタノールの800μL分を200 μLのホモジナイズした組織に加え、1分間ボルテックスした。次に、サンプルを13,000rpmで5分間遠心分離した。上清をきれいな13X100mmガラス管に移した。サンプルは真空下で乾燥され、分析まで−20°Cで保存された。次に、乾燥したサンプルを200 μLの移動相(80%3%TEAおよび20%アセトニトリルpH 5.5)で再構成し、15 μLを注入した。分析は、Empowerソフトウェアと接続された蛍光検出を備えたAcquityUPLCシステムを使用して実行された。分離は、Acquity BEH Shield RP18 1.7μm、2.1mm X 100mmカラム(Waters)で行う。蛍光検出器は、次の励起(Ex)および発光(Em)波長に設定されている:Ex 370nm Em510nm。キャリブレーション標準は、FL118で血漿をスパイクすることによって準備される。検量線の範囲は5ng / mL〜500ng / mLである。品質保証を確実にするために、品質管理サンプルは、25および250 ng / mLの血漿中で分注され、−20°Cで保存される。 QCサンプルは、アッセイの開始時と終了時に2回注入される。アッセイは検証済みである。検証は、5日間にわたって12の標準曲線を実行することで構成される。 QCサンプルは各曲線で分析される。アッセイキャリブレータの全体的な精度(%CV = 6.4)と全体的な精度(101%)は優れていることが示されている。 %CVとして測定されたQC精度は7.5%に等しく、全体的なQC精度は96%である。
InvitrogenProtoArray(登録商標)のスクリーニングを通じて生化学的標的/バイオマーカーを検索するためのプローブとしてのトリチウム(3H)標識FL118またはFL118類似体の使用。
小分子/リガンド(FL118または類似体)の3H標識:50mlの丸底フラスコに、0.8〜1mgのFL−2、120mgのPdBaSO4 5%、90Ci T2ガスを充填し、180°C〜190°Cで24時間シリコーンオイルバスに浸漬する。 1mlのDMSOに溶解し、50%ETOHで10回逆交換した。 CapCeLL Pak C−18カラムに直接注入、移動相30%CH3CN1 0.1%TFA、流量6 ml / min、U.V。 = 200 nm、r.t。 = 40分 精製後、Invitrogen ProtoArrayで9,000を超えるヒトタンパク質をスクリーニングするために、16.5 mCi / mmlの特異性を持つプローブが得られた。
3H標識プローブ(FL−2)を用いたProtoArray(登録商標)スクリーニング:1. ProtoArrayのブロック:a)−20°Cでの保管から取り出したら、Human Protein Microarrayv5.0を含むメーラーを4°Cにすぐに置く。使用前に少なくとも15分間、メーラーを4℃で平衡化する。 b)マイクロアレイのバーコードの端がインデントされた数字を含むトレイの端の近くになるように、4チャンバーのインキュベーショントレイの底にバーコードを上に向けてHumanProteinMicroarrayを配置する。 c)滅菌ピペットを使用して、5mLのFL−2アッセイバッファーを各チャンバーに加える。バッファーをアレイ表面に直接ピペッティングしないようにする。 d)50 rpmに設定されたシェーカー上で4.Cで1時間トレイをインキュベートする(循環振とう)。 e)インキュベーション後、FL−2アッセイバッファーからプロテインマイクロアレイを取り出す。 4チャンバーのインキュベーショントレイからアレイを取り外すには、鉗子の先端をインデントされた数字の端に挿入し、アレイをそっと上向きにこじ開ける。手袋をはめた手を使用して、アレイの端だけを持ってマイクロアレイを持ち上げる。スライド表面から余分な液体を取り除くためにタップする。 f)すぐにアレイのプローブに進む。 2. ProtoArrayのプロービング:a)次の図に示すように、アレイの約3分の1をチューブの外側に伸ばした状態で、各ProtoArrayを別々の滅菌50mLコニカルチューブに水平に配置する。アレイのバーコード付きの端は、チューブから突き出ている必要がある(上向き)。 b)ProtoArrayごとに、FL−2と位置マッピング試薬3H−エストラジオールを含む100μLのプロービング混合物を追加し、混合物をProtoArrayの表面に静かにピペッティングする。 c)ピンセットを使用してProtoArrayの表面にカバースリップをそっと置き、気泡が入らないようにする。 d)アレイの印刷面を上に向けて、カバースリップ付きのProtoArrayをコニカルチューブ内に配置する。チューブにキャップをする。アレイの印刷面が上を向き、チューブができるだけ水平になるように、チューブを平らな面に置く。必要に応じて、偶発的な妨害を避けるために、平らな面にコニカルチューブをテープで固定する。 e)アレイを振とうせずに4℃で90分間インキュベートする。 f)ProtoArrayを含むコニカルチューブをインキュベーターから取り出し、40mLのトリチウムSMIアッセイバッファーをチューブに加える。 g)アレイをバッファー中で室温で30秒間インキュベートする。ガラスカバースリップが浮き上がる。カバースリップがアレイから外れていない場合は、ピンセットでカバースリップを取り外さないようにする。 h)鉗子を使用して、アレイの表面に触れずに、外れたカバースリップを慎重に取り外す。カバースリップは放射性廃棄物として適切に廃棄する。 i)トリチウムSMIアッセイバッファーをデカントする。放射性廃棄物は適切に処分する。 j)40mLの新しいトリチウムSMIアッセイバッファーをチューブに加える。アレイを室温で30秒間インキュベートする。バッファを捨てる。洗浄ステップをもう一度繰り返す。放射性廃棄物は適切に処分する。 k)NaClを含むトリチウムSMIアッセイバッファーを使用する場合は、NaClを含まないトリチウムSMIバッファーでさらに1回洗浄する。 3. ProtoArrayの乾燥と露出:a)プロービング手順の最後にチャンバーからアレイを取り外す。アレイの一方の端をラボワイプで数秒間軽くたたいて、バッファーを排出する。 b)各アレイをスライドホルダー(またはスライドホルダーがない場合は滅菌50 mLコニカルチューブ)に入れる。遠心分離中にアレイが損傷しないように、アレイが適切に配置され、ホルダーに固定されていることを確認する。 c)アレイをスライドホルダーまたは50 mLコニカルチューブで200Å〜gで1分間、遠心分離機(スライドホルダーを使用している場合はプレートローターを装備)で室温で遠心分離する。アレイが完全に乾いていることを確認する。 d)透明なテープを使用して、スライドを8X10 Exeter Conservation Board(または同様のサイズの厚い濾紙)に接着する。アレイ領域を覆わずに、スライドの上端と下端のみをテープで固定する。接着は、長時間露光中の不要な動きを防ぐのに役立ち、トリチウムが画面に移動するのを防ぐのにも役立つ。 ProtoArrayをX線フィルムカセットに入れ、トリチウムに敏感な蛍光体スクリーンで直接オーバーレイする。 e)ProtoArrayを蛍光体スクリーンに16日間さらす。 4.画像の取得と分析:GenePix Pro v7(Molecular Devices Corporation)および/またはScanArray。画像の取得と分析には、取得ソフトウェア(PerkinElmer、Inc。)を使用した。
生化学的標的/バイオマーカーのFL118またはFL118アナログアフィニティーカラム精製:1.リガンド(FL118またはアナログ)カップリング:a)2カラムのDADPA UltraLinkサポート(ThermoFisher)とボトルのWashBufferを室温に平衡化する。 b)トップキャップを取り外し、カラムからボトムタブをねじる(付属の白いチップを使用してカラムの底を再キャップする)(注:手順全体でカラムのキャップを外すときは、樹脂ベッドに気泡が引き込まれないように、必ずボトムキャップの前にトップキャップを取り外す)c)2つのカラムを自家製のラックに置き、貯蔵溶液をカラムから排出できるようにする。 d)2 mlのカップリングバッファー(CB)を加え、レジンベッドに流してカラムから排出することにより、カラムを平衡化する。次に、80%DMSO:20%CBにFL118を加える前に、DMSOを10%から80%に徐々に増加させながら、以下の各溶液で樹脂を3 ml(カラム容量は2 ml)で徐々に平衡化する。ボトムキャップ(付属の白いチップ)を交換する。収集試験管からのフロースルーを廃棄する。 e)5 mlの対照溶液(4.5 ml DMSO + 0.5 ml CB)をカラム1に加える(上記のA2を参照)。 5mlのFL118溶液[2.5mlのFL118(DMSO中1mg / ml)+ 2mlのDMSO + 0.5mlのCB]をカラム2に加える。f)コントロールまたはFL118溶液にレジンを穏やかに上下に逆さにして再懸濁する。 g)レジンスラリーを1および2のラベルが付いた15 mlコニカルチューブに移する。h)各15 mlチューブに200μlのPharmaLinkカップリング試薬(37%ホルムアルデヒド溶液)を追加する:2〜4 mlのFL118結合溶液あたり200μl)。 i)チューブに蓋をして、FL118スラリーを54°Cで約24時間回転させながらインキュベートする。 j)次に、1000μlのBCと50μlのホルムアルデヒドを55°Cで48時間旋回する各カラムに加える。 2.レジンスラリーを新しいカラムに移し、カラムを洗浄し、アフィニティー精製のために保管する: a)4つの室温の空のカラムを準備する。上部のキャップを開き、純粋なddH2Oで各カラムに下部のキャップを完全に装着してから、下部のキャップを開いて排水するが、乾燥させないようにする。 b)各カラムに1〜2mlのCBD3 / 4(〜50〜55%水性)を加え、排出させるが、乾燥させないようにする。 c)溶液がカラムからほとんど流出したら、ボトムキャップにキャップを付ける(カラムを乾燥させないようにする)。 d)2本の15 ml反応チューブを回転させて、コントロールスラリーまたはFL118 /レジンスラリーを再懸濁する。次に、1 mlピペットを使用して、1)コントロールスラリーをカラム1(C1:コントロール−cyto)および2(C2:FL118−cyto)に移し、2)FL118スラリーをカラム3(C3:control−nucl)およびカラム4(C4:FL118−nucl)に移す。注釈として、a)DMSO / BC = 4.5ml / 5.5 ml; b)カラム容量は1mlである。 e)樹脂が沈殿するのを待ってから、下部キャップを開いて、溶液が直立したカラムから流出し、すべての反応溶液を排出できるようにする。 f)2 mlのCBD3、次に2 mlのCBD3、次に2 mlの超純水/ DMSO溶液(75:25)でカラムを洗浄して、バッファーの沈殿を防ぐ。次に、1.5 mlの100%DMSOで洗浄して、未反応のFL118を除去する。 g)各カラムに対して1 mlのCBD6でカラムを連続的に洗浄し、次に1 mlのCBD5、CBD4、CBD3、CBD2、およびCBD1で、最後に4 mlのトリス洗浄バッファー(0.1 M Tris、pH 8.0)で洗浄する。次に、9 x 4 mlのトリス洗浄バッファー(0.1 M Tris、pH 8.0)を添加して、FL118でシールされていない活性部位をクエンチすることにより、トリス希望バッファーでカラムを洗浄し続ける。 2 mlに排出されたWash9で、カラムのキャップを付け直し、FL118でシールされていない活性部位のクエンチを容易にするためにカラムを32〜37℃のオーブンに45分間置く。次に、トリス洗浄バッファー(0.1 M Tris、pH 8.0)でさらに3 x 4ml洗浄する。 0.04%NaN3(カラムフル)を含む8 mlトリス洗浄バッファーで最後に追加洗浄した後、下部のカラムキャップを再度キャップして、ウェットディスク全体をトリス洗浄バッファーにマージし、パスツールピペットを使用して1mmのギャップまでディスクを下に押し下げて、ディスクを挿入するためのトリスバッファーを維持する。次に、溶液をレジンの2 ml上まで排出させ、カラムに蓋をして、カラムを4°C(冷蔵室)で直立させて保管する。 3.リガンド(FL118または類似体)結合タンパク質のアフィニティーカラム精製:がん細胞溶解物をアフィニティーカラムとコントロールカラムに並行して通した。洗浄バッファーで十分に希望した後、カラムに結合しているタンパク質を8M尿素バッファーで溶出した。 4.タンパク質の同定:溶出したタンパク質溶液の脱尿素と3K OMEGA Nanosep 1.5mlチューブデバイスによる濃縮後。得られたタンパク質混合物と対照カラムで得られた混合物を並行して、以下に説明するプロテオミクスによって分析した。
堅牢なプロテオミクス技術を使用したタンパク質混合物からのタンパク質同定:得られたタンパク質混合物は、QuLabが開発したIonStar / MS1ベースのプロテオミクステクノロジー(Shen X, Shen S, Li J, Hu Q, Nie L, Tu C, Wang X, Orsburn B, Wang J, Qu J: An IonStar Experimental Strategy for MS1 Ion Current−Based Quantification Using Ultrahigh−Field Orbitrap: Reproducible, In−Depth, and Accurate Protein Measurement in Large Cohorts. J Proteome Res 2017, 16:2445−56)。簡単に説明すると、タンパク質の抽出、還元、アルキル化、有機溶媒の沈殿、および得られたタンパク質ペレットのトリプシンによる消化のプロセスを通じて、4μl中の4μgのペプチドサンプルは、説明したようにNano LC / UHF−Orbitrap LUMOSMS分析のプロセスを経る。次に、厳格な一連の基準がタンパク質の同定に使用される。 IonStar処理パイプラインは、サンプルから同定されたタンパク質のMS1定量化に使用される。遺伝子オントロジー(GO)アノテーション(定量化されたタンパク質)は、DAVID Bioinformatics Resources v6.7(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)およびIngenuity Pathway Analysis(IPA、Ingenuity Systems)のオンラインツールを使用して分析される。 GO濃縮分析では、定量化されたすべてのタンパク質がバックグラウンドとして使用される。タンパク質機能、上流レギュレーター、および経路分析は、コア分析にIPAを使用して実行された。ソフトウェアによって割り当てられた生物学的および機能的注釈は、手動で調べられ、それぞれのカテゴリに再グループ化される。階層的クラスター分析(中心化されていないピアソン相関距離と重心リンケージ)は、クラスター3.0を使用して分析され、必要に応じて、ツリーベースおよびイメージベースの階層ツリーの参照(http://www.eisenlab.org)をサポートするTreeViewによって表示される。 GSEA分析ツールを使用して、Hx6処理の有無にかかわらずUOK262細胞のタンパク質ネットワーク経路の変化を分析する。当社のプロテオミクス技術に基づいて、細胞溶解物サンプルからのデータを失うことなく、7000を超えるタンパク質を定量化できる。
API(医薬品有効成分)の分析−X線粉末回折計(XRPD)を用いたHPβCD粉末複合体回折:Formula 1−HPβCD複合体粉末の各調製化合物の結晶またはアモルファス状態は、XRPDを使用して決定される。 具体的には、XRPD試験のために、各粉末の約5mgのサンプルをSi基板の中心に広げる(サンプル領域は直径1cmになる)。 サンプルの実験室XRPDパターンは25°Cで収集される。 回折データは、2θ= 3°−40°の角度範囲で収集され、ステップサイズは2θ= 0.02°、アカウンティング時間は0.12秒/ステップである。
