JP2022501115A - 微小血管機能障害の査定のための装置 - Google Patents

Abstract

微小血管閉塞（ＭＶＯ）等の微小血管機能障害、および心臓を含む多くの器官の微小血管系の他の機能障害性疾患の査定のための方法ならびにデバイス。本主題は、正常に診断し、開存性を回復し、流動を開放および保持し、微小血管機能障害を患う器官および症例における再灌流傷害を限定するための新規のデバイスならびに方法を提供する。本主題は、侵襲的血管造影／療法手技等のシナリオの間にリアルタイムで微小血管機能障害を検出、測定、治療するための装置および方法を提供する。そのような手技は、心臓（急性心筋梗塞−一次経皮冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ））、脳卒中（ＣＶＡ）、腸虚血／梗塞、肺塞栓／梗塞、重篤肢部虚血／梗塞、腎臓虚血／梗塞、およびその他を含む、器官系のための療法を含む。本主題は、注入および感知カテーテルと、診断薬と、療法薬と、制御コンソールとを含む、種々のシステムを提供する。

Description

（技術分野）
微小血管機能障害（ＭＶＤ）、および心臓を含む、多くの器官の微小血管系の他の疾患の査定。

（優先権主張および関連出願）
本願は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１８年９月２１日に出願された、米国仮出願第６２／７３４，３６４号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．Ｓｅｃｔｉｏｎ １１９（ｅ）（米国特許法第１１９条（ｅ））下の利益を主張する。

本願は、その全てが、集合的に、「組み込まれる出願」と称される、２０１７年１月４日に出願され、２０１７年７月６日に第ＵＳ２０１７／０１８９６５４ Ａ１号として公開されたものであって、２０１６年１月４に出願された、米国仮出願第６２／２７４，７４４号、２０１６年４月８日に出願された、米国仮出願第６２／３２０，２３０号、２０１６年７月５日に出願された、米国仮出願第６２／３５８，４３３号、および２０１６年８月２４日に出願された、米国仮出願第６２／３７９，０７４号の利益を主張する、米国特許出願第１５／３９８，４７０号、前述の特許出願の全ての優先権を主張する、２０１７年７月１３日に第ＷＯ２０１７１２０２２９Ａ１号として公開された、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／１２１８１号、２０１７年９月１９日に出願された、米国仮特許出願第６２／５６０，５４５号、ならびに２０１８年３月９日に出願された、米国仮特許出願第６２／６４０，９３２号に関する。組み込まれる出願は全て、参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれる。

（背景）
心臓発作またはＳＴＥＭＩ（「ＳＴＥＭＩ」は、急性ＥＣＧ ＳＴセグメント心筋梗塞として定義される）は、典型的には、関連付けられる塞栓プラークおよび残屑を伴う、フィブリンならびに多血小板血餅による、心膜外冠状動脈の突然の栓塞によって生じる。急性貫壁性心筋梗塞（心臓発作）の心電図上の兆候は、複数の解剖学的リード線におけるＳＴセグメントの上昇（ＳＴＥＭＩ）である。ＳＴセグメントの上昇は、虚血性心筋傷害および細胞死を引き起こす、重度の冠状動脈栓塞または狭小化の特質である。大きい脈管栓塞は、多くの場合、循環虚脱、塞栓残屑を伴う血餅、および血液供給の低下を引き起こす他の影響による、小さい脈管の狭窄栓塞（微小血管栓塞（すなわち、ＭＶＯと称される）と関連付けられる。ＭＶＯは、今日まで療法の成功を伴わない、死亡および心不全を含む、後期有害事象の独立予測因子である。

介入心臓学は、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、およびステントを使用して、心臓カテーテル治療処置室内で重度に狭小化または栓塞した心膜外冠状動脈を開放することに熟達している。しかしながら、微小血管閉塞は、カテーテル処置室では診断されることも治療されることもできない。重要なこととして、ＭＶＯは、正確に診断され得る場合／ときであっても、治療されることができない。

心筋救助（虚血／血液および酸素の欠如に起因する死から筋肉を救うこと）が、ＳＴＥＭＩを患う患者における良好な長期転帰を確実にするための重要な関心事である。良好な長期転帰の重要な構成要素は、（自宅または病院外における）冠状動脈栓塞とカテーテル処置室内での栓塞動脈の開放との間の時間を最小限にすることを伴う。介入心臓専門医は、その目的が、ＳＴＥＭＩ患者を可能な限り早くカテーテル治療処置室に搬送し、長期間のＳＴＥＭＩ合併症を回避することである、合理化され、効率的な緊急医療体制を実装することによって、動脈栓塞時間を短縮させることができる。ＳＴＥＭＩおよびＭＶＯから結果として生じる合併症は、収縮期および拡張期心不全、不整脈、動脈瘤、心室破裂、ならびに複数の他の深刻な合併症を含む。これらの合併症は、寿命を著しく短縮し、生活の質に深刻な限界を課し得る。

急性心筋梗塞のための近代的介入療法が、目覚ましい臨床結果を伴って経時的に発達しつつある。３０日目における心臓発作／ＳＴＥＭＩ死亡率が、冠状動脈栓塞後、心臓を可能な限り早く血液で再灌流することによって達成され、３０％超から５％未満まで降下した。本目標は、心臓発作発症後、可能な限り急速に、カテーテル治療処置室内で冠状動脈を開放するための臨床処置システムを合理化することによって、遂行される。ステント留置およびバルーン血管形成術を含む、緊急手技は、急性心臓発作療法の初期ならびに後期臨床結果を改良するために必要であるものとして異議の余地がない。

しかしながら、ＳＴＥＭＩ患者を治療し、長期合併症を低減させるために、実質的な課題が、残っている。これらの問題は、心不全（不十分な心機能および心肥大）、心臓／心室破裂、持続的な虚血性胸部疼痛／狭心症、左心室動脈瘤および血餅、ならびに悪性不整脈を含む。

後期心不全は、ＳＴＥＭＩのうちの２５〜５０％を悪化させ、不十分な左心室機能および損傷心筋から成る。心不全は、心臓が、関連付けられた機能喪失に伴って形状およびサイズを再形成するにつれて、悪化される。７５歳未満の患者における全ての新患心不全のほぼ半分が、ＳＴＥＭＩに結び付けられる。

ＳＴＥＭＩ療法の長年の検査は、心外膜／大冠状動脈を開放することが、心筋を救助し、長期間の患者転帰を最適化するためには不十分であることを示している。心臓発作後の好ましくない後期結果の非常に一般的な理由は、微小血管閉塞（ＭＶＯ）である。ＭＶＯは、内部心臓微小脈管内の栓塞または重度の流動限定である。これらの微小脈管は、それらのサイズおよび数に起因して、ステント留置ならびに従来の血栓溶解療法の影響を受けない。したがって、広く開存性である心膜外冠状動脈であるにもかかわらず、残留ＭＶＯが、心臓の中への血流を妨害し、細胞の虚血および死を引き起こし、重度の長期心筋損傷をもたらす。

ＭＶＯは、したがって、心臓学において、重要な未開拓の領域のままである。心臓微小脈管は、ＳＴＥＭＩの間に頻繁に虚脱され、細胞、血餅、および残屑（血小板、フィブリン、ならびに塞栓プラーク物質）で充填される、小動脈と、細動脈と、毛細血管と、細静脈とから成る。大抵は、閉塞した微小脈管（ＭＶＯ）は、ステント留置の後でも分解せず、深刻かつ長期的な負の予後的影響を及ぼす。

ＭＶＯは、ステント留置およびバルーン血管形成術が、心膜外冠状動脈の開放において成功したにもかかわらず、ＳＴＥＭＩ患者において非常に一般的である。ＭＶＯは、開放している心外膜動脈および新たに設置されたステントを通した良好な血流を伴う場合であっても、全てのＳＴＥＭＩ患者のうちの半数超において生じる。

ＭＶＯの程度は、心筋損傷の重症度および患者転帰にとって重要である。ＭＶＯは、ＭＶＯの場所、程度、および重症度を測定する、心臓ＭＲＩを介して最良に撮像される。しかしながら、ＭＲＩは、患者が別個の撮像エリア内に、かつ大型の別個のＭＲＩ走査装置内にいることを要求するため、緊急的に、または心臓カテーテル留置手技の間に、実施されることができない。

ＭＶＯの重要な特徴は、以下によって要約され得る。

１．ＳＴＥＭＩにおけるＭＶＯおよび微小血管機能障害は、心臓発作後の早い段階ならびに遅い段階における主要な合併症の主原因である。

２．血管造影での「ノーリフロー」または「低リフロー」は、ＭＶＯによって引き起こされ、心臓内の閉塞した微小脈管に起因する。重症例におけるＭＶＯは、カテーテル治療処置室内での冠状動脈治療の間に可視化されるように、非常に低速で心膜外冠状動脈をＸ線造影剤で充填することによって、透視下で特性評価される。しかしながら、Ｘ線造影剤の充填は、重症のノーリフロー症例のみを診断することが可能であり、したがって、ＭＶＯを患う患者の大部分を検出することは不可能である。

３．ＭＶＯは、長時間の虚血／酸素、血液、およびグルコース等の重要な代謝栄養素の欠如から心筋細胞の傷害ならびに死を引き起こす。ＭＶＯの顕微鏡分析は、閉塞した心筋内毛細血管に沿った、赤血球、血小板およびフィブリン血餅、死滅心筋細胞、炎症細胞、筋細胞死、ならびに内皮細胞死を伴う、虚脱された微小脈管を示す。

４．検査されたＭＶＯは、血小板およびフィブリンに富む血栓、血小板および好中球の凝集塊、死に瀕した血液細胞、ならびに塞栓残屑によって完全に栓塞された心臓細動脈および毛細血管を強く示している。

５．ＭＶＯが、急性ＳＴＥＭＩ／心筋梗塞を悪化させると、はるかにより大きい心臓／心筋損傷が、生じ、不十分な心室機能が、早期に生じる。

６．ＭＶＯは、非常に一般的である。これは、以下において生じる。

ａ．心外膜の流動にかかわらず、全てのＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩのうちの５３％、

ｂ．大規模貫壁性ＳＴＥＭＩのうちの９０％、

ｃ．ＴＩＭＩ分類グレードＩＩＩ（正常）のＸ線可視化流動を伴うＭＩのうちの４０％、および

ｄ．ＭＶＯは、梗塞サイズに関する制御後の事象の単一の最も有力な予後マーカである。

７．微小血管閉塞を患う患者は、ＭＶＯを患っていない人より多くの後期主要心血管有害事象（ＭＡＣＥ）を患う（４５％対９％）。

８．ＭＶＯは、急性および慢性の心血管有害転帰の最良予測因子である。

９．ＭＶＯは、急性に後期線維性瘢痕の状態になり、不十分な心機能を引き起こす。

ＭＶＯは、従来のカテーテル治療処置室内では診断されることができない。また、有効な従来の療法が、利用可能ではなかった。多くの可能性として考えられる以前の療法は全て、本質的には、効果がなく、ある場合には、危険であると証明された。

心筋梗塞からの主要な合併症は、細胞死または虚血である。心筋梗塞は、可逆性である、短期間であるが甚大な虚血（「気絶状態」）、心筋細胞が、生存しているが、正常に収縮するために十分な酸素または栄養素を伴っていないときに生じる、慢性虚血（「冬眠状態」）、もしくは長時間の虚血を介した壊死および梗塞を引き起こし得る。これは、典型的には、心内膜から開始し、波のように広がり、心筋壁を横断して広がる。これらの事象はそれぞれ、核、エコー、およびＰＥＴ方法等の非侵襲性の撮像ならびに試験によって特性評価されることができる。しかしながら、著しく優れた試験が、心臓ＭＲＩによって提供される。ガドリニウム造影剤の使用は、微小血管閉塞を可視化することができる。

微小血管閉塞（ＭＶＯ）をもたらす心筋梗塞（ＭＩ）は、甚大な臨床的影響を及ぼす。心膜外冠状動脈栓塞は、周知であるが、血栓、すなわち、微小血管系の血小板およびフィブリンによる微視的／微小血管塞栓化もまた、生じることが仮定されている。組織病理学的検査は、ヒト症例および動物モデルの両方における、限定されたフィブリンならびに血小板の凝集を確実に示している。微小血管塞栓化はまた、光学顕微鏡に対して不可視である、赤血球、白血球、およびフィブリン−血小板凝集塊に起因して生じ得るが、免疫染色およびＥＭ／ＳＥＭ／ＴＥＭを介してのみ認められ得る。これまで、異所性の血小板凝集が、可能性として考えられているが、証明されていない。

しかしながら、ＭＶＯは、微小血管機能障害のより大きい分類下のいくつかの障害のうちの１つ障害にすぎない。微小血管機能障害はまた、心外膜動脈栓塞を患っていない患者においても生じ、したがって、急性冠状動脈栓塞（ＳＴＥＭＩ）患者群よりはるかに大きい患者群に影響を及ぼす。心外膜動脈（２ｍｍより大きい脈管）栓塞を患っていない患者における、直径２００ミクロン未満の脈管の栓塞の影響は、長年の検査および多くの療法方略の失敗にもかかわらず、不十分に理解されている。

したがって、本より大きい患者母集団において微小血管機能および機能障害を査定し得る、装置ならびに方法の必要性が、当技術分野において存在する。そのような装置および方法は、リアルタイムまたは近リアルタイムの査定を提供することによって、患者に恩恵を与え得る。また、微小血管閉塞（ＭＶＯ）および組織壊死／梗塞を含む、微小血管機能障害を診断ならびに治療し得る、装置および方法の必要性が、当技術分野において存在する。さらに、リアルタイムまたは近リアルタイムで問題の査定を強化する、治療決定を可能にする、ならびに／もしくは微小血管機能障害および治療の有効性のリアルタイムの推定を可能にする、装置ならびに方法の必要性が存在する。