API(すなわち、式1の化合物)の混和性の分析−変調示差走査熱量測定(mDSC)を用いたHPβCD粉末複合体:API−HPβCD複合体粉末におけるAPIの混和性状態は、以下を使用して決定される。 mDSC。 具体的には、mDSC分析は、Q2000示差走査熱量計(TA、USA)で、動的窒素雰囲気中、室温から300°Cまでの温度範囲で2°C /分の加熱速度で実行される。 各API−HPβCD複合粉末は、ピンホールの蓋で覆われたTzeroアルミニウムサンプルパンに計量される。 空のパンは、テストの参照コントロールとして機能した。 さらに、フォーミュラ1粉末の各API化合物からのAPI−HPβCD複合体のガラス転移温度(Tg)。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたHPβCDへのAPI(すなわち、式1の化合物)ローディングの分析:HPβCDへのAPI負荷の重量パーセントは、HPLCによって決定される。具体的には、HPLCを実行して、HPβCDにロードされたAPI(式1の化合物)の重量パーセントを決定する。これは、テストでWaters XSelect CSH C18カラム(3.5μm、4.6 x 150mm、Waters、Ireland)を使用する。移動相は、0.05%トリフルオロ酢酸水溶液(移動相A)と0.05%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(移動相B)のグラジエントプログラムで、総流量1 mL / minで送液される。グラジエントは次のようになる。初期条件Aで10%B、次に15分でAで10〜60%Bの直線グラジエント、次に10分でAで60〜90%Bの直線グラジエント、Aで90%Bホールド5分間、0.01分間初期状態に戻し、10分間保持する。カラムの温度は30°Cに維持され、溶離液は220nmの波長でモニターされる。注入量は5.0μLとなる。希釈剤はDMSOになる。
例
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本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、これは、決して限定的であると解釈されるべきではない。 以下は、例の説明である。
FL118プラットフォームは、薬剤耐性膵臓がん幹様細胞における複数の抗アポトーシスタンパク質を阻害する:本発明者らの発明は、FL118が新薬(PCT / US2015 / 022095)の生成、および膵臓がんのよく知られた治療(薬剤、放射線)耐性のための優れたプラットフォームであることを示したため、FL118が治療抵抗性膵管腺がん(PDAC)細胞株における複数の抗アポトーシスタンパク質(survivin、Mcl−1、XIAP、cIAP2)を阻害するかどうかを判断した。膵臓がん細胞株Mia−Paca2(Mia2)およびPANC1は、非常に侵襲的であり、すべての第一選択薬に耐性があることが報告されている(Legoffic A et al. 、Identification of genomic alterations associated with the aggressiveness of pancreatic cancer using an ultra−high−resolution CGH array. Pancreatology.2009; 9:267−72)、このため、これらの細胞株を使用して、ウエスタンブロットを使用してさまざまな抗アポトーシスタンパク質およびいくつかのアポトーシス促進タンパク質の発現に対するFL118の効果を決定することを選択した。本発明者らのデータは、16時間(時間)から48時間の範囲でのFL118処理が、PANC1細胞とMia2細胞の両方で抗アポトーシスタンパク質(XIAP、cIAP2、Mcl−1、またはsurvivin)の発現を用量依存的に特異的に調節することを示し(図1Aおよび1B)、そのような処理は、異なる程度でアポトーシス促進タンパク質(Bad、Bim、またはBax)の発現を誘導した(図1Aおよび1B)。
次に、本発明者らは、図1に示されるFL118媒介性の抗アポトーシスタンパク質の阻害およびアポトーシス促進性タンパク質の誘導が、アポトーシスの誘導および細胞死滅を伴うかどうかを決定した。本発明者らの研究では、FL118プラットフォーム(10〜500 nM)で24時間処理すると、PANC1およびMia2細胞でカスパーゼ−3の活性化とPARP切断(アポトーシスの特徴、図2AB)が強く誘導されることが示された。さらに、これらのアポトーシスマーカーの活性化は、PANC1およびMia2細胞のサブG1 DNA含有量の有意な増加を伴い、FL118の細胞殺傷効果を示している(図2C)。これらの発見と一致して、PANC1、Mia2、およびゲムシタビン感受性BxPC−3膵臓がん細胞株の細胞生存率に対するFL118の効果も決定した。本発明者らのデータは、低濃度(nMレベル)のFL118が膵臓がん細胞の生存率を効果的に阻害することを明らかにした(図2D)。PANC1、Mia2およびBxPC−3のゲムシタビン耐性および感受性の報告(Legoffic A et al. 、Pancreatology。2009; 9:267−72)に基づいて、FL118はゲムシタビン感受性のBxPC−3細胞の生存率に対するFL118の効果と比較して、ゲムシタビン耐性のPANC1およびMia2細胞の生存率を阻害するのにより効果的であるように見えた(図2D)。この観察は、FL118プラットフォームが薬剤耐性膵臓がん細胞をより積極的に死滅させことを示唆している。
FL118プラットフォームは、薬剤耐性膵臓がん細胞においてERCC6の持続的阻害およびγ−H2AXの誘導を示す:薬物/放射線によって誘発されるDNA損傷がATMシグナル伝達を活性化し、それが次にp53の蓄積と活性化をもたらし、アポトーシスを誘発する可能性があることはよく知られている。 FL118プラットフォーム治療と潜在的な細胞DNA損傷との関係をより深く理解するために、治療抵抗性膵臓がん細胞株PANC1におけるDNA損傷および修復遺伝子のパネルの発現に対するFL118プラットフォームの効果を決定した。 DNA損傷/修復プロセスに関連するテストされたタンパク質(ERCC1、ERCC6、γ−H2AX、ChK1、ChK2、ATM、ATR、RAD51、DNAPolβ)の中で、FL118はERCC6の発現を大幅に減少させ、γ−H2AXを誘導した(図3A)。ERCC6は、活性遺伝子を優先的に修復するための重要な調節因子である。 ERCC6の発現上昇は、5−Fu治療への耐性をもたらし、CRC患者の生存率の低下に関連していることも報告されている。本発明者らの追加の研究は、FL118プラットフォームを介したERCC6の下方制御がプロテアソーム阻害剤MG132の存在下で救済されたため、FL118プラットフォームによるERCC6発現の阻害がプロテアソーム分解経路によって媒介されるように見えることを示した(図3B)。さらに、FL118プラットフォームは、ERCC6発現の阻害に対してトポテカンよりもはるかに強い効果があった(図3C)。
FL118プラットフォームは、薬剤耐性の卵巣および膵臓がん細胞における幹様がん細胞集団を減少させ、その優れたプラットフォームの性質を示唆している:FL118プラットフォームは多くの場合再発することなく結腸直腸がんを排除できるという事実に基づいて、抗アポトーシスタンパク質survivinとMcl−1がCSCの薬剤耐性における重要な役割を果たすことが知られているため、FL118はがん幹細胞(CSC)を含む薬剤耐性がん細胞を効果的に減少させるはずであると仮定した。これをテストするために、薬剤耐性細胞のライブ追跡のためにPajonk博士の研究室で開発された新しいアプローチを使用した(Vlashi E、et al。In vivo imaging, tracking, and targeting of cancer stem cells. JNatlCancerInst。2009 ; 101:350−9)。このアプローチは、薬剤耐性細胞の26Sプロテアソーム活性の低下を利用している。 26S活性レポーター(GFPcODC融合タンパク質)を安定して発現する細胞株では、26S活性が低下しているため、薬剤耐性がん細胞のみがGFP陽性のままになる。ここでは、多剤耐性卵巣がん細胞株A2780CPと薬剤耐性PDAC細胞株PANC1の両方を使用して、上記の仮説を検証した。確立されたGFPcODC発現細胞では、親の薬剤感受性A2780−GFPcODC細胞よりも薬剤耐性A2780CP70−GFPcODC細胞の方がGFPcODC陽性細胞が有意に多いことがわかった(図4A)。示されているように、A2780CP70−GFPcODC細胞を10 μMで72時間シスプラチン処理すると、全細胞集団の90%が死滅したが、GFPcODC陽性細胞は生存した(図4B、4C)。対照的に、10nMおよび100nMでのFL118プラットフォームによる治療は、GFPcODC陽性の薬剤耐性A2780CP細胞集団の50%以上を減少させた(図4D)。
次に、我々は、同じシステムを適用して、膵臓がんPANC1−GFPcODC細胞を作製した。トリパンブルー排除アッセイによって測定された薬剤耐性がん細胞死滅について、FL118−シスプラチン併用療法をテストした。 20μMシスプラチンまたは10 nM FL118による4日間の単剤治療は、同程度の細胞死(〜18%)を誘発したが、FL118−シスプラチンとの併用治療は62%の細胞死を誘発した、このことは、単剤治療と比較して3倍高い細胞死を示唆している(図5A)。 GFPcODC陽性PANC1細胞はPANC1−GFPcODC細胞株では低かった(〜0.5%)が、非常に薬剤耐性があり、これは典型的ながん細胞株のCSC機能と一致している。 GFPcODC陽性(薬剤耐性)細胞は、4日間の処理で50 μMのシスプラチンに耐えることができたが、同じ処理でGFP陰性(薬剤感受性)PANC1細胞の92%が死滅した(図5B)。興味深いことに、この特定の条件では、20 μMのシスプラチンまたは10 nMのFL118による単一処理では、GFPcODC陽性(薬剤耐性)細胞を殺すことができないようだった(図5C、Cis、20 μM、FL、10nM)。一方で、FL118−シスプラチンの組み合わせは、薬剤耐性のあるGFPcODC陽性PANC1細胞をきわめて死滅させた(図5C、FL + Cis、矢印)。しかし、膵臓のCSCスフェロイド形成実験では、生きている薬剤耐性の幹細胞様細胞のほとんどが球体を形成できないことがわかった(図5D)。具体的には、10日間の膵臓スフェロイド培養実験のスフェロイド形成において、10 nM FL118、3μMシスプラチン、またはそれらの組み合わせは、特に薬物対照なしと比較して、組み合わせ状況でスフェロイド形成を有意に阻害することができた(100、p < 0.001、図5D)。
これらの発見をさらに確認するために、本発明者らは、in vivoの状況をより厳密に模倣することが知られている典型的なマトリゲルベースのCSC球体形成アッセイを代わりに使用した。このアッセイでは、薬剤耐性の幹様がん細胞のみが球体を形成することができる。 FL118プラットフォームは、球体形成の阻害に高い効果を示した(図5E)。幹細胞様の薬剤耐性がん細胞に対するFL118の効果をさらに実証するために、薬剤耐性PANC1細胞からCD44幹細胞マーカー陽性膵臓がん細胞集団を分離した。幹細胞培養条件を用いて、CD44幹細胞マーカー陽性細胞のコロニー形成を行った。図5Eのデータと一致して、FL118プラットフォームは1 nMでもコロニー形成を有意に阻害したが、10および100 nMのFL118は、CD44幹細胞マーカー陽性PANC1細胞のコロニー形成を完全に排除することができた(図5F−G)。これらの結果(図5E−G)は、CD44幹細胞マーカー陽性PANC1細胞の薬剤耐性幹様がん細胞が人工的に生成されたGFPcODC陽性PANC1細胞よりもFL118治療に対してはるかに感受性が高いことを示している(図5C −D)。したがって、GFPcODC陽性細胞モデルは、GFPcODC発現ベクターのトランスフェクションおよびCD44幹細胞マーカー陽性の薬剤耐性細胞を完全に模倣していない可能性のあるGFPcODC発現細胞を取得するための選択プロセス後の非常に薬剤耐性のある細胞モデルまたは実際の細胞模倣システムではない可能性がある。あるいは、その不一致は、GFPcODC発現細胞の選択後の薬剤耐性の高い集団のさらなる濃縮に起因する可能性もある。総じて、本発明者らの共同研究は、FL118プラットフォーム単独および細胞毒性薬と組み合わせたFL118が、薬剤耐性の幹様膵臓がん細胞集団を効果的に減らすことができる新しい治療オプションであることを強く示唆している。
FL118プラットフォームとシスプラチンの組み合わせは、膵臓腫瘍の成長および転移の両方を阻害する:治療に対するPDACの耐性は、がん細胞の転移を促す。膵臓がん患者はしばしば転移性疾患を呈するため、転移は課題となる懸念である。 FL118プラットフォームがPDAC腫瘍の成長と他の部位への転移の両方を阻害できるかどうかをテストするために、同所性PANC1モデルを使用した。生物発光in vivoイメージング(BLI)を使用して、生きているマウスの腫瘍の成長と転移を監視するために、ルシフェラーゼ発現PANC1細胞(LucPANC1)を生成し、20マイクロリットルの容量で100万個のLucPANC1細胞をSCIDマウスの膵臓に注入した。これらのマウスは、溶媒(図6A、左パネル、n = 3)またはFL118−シスプラチンの組み合わせ(図6A、右パネル)のいずれかで治療された。これらのマウスは、毎週7日目から週4回(qw x 4)腹腔内(ip)注射により、シスプラチン(5mg / kg、1 / 2MTD)と組み合わせた0.75mg / kg(1/6最大耐量:1 / 6MTD)の溶媒またはFL118で治療された。 BLIは、7dをベースラインとして1〜3週間ごとに実行された(図6A、上部パネル)。本発明者らの研究は、個々の腫瘍の放射輝度強度が非常に狭い範囲にあることを示しており、本発明者らの手順における腫瘍移植の小さな変動を示唆している(図6A)。 FL118−シスプラチン治療は、PANC1腫瘍の増殖と、LucPANC1同所性モデルの他の部位への転移を比較的低い投与レベルで大幅に抑制する。たとえば、LucPANC1細胞移植後60日目(60日)に、すべての治療マウスの腫瘍は検出不可能なレベルに退行した(図6A、2行目)。注釈として、90日目に、28日目に治療を終えた後、BLIは対照群の3匹のマウスのうち2匹(それぞれ4つの赤い腫瘍中心と2つの赤い腫瘍中心)で局所転移を検出したが、FL118−シスプラチン治療群では局所転移は検出されなかった(図6、90d、4列目/下のパネル)。研究終了時の動物の剖検では、膵臓(原発腫瘍)だけでなく、肝臓(1つのマウスに2つの部位があり、もう1つのマウスに1つの部位がある)と小腸(前者のマウスのみ1つの部位)に腫瘍の転移を示す。対照的に、FL118−シスプラチン処置マウスの元の腫瘍部位(膵臓)では、有意に小さい腫瘍のみが成長した。重要なことに、これはたった1サイクル/コースの治療だった。これらの結果は、本発明者らのモデルシステムが他の臓器部位への転移の開始を正確に測定できることを示している。時間の経過とともに各グループの総腫瘍から定量化された全体的なBLI強度を図6Bに示した。これらの観察結果は、FL118プラットフォームがユニークで有望なプラットフォームであり、さまざまな種類のヒトのがんにおいてさらに優れた、および/または異なる抗腫瘍効果を持つ新薬を生成するためのコア構造薬であることを示している。この研究はまた、FL118プラットフォームが増殖性がん細胞と薬剤耐性/潜伏性CSC様細胞の両方を死滅させることを示唆しており、これは以下に説明する次の模範的な実験でさらに確認される。