（要約）
微小血管機能障害のリアルタイムまたは近リアルタイムの査定のための方法および装置。種々の実施形態では、微小血管機能障害は、ＳＴＥＭＩ／ＮＳＴＥＭＩ、微小血管閉塞（ＭＶＯ）、ノーリフロー、心原性ショック、および微小血管系の他の機能障害性疾患等の臨床症候群を含む。本主題は、心臓を含む、多くの器官に適用可能である。より具体的には、非限定的実施形態は、正常に診断し、開存性を回復し、流動を開放および保持し、微小血管機能障害を患う器官ならびに症例における再灌流傷害を限定するための新規のデバイスおよび方法を含む。本願は、限定ではないが、心臓（急性心筋梗塞−一次経皮冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ））、脳卒中（ＣＶＡ）、腸虚血／梗塞、肺塞栓／梗塞、重篤肢部虚血／梗塞、腎臓虚血／梗塞、肝臓、末梢血管、神経血管、およびその他を含む、器官系のための療法を含む。

本主題の種々の実施形態を使用して、特殊な注入および感知カテーテルと、診断薬と、療法薬と、特殊アルゴリズムを伴う制御コンソールとを備える、システムが、狭小化および／または閉塞を引き起こす、微小血管血餅ならびに残屑を排除することによって、微小血管機能障害全般およびＭＶＯ等のその分類に当てはまる疾患を診断ならびに治療することの両方を行うために使用されることができる。本技法は、ＭＶＯ等の微小血管機能障害を同時に診断および治療するための新規のデバイス、方法、ならびにソフトウェアの組み合わせによる、種々の実施形態を含む。本主題は、診断および療法上の意思決定のためのリアルタイムのオペレータフィードバックを用いたリアルタイムの動作を可能にし、そのため、介入手技を実施することが可能なシステムを生成する。

微小血管機能査定を実施するように構成される、システムおよび装置が、含まれる。種々の実施形態では、そのような査定は、リアルタイムで行われる。微小血管閉塞（ＭＶＯ）等の微小血管機能障害を診断および治療するためのシステムならびに装置もまた、種々の実施形態に含まれる。種々の実施形態では、本システムおよび装置は、侵襲的なカテーテル留置方法を使用した、リアルタイムの使用を可能にする。種々の実施形態では、本主題は、カテーテルベースの技法が、正確で、持続的なリアルタイムの微小血管機能査定を行うことが可能であるため、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ）を提供する。検査が、微小血管系機能に及ぼすＳＴＥＭＩ影響を追究するために、ＣｏＦＩを使用して実施された。

ある部位への定義された流動注入と、注入および生来流体の結果として生じる重畳の圧力測定値とを使用して、器官内の微小血管閉塞を査定するための方法が、提供される。これらの方法は、定義される高い圧力および／または流量における第１の流体パルスを印加し、微小脈管を開放することと、次いで、典型的には（必ずしもというわけではないが）、高い圧力より低い、定義される圧力／流量における注入液の定義される流量を印加し、微小血管閉塞を治療し、器官組織の虚血ならびに壊死を低減、回避、もしくは排除することとを含む。本開示はまた、注入液、薬物、および／または他の流体ならびに薬品の送達のための種々のカテーテル設計を提供しながら、同時に、脈管または器官への制御可能な流動／圧力を提供する。とりわけ、注入液圧力、流量、濃度、酸素化、注入液への生来血流の混合等の変数を調節することによって、組織のカスタマイズされた査定を提供し得る、開および閉ループの送達装置ならびに方法が、提供される。本システムはまた、流量、圧力、冠状動脈内ＥＣＧ、および／または他の変数を制御するためのフィードバックを提供するようにプログラム可能である。本システムはまた、いくつかの異なる査定選択肢に関して、患者の心臓律動に対してタイミングを合わせられるようにプログラム可能である。

本概要は、本願の教示のうちのいくつかのものの概観であり、本主題の排他的または包括的表現であることを意図していない。本主題に関するさらなる詳細が、発明を実施するための形態および添付の請求項に見出される。本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの法的均等物によって定義される。

本開示は、同一参照物が、類似要素を示す、付随の図面の図内に、実施例として、かつ限定ではないものとして図示されている。

図１は、本主題のいくつかの実施形態による、冠状動脈および他のヒト／動物血管系のためのモジュール式のコンピュータ化された診断ならびに注入システムの実施例を図示する。

図２Ａ−２Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、栓塞バルーンを有する、注入カテーテルの実施例を図示する。 図２Ａ−２Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、栓塞バルーンを有する、注入カテーテルの実施例を図示する。

図３Ａは、本主題のいくつかの実施形態による、注入カテーテルの中心部分の実施例を図示する。

図３Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、注入カテーテルの遠位部分の実施例を図示する。

図３Ｃは、本主題のいくつかの実施形態による、圧力チャンバを有する、注入カテーテルの遠位部分の実施例を図示する。

図３Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、圧力チャンバを有する、注入カテーテルの遠位部分の例示的断面を図示する。

図４Ａ−４Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、注入シーケンスのグラフを図示する。

図５Ａは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内でカテーテルの遠位部分の心合を押勢するための血流力学的羽根もしくはフィンを含む、注入カテーテルの遠位部分を図示する。

図５Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内に送達されるべき注入液のための孔を含む、注入カテーテルの遠位部分を図示する。

図５Ｃは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内に送達されるべき注入液のための噴射を含む、注入カテーテルの遠位部分を図示する。

図６Ａ−６Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、ガイドワイヤ、注入孔、ならびに順方向および逆方向注入液を指向するための能力を伴う、注入カテーテルを図示する。 図６Ａ−６Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、ガイドワイヤ、注入孔、ならびに順方向および逆方向注入液を指向するための能力を伴う、注入カテーテルを図示する。 図６Ａ−６Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、ガイドワイヤ、注入孔、ならびに順方向および逆方向注入液を指向するための能力を伴う、注入カテーテルを図示する。 図６Ａ−６Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、ガイドワイヤ、注入孔、ならびに順方向および逆方向注入液を指向するための能力を伴う、注入カテーテルを図示する。

図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、圧力センサ、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極、ならびに注入孔を伴う、注入カテーテルを図示する。 図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、圧力センサ、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極、ならびに注入孔を伴う、注入カテーテルを図示する。 図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、圧力センサ、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極、ならびに注入孔を伴う、注入カテーテルを図示する。 図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、圧力センサ、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極、ならびに注入孔を伴う、注入カテーテルを図示する。 図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔、圧力センサ、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極、ならびに注入孔を伴う、注入カテーテルを図示する。

図８は、本主題の一実施形態による、予備パルスおよび後続パルス／注入の送達のためのシステムの開ループブロック図を示す。

図９は、本主題の一実施形態による、予備パルスおよび後続パルス／注入の送達のためのシステムの閉ループブロック図を示す。

図１０は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する微小血管抵抗、遠位圧力、およびポンプ流量のプロットを示す。

図１１は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する、冠状動脈圧力対ポンプ流量のプロットを示す。

図１２は、ある検査からのＳＴＥＭＩ前およびＳＴＥＭＩ後の微小血管抵抗のチャートを示す。

図１３は、微小循環が、流量がゼロに接近するにつれて指数関数的に低減することを実証する、ある検査からの動的心筋血管抵抗（ｄＭＶＲ）対流率のプロットを示す。

（詳細な説明）
本主題の以下の詳細な説明は、本主題が実施され得る、具体的な側面および実施形態を例証として示す、付随の図面の主題を指す。これらの実施形態は、当業者が本主題を実践することを可能にするように十分に詳細に説明される。本開示における、「ある（ａｎ）」、「一（ｏｎｅ）」、または「種々の」実施形態への言及は、必ずしも同一の実施形態ではなく、そのような言及は、１つを上回る実施形態を想定する。以下の詳細な説明は、実証的なものであり、限定的意味で捉えられるべきではない。本主題の範囲は、そのような請求項が権利を与えられる法的均等物の全範囲に加えて、添付の請求項によって定義される。

本主題は、ＳＴＥＭＩ／ＮＳＴＥＭＩ、微小血管閉塞（ＭＶＯ）、ノーリフロー、心原性ショック、および微小血管系の他の機能障害性疾患等の微小血管機能障害を査定、診断、ならびに治療するための、動的微小血管抵抗（ｄＭＶＲ）を測定するための一意の技法のためのデバイス、システム、および方法を含む。本主題は、心臓を含む、多くの器官の査定に適用可能である。より具体的には、非限定的実施形態は、正常に診断し、開存性を回復し、流動を開放および保持し、微小血管機能障害を患う器官ならびに症例における再灌流傷害を限定するための新規のデバイスおよび方法を含む。本願は、限定ではないが、心臓（急性心筋梗塞−一次経皮冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ））、脳卒中（ＣＶＡ）、腸虚血／梗塞、肺塞栓／梗塞、重篤肢部虚血／梗塞、腎臓虚血／梗塞、肝臓、末梢血管、神経血管、および他の微小血管閉塞（ＭＶＯ）ならびに組織壊死／梗塞を含む、器官系のための手技を含む。

図１は、本主題のいくつかの実施形態による、冠状動脈および他のヒト／動物の血管系ならびに器官のためのモジュール式のコンピュータ化された診断および注入システム１００（以降、「注入システム」）の実施例を図示する。注入システム１００は、臨床準備が整っているモジュール式のシステムであり得、可動式コンソールの形態に構成され得る。注入システム１００は、以下によって、ＭＶＯおよび他の微小血管異常を含む、微小血管機能障害の直接的な測定ならびに診断を可能にすることができる。

リアルタイムの冠状動脈圧力および流量、

圧力／抵抗時間パラメータ、

落水圧または冠状動脈楔入圧もしくは冠状動脈残圧、

冠状動脈内心電図検査（ＥＣＧ）、および／または

心外膜動脈内の血流予備量比（ＦＦＲ）測定値。

注入システム１００は、以下による療法を可能にすることができる。

承認された薬品の注入、

標的化および制御された低流量の注入、ならびに／もしくは

診断パラメータの持続的監視。

図２Ａは、本主題のいくつかの実施形態による、注入管腔２１２と流体連通する、栓塞バルーン２０６と、バルーンマーカ２０８および２１０と、注入ポート２０２とを有する、注入カテーテルの実施例２００を図示する。ガイドワイヤ管腔２０４は、注入カテーテルが、ガイドワイヤに沿って、所望の位置まで摺動され得るように提供される。

図２Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、迅速交換（ＲＸ）方式で０．０１４インチの圧力測定ガイドワイヤ２０１にわたって配置される栓塞バルーン２０６を有する、注入カテーテル２５０の実施例３００を図示する。示される実施例では、カテーテル２５０は、ガイドワイヤ管腔２０４を介して、ガイドワイヤ２０１にわたって摺動することができる。注入ポート２０２は、ガイドワイヤ２０１が管腔２０４内に配置される間、注入管腔２１２を介して流体を送達することができる。

図３Ａは、本主題のいくつかの実施形態による、注入カテーテル３１０の中心部分の実施例を図示する。中心部分は、ガイドワイヤ管腔３１１を取り囲む注入管腔３１２を伴う、横断面を示す。種々の実施形態では、注入管腔が、横並びであり得る、またはガイドワイヤ管腔を中心として非線形の経路内にあり得ることを理解されたい。他の構成も、可能性として考えられる。１つの側面は、カテーテルが、療法のためにより小さい脈管の中に導入されることを可能にするための、小さい断面積を提供することである。

図３Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、注入カテーテルの遠位部分の実施例を図示する。本実施形態では、ガイドワイヤ３０１は、カテーテルの遠位部分から退出し、適切な解剖学的場所におけるカテーテルの設置のために使用されることができる。ガイドワイヤがまた、圧力感知も提供する実施形態では、ガイドワイヤは、カテーテル管腔の外側またはその中に位置付けられ、その場所におけるカテーテルの遠位端における、種々の圧力感知を提供することができる。

図３Ｃは、本主題のいくつかの実施形態による、圧力チャンバ３０６を有する、注入カテーテルの遠位部分の実施例を図示する。圧力チャンバは、遠位動脈セグメント内の安定した圧力測定の領域を提供するように設計されている。これは、ガイドワイヤ３０１を保持する、本デバイスの一体型構成要素であり、カテーテル先端に近接する、またはそれから遠位におけるものと異なる場所における圧力測定を可能にする。

図３Ｄは、本主題のいくつかの実施形態による、圧力チャンバを有する、注入カテーテルの遠位部分の例示的断面を図示する。種々の実施形態では、本設計によって提供される、細孔またはスリットまたはスロット３２３が、カテーテルの遠位端における注入液のより良好な分散およびより精密な圧力測定の両方を提供する。そのような細孔、スリット、またはスロット３２３はまた、特定の療法に関して所望される注入液流動パターンを提供するようにパターン化されることもできる。種々の実施形態では、ガイドワイヤ管腔、注入管腔、または他の管腔およびポート用途のために使用され得る、管腔３２１ならびに３２２等の異なる管腔構成が、使用され得る。

図５Ａは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内でのカテーテルの遠位部分の心合を促進するための、血流力学的羽根もしくはフィン５０９を含む、注入カテーテルの遠位部分を図示する。流体力は、対称的であり、流動場内でのカテーテル遠位端の心合を促進する。