FL118プラットフォームは、単独で、またはゲムシタビンと組み合わせて、動物モデルにおいてヒトPDAC PDXを排除する:次に、PDXモデルは最も臨床的に関連性のある動物モデルであり、患者で見つかった腫瘍の組織学的特徴と不均一な治療感度/応答の多くを提示できるため、in vivo研究に代わりヒト膵臓がん患者由来異種移植片(PDX)腫瘍モデルを使用した。近年、膵臓がんのPDXがアクティブなパラクリン/ヘッジホッグシグナル伝達を保持し、PDX腫瘍マウスモデルでデスモプラシアが活性化していることが報告されている。本発明者らの研究は、FL118がABCG2およびPgpの基質ではないこと、および好ましいPKを示すことを示した(以下を参照)。 FL118プラットフォームのこれらの特性に基づいて、線維形成を介した薬剤耐性は、FL118ががん細胞の治療レベルに到達するのを妨げる障壁ではない可能性があると推論した。したがって、FL118の有効性を単独で、およびゲムシタビン(典型的な膵臓がん治療薬)と組み合わせて、ヒトPDACPDX腫瘍モデルでテストした。テストされた8つのPDACPDX腫瘍モデルの中で、4つがFL118治療に対して高い感度を示すことがわかった。図7Aおよび7Bに示すように、PDX14244およびPDX17624はFL118に対して高い感度を示し、FL118は1サイクルの治療(qw x 4、図7A、7B、1サイクル/コース治療のみ)後にこれらのPDX腫瘍を排除することができた。ただし、他の4つは、FL118に対してさまざまな程度で感度が低くなった。たとえば、図7Cに示すPDX10978、FL118はPDX10978腫瘍の成長を遅らせることしかできなかった。次に、FL118をゲムシタビンなどの一般的に使用されている膵臓がん治療薬と組み合わせてFL118非感受性の問題を解決できるかどうかをテストした。上記で使用したFL118の感度の低いPDACPDX10978に対して、FL118とゲムシタビンの併用療法を実施した。この研究では、FL118を0.75 mg / kg(〜1 / 6MTD)で、ゲムシタビンを60 mg / kg(〜1 / 2MTD)で単独で、または週4回のスケジュール(1サイクル/コース治療)と腹腔内投与を介して組み合わせて使用した。FL118またはゲムシタビンのいずれか単独で腫瘍の成長を遅らせるだけであることがわかった。対照的に、FL118とゲムシタビンの組み合わせは、1サイクルの治療のみで21日間、5匹すべての治療動物のPDX10978腫瘍を排除することができた(図7D、14〜35日目)。あるいは、腫瘍絶対サイズヒストグラム形式を使用して、併用療法の相乗効果を示した(図7E)。本発明者らの研究は、PDAC腫瘍の大部分がFL118プラットフォームに対して高い感度を示す可能性がある一方で、他のいくつかのPDAC腫瘍はFL118治療に対して低い感度を示す可能性があることを示唆している。ただし、FL118に対する感受性が低いPDAC腫瘍は、このようなPDAC腫瘍を排除するためにここで使用されるゲムシタビンなどの膵臓がん細胞毒性薬と組み合わせたFL118によって感作される可能性がある。
FL118プラットフォームは、ネズミおよびイヌの両方の動物において好ましい毒物学プロファイルを示す:本発明者らの研究によると、経口製剤中のFL118は、4回投与(qw x 4)で、ヒト腫瘍を有するSCIDマウスで10 mg / kgの最大耐量(MTD)を示している。 SCIDマウスは免疫系が不足しているため、FL118が同じ経路とスケジュールで免疫能力のあるマウスで同様のMTDを持っているかどうかを判断することが非常に重要である。 12.5 mg / kg以上の経口週4回投与を使用すると、瀕死状態の一部のマウスを含め、体重が20%以上減少することがわかった。しかし、10mg / kgの使用は、BALB / cjマウスによって十分に許容され、マウスの体重減少は通常の変動範囲内にある(図8A)。一貫して、17の血液学的パラメーターの評価の結果は、白血球(WBC)とリンパ球(LYMPH)のみが正常範囲の端の低い側に減少したことを示した(表1)。 FL118処理後、他のすべては溶媒処理サンプルと同様であり、正常範囲内の変動である(表1)。同様に、12の臨床生化学パラメーターの中で、FL118で処理されたサンプルの結果は、溶媒で処理されたサンプルの結果と非常に似ており、通常の変動範囲に近いか、その範囲内にある(表2)。犬の毒物学研究では、すべての動物が実験の終わりまで良好な状態で生き残った。有意なFL118関連の臨床的観察は認められなかった。観察された特定の糞便異常はまれであり、一過性であり、投与前の段階で一部の動物に認められた。したがって、それらはFL118関連ではなかった。すべてのFL118治療群で、正常な動物の体重変化の変動内での体重変化は観察されなかったか、最小限しか観察されなかった(図8B、C)。これらの観察結果は、収集されたサンプルの血液学的分析の結果と一致しており、そのほとんどは投与前の変動内で変化がある。溶媒および最高のFL118用量で治療された犬からの結果を表3に示す。示されるように、このFL118 MTD用量レベルでは、FL118は血小板および単球の減少などのいくつかの血液学的パラメーターに対してごくわずかな影響しか示さないが、これらはいずれも深刻と見なされる(表3)。同様に、臨床生化学研究では、対照動物とFL118試験品で処理した動物の間、または個々の犬の投与前と投与段階の試験結果の間にほとんど違いはなく、すべて正常な変動と一致し、偶発的と見なされた(表4)。観察された差異は、以下のほとんどまたはすべてによって特徴づけられた:大きさが小さい、用量との関係がない、性別間で一貫性がない、相関所見がない、および/または投与開始前に存在する差異との類似性。したがって、犬のFL118プラットフォーム毒性プロファイルは全体的に非常に良好であり、犬の生理機能はマウスよりも人間にはるかに近いため、これは非常に重要である。
FL118の経口投与のために新たに開発された製剤は、好ましい薬物動態(PK)プロファイルを得た:本発明者らの以前の研究では、FL118の静脈内(iv)注射は腫瘍に急速に蓄積され、血流からすぐに除去されるが、FL118は腫瘍内で長い半減期を維持できる(Lingら:FL118, a novel camptothecin analogue, overcomes irinotecan and topotecan resistance in human tumor xenograft models, American Journal of Translational Research 2015、7:1765−1781)。しかし、静脈内注射は簡便ではない、つまり薬の投与には看護師の助けが必要である。したがって、抗がん剤の商品化では、可能であれば経口投与が常に第一選択である。この点で、FL118プラットフォームの経口投与用に新しく開発された製剤を製剤試験品として利用した。次に、経口投与後のFL118のPKプロファイルを決定した。この方法でのPK研究は、FL118の静脈内投与と同様に、薬物担体の水性/生理食塩水懸濁液としての有機溶媒を含まないHPβCD中のFL118の経口投与は、良好なPKプロファイルが得られたことが明らかとなった。具体的には、経口投与後、FL118は腫瘍に急速に蓄積し、腫瘍中のFL118の濃度は血清中の濃度の何倍にもなる(図9)。
FL118プラットフォーム由来類似体(FL7s−3、FL7s−4、FL7s−7、FL7−5、FL7−14、FL7−15、FL7−17)のグループの数回のin vivo試験により、FL7s−3およびFL7s−7が、次の段階に進む可能性のある上位2つの有望な候補分子となる:FL7s−3、FL7s−4、FL7s−7、FL7−5、FL7−14、FL7−15およびFL7−17のFL118類似体の経口投与からの最初の発見に基づいて、FL7s−3、FL7s−4、FL7s−7、FL7−5、FL7−14のFL118プラットフォーム由来類似体の複数回の経口投与における抗腫瘍活性および毒性(体重減少)プロファイルを再試験した。毒性プロファイルに対する全体的な抗腫瘍活性に関して、他のin vivoデータがFL7−15およびFL7−17がFL7−5およびFL7−14ほど良くないことを示唆したので、FL7−15およびFL7−17を含めなかった。週4回のスケジュールでFL7s−3、FL7s−4、FL7s−7、FL7−5、FL7−14の個々の薬剤の複数回の経口投与を使用することにより(図10、11)、本発明者らのin vivo動物モデル −ヒト網膜芽細胞腫異種移植研究は、FL7s−3およびFL7s−7が先に進むために考慮し得る上位2つの候補であることを示した。
3つのFL118プラットフォームベースの類似体の別のグループが合成された:3つの新しい化合物はすべて有望であるが、3つの候補のうちの1つは、使用した3つの用量すべてで試験した毒性を示さずに、並外れた抗網膜芽細胞腫腫瘍活性を示した。これらの3つの新規化合物に対して、HT−3網膜芽細胞腫異種移植腫瘍モデルを使用してそれらの抗腫瘍活性と毒性を評価するためにin vivo動物モデル研究を実施した。この実験では、化合物の経口投与用に新しく開発された製剤を引き続き利用した。化合物の量が限られていたため、示されているように、薬剤の入手可能性に基づいて、各薬剤を3〜4回の用量で1回だけ経口投与することができた(図12)。経口投与によるin vivo動物モデル研究により、3つの新しい化合物、FL7N−1、FL7N−2、およびFL7N−3のすべてが、優れた抗腫瘍活性と好ましい毒性プロファイルを示すことが明らかになった(図12)。さらに、FL7N−1は、使用した3つの用量すべて(5 mg / kg、10 mg / kg、および15 mg / kg)で例外的な抗腫瘍活性を示し、これら3つの用量のいずれでも毒性(マウスの体重減少)を示さなかった(図12A)、作用機序(MOA)の観点から高度に標的化された特性を示唆している。
FL7N−1は、膵臓がん患者由来異種移植片(PDX)腫瘍モデル(14244)および結腸直腸がんPDXモデルにおいて良好な抗腫瘍活性を示すが、FL7N−1は、網膜芽細胞腫の小児希少疾患の治療のための優れた薬物であるように思われる(27454):図12で1回の薬剤投与により得られたFL7N−1の抗網膜芽細胞腫腫瘍活性に基づいて、次に動物モデルにおける膵臓がん(14244)および結腸直腸がん(27454)PDX腫瘍におけるFL7N−1抗腫瘍の有効性と毒性(体重変化)をテストした。PDX腫瘍はもともと、クリニックの転移部位から得られた膵臓がんおよび結腸直腸がん患者の腫瘍組織からのSCIDマウスで確立された。 FL7N−1は、生理食塩水(濃厚な水性懸濁液)中の2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および1%PG(プロピレングリコール)中のHPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)を含む無有機溶媒で経口投与として処方された。溶媒は、FL7N−1を含まない同じ水性懸濁液である。実験用SCIDマウスには、SCIDマウスの側面領域(PDX14244の場合は左側、PDX27454の場合は右側)に30〜40 mgの個別のPDX腫瘍(メンテナンスマウスから分離)を皮下移植した。溶媒またはFL7N−1による治療は、移植された腫瘍が100〜200 mm3に達してから7〜14日後に開始された(0日目と指定)。 PDX腫瘍の動物モデルは、黒い矢印で示されているように、毎週3回経口治療された。本発明者らの研究は、FL7N−1が非常に優れた抗膵臓がんPDX14244腫瘍(図13A)および抗結腸直腸がんPDX27454腫瘍(図13B)を示した一方で、FL7N−1は並外れた抗網膜芽細胞腫活性を示したようである(図12A)。したがって、FL7N−1は、小児の希少疾患網膜芽細胞腫の治療のために開発される優先候補となる可能性がある。
結腸直腸がんSW620細胞確立異種移植腫瘍におけるFL118プラットフォーム由来のWbシリーズの薬物(W−b1、W−b2、W−b3、W−b4、W−b5、W−b6、W−b7、W−b9、W−b10 / Hx7)の抗腫瘍活性:本発明者らはまた、SCIDマウスでSW620細胞確立異種移植腫瘍を使用してFL118プラットフォーム由来の化合物の新しいグループ(W−b1、W−b2、W−b3、W−b4、W−b5、W−b6、W−b7、W−b9、W−b10 / Hx7)もテストした。ヒトSW620異種移植腫瘍は、最初に100〜150 μLの培地に2〜5 x 106のSW620細胞を皮下注射することによって確立された。 SW620異種移植片のマウスモデルは、SCIDマウスの脇腹に30〜40 mgの腫瘍組織(腫瘍維持SCIDマウスから分離)を皮下接種することによって設定された。個々の化合物による治療は、移植された腫瘍が100〜200 mm3に達してから7〜14日後に開始された(0日目と指定)。治療スケジュールは、その時点で利用可能な薬剤量に基づいて、一連の用量レベルで1〜2回毎週行われる。個々の化合物は、経口投与用に、生理食塩水(濃厚な水性懸濁液)中の2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および1%PG(プロピレングリコール)中のHPβCDを含む無有機溶媒で処方された。溶媒は、薬物を含まない同じ濃厚な水性懸濁液である。これらの個々の薬剤のin vivo試験により、これらの化合物のほとんどが優れた抗腫瘍活性を示した一方で、W−b2、W−b3、およびW−b6の化合物は、このWbシリーズの他の化合物よりもはるかに高い抗腫瘍活性を有することが明らかになった(図14 − 16)。
膵臓がん患者および結腸直腸がんPDXに由来する異種移植片(PDX)腫瘍モデル(PDX14244)におけるFL118プラットフォーム薬に由来するHxシリーズ薬物(Hx4、Hx5、Hx6およびHx7 / W−b10)の抗腫瘍活性:膵臓がん(PDX14244)および結腸直腸がん(PDX27454)の患者由来の異種移植片(PDX)腫瘍では、新しいFL118プラットフォーム由来の化合物(Hx4、Hx5、Hx6およびHx7 / W−b10)の抗腫瘍効果の別のセットもテストした。 PDX腫瘍はもともとSCIDマウスで確立された。膵臓がんと結腸直腸がんの患者の腫瘍組織は、疾患の転移部位から臨床的に得られた。有機溶媒を含まない溶液では、単一の薬剤が最初にHPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)と複合体を形成し、次に2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)と1%PG(プロピレングリコール)を含む通常の生理食塩水で経口投与用に製剤化された。溶媒対照は、薬物を含まない同じ通常の生理食塩水懸濁液である。 SCIDマウスの脇腹領域(PDX14244の左側、PDX27454の右側)に、実験用SCIDマウスに30〜40 mgの個々のPDX腫瘍(腫瘍維持マウスから分離)を皮下移植した。移植された腫瘍が7〜14日後に100〜200 mm3(0日目として指定)に達したときに、溶媒対照またはこれらの薬剤の1つで治療を開始する。黒い矢印で示されているように、PDX腫瘍の動物モデルは週に1回、合計3回経口治療された。これらの薬剤に関するin vivo試験では、各化合物は優れた抗腫瘍活性を示すが、Hx6およびHx7 / W−b10化合物は、他の2つの化合物よりも高い抗腫瘍活性を示し、優れた毒性を示す(図17−20)。
FL118プラットフォーム薬(7Q1〜7Q24)に由来する7Qシリーズ薬における抗腫瘍活性7人の腺がん患者(PDX14244)および/または結腸直腸がん患者(PDX27454)異種移植腫瘍モデル:膵臓がんにおいて(PDX14244)および/または結腸直腸がん(PDX27454)では、動物モデルで新しいFL118プラットフォーム由来の7Qシリーズ化合物の別のセットの抗腫瘍効果もテストした。このテストでは、7Q6、7Q9、および7Q24が、これらの腫瘍モデルのQシリーズの上位3つの化合物として特定された。具体的には、PDX腫瘍は最初にSCIDマウスで確立され、膵臓がんおよび結腸直腸がんの患者からの腫瘍組織は、疾患の転移部位から臨床的に得られた。有機溶媒を含まない溶液では、単一の薬剤が最初にHPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)と複合体を形成し、次に2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)と1%PG(プロピレングリコール)を含む通常の生理食塩水で経口投与用に製剤化された。溶媒対照は、薬物を含まない同じ通常の生理食塩水懸濁液である。 SCIDマウスの脇腹領域(PDX14244の左側、PDX27454の右側)に、実験用SCIDマウスに30〜40 mgの個々のPDX腫瘍(腫瘍維持マウスから分離)を皮下移植した。移植された腫瘍が7〜14日後に100〜200 mm3(0日目として指定)に達したときに、溶媒対照または7Qシリーズの薬剤の1つで治療を開始する。黒い矢印で示されているように、PDX腫瘍の動物モデルは週に1回4回経口投与された。これらの薬剤のin vivo試験では、各化合物が優れた抗腫瘍活性を示したものの、7Q6、7Q9、および7Q24化合物の抗腫瘍活性は、7Qシリーズの他の化合物よりもはるかに高いことが示された(図21〜23)。