図５Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内に送達されるべき注入液５２３のための孔を含む、注入カテーテル５２０の遠位部分を図示する。種々の実施形態では、カテーテルの正面端部は、ガイドワイヤ５０１からカテーテルの直径までの遷移がより緩やかになるように、テーパ状部５０５を有する。

図５Ｃは、本主題のいくつかの実施形態による、流動が測定される、脈管または器官内に安全に送達されるべき注入液のための噴射を含む、注入カテーテルの遠位部分を図示する。図は、噴射が、特定の療法的恩恵に関して所望される場合、注入液流５３６の衝突を提供することを目的とし得、それらの多様性が、より低速の流動、故に、より低い噴射速度を生成し、損傷による脈管切開のより低い尤度をもたらすであろうことを実証する。噴射は、種々の組み合わせにおいて、逆方向５３３または順方向５３４の噴射であることができる。種々の実施形態では、カテーテルの正面端部は、ガイドワイヤ５０１からカテーテルの直径までの遷移がより緩やかになるように、テーパ状部５３５を有する。

図６Ａ−６Ｄは、同軸の注入管腔６１２およびガイドワイヤ管腔６１１と、ガイドワイヤと、注入孔６２３と、キャップ６１３とを伴う、注入カテーテル６１０を図示する。本設計は、主題のいくつかの実施形態による、順方向６３４および逆方向６３３の注入液を指向することができる。結果として生じる流動は、組み合わせられ、高流量区域６３６を提供することができる。

図７Ａ−７Ｅは、本主題のいくつかの実施形態による、同軸の注入およびガイドワイヤ管腔と、圧力センサと、統合型冠状動脈内ＥＣＧ電極と、注入孔とを伴う、注入カテーテルを図示する。図７Ａは、同軸構成内の注入管腔７１２によって囲繞される中心管腔７１１を有する、設計７１０を示す。種々の実施形態では、中心管腔は、ガイドワイヤ７０１を受容するために採用され得る。種々の実施形態では、ガイドワイヤは、センサ７１９を用いた圧力感知型であり得る。図７Ａの実施例は、同軸であるが、管腔が、横並び等、異なるように構成され得ることを理解されたい。したがって、断面および寸法の変形例が、本主題の範囲から逸脱することなく、可能性として考えられる。図７Ｃは、圧力感知型ガイドワイヤ７０１が、カテーテルを展開するために使用されることが可能である、カテーテルのガイドワイヤ管腔部分を示す。ガイドワイヤは、圧力感知を実施するために後退され得る。種々の実施形態では、ガイドワイヤ管腔は、注入圧力の感知を促進するための圧力ポートを含み得る。注入圧力の感知は、カテーテル７２０の遠位端またはその近傍、カテーテルの近位端またはその近傍、ならびに／もしくはカテーテルに沿った他の場所における、圧力トランスデューサ７１９等の異なる感知構成を用いて行われ得る。種々の実施形態では、ガイドワイヤ管腔またはガイドワイヤは、冠状動脈内ＥＣＧの感知もしくは測定のために使用され得る。図７Ｄは、注入管腔と、ガイドワイヤ管腔から延在するガイドワイヤを伴う、ガイドワイヤ管腔とを含む、注入カテーテルの一部を示す。図７Ｅは、ＥＣＧ信号を感知するためのＥＣＧ電極７４１を伴う、注入カテーテル７４０の一部を示す。種々の実施形態では、ＥＣＧ電極は、冠状動脈内ＥＣＧ信号を取得するためにカテーテルの中に統合される。種々の実施形態では、注入カテーテルの種々の感知側面が、同一の注入カテーテルによる種々の感知機能を提供するように組み合わせられることができる。例えば、カテーテルは、とりわけ、圧力感知およびＥＣＧ感知の両方を含み得る。したがって、本主題は、これらの実施形態によって実証されるが、示される特定の組み合わせに制限されるものではない。

図２−３および５−７に示されるような注入カテーテルが、本明細書に説明されるシステム／デバイス／方法内で使用され、所望の脈管を制御可能に栓塞し、所望の流体を注入し、脈管の内側における、かつ栓塞バルーンから遠位における圧力をリアルタイムで測定することができる。図２−３および５−７に示されるような注入カテーテルは、６Ｆガイドシースに互換性のあるカテーテルと、応柔性の５×１０ｍｍ栓塞バルーンとを含むことができ、０．０１４インチ圧力ガイドワイヤにわたって受容されることができる。図２−３に示されるような注入カテーテルは、広い流動注入範囲、例えば、５〜５０ｍｌ／分を含むことができ、軸方向の流動注入を含むことができる。

いくつかの実施形態では、カテーテルは、患者の心筋に血液を供給する、心筋脈管の中に挿入されることができる。いくつかの実施形態では、心筋脈管または近傍の脈管は、ＭＶＯ等の微小血管機能障害を含む場合とそうではない場合があり、心筋梗塞を含む場合とそうではない場合がある。カテーテルは、バルーンを膨張させることによって、カテーテルの周囲の心筋脈管内の順方向の血流を制御可能に遮断することができる。いくつかの実施形態では、心筋脈管は、ステントを含むことができ、カテーテルは、バルーンを膨張させることによって、ステント内からの順方向血流を遮断することができる。

図４Ａ−４Ｂは、本主題のいくつかの実施形態による、栓塞および注入アルゴリズムのグラフ４００を図示する。種々の実施形態では、注入アルゴリズムは、図１に示されるもの等のモジュール式のコンピュータ化された注入システム１００によって発生される。注入システム１００は、限定ではないが、２０１７年９月１９日に出願された、米国仮特許出願第６２／５６０，５４５号（参照することによってその全体として組み込まれる）に記載されるものを含む、組み込まれる出願に記載されるような脈管の診断を実施することができる。

本システムは、より高い流量または圧力における注入液を含み得、閉塞残屑を有し、虚脱している微小血管系のチャネルを膨張、開放、もしくは別様に清浄するための可変の時間的持続時間の初期的な流動または圧力のパルス、すなわち、「予備パルス」４０２を提供する。本システムは、その後、本明細書に説明されるように、脈管または器官への療法的注入を提供するための、類似する、もしくは可能性としてより小さい、パルス振幅（４０４、４０６、４１０等）のパルスを提供する。

注入の圧力、ステップ数、パルスおよび時間は、本開示の範囲内で変動し得る。圧力応答の実施例が、図４Ｂに示され、線４２０は、分析下の組織のベースライン圧力である、落水圧（ＷＰ）である。曲線４２２および４２４は、図４Ａのパルスの印加に起因する血流に伴う、印加された圧力の変動ならびに印加された圧力を示す。流動は、印加された療法パルスの過程にわたって改善する。