結腸直腸がんPDXモデル(PDX27454)におけるFL118プラットフォーム薬(7Q25〜7Q48)に由来する7Qシリーズ薬の抗腫瘍活性:結腸直腸がん患者由来の異種移植腫瘍(PDX27454)において、7Qシリーズの化合物(2:7Q24−7Q48)が動物モデルでテストされ、この7Qシリーズの化合物の中で、7Q28、7Q31、7Q32、7Q35、および7Q36がこの腫瘍モデルで大きな期待を示していることがわかった。具体的には、PDX腫瘍は最初にSCIDマウスで確立され、膵臓癌および結腸直腸癌の患者からの腫瘍組織は、疾患の転移部位から臨床的に得られた。有機溶媒を含まない溶液では、単一の薬剤が最初にHPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)と複合体を形成し、次に2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)と1%PG(プロピレングリコール)を含む通常の生理食塩水で経口投与用に製剤化された。溶媒対照は、薬物を含まない同じ通常の生理食塩水懸濁液である。 SCIDマウスの脇腹領域(PDX14244の左側、PDX27454の右側)に、実験用SCIDマウスに30〜40 mgの個々のPDX腫瘍(腫瘍維持マウスから分離)を皮下移植した。移植された腫瘍が7〜14日後に100〜200 mm3(0日目として指定)に達したときに、溶媒対照または7Qシリーズの薬剤(7Q24〜7Q48)の1つで治療を開始する。黒い矢印で示されているように、PDX腫瘍の動物モデルは、週に1回(7Q28、7Q31、7Q35、または7Q36)または4回(7Q32)経口治療される。これらの薬剤のin vivo試験では、7Qシリーズの他の化合物と比較して、7Q28、7Q31、7Q32、7Q35、および7Q36の化合物の抗腫瘍活性が高いことが示された(図24−28)。
膵臓がん患者(PDX14244)および結腸直腸がん患者(PDX27454)異種移植腫瘍モデルにおけるFL118プラットフォーム薬に由来する9Qシリーズ薬の抗腫瘍活性:膵臓癌(PDX14244)および結腸直腸癌(PDX27454)における患者由来異種移植腫瘍については、動物モデルで新しいFL118プラットフォーム由来の9Qシリーズ化合物の別のセットの抗腫瘍効果もテストした。このテストでは、9Q10、9Q17、および9Q18が、これらの腫瘍モデルの9Qシリーズの化合物の上位3つの化合物として特定された。具体的には、PDX腫瘍は最初にSCIDマウスで確立され、膵臓がんおよび結腸直腸がんの患者からの腫瘍組織は、疾患の転移部位から臨床的に得られた。有機溶媒を含まない溶液では、単一の薬剤が最初にHPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)と複合体を形成し、次に2%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)と1%PG(プロピレングリコール)を含む通常の生理食塩水で経口投与用に製剤化された。溶媒対照は、薬物を含まない同じ通常の生理食塩水懸濁液である。 SCIDマウスの脇腹領域(PDX14244の左側、PDX27454の右側)に、実験用SCIDマウスに30〜40 mgの個々のPDX腫瘍(腫瘍維持マウスから分離)を皮下移植した。移植された腫瘍が7〜14日後に100〜200 mm3(0日目として指定)に達したときに、溶媒対照または9Qシリーズの薬剤の1つで治療を開始する。黒い矢印で示されているように、PDX腫瘍の動物モデルは週に1回、合計3回経口治療された。これらの薬剤のin vivo試験では、各化合物が抗腫瘍活性を示したものの、9Q10、9Q17、および9Q18化合物は、9Qシリーズの他の化合物よりも高い抗腫瘍活性を示した(図29−31)。ここで強調したいのは、9Qシリーズ化合物の抗腫瘍活性は7Qシリーズ化合物よりも低いように見えるが、9Qシリーズ化合物の毒性は7Qシリーズよりも比較的優れているということである。
2つの異なる製剤で製剤化されたFL118の経口投与の抗腫瘍活性および毒性の比較:有機溶媒を含まないFL118水性懸濁液製剤(製剤1)およびエタノール−HPβCD−FL118複合懸濁液製剤(製剤2): FL118を例として、FL118または式1の化合物について、本発明の2つの異なる配合物について比較試験を実施した。式2は、エタノール−HPβCD−FL118複合懸濁液を調製する詳細なプロセスを説明し、式1は、有機溶媒を含まない水性薬物懸濁液を調製する詳細なプロセスを説明する。このテスト例では、エタノール−HPβCD−FL118複合懸濁液(製剤2)には、40mg / mLの薬剤(この場合はFL118)、100%非水性エタノールに40%のHPβCDが含まれている。この予備状態の剤形を生理食塩水で80倍に希釈して0.5mg / mLの薬剤(この場合はFL118)にし、マウスに経口投与した。対照的に、有機溶媒を含まない薬物生理食塩水懸濁液(製剤1)は、0.5 mg / mLの薬物(この場合はFL118)、0.5%HPβCD、2%HPMC、および1%PG(プロピレン)を含むすぐに使用できる懸濁液である。研究には、ヒト膀胱がん細胞株UMUC3によって確立された異種移植腫瘍モデルを使用する。研究によると、2つの異なる製剤のFL118は同様の毒性(重量変化)を示すが、エタノール−HPβCD−FL118複合体(製剤2)は有機溶媒を含まないFL118水性懸濁液製剤(製剤1)よりも優れた抗腫瘍特性を示すようだ(図32) 。
ヒト結腸直腸がん(PDX27454)患者由来の異種移植腫瘍の動物モデルにおいて、噴霧乾燥によって生成された臨床的に適合性があり便利なFL18調製物を、抗腫瘍効果および毒性(体重変化)について試験した:FL118をエタノール− HPβCD(2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)混合溶液に配合し、噴霧乾燥してFL118− HPβCD複合粉末を調製した。 FL118− HPβCD複合粉末を400メッシュ(37ミクロン)以下の粒子に粉砕し、5%PG(プロピレングリコール)を含む生理食塩水に溶解して懸濁液を作り、経口摂取する。 溶媒対照は、5%PGと同等のHPβCDを含むがFL118を含まない通常の生理食塩水である。 実験的SCIDマウスにおけるPDX腫瘍の確立は、図7および13に記載されているものと同じである。 移植された腫瘍が7〜14日後に100〜200mm3に達した後(0日目として指定)、SCIDマウスのPDX腫瘍にビヒクルおよびFL118を矢印で示すように週4回経口投与した。 図33に示すように、FL118はMTDの半分で毒性なしに優れた抗腫瘍活性を示した(図33)。
様々ながん細胞タイプにおける細胞増殖および生存率の阻害を、参考のためにMTTアッセイを使用して試験した:FL118プラットフォーム由来の7Qシリーズ薬のIC50 / EC50結果を表5に示す。FL118プラットフォーム由来の9Qシリーズ薬のIC50 / EC50結果を表6に示す。FL118のIC50 / EC50結果 プラットフォーム由来のFL7sおよびFL7シリーズの薬剤を表7に示す。FL118プラットフォーム由来のFL7Nシリーズの薬剤のIC50 / EC50の結果を表8に示す。FL118プラットフォーム由来のWb−のIC50 / EC50の結果を示す。 シリーズの薬剤を表9に示す。FL118プラットフォーム由来のHxシリーズの薬剤のIC50 / EC50の結果を表10に示す。
アフィニティー精製用のリガンドとしてFL118またはFL118類似体を使用すること、および/またはプロトアレイを用いた9,000を超えるヒトタンパク質のトリチウム(3H)標識リガンドスクリーニングを使用することにより、潜在的なタンパク質バイオマーカーおよび標的としてFL118または類似体結合タンパク質を精製する。 これら2つの方法を用いて、潜在的なタンパク質バイオマーカーおよび標的としてFL118などに結合できる多くのタンパク質を発見した。 表12に、上位候補のタンパク質バイオマーカーとターゲットを示す。
医薬製剤プロセス
医薬製剤プロセス
新たに発明された製剤は、関連する発明の開発をさらに進めるものである。 例えば、PCT/US15/22095(ヒトの疾患の治療のためのFL118誘導体を生成するためのFL118コア化学構造プラットフォームの使用)を参照されたい。これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口投与用の式1の化合物の水性懸濁液製剤(場合によっては、静脈内投与または腹腔内投与も適合性がある)は、以下に記載されるように2つの状況で発明された。
経口投与用の式1の化合物の水性懸濁液製剤(レシピ1)は、以下のステップで調製されるようにさらに発明される:
ステップ1:有機溶媒−シクロデキストリン主溶液を適切な濃度で作成するために、いくつかの実施形態では、シクロデキストリン系(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、HPβCD)をエタノールに、またはいくつかの実施形態ではジメチルスルホキシド(DMSO)に、またはいくつかの実施形態ではジメチルアセトアミド(DMA)に、またはいくつかの実施形態ではジメチルホルムアミド(DMF)に、またはいくつかの実施形態ではN−メチル−2−ピロリドン(NMP)に、またはいくつかの実施形態ではヘプタフルオロ酪酸/パーフルオロ酪酸(HFBA / PFBA)に(ただし、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、テトラリドロフラン、1,4−ジオキソン、トリクロロエチレン、1,1、ジクロロ−1−フルオロエタン、パーフルオロポリエーテル、ペルフルオロヘキサン、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸無水物、パークロロエチレン、ビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド、またはパーフルオロオクタンには含まれない。)に溶解する。これは、溶解している式1の化合物の量に依存する。一般的に、式1の各化合物分子は、テストで実証された有機溶媒(すなわち、エタノール、DMSO、DMA、DMF、NMP、またはHFBA / PFBA)中のシクロデキストリン系(例:HPβCD)の1.5〜2.0分子である必要がある。
ステップ2:FL118または式1の化合物を、1時間以上の激しいボルテックスまたは24時間以上の振とうにより、有機溶媒−シクロデキストリン溶液に溶解して、薬物負荷製剤が完了したことを確認する(すなわち、100%薬物/HPβCD中のAPI)。 次に、得られた混合ポリマー状態懸濁液は、これらの有機溶媒を取り除くプロセスに入る。 これは、凍結乾燥、ドラム乾燥機、流下膜蒸発器、薄膜蒸発器、および有機溶媒を取り除くためのリトルフォード反応器を含むがこれらに限定されないさまざまなアプローチを経ることができる。 エタノールの場合など、これらの有機溶媒懸濁液複合体混合物の一部では、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収と不活性ガス(窒素など)を備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用して、噴霧乾燥アプローチを使用することも可能である。
ステップ3:次に、乾燥状態で残った式1の化合物−シクロデキストリン複合体粉末を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、例えば、2〜5%で40〜60cpsの粘度を有するHPMC)および生理食塩水(NaCl、0.85%、pH5−6.5)中にポリエチレングリコール(PEG)300またはPEG400を0−4%の濃度で含むプロピレングリコール(PG、1−5%)を含む水溶液で再懸濁する。 式1の化合物の最終濃度での配合物は、経口投与のために0.1から約5mg / mlの範囲であり得る。
粘度が40〜60cpsであるHPMCの8%ストック溶液を調製する(例として100mLを使用):
80gのHPMCを秤量し、それらを1000mLの厚さのガラス瓶に加え、次に、〜900mLの85〜95℃の温食塩水を加え、瓶を95℃の水浴に入れる。 15〜30分ごとに6時間振とうしてから、1000 mLに温かい生理食塩水を加える(生理食塩水中の8%HPMC)。
次に、1000mLの底部をシェーカー上で水平位置に固定し、200rpmで室温で一晩振とうする。 非常に濃い透明な溶液が現れるはずである。
例として1%PGを含む1000mL用の2%HPMCの調製:
250mLの8%HPMC + 740mLの生理食塩水+ 10mLのPG = 1000mLの2%HPMC。
本発明はさらに、経口、腹腔内、または静脈内投与のための改良された形態の式1の化合物の水性懸濁液を調製するための方法を提供する。 準備手順は次のとおりである:
ステップ1:2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)などのシクロデキストリン系を100%無水エタノールに溶解して、エタノール−HPβCD主溶液を調製する。 ただし、DMSO、DMA、DMF、NMPまたはHFBA / PFBAは使用できない。また、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トリクロロエチレン、1,1、ジクロロ−1−フルオロエタン。パーフルオロポリエーテル;パーフルオロヘキサン;トリフルオロ酢酸;ペンタフルオロプロピオン酸無水物;パークロロエチレン;ビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド;またはパーフルオロオクタンを使用して、エタノール−HPβCD主溶液を作成する。
ステップ2:FL118または式1の化合物をエタノール−HPβCD主溶液に溶解して、エタノール−HPβCD−薬物複合体を形成する。
ステップ3:次に、閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによるエタノール−HPβCD−薬物複合体懸濁液の噴霧乾燥する。 噴霧乾燥プロセスでは、不活性ガス(窒素など)を使用して不活性雰囲気を形成する必要がある。 このプロセスにより、HPβCD −薬剤複合粉末が生成される。
ステップ4:調製されたHPβCD−薬物複合体粉末は、真空下、30℃で一晩さらに乾燥され、HPβCD−薬物複合体粉末が次のステップのジェットミリングのために十分に乾燥される。
ステップ5:ジェットミリングシステム/機械を使用して、HPβCD−薬物複合体粉末を微粒子(≦37ミクロン)に製粉する。
ステップ6:対象/患者への経口投与の前に、粉砕されたHPβCD−薬物複合体粉末は、患者への経口投与の前に、激しく振とうすることにより、5%以下のPGを含む通常の生理食塩水に再懸濁される。
特定の例を以下に提供する:
1)確実に溶解が完了させるために1時間以上振とうして20%HPβCD −エタノールマスター溶液を作成するために、総量100mL(注釈として、この場合、約87mLの非水性エタノールを必要とする)となるように非水性100%エタノールに溶解する20gのHPβCDをはかり取る。