図８は、本主題の一実施形態による、予備パルスおよび後続パルス／注入の送達に関する、開ループブロック図８００を示す。開ループ構成では、流動または圧力パルスが、固定された、もしくは所定のパラメータにおいて注入される。種々の実施形態では、ポンプコントローラ８１０は、入力（例えば、８０１、８０３）を受信し、ポンプおよび送達される注入液または複数の注入液（例えば、図８の８１１、８１２、ならびに／もしくは８１３）のアルゴリズム制御を実施する。注入液は、注入カテーテル８３０の注入管腔に送達される。種々の実施形態では、本システムは、注入液のタイプ、圧力、流量、用量、温度、および他のパラメータを含む、注入液の送達を制御することができる。種々の実施形態では、本システムは、１つ以上の栓塞バルーンの圧力および膨張を制御することができる。種々の実施形態では、本システムは、とりわけ、注入液およびバルーンパラメータ等のシステムの複数の側面を制御することができる。

図９は、本主題の一実施形態による、予備パルスおよび後続パルス／注入の送達に関する、閉ループブロック図９００を示す。本構成では、注入圧力、流量、体積、または率が、リアルタイムで、もしくは流量、解剖学的構造、圧力、抵抗、冠状動脈内ＥＣＧ、または類似する生理学的測定値を含む、測定／感知される脈管パラメータに従って統制され得る。種々の実施形態では、ポンプコントローラ９１０は、オペレータからの入力（例えば、９０１、９０３等）、および１つ以上のセンサ（例えば、９３０、９４１等）によって感知される１つ以上のフィードバック信号（９５０、９２５、９１５）からの入力を受信し、ポンプおよび送達された注入液もしくは複数の注入液（例えば、図９の９０９、９１２、ならびに／もしくは９１３）の閉ループアルゴリズム制御を実施する。注入液は、注入カテーテル９３０の注入管腔に送達される。そのような設計は、感知される信号からのフィードバックが、コントローラがアルゴリズム的に制御される注入液を提供することに役立つことを可能にする。そのようなセンサは、生理学的状態および／または測定されるパラメータに基づいて、注入を修正することができる。感知されるパラメータのうちのいくつかは、限定ではないが、圧力、流量、インピーダンス、心臓周期等を含む。種々の実施形態では、本システムは、測定されるパラメータを使用し、注入液のタイプ、圧力、流量、用量、温度、および他のパラメータを含む、注入液の送達を制御することができる。種々の実施形態では、本システムは、測定されるパラメータを使用し、１つ以上の栓塞バルーンの圧力および膨張を制御することができる。種々の実施形態では、本システムは、測定されるパラメータを使用し、とりわけ、注入液およびバルーンパラメータ等の本システムの複数の側面を制御することができる。

微小血管流動の回復に基づく療法

微小血管機能障害、すなわち、ＭＩおよびＭＶＯを検査する過程において、心膜外冠状動脈閉塞が、特に、心筋内毛細血管を含む、遠位圧力の急性かつ甚大な喪失を引き起こすことが観察されている。収縮する心室内の壁内圧力は、収縮期−拡張期を伴う周期性である。毛細血管は、したがって、完全または部分的にのいずれかに当てはまるように閉鎖し、微小血管系に給送する心膜外冠状動脈内の正常な血流および正常な血圧の場合に生じるものより大きく開放する可能性が高い。これは、心外膜流の速度測定によって、かつ小さすぎて赤血球または白血球を収容することができない毛細血管（例えば、微小血管直径は、１０μｍ未満である）を示し、血小板もしくはフィブリン等の散在された血栓要素を伴う、急性心筋梗塞の組織学的評価において示される。これらの観察は、心膜外冠状動脈栓塞が、微小血管系低血圧を引き起こし、壊滅的な動的虚脱および部分的または完全な微小血管系閉塞に関する条件を生成することを強く示唆している。

微小血管系虚脱をモデル化するための１つの方法は、心筋収縮組織内の微小血管系の流体力学分析を実施することである。ラプラスの法則が、以下のように、開放した毛細血管を持続するために要求される、圧力を統制する。

Ｔ＝Ｐ×Ｒ

式中、Ｔは、血管壁内の張力であり（例えば、ｋｇ／（ｓ２）の単位である）、Ｐは、脈管壁を横断する圧力であり（例えば、ｋＰａ）、Ｒは、血管の半径である（例えば、ｍｍ）。ラプラスの方程式から、半径が、非常に小さい状態になるにつれて、閉鎖毛細血管を開放するために要求される圧力が、非常に大きくなることが観察され得る。さらに、ポアズイユの方程式は、以下のように、流動に対する抵抗をモデル化するための方法を提供する。
脈管抵抗（ＶＲ）は、（血液粘度×脈管長）／Ｒ４に比例する。

したがって、血液粘度が比較的に一定であることを仮定して、血管抵抗は、脈管の半径の４乗に反比例する。脈管半径が、半分収縮するにつれて、元の血管抵抗ＶＲＯは、以下のように、１６倍に増大する。
ＶＲ＝ＶＲＯ／（０．５４）＝ＶＲＯ／（０．０６２５）＝１６ＶＲＯ

したがって、冠状動脈のステント留置等の介入を介した血圧および血流の回復は、閉鎖毛細血管床を開放するための十分な圧力を供給せず、毛細血管を、心臓サイクル間の継続する周期的圧縮／弛緩に伴って、部分的または完全に閉鎖されたままにさせる。正常な毛細血管機能のこれらの生理学的な外乱は、微小血管閉塞、慢性毛細血管栓塞（梗塞部位における非常に後期のガドリニウム増強を示す、ＭＲＩ撮像によって立証されるような低速流を伴う）の重要な構成要素である。

本主題は、心膜外冠状動脈を開放するだけではなく、低圧力に起因して毛細血管栓塞を反転させ、また、血栓、微小血管痙攣、および心筋細胞死をもたらす、毛細血管内の低流動または流動のない状態の他の原因を軽減させることも行うための機構を提供する。したがって、本主題は、ＭＩの慢性合併症および結果として生じる虚血、鬱血性心不全、不整脈、心室動脈瘤、心筋破裂、好ましくない予後、再発性の臨床的事象、ならびに種々の重度の負の心臓合併症に対処する。本主題が、末梢血管疾患（肢部）、卒中（脳）、腎不全（腎臓）、および他の身体部分への血流に影響を及ぼす疾患等の他の疾患にも適用され得ることをさらに理解されたい。

療法
本願のいくつかの療法構成要素は、狭窄、閉塞、炎症、再灌流傷害、および慢性機能不全を含む、微小血管機能低下の生理学的かつ生物物理的軽減を含む。種々の実施形態では、全身的に冠状動脈カテーテルを通して局所的に注入される、化学療法剤の添加が、静脈内等での経路によってより長い時間周期にわたって辿られ得る。種々の実施形態では、冠状動脈直接薬物注入は、全身注入の状態になる。限定ではないが、抗血小板薬、急性および慢性トロンビン阻害剤（直接ならびに間接の両方）、および一酸化窒素供与体ならびに一酸化窒素合成酵素の刺激薬を含む、血管拡張剤を含む、いくつかの薬物クラスが、説明される。