2)2gのFL118または式1の化合物を100mLの20%HPβCD −エタノールマスター溶液(すなわち、1mLあたり20mgの薬物)に、磁気バーを用いて高速(1,000rpmなど)で24時間以上溶解する。
3)溶媒回収および不活性ガス(例えば、窒素)を備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによるエタノール−HPβCD−薬物複合体懸濁液の噴霧乾燥により、噴霧乾燥プロセス中に不活性雰囲気を作る。 このプロセスにより、HPβCD −薬剤複合粉末が得られる。 注釈として、エタノール−HPβCD−薬物複合体懸濁液は、噴霧乾燥中に攪拌する必要がある。
4)調製されたHPβCD−薬物複合体粉末は、真空下、30℃で一晩乾燥され、HPβCD−薬物複合体粉末が次のステップのジェットミリングのために十分に乾燥されるようになる。
5)ジェットミリングのプロセス:乾燥するHPβCD−薬物複合体粉末は、ジェットミル機を通して粉砕されて、HPβCD−薬物複合体粉末を微細なサイズ(≦37ミクロン/ 400メッシュ)にする。
6)患者への経口投与の前に、粉砕されたHPβCD−薬物複合体粉末を、0〜5%PGの存在下で生理食塩水を使用して0.1−10mg / mLの濃度の薬物/ APIに溶解する。 激しく振ることによって。腹腔内または静脈内投与の場合、API濃度は0.1−2 mg / mLである必要があり、経口投与の場合は1〜10 mg / mLにすることができる。
粉砕されたHPβCD−薬物複合体粉末は、経口投与用の錠剤製品にさらに処方することができる。 これは、次の手順で準備できる:
ステップ1:粉砕されたHPβCD−薬物複合体粉末(10〜50%)は、微結晶性セルロース(MCC、30%〜80%)、コーンスターチ(0%〜40%)、ラクトース(10%−25%)、コロイド状二酸化シリコーン(0%−3%)、二塩基性リン酸カルシウム(1%−10%)、およびステアリン酸マグネシウム(0.2%−3%)と混合される。 賦形剤混合物をさらに粉砕して、すべての成分が粉末に均一に分散されるようにする。
ステップ2:次に、この滑らかな粉末は、乾式圧縮プロセスによって様々なサイズおよび形態の錠剤に圧縮される。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなく、多くの修正および変形を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に同等の方法および装置は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。本開示は、添付の請求項の条件、およびそのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲によってのみ制限されるべきである。この開示は、特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学的システムに限定されず、もちろん変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。さらに、開示の特徴または態様がマルクーシュグループに関して説明される場合、当業者は、それによって、開示が、マルクーシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能なサブレンジおよびそのサブレンジの組み合わせを包含する。 リストされた範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1などに十分に記述し、可能にするものとして容易に認識できる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は容易に分解できる。 当業者には、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」、および「より小さい」などのすべての言語も理解されるように、下3分の1、中3分の1、および上3分の1などに。 同様に、列挙された数を含み、上記のように後でサブ範囲に分割できる範囲を参照する。 最後に、当業者によって理解されるように、範囲は個々のメンバーを含む。
様々な態様および例示的な実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様および実施形態は当業者には明らかであろう。 本明細書に開示される様々な態様および実施形態は、例示を目的とするものであり、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
本明細書で引用されるすべての参考文献は、個々の刊行物、特許、または特許出願がすべての目的のためにその全体が具体的かつ個別に参照により組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前述の要約は、例示のみであり、決して限定することを意図するものではない。 上記の例示的な態様、実施形態、および特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、および特徴は、本発明の詳細な説明に提示された図面および例を参照することによって明らかになるであろう。
(項目1)
以下を含む組成物:
ここで、置換基は、以下からなる群から選択される:
ここで、R2がHである場合、R1は、以下のグループI−a(Group I−a)、グループII−a(Group II−a)、グループIII−a(Group III−a)、およびグループIV−a(Group IV−a)からなる群から独立して選択される:
または、R1がHである場合、R2は、以下のグループI−b(Group I−b)、グループII−b(Group II−b)、グループIII−b(Group III−b)、およびグループIV−b(Group IV−b)からなる群から独立して選択される:
または、R2が次の化学基のいずれかである場合:F−、F2CH−、F3C−、Cl2CH−、Cl3C−、Br2CH−、Br3C−、I2CH−、I3C−、FCH2O−、F2CHO−、ClCH2O−、Cl2CHO −、NH2−、FCH2NH−、F2CHNH−、ClCH2NH−、Cl2CHNH−、(FCH2)2N−、(F2CH)2N−、(ClCH2)2N−、(Cl2CH)2N−、−C(O)CH2F、−C (O)CHF2、−C(O)CH2Cl、−C(O)CHCl2、−CO2CH3、−CO2CH2F、−CO2CHF2、CO2CH2Cl、または−CO2CHCl2の場合、R1はグループIa (Group I−a)、II−a (Group II−a)、グループIII−a (Group III−a)、およびグループIV−a (Group IV−a)からなる群から独立して選択される,
または、R1が次の化学基のいずれかである場合:F−、F2CH−、F3C−、Cl2CH−、Cl3C−、Br2CH−、Br3C−、I2CH−、I3C−、FCH2O−、F2CHO−、ClCH2O−、Cl2CHO− 、NH2−、FCH2NH−、F2CHNH−、ClCH2NH−、Cl2CHNH−、(FCH2)2N−、(F2CH)2N−、(ClCH2)2N−、(Cl2CH)2N−、−C(O)CH2F、−C( O)CHF2、−C(O)CH2Cl、−C(O)CHCl2、−CO2CH3、−CO2CH2F、−CO2CHF2、CO2CH2Cl、または−CO2CHCl2の場合、R2はグループIb (Group I−b)、II −b (Group II−b)、グループIII−b(Group III−b)、およびグループIV−b (Group IB−b)からなる群から独立して選択される,
ここで、位置20のエステル対応化合物は、さまざまなエステル化化学基に由来する。
(項目2)
項目1に記載の組成物、ここでは製剤中のあるタイプの式1の化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
(項目3)
項目1に記載の組成物、ここでは疾患は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、結節性硬化症複合体(TSC)、および細胞増殖に関連する他の任意のヒトの疾患からなる群から選択される。
(項目4)
項目1に記載の組成物、ここでは疾患は、固形腫瘍、血液癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、偽粘液腫腹膜、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、頭頸部癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、音響神経腫、脂肪膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性白血病、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫および胸腺腫、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のがんである。
(項目5)
項目4に記載の組成物、ここではがん分子表現型が、サバイビン、Mcl−1、XIAP、cIAP2、ABCトランスポータータンパク質、低酸素誘導因子1α(HIF−1α)、Hdm2、HdmX、p53(野生型、ヌルまたは変異体)、変異体APC、変異体Kras、ABCトランスポータータンパク質、熱ショックタンパク質60(HSP60)、ストレス70タンパク質(GRP75)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5( p68)、核RNAヘリカーゼ2(DDX21)、伸長因子2(EF2)、プレmRNAスプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼ(DHX15)、移行性小胞体ATPase(TERA)、トランスフェリン受容体タンパク質(TFR1)、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPK2)、カテニンベータ−1(CTNB1)、初期エンドソーム抗原1(EEA1)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ2様1(GBLP)、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ(ETFA)、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット3(PSME3)、UPF0368タンパク質Cxorf26(CX026)、ペルオキシレドキシン−2(PRDX2)、ペルオキシレドキシン−1(PRDX1)、チオレドキシン依存性過酸化物レダクターゼ(PRDX3)、セリン/アルギニンリッチスプライシングファクター3(SRSF3)、プロテアソームサブユニットベータタイプ−2(PSB2)、グルタチオンS−トランスフェラーゼP(GSTP1)、MAP /微小管親和性−調節キナーゼ3(MARK3)、DNA損傷誘導性1(DDI1)、腫瘍タンパク質D52様2(TPD52L2)、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ1サブユニット(CACNB1)、Gタンパク質結合受容体1(PGPCR1 )、ユビキチン特異的ペプチダーゼ2a(USP2a)、メラノコルチン2受容体(MC2R)、線維芽細胞成長因子18(FGF18)、腫瘍タンパク質p53誘導性タンパク質3(TP53I3)、CCHC型亜鉛フィンガー、核酸結合タンパク質(CNBP)、WDリピートドメイン22(WDR22)、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーEメンバー1(PVGCSE−M1)、ユビキチン結合酵素E2T(推定)(UBE2T)、ユビキチン様タンパク質7(ULP7)、RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質2(RBMS2)、細胞質チロシンタンパク質キナーゼ(BMX)、およびサイクリンB1相互作用タンパク質1(CCNB1IP1)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーまたは標的の発現を含む。
(項目6)
項目1に記載の組成物、ここでは急性および慢性の後天性および/または固有の治療抵抗性を克服するための式1の化合物および式1の化合物の薬学的に許容される塩は、化学療法剤、化学予防剤、天然植物由来の薬剤、非植物由来の薬剤、クルクミン、レスベラトロール、ビタミンD3、ビンテンA、ビタミンE、ビタミンC、イソチオシアネート(ITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、シリビニン(シリビン)、スリンダク、セレン含有化合物、メチルセレニン酸、Amoora rohituka由来のAMR類似体、AMR−Me、AMR−MeOAc、テラメプロコール、セレコキシブ、イマチニブ、ケルセチン、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCG) 、デグエリン、3,3’−ジインドリルメタン(DIM)、エモジン、ゲニスタイン、トルフェナム酸、シンバスタチン、ガンボギン酸、ドコサヘキサエン酸、ウルソール酸、オレアノール酸、ブファリン、スルフォラファン、ノスカピン、インドメタシン(インドメタシン)、ルペオール、デクルシン、アビシンD、シグリタゾン、ベバシズマブ(アバスチン)、クロリブリン、バイカレイン、パキシリン、プルバラノールA、NU6140、アルジシアノン、NVP−BGT226、HDAC阻害剤、MS−275 /エンチノスタット、SAHA、アナカルド酸ジテルペン、ブフォタリン、ウィザフェリンA、プランバギン、フラボカワインA、フラボカワインB、ポニシジン、エスシン、クグアシンJ、LQB−118、クロテポキシド、クグアグリコシドC、デストルキシンB、エボディアミン、セサミン、プロスタノイド、エンドセリン拮抗薬、細胞質キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、PDE5(PDE−V)阻害剤、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、メントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、シクロスポリンA、CTLA4−Ig、抗体、CD154、CD40融合タンパク質、gp39融合タンパク質、CD401g、CD8gp39、NF−カッパBの核移行阻害剤機能、デオキシスペルグアリン(DSG)、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、セレコキシブ、ステロイド、プレドンデキサメタゾン、金化合物、ベータアゴニスト、サルブタモール、LABA、サルメテロール、ロイコトリエンアンタゴニスト、モンテルカスト、抗増殖剤、メトトレキサート、FK506、タクロリムス、プログラフ、ミコフェノラートモフェチル、細胞毒性薬、アザチオプリン、VP−16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、シクロホスファミド、代謝代謝物、メトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、DNAアルキル化剤、シスプラチン、キナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、微小管毒、パクリタキセル、TNF−α阻害剤、可溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素、ラパマイシン、シロリムス、ラパミューン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から1つまたは複数の薬剤と別々に、連続してまたは同時に対象に投与される。