例えば、種々の実施形態では、直接トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびその分子類似体、血小板受容体阻害剤、すなわち、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、Ｘ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、ならびにフィブリン阻害剤およびフィブリン線維素溶解薬）等の抗凝集剤の形態にある抗血小板薬が、使用のために入手可能である。

療法的および診断的性質を有する、血管拡張薬が、溶解療法薬が注入される際に、リアルタイムで微小血管系を血管拡張させるために使用され得る。いくつかの実施例は、ニトログリセリン（ＴＮＧ）、低用量ドーパミン、アデノシン、アセチルコリン、パパベリン、ヒドララジン、チャネル遮断薬、および他のものを含む。

療法的注入のためのデバイス
本主題は、微小血管機能障害の査定のための種々の注入カテーテルを提供する。種々の実施形態では、カテーテルは、カテーテルの遠位先端をある部位に送達するため、およびカテーテルの近位端から管腔を介してカテーテルの遠位端に注入液を送達するための、圧力感知型能力を有し得る、ガイドワイヤを受容するように適合される。種々の実施形態では、注入液は、注入管腔によって送達される。種々の実施形態では、カテーテルは、圧力感知型または標準的なガイドワイヤを受容するためのガイドワイヤ管腔を含む。

ある実施形態では、カテーテルは、種々の管腔を含む。注入管腔と、ガイドワイヤ管腔とを含む、実施形態では、注入管腔およびガイドワイヤ管腔は、別個であり、相互に隣接する、または相互に同軸であるように配向され得る。注入管腔は、薬物送達のために、または診断もしくは療法的注入、またはそれらの組み合わせのための、注入液の送達のために使用され得る。種々の実施形態では、カテーテルは、直接的に、または圧力感知型ワイヤを介してのいずれかでの、圧力監視のための管腔を含む。種々の実施形態では、圧力監視のための管腔は、圧力感知型ガイドワイヤを受容し得る。種々の実施形態では、カテーテルは、注入液の送達および圧力感知のための専用管腔を含む。種々の実施形態では、カテーテルは、注入液の送達、圧力感知のため、およびガイドワイヤを収容するための、専用管腔を含む。種々の実施形態では、カテーテルは、注入液の送達、薬物送達、および圧力感知のための専用管腔を含む。種々の実施形態では、カテーテルは、注入液の送達、薬物送達、圧力感知のため、およびガイドワイヤを収容するための、専用管腔を含む。注入液管腔は、孔、スロットを有し得、または別様に、血管の中へのより安全な注入のために（診断的もしくは療法的）流動を拡散させることが可能である。

種々の実施形態では、カテーテルは、これがその中に常駐する脈管の壁から離れるようにカテーテルを押勢し、より安全かつより一貫した圧力測定を提供するように適合される、羽根またはフィンを含む。種々の実施形態では、羽根またはフィンは、これがその中に常駐する脈管内でカテーテルを心合させるように適合される。種々の実施形態では、羽根またはフィンは、脈管の壁から離れるようにカテーテルを押勢する、ならびに／もしくは脈管内でカテーテルを心合させるように適合される、流体力学的品質を含む。

種々の実施形態では、流体力学的衝撃を伴うシャフト設計、羽根、またはフィンが、カテーテルの表面上に遠位に設置され、流体力学的流動をカテーテルの周囲に均等化し、ベルヌーイ原理を介してカテーテルを血流の中心流の中に押進し得る。

これらの羽根はまた、周囲の動脈または血管構造内での正確な圧力測定を促進するために、カテーテルの遠位端における開放チャンバの中に血液を指向し得る。

カテーテルの種々の実施形態では、カテーテルの遠位端の少なくとも一部が、より可撓性であるように作製される。種々の実施形態では、可撓性は、カテーテル材料のデュロメータ、切欠のパターン、または両方の変化によって向上される。種々の実施形態では、切欠は、流動拡散のための渦巻状または他のパターンを作製するように実施される（より安全な注入のために、噴射を回避する）。種々の実施形態では、パターンは、全てが、典型的には、レーザまたは他の微小機械加工方法によって作成される、円形、不規則的パターンである。示差的剛度が、これらのパターンによって、または先端区画が、追跡するためだけではなく血液を遠位圧力チャンバの中に格納するためにも有益であるパターンにおける、示差的可撓性を有することを可能にするように、サイズおよび密度を変化させる、種々のパターンの孔等の他の方法によって生成されることができる。

種々の実施形態では、変化するサイズ、形状、および密度を伴う複数の微細孔が、カテーテル先端または近位構成要素の応柔性の変動を可能にする。

種々の実施形態では、カテーテルの遠位先端を通したガイドワイヤの挿入および退出のための遠位孔または管腔が、「迅速な交換」構成を含む、標準的介入方法を使用してカテーテルを設置するために圧力ガイドワイヤを利用することを可能にする。適切な設置が、達成されると、圧力ガイドワイヤは、逆方向に引き戻され、圧力感知モードを促進し得る。ワイヤは、血液または組み合わせられた他の流体（診断薬ならびに／もしくは注入液等）が、正確な圧力測定を提供するため、切欠、孔、またはスロットを通して血圧への完全な暴露を確実にする、カテーテル本体内のチャンバの中に引き戻される。

種々の実施形態では、本システムは、ガイドワイヤ、圧力ガイドワイヤ、またはカテーテルの遠位端上に位置する、電極のいずれかにわたって、冠状動脈内ＥＣＧを測定することを可能にする。

種々の実施形態では、示差的孔パターンは、応柔性を改変するだけではなく、注入液の流動に対する抵抗を改変することも行うために長手方向に変動し得る。本構成では、カテーテルを長手方向に辿った流動の示差的退出が、達成されることができる。種々の実施形態では、流動の等しい退出が、孔、渦巻、およびそれらのパターンを使用して達成されることができ、これは、カテーテルの軸を辿った長手方向の関数として、抵抗を減少または増加させるように全身的に変動される。種々の実施形態では、孔、切欠、および渦巻のパターンは、種々の圧力における相対的流体退出を制御するため、ならびに遠位先端の応柔性を改変し、遠位圧力感知を可能にするための圧力ワイヤであり得る、ガイドワイヤにわたるカテーテル操向および追跡を促進するための、多機能を有する。

ガイドワイヤの挿入を可能にする、ワイヤーベースの実施形態では、カテーテルの遠位先端もまた、種々の孔、切欠、楔状部、渦巻、または他の開口を含み得る。種々の実施形態では、開口パターンは、面取りまたは傾斜され、血液を結果として生じる封入チャンバの中に押進もしくは押勢する。