(項目7)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、シクロデキストリン系−薬物複合体懸濁液に配合されるシクロデキストリン系を含む有機溶媒のマスター溶液に配合される。ここで、無有機溶媒系のシクロデキストリン薬物は、経口(per oral, po/p.o.)、腹腔内(ip/IP/i.p.)または静脈内(iv/IV/i.v.)投与用の複合体粉末、あるいは以下のステップを含む経口投与用の固形錠剤としてさらに合成される:
1)20%濃度の有機溶媒−シクロデキストリンマスター溶液を調整するために、シクロデキストリン系をエタノール;ジメチルスルホキシド(DMSO); ジメチルアセトアミド(DMA); ジメチルホルムアミド(DMF); N−メチル−2−ピロリドン(NMP); またはヘプタフルオロ酪酸/パーフルオロ酪酸(HFBA / PFBA)ですが、ジクロルメタンには含まれません。 クロロホルム; アセトン; テトラリドロフラン; 1,4−ジオキソン; トリクロロエチレン; 1,1、ジクロロ−1−フルオロエタン; パーフルオロポリエーテル; ペルフルオロヘキサン; トリフルオロ酢酸; ペンタフルオロプロピオン酸無水物; パークロロエチレン; ビス(トリフルオロメタン)−スルホンアミド; またはパーフルオロオクタンに溶解する。
2)100%濃度の薬物/APIをシクロデキストリン系に配合し、ポリマー状態の懸濁液にするため、式1の化合物またはFL118を、化合物1分子に対しシクロデキストリン1.5−2.0分子の比率で、1時間以上激しく攪拌するか、磁気撹拌子を用いて1,000 rpmなどの高速で24時間以上攪拌することにより、有機溶媒−シクロデキストリン溶液に溶解する。
3)得られたポリマー状態の懸濁液を処理して、凍結乾燥、ドラム乾燥機、流下膜蒸発器、薄膜蒸発器、およびリトルフォード反応器からなる群から選択されるプロセスを通じて有機溶媒を除去する。ここでは、これは結果としてシクロデキストリン系−薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内または腹腔内投与のために、粉砕されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG (propylene glycol/ポリエチレングリコール)を含む水溶液で再懸濁する。
(項目8)
項目7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系−薬物(すなわち、FL118または式1の化合物)複合粉末は、2−5%濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、40−60cpsの粘度)、ポリエチレングリコール(PEG)300またはPEG400を0−4%濃度で含む生理食塩水(0.85%濃度NaCl)に溶解した1−5%濃度のプロピレングリコール(PG)を含む水性懸濁液に調整される。FL118または式1の化合物の最終濃度での配合物は、経口投与のために0.1から約5mg/mLの範囲になり得る。
(項目9)
項目7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末は、充填剤、結合剤または希釈剤、崩壊剤、流動剤、潤滑剤または抗菌剤、または保存剤と均一に混合され、次いで得られたものをプレスすることによって錠剤形態となる。そして錠剤機で乾式圧縮することにより、滑らかな均一な粉末を錠剤にする。
(項目10)
項目9に記載の組成物、ここでは充填剤、結合剤または希釈剤は、セルロースまたはセルロース誘導体、デンプンまたはデンプン誘導体、およびラクトースからなる群から選択される。崩壊剤は、コロイド状二酸化炭素、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択される。グリダントは、二塩基性リン酸カルシウムとコロイド状二酸化炭素からなる群から選択される。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびタルクからなる群から選択される。抗菌剤または防腐剤は、プロピレングリコール、プロピレンパラベン、メチルパラベン、およびグリセリンからなる群から選択される。
(項目11)
項目9に記載の組成物、ここでは粉末形態に含まれる原材料は、10−50%濃度の製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末、30%−80%濃度の微結晶性セルロース(MCC)、0%〜40%濃度のコーンスターチ、10%〜約25%濃度のラクトース、0%〜3%濃度のコロイド状二酸化シリコーン、1%〜10%濃度の二塩基性リン酸カルシウム、および0.2%〜3%濃度のステアリン酸マグネシウム(錠剤形態)である。
(項目12)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、以下のステップを含む経口、静脈内、または腹腔内投与用の水性懸濁液製剤として処方される:
1)シクロデキストリン系を非水性100%濃度エタノールに溶解して、エタノール−シクロデキストリンマスター溶液を調整する。
2)式1の化合物またはFL118をエタノール−シクロデキストリンマスター溶液に溶解して、エタノール−シクロデキストリン−薬物複合体懸濁液を調整する。
3)エタノール−シクロデキストリン−薬物(式1の化合物またはFL118)複合懸濁液の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収および不活性ガス(例えば、窒素)を備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、シクロデキストリン系−薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内、または腹腔内投与のために、製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG水溶液で再懸濁する。
(項目13)
項目7記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目14)
項目8記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目15)
項目9記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目16)
項目12記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目17)
項目12に記載の組成物 、ここでは代表的な例としてエタノール−HPβCDマスター溶液を調整するステップは、20%濃度HPβCD−エタノールマスター溶液を調整するために、20gのHPβCDを非水性100%濃度エタノールに溶解して総量100mLにする工程を含む。
(項目18)
項目17に記載の組成物、ここではエタノール−HPβCD−薬物複合体懸濁液を調整する工程は、エタノール−HPβCD−薬物複合懸濁液を調整するために、2gのFL118または式1の化合物を100mLの20%濃度のエタノール−HPβCDマスター溶液に溶解する工程を含む。
(項目19)
項目17に記載の組成物、ここでは経口、腹腔内または静脈内投与のための水性懸濁液を調整するステップは以下のステップを含む。
1)式1の化合物またはFL118複合懸濁液の化合物を含むエタノール−HPβCD−薬剤の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収と不活性ガスを備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、HPβCD系−薬物複合体粉末となる。
2)調製したHPβCD−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
3)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したHPβCD系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
4)患者への経口投与、静脈内投与、または腹腔内投与のために、患者への投与直前に、製粉したHPβCD−薬剤複合体粉末を最大5%濃度PGの生理食塩水で再懸濁する。 ここで、薬物/APIの濃度は、激しく振とうすることにより、0〜5%濃度PGの生理食塩水を使用して0.1〜10mg / mLの範囲とする。腹腔内または静脈内投与の場合、API(式1の化合物またはFL118)濃度は0.1〜1 mg / mLであり、経口投与の場合は1〜10 mg / mLである。
(項目20)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、塩化物、リン酸塩、メシレート、ビスメシレート、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択される塩を含む様々な形態の水性懸濁液、ナノ粒子または固体状態錠剤、またはカプセルとして処方され、週に1〜5回経口投与される。
(項目21)
項目1に記載の組成物、ここでは様々な製剤形態の式1の化合物またはFL118は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物であり、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
(項目1)
以下を含む組成物:
ここで、R2がHである場合、R1は、以下のグループI−a(Group I−a)、グループII−a(Group II−a)、グループIII−a(Group III−a)、およびグループIV−a(Group IV−a)からなる群から独立して選択される:
または、R1が次の化学基のいずれかである場合:F−、F2CH−、F3C−、Cl2CH−、Cl3C−、Br2CH−、Br3C−、I2CH−、I3C−、FCH2O−、F2CHO−、ClCH2O−、Cl2CHO− 、NH2−、FCH2NH−、F2CHNH−、ClCH2NH−、Cl2CHNH−、(FCH2)2N−、(F2CH)2N−、(ClCH2)2N−、(Cl2CH)2N−、−C(O)CH2F、−C( O)CHF2、−C(O)CH2Cl、−C(O)CHCl2、−CO2CH3、−CO2CH2F、−CO2CHF2、CO2CH2Cl、または−CO2CHCl2の場合、R2はグループIb (Group I−b)、II −b (Group II−b)、グループIII−b(Group III−b)、およびグループIV−b (Group IB−b)からなる群から独立して選択される,
ここで、位置20のエステル対応化合物は、さまざまなエステル化化学基に由来する。
(項目2)
項目1に記載の組成物、ここでは製剤中のあるタイプの式1の化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
(項目3)
項目1に記載の組成物、ここでは疾患は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、結節性硬化症複合体(TSC)、および細胞増殖に関連する他の任意のヒトの疾患からなる群から選択される。
(項目4)
項目1に記載の組成物、ここでは疾患は、固形腫瘍、血液癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、偽粘液腫腹膜、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、頭頸部癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、音響神経腫、脂肪膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性白血病、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫および胸腺腫、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のがんである。
(項目5)
項目4に記載の組成物、ここではがん分子表現型が、サバイビン、Mcl−1、XIAP、cIAP2、ABCトランスポータータンパク質、低酸素誘導因子1α(HIF−1α)、Hdm2、HdmX、p53(野生型、ヌルまたは変異体)、変異体APC、変異体Kras、ABCトランスポータータンパク質、熱ショックタンパク質60(HSP60)、ストレス70タンパク質(GRP75)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5( p68)、核RNAヘリカーゼ2(DDX21)、伸長因子2(EF2)、プレmRNAスプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼ(DHX15)、移行性小胞体ATPase(TERA)、トランスフェリン受容体タンパク質(TFR1)、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPK2)、カテニンベータ−1(CTNB1)、初期エンドソーム抗原1(EEA1)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ2様1(GBLP)、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ(ETFA)、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット3(PSME3)、UPF0368タンパク質Cxorf26(CX026)、ペルオキシレドキシン−2(PRDX2)、ペルオキシレドキシン−1(PRDX1)、チオレドキシン依存性過酸化物レダクターゼ(PRDX3)、セリン/アルギニンリッチスプライシングファクター3(SRSF3)、プロテアソームサブユニットベータタイプ−2(PSB2)、グルタチオンS−トランスフェラーゼP(GSTP1)、MAP /微小管親和性−調節キナーゼ3(MARK3)、DNA損傷誘導性1(DDI1)、腫瘍タンパク質D52様2(TPD52L2)、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ1サブユニット(CACNB1)、Gタンパク質結合受容体1(PGPCR1 )、ユビキチン特異的ペプチダーゼ2a(USP2a)、メラノコルチン2受容体(MC2R)、線維芽細胞成長因子18(FGF18)、腫瘍タンパク質p53誘導性タンパク質3(TP53I3)、CCHC型亜鉛フィンガー、核酸結合タンパク質(CNBP)、WDリピートドメイン22(WDR22)、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーEメンバー1(PVGCSE−M1)、ユビキチン結合酵素E2T(推定)(UBE2T)、ユビキチン様タンパク質7(ULP7)、RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質2(RBMS2)、細胞質チロシンタンパク質キナーゼ(BMX)、およびサイクリンB1相互作用タンパク質1(CCNB1IP1)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーまたは標的の発現を含む。
(項目6)
項目1に記載の組成物、ここでは急性および慢性の後天性および/または固有の治療抵抗性を克服するための式1の化合物および式1の化合物の薬学的に許容される塩は、化学療法剤、化学予防剤、天然植物由来の薬剤、非植物由来の薬剤、クルクミン、レスベラトロール、ビタミンD3、ビンテンA、ビタミンE、ビタミンC、イソチオシアネート(ITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、シリビニン(シリビン)、スリンダク、セレン含有化合物、メチルセレニン酸、Amoora rohituka由来のAMR類似体、AMR−Me、AMR−MeOAc、テラメプロコール、セレコキシブ、イマチニブ、ケルセチン、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCG) 、デグエリン、3,3’−ジインドリルメタン(DIM)、エモジン、ゲニスタイン、トルフェナム酸、シンバスタチン、ガンボギン酸、ドコサヘキサエン酸、ウルソール酸、オレアノール酸、ブファリン、スルフォラファン、ノスカピン、インドメタシン(インドメタシン)、ルペオール、デクルシン、アビシンD、シグリタゾン、ベバシズマブ(アバスチン)、クロリブリン、バイカレイン、パキシリン、プルバラノールA、NU6140、アルジシアノン、NVP−BGT226、HDAC阻害剤、MS−275 /エンチノスタット、SAHA、アナカルド酸ジテルペン、ブフォタリン、ウィザフェリンA、プランバギン、フラボカワインA、フラボカワインB、ポニシジン、エスシン、クグアシンJ、LQB−118、クロテポキシド、クグアグリコシドC、デストルキシンB、エボディアミン、セサミン、プロスタノイド、エンドセリン拮抗薬、細胞質キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、PDE5(PDE−V)阻害剤、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、メントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、シクロスポリンA、CTLA4−Ig、抗体、CD154、CD40融合タンパク質、gp39融合タンパク質、CD401g、CD8gp39、NF−カッパBの核移行阻害剤機能、デオキシスペルグアリン(DSG)、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、セレコキシブ、ステロイド、プレドンデキサメタゾン、金化合物、ベータアゴニスト、サルブタモール、LABA、サルメテロール、ロイコトリエンアンタゴニスト、モンテルカスト、抗増殖剤、メトトレキサート、FK506、タクロリムス、プログラフ、ミコフェノラートモフェチル、細胞毒性薬、アザチオプリン、VP−16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、シクロホスファミド、代謝代謝物、メトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、DNAアルキル化剤、シスプラチン、キナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、微小管毒、パクリタキセル、TNF−α阻害剤、可溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素、ラパマイシン、シロリムス、ラパミューン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から1つまたは複数の薬剤と別々に、連続してまたは同時に対象に投与される。
(項目7)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、シクロデキストリン系−薬物複合体懸濁液に配合されるシクロデキストリン系を含む有機溶媒のマスター溶液に配合される。ここで、無有機溶媒系のシクロデキストリン薬物は、経口(per oral, po/p.o.)、腹腔内(ip/IP/i.p.)または静脈内(iv/IV/i.v.)投与用の複合体粉末、あるいは以下のステップを含む経口投与用の固形錠剤としてさらに合成される:
1)20%濃度の有機溶媒−シクロデキストリンマスター溶液を調整するために、シクロデキストリン系をエタノール;ジメチルスルホキシド(DMSO); ジメチルアセトアミド(DMA); ジメチルホルムアミド(DMF); N−メチル−2−ピロリドン(NMP); またはヘプタフルオロ酪酸/パーフルオロ酪酸(HFBA / PFBA)ですが、ジクロルメタンには含まれません。 クロロホルム; アセトン; テトラリドロフラン; 1,4−ジオキソン; トリクロロエチレン; 1,1、ジクロロ−1−フルオロエタン; パーフルオロポリエーテル; ペルフルオロヘキサン; トリフルオロ酢酸; ペンタフルオロプロピオン酸無水物; パークロロエチレン; ビス(トリフルオロメタン)−スルホンアミド; またはパーフルオロオクタンに溶解する。
2)100%濃度の薬物/APIをシクロデキストリン系に配合し、ポリマー状態の懸濁液にするため、式1の化合物またはFL118を、化合物1分子に対しシクロデキストリン1.5−2.0分子の比率で、1時間以上激しく攪拌するか、磁気撹拌子を用いて1,000 rpmなどの高速で24時間以上攪拌することにより、有機溶媒−シクロデキストリン溶液に溶解する。
3)得られたポリマー状態の懸濁液を処理して、凍結乾燥、ドラム乾燥機、流下膜蒸発器、薄膜蒸発器、およびリトルフォード反応器からなる群から選択されるプロセスを通じて有機溶媒を除去する。ここでは、これは結果としてシクロデキストリン系−薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内または腹腔内投与のために、粉砕されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG (propylene glycol/ポリエチレングリコール)を含む水溶液で再懸濁する。
(項目8)
項目7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系−薬物(すなわち、FL118または式1の化合物)複合粉末は、2−5%濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、40−60cpsの粘度)、ポリエチレングリコール(PEG)300またはPEG400を0−4%濃度で含む生理食塩水(0.85%濃度NaCl)に溶解した1−5%濃度のプロピレングリコール(PG)を含む水性懸濁液に調整される。FL118または式1の化合物の最終濃度での配合物は、経口投与のために0.1から約5mg/mLの範囲になり得る。
(項目9)
項目7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末は、充填剤、結合剤または希釈剤、崩壊剤、流動剤、潤滑剤または抗菌剤、または保存剤と均一に混合され、次いで得られたものをプレスすることによって錠剤形態となる。そして錠剤機で乾式圧縮することにより、滑らかな均一な粉末を錠剤にする。
(項目10)
項目9に記載の組成物、ここでは充填剤、結合剤または希釈剤は、セルロースまたはセルロース誘導体、デンプンまたはデンプン誘導体、およびラクトースからなる群から選択される。崩壊剤は、コロイド状二酸化炭素、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択される。グリダントは、二塩基性リン酸カルシウムとコロイド状二酸化炭素からなる群から選択される。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびタルクからなる群から選択される。抗菌剤または防腐剤は、プロピレングリコール、プロピレンパラベン、メチルパラベン、およびグリセリンからなる群から選択される。
(項目11)
項目9に記載の組成物、ここでは粉末形態に含まれる原材料は、10−50%濃度の製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末、30%−80%濃度の微結晶性セルロース(MCC)、0%〜40%濃度のコーンスターチ、10%〜約25%濃度のラクトース、0%〜3%濃度のコロイド状二酸化シリコーン、1%〜10%濃度の二塩基性リン酸カルシウム、および0.2%〜3%濃度のステアリン酸マグネシウム(錠剤形態)である。
(項目12)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、以下のステップを含む経口、静脈内、または腹腔内投与用の水性懸濁液製剤として処方される:
1)シクロデキストリン系を非水性100%濃度エタノールに溶解して、エタノール−シクロデキストリンマスター溶液を調整する。
2)式1の化合物またはFL118をエタノール−シクロデキストリンマスター溶液に溶解して、エタノール−シクロデキストリン−薬物複合体懸濁液を調整する。
3)エタノール−シクロデキストリン−薬物(式1の化合物またはFL118)複合懸濁液の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収および不活性ガス(例えば、窒素)を備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、シクロデキストリン系−薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内、または腹腔内投与のために、製粉されたシクロデキストリン系−薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG水溶液で再懸濁する。
(項目13)
項目7記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目14)
項目8記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目15)
項目9記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目16)
項目12記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBβCD)である。
(項目17)
項目12に記載の組成物 、ここでは代表的な例としてエタノール−HPβCDマスター溶液を調整するステップは、20%濃度HPβCD−エタノールマスター溶液を調整するために、20gのHPβCDを非水性100%濃度エタノールに溶解して総量100mLにする工程を含む。
(項目18)
項目17に記載の組成物、ここではエタノール−HPβCD−薬物複合体懸濁液を調整する工程は、エタノール−HPβCD−薬物複合懸濁液を調整するために、2gのFL118または式1の化合物を100mLの20%濃度のエタノール−HPβCDマスター溶液に溶解する工程を含む。
(項目19)
項目17に記載の組成物、ここでは経口、腹腔内または静脈内投与のための水性懸濁液を調整するステップは以下のステップを含む。
1)式1の化合物またはFL118複合懸濁液の化合物を含むエタノール−HPβCD−薬剤の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収と不活性ガスを備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、HPβCD系−薬物複合体粉末となる。
2)調製したHPβCD−薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
3)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したHPβCD系−薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
4)患者への経口投与、静脈内投与、または腹腔内投与のために、患者への投与直前に、製粉したHPβCD−薬剤複合体粉末を最大5%濃度PGの生理食塩水で再懸濁する。 ここで、薬物/APIの濃度は、激しく振とうすることにより、0〜5%濃度PGの生理食塩水を使用して0.1〜10mg / mLの範囲とする。腹腔内または静脈内投与の場合、API(式1の化合物またはFL118)濃度は0.1〜1 mg / mLであり、経口投与の場合は1〜10 mg / mLである。
(項目20)
項目1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、塩化物、リン酸塩、メシレート、ビスメシレート、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択される塩を含む様々な形態の水性懸濁液、ナノ粒子または固体状態錠剤、またはカプセルとして処方され、週に1〜5回経口投与される。
(項目21)
項目1に記載の組成物、ここでは様々な製剤形態の式1の化合物またはFL118は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物であり、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
Claims (21)
- 以下を含む組成物:
ここで、R2がHである場合、R1は、以下のグループI−a(Group I-a)、グループII−a(Group II-a)、グループIII−a(Group III-a)、およびグループIV−a(Group IV-a)からなる群から独立して選択される:
または、R1が次の化学基のいずれかである場合:F-、F2CH-、F3C-、Cl2CH-、Cl3C-、Br2CH-、Br3C-、I2CH-、I3C-、FCH2O-、F2CHO-、ClCH2O-、Cl2CHO- 、NH2-、FCH2NH-、F2CHNH-、ClCH2NH-、Cl2CHNH-、(FCH2)2N-、(F2CH)2N-、(ClCH2)2N-、(Cl2CH)2N-、-C(O)CH2F、-C( O)CHF2、-C(O)CH2Cl、-C(O)CHCl2、-CO2CH3、-CO2CH2F、-CO2CHF2、CO2CH2Cl、または-CO2CHCl2の場合、R2はグループIb (Group I-b)、II -b (Group II-b)、グループIII-b(Group III-b)、およびグループIV-b (Group IB-b)からなる群から独立して選択される,
ここで、位置20のエステル対応化合物は、さまざまなエステル化化学基に由来する。 - 請求項1に記載の組成物、ここでは製剤中のあるタイプの式1の化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは疾患は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、結節性硬化症複合体(TSC)、および細胞増殖に関連する他の任意のヒトの疾患からなる群から選択される。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは疾患は、固形腫瘍、血液癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、偽粘液腫腹膜、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、頭頸部癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、音響神経腫、脂肪膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性白血病、網膜芽細胞腫、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫および胸腺腫、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上のがんである。
- 請求項4に記載の組成物、ここではがん分子表現型が、サバイビン、Mcl-1、XIAP、cIAP2、ABCトランスポータータンパク質、低酸素誘導因子1α(HIF-1α)、Hdm2、HdmX、p53(野生型、ヌルまたは変異体)、変異体APC、変異体Kras、ABCトランスポータータンパク質、熱ショックタンパク質60(HSP60)、ストレス70タンパク質(GRP75)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX5( p68)、核RNAヘリカーゼ2(DDX21)、伸長因子2(EF2)、プレmRNAスプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼ(DHX15)、移行性小胞体ATPase(TERA)、トランスフェリン受容体タンパク質(TFR1)、MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2(MAPK2)、カテニンベータ-1(CTNB1)、初期エンドソーム抗原1(EEA1)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットベータ2様1(GBLP)、電子伝達フラボタンパク質サブユニットアルファ(ETFA)、プロテアソーム活性化因子複合体サブユニット3(PSME3)、UPF0368タンパク質Cxorf26(CX026)、ペルオキシレドキシン-2(PRDX2)、ペルオキシレドキシン-1(PRDX1)、チオレドキシン依存性過酸化物レダクターゼ(PRDX3)、セリン/アルギニンリッチスプライシングファクター3(SRSF3)、プロテアソームサブユニットベータタイプ-2(PSB2)、グルタチオンS-トランスフェラーゼP(GSTP1)、MAP /微小管親和性-調節キナーゼ3(MARK3)、DNA損傷誘導性1(DDI1)、腫瘍タンパク質D52様2(TPD52L2)、カルシウムチャネル、電位依存性、ベータ1サブユニット(CACNB1)、Gタンパク質結合受容体1(PGPCR1 )、ユビキチン特異的ペプチダーゼ2a(USP2a)、メラノコルチン2受容体(MC2R)、線維芽細胞成長因子18(FGF18)、腫瘍タンパク質p53誘導性タンパク質3(TP53I3)、CCHC型亜鉛フィンガー、核酸結合タンパク質(CNBP)、WDリピートドメイン22(WDR22)、カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーEメンバー1(PVGCSE-M1)、ユビキチン結合酵素E2T(推定)(UBE2T)、ユビキチン様タンパク質7(ULP7)、RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質2(RBMS2)、細胞質チロシンタンパク質キナーゼ(BMX)、およびサイクリンB1相互作用タンパク質1(CCNB1IP1)からなる群から選択される1つまたは複数のバイオマーカーまたは標的の発現を含む。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは急性および慢性の後天性および/または固有の治療抵抗性を克服するための式1の化合物および式1の化合物の薬学的に許容される塩は、化学療法剤、化学予防剤、天然植物由来の薬剤、非植物由来の薬剤、クルクミン、レスベラトロール、ビタミンD3、ビンテンA、ビタミンE、ビタミンC、イソチオシアネート(ITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、シリビニン(シリビン)、スリンダク、セレン含有化合物、メチルセレニン酸、Amoora rohituka由来のAMR類似体、AMR-Me、AMR-MeOAc、テラメプロコール、セレコキシブ、イマチニブ、ケルセチン、エピガロカテキン-3-ガレート(EGCG) 、デグエリン、3,3'-ジインドリルメタン(DIM)、エモジン、ゲニスタイン、トルフェナム酸、シンバスタチン、ガンボギン酸、ドコサヘキサエン酸、ウルソール酸、オレアノール酸、ブファリン、スルフォラファン、ノスカピン、インドメタシン(インドメタシン)、ルペオール、デクルシン、アビシンD、シグリタゾン、ベバシズマブ(アバスチン)、クロリブリン、バイカレイン、パキシリン、プルバラノールA、NU6140、アルジシアノン、NVP-BGT226、HDAC阻害剤、MS-275 /エンチノスタット、SAHA、アナカルド酸ジテルペン、ブフォタリン、ウィザフェリンA、プランバギン、フラボカワインA、フラボカワインB、ポニシジン、エスシン、クグアシンJ、LQB-118、クロテポキシド、クグアグリコシドC、デストルキシンB、エボディアミン、セサミン、プロスタノイド、エンドセリン拮抗薬、細胞質キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、PDE5(PDE-V)阻害剤、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、メントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、シクロスポリンA、CTLA4-Ig、抗体、CD154、CD40融合タンパク質、gp39融合タンパク質、CD401g、CD8gp39、NF-カッパBの核移行阻害剤機能、デオキシスペルグアリン(DSG)、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、セレコキシブ、ステロイド、プレドンデキサメタゾン、金化合物、ベータアゴニスト、サルブタモール、LABA、サルメテロール、ロイコトリエンアンタゴニスト、モンテルカスト、抗増殖剤、メトトレキサート、FK506、タクロリムス、プログラフ、ミコフェノラートモフェチル、細胞毒性薬、アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、シクロホスファミド、代謝代謝物、メトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、DNAアルキル化剤、シスプラチン、キナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、微小管毒、パクリタキセル、TNF-α阻害剤、可溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素、ラパマイシン、シロリムス、ラパミューン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から1つまたは複数の薬剤と別々に、連続してまたは同時に対象に投与される。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、シクロデキストリン系-薬物複合体懸濁液に配合されるシクロデキストリン系を含む有機溶媒のマスター溶液に配合される。ここで、無有機溶媒系のシクロデキストリン薬物は、経口(per oral, po/p.o.)、腹腔内(ip/IP/i.p.)または静脈内(iv/IV/i.v.)投与用の複合体粉末、あるいは以下のステップを含む経口投与用の固形錠剤としてさらに合成される:
1)20%濃度の有機溶媒-シクロデキストリンマスター溶液を調整するために、シクロデキストリン系をエタノール;ジメチルスルホキシド(DMSO); ジメチルアセトアミド(DMA); ジメチルホルムアミド(DMF); N-メチル-2-ピロリドン(NMP); またはヘプタフルオロ酪酸/パーフルオロ酪酸(HFBA / PFBA)ですが、ジクロルメタンには含まれません。 クロロホルム; アセトン; テトラリドロフラン; 1,4-ジオキソン; トリクロロエチレン; 1,1、ジクロロ-1-フルオロエタン; パーフルオロポリエーテル; ペルフルオロヘキサン; トリフルオロ酢酸; ペンタフルオロプロピオン酸無水物; パークロロエチレン; ビス(トリフルオロメタン)-スルホンアミド; またはパーフルオロオクタンに溶解する。
2)100%濃度の薬物/APIをシクロデキストリン系に配合し、ポリマー状態の懸濁液にするため、式1の化合物またはFL118を、化合物1分子に対しシクロデキストリン1.5-2.0分子の比率で、1時間以上激しく攪拌するか、磁気撹拌子を用いて1,000 rpmなどの高速で24時間以上攪拌することにより、有機溶媒-シクロデキストリン溶液に溶解する。
3)得られたポリマー状態の懸濁液を処理して、凍結乾燥、ドラム乾燥機、流下膜蒸発器、薄膜蒸発器、およびリトルフォード反応器からなる群から選択されるプロセスを通じて有機溶媒を除去する。ここでは、これは結果としてシクロデキストリン系-薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系-薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系-薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内または腹腔内投与のために、粉砕されたシクロデキストリン系-薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG (propylene glycol/ポリエチレングリコール)を含む水溶液で再懸濁する。 - 請求項7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系-薬物(すなわち、FL118または式1の化合物)複合粉末は、2-5%濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、40-60cpsの粘度)、ポリエチレングリコール(PEG)300またはPEG400を0-4%濃度で含む生理食塩水(0.85%濃度NaCl)に溶解した1-5%濃度のプロピレングリコール(PG)を含む水性懸濁液に調整される。FL118または式1の化合物の最終濃度での配合物は、経口投与のために0.1から約5mg/mLの範囲になり得る。
- 請求項7に記載の組成物、ここでは製粉されたシクロデキストリン系-薬物複合体粉末は、充填剤、結合剤または希釈剤、崩壊剤、流動剤、潤滑剤または抗菌剤、または保存剤と均一に混合され、次いで得られたものをプレスすることによって錠剤形態となる。そして錠剤機で乾式圧縮することにより、滑らかな均一な粉末を錠剤にする。
- 請求項9に記載の組成物、ここでは充填剤、結合剤または希釈剤は、セルロースまたはセルロース誘導体、デンプンまたはデンプン誘導体、およびラクトースからなる群から選択される。崩壊剤は、コロイド状二酸化炭素、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択される。グリダントは、二塩基性リン酸カルシウムとコロイド状二酸化炭素からなる群から選択される。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびタルクからなる群から選択される。抗菌剤または防腐剤は、プロピレングリコール、プロピレンパラベン、メチルパラベン、およびグリセリンからなる群から選択される。
- 請求項9に記載の組成物、ここでは粉末形態に含まれる原材料は、10-50%濃度の製粉されたシクロデキストリン系-薬物複合体粉末、30%-80%濃度の微結晶性セルロース(MCC)、0%〜40%濃度のコーンスターチ、10%〜約25%濃度のラクトース、0%〜3%濃度のコロイド状二酸化シリコーン、1%〜10%濃度の二塩基性リン酸カルシウム、および0.2%〜3%濃度のステアリン酸マグネシウム(錠剤形態)である。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、以下のステップを含む経口、静脈内、または腹腔内投与用の水性懸濁液製剤として処方される:
1)シクロデキストリン系を非水性100%濃度エタノールに溶解して、エタノール-シクロデキストリンマスター溶液を調整する。
2)式1の化合物またはFL118をエタノール-シクロデキストリンマスター溶液に溶解して、エタノール-シクロデキストリン-薬物複合体懸濁液を調整する。
3)エタノール−シクロデキストリン−薬物(式1の化合物またはFL118)複合懸濁液の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収および不活性ガス(例えば、窒素)を備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、シクロデキストリン系-薬物複合体粉末となる。
4)調製したシクロデキストリン系-薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
5)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したシクロデキストリン系-薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
6)患者への経口、静脈内、または腹腔内投与のために、製粉されたシクロデキストリン系-薬物複合体粉末を最大5%濃度のPG水溶液で再懸濁する。 - 請求項7記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBβCD)である。
- 請求項8記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBβCD)である。
- 請求項9記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBβCD)である。
- 請求項12記載の組成物、ここではシクロデキストリン系は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)、βシクロデキストリン(βCD)またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBβCD)である。
- 請求項12に記載の組成物 、ここでは代表的な例としてエタノール−HPβCDマスター溶液を調整するステップは、20%濃度HPβCD-エタノールマスター溶液を調整するために、20gのHPβCDを非水性100%濃度エタノールに溶解して総量100mLにする工程を含む。
- 請求項17に記載の組成物、ここではエタノール-HPβCD-薬物複合体懸濁液を調整する工程は、エタノール-HPβCD-薬物複合懸濁液を調整するために、2gのFL118または式1の化合物を100mLの20%濃度のエタノール−HPβCDマスター溶液に溶解する工程を含む。
- 請求項17に記載の組成物、ここでは経口、腹腔内または静脈内投与のための水性懸濁液を調整するステップは以下のステップを含む。
1)式1の化合物またはFL118複合懸濁液の化合物を含むエタノール-HPβCD-薬剤の噴霧乾燥は、噴霧乾燥プロセス中の不活性雰囲気を作るため、溶媒回収と不活性ガスを備えた閉ループ噴霧乾燥システムを使用することによって行われる。このプロセスによって、HPβCD系-薬物複合体粉末となる。
2)調製したHPβCD-薬物複合体粉末を30℃で一晩真空乾燥する。
3)ジェットミリングシステム/装置を使用して、乾燥したHPβCD系-薬物複合粉末を約37ミクロン未満の微粒子に製粉する。
4)患者への経口投与、静脈内投与、または腹腔内投与のために、患者への投与直前に、製粉したHPβCD-薬剤複合体粉末を最大5%濃度PGの生理食塩水で再懸濁する。 ここで、薬物/APIの濃度は、激しく振とうすることにより、0〜5%濃度PGの生理食塩水を使用して0.1〜10mg / mLの範囲とする。腹腔内または静脈内投与の場合、API(式1の化合物またはFL118)濃度は0.1〜1 mg / mLであり、経口投与の場合は1〜10 mg / mLである。 - 請求項1に記載の組成物、ここでは式1の化合物またはFL118は、塩化物、リン酸塩、メシレート、ビスメシレート、トシレート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、およびクエン酸塩からなる群から選択される塩を含む様々な形態の水性懸濁液、ナノ粒子または固体状態錠剤、またはカプセルとして処方され、週に1〜5回経口投与される。
- 請求項1に記載の組成物、ここでは様々な製剤形態の式1の化合物またはFL118は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物であり、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。
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