組み込まれる出願、すなわち、２０１７年１月４日に出願され、２０１７年７月６日に第ＵＳ２０１７／０１８９６５４ Ａ１号として公開されたものであって、２０１６年１月４に出願された、米国仮出願第６２／２７４，７４４号、２０１６年４月８日に出願された、米国仮出願第６２／３２０，２３０号、２０１６年７月５日に出願された、米国仮出願第６２／３５８，４３３号、および２０１６年８月２４日に出願された、米国仮出願第６２／３７９，０７４号の利益を主張する、米国特許出願第１５／３９８，４７０号、前述の特許出願の全ての優先権を主張する、２０１７年７月１３日に第ＷＯ２０１７１２０２２９Ａ１号として公開された、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／１２１８１号、ならびに２０１７年９月１９日に出願された、米国仮特許出願第６２／５６０，５４５号（その全てが、参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるもの等の付加的なカテーテル設計が、提供される。

局所的な薬物および注入液の注入プロファイル
急性、亜急性、および慢性心筋梗塞は、その全てが、血栓、細胞、タンパク質性物質による腔内塞栓化、ならびに、ひいては、毛細血管サイズを減少させ、正常な血流を妨げ、重度の虚血および壊死を生成する、相対的局所的心筋低血圧の両方を引き起こし得る、微小血管栓塞、微小血管閉塞、壊滅的な微小血管虚脱から結果として生じる。本主題の種々の実施形態では、療法は、注入プロトコルおよび注入される局所的薬品を伴う。

本主題の種々の実施形態は、高血圧症から結果として生じる微小血管虚脱を治療するための制御された注入液プロファイルを提供する。微小脈管が、心臓を介して動脈に供給される周期的血圧を利用するよりも、外部ポンプからのような持続的流動を利用することで、はるかに良好に開放され得ることが見出されている。

例えば、外部ポンプは、典型的には、天然心臓収縮を介して供給されるような周期的に変動する収縮期−拡張期の圧力ではなく、圧力の持続的印加を可能にする。これは、圧力／時間積分を計算する（およびｒｍｓ等価圧力を使用する）ことによって実証されることができ、これは、最初に開放し、開放を維持することの両方のための微小血管系上での持続的圧力が、着目組織への流動を維持するためにはるかにより良好であることを示す。いくつかの計算では、流動の改善は、匹敵する圧力に関して、ポンプによって１０倍またはそれを上回るほど大きくなる。

外部ポンプの別の療法的恩恵は、ポンプによる圧力が、超生理学的な値において挿入され得ることである。例えば、本主題のいくつかの実施形態では、高いポンプ圧が、持続的または周期的流動注入によって生成される。遠位微小血管系の中への注入が、流体力学に適用されるオームの法則Ｐ＝Ｑ×ＶＲ（すなわち、圧力は、流量×微小血管抵抗ＶＲに等しい）を介して背圧を生成する。

本主題の種々の用途では、流動注入は、「リアルタイム」の規則的かつ持続的な正確な圧力制御を達成するために、閉ループシステム内に設置され得る。著しく高い血管内圧は、左または右心室の供給を介して発生されるその心臓圧に悪影響を及ぼすものではない。例えば、高血圧において左心室によって発生される、高圧力値（２００ｍｍＨｇまたはより高い値等）は、心筋壁に過度の応力および歪みを加え、したがって、収縮期の間の微小血管系上に強い閉鎖圧力を加える。また、これらの非常に高い圧力は、全身を高血圧症に曝し、これは、さらに早急に、甚大な負の臨床結果をもたらし得る。したがって、局所的な心筋血管内圧を上昇させ、高血圧症の誘発によって閉鎖された毛細血管を血流力学的に開放することを考慮することは、非常に困難である。

逆に、カテーテルによって実質的に高い局所的圧力を供給することが、達成され得る。本主題の種々の実施形態では、近位脈管は、バルーンによって遮断され、したがって、身体を局所的高血圧症から保護する。

種々の付加的な実施形態では、バルーン栓塞は、不可欠ではない。制御された流率が、圧力微小血管抵抗を変動させ、薬物が注入液内に含まれているかどうかにかかわらず、療法的と見なされるレベルまでの微小血管系への流動を確立するように調節されることができる。

可変の注入率における注入圧力は、微小血管抵抗の直接的尺度であり、組み込まれる出願において議論されるように、局所的微小血管構造の機能または機能障害に関する診断である。

具体的には、流体静力学的に閉鎖された毛細血管の最初の開放のために使用されるべき、ポンプによって供給される高い圧力は、微小脈管を調製し、療法溶液をより良好に受入するために利用される、「予備パルス」である。これらの毛細血管が、開放するにつれて、流体力学的抵抗の減少を反映する、遠位注入圧力の測定可能な降下が、可視化されるであろう。本圧力変化または降下は、リアルタイムで測定され、流体静力学的な開放が生じたときのためのオペレータへのフィードバックとして使用されることができる。圧力降下はまた、測定され、所望の結果のための注入圧力を調節する、閉ループ制御プログラムに適用され得る。例えば、コントローラは、一定の注入液流を維持するように調節され得る。コントローラは、微小血管系への薬物の送達率を最大限にするように調節され得る。コントローラはまた、パルス状の圧力波形を発生させ、ＭＶＯ等の微小血管機能障害の動的測定値を取得するために使用され得る。

注入液を含有する薬物の注入は、凝集および鬱滞した細胞を一掃し得る。そのような手技は、虚血性事象の間に閉塞した微小血管系内で見出される、血小板、白血球、赤血球、およびタンパク質性物質に影響を及ぼし得る。

注入パルスシーケンス

注入液ポンプを採用する、本主題の種々の実施形態では、送達される制御された注入は、種々の影響を及ぼし、明確に異なる、結合された、時間的に関連する、流量／圧力および／またはパルスシーケンスにおいて印加されることができる。パルスシーケンスは、手動で、またはポンプによる精密な流動パターンを安定させ、生成するためのフィードバック機構を含み得る、自動制御システムによって、制御され得る。注入の安全性が、フィードバックおよび閉ループ制御を介して向上される。例えば、流動が高すぎる圧力を生成した場合、ポンプ流は、システム原理および制御理論に従って停止、減少、または別様に限定されることができる。種々の実施形態では、リアルタイムの圧力、抵抗、および流量の可視化に加えて、視覚または音声警報が、トリガされ、オペレータに超過圧力もしくは過少圧力条件を警告してもよい。

本主題の種々の実施形態では、注入プロファイルは、構成要素内に分離されてもよい。例えば、種々のアプローチにおいて、パルスシーケンスは、「予備パルス」および「後続パルス」または流動注入を含み得る。

「予備パルス」

流動を受入する、それらを開放する、またはそれらを伸長させるように微小脈管を調製しながら、同時に、薬物を送達する、「予備パルス」。予備パルスは、狭窄または栓塞した微小血管系を開放し、ある場合には、薬物送達を開始するための調製ステップである。予備パルスは、例えば、流体静力学的に栓塞した微小脈管を開放するために設計された高流量または高圧であることができる。このための注入液は、乳酸リンゲル液、ナトリウム、塩素、カリウム、グルコース、乳酸塩、および同等物の有益な濃縮物を含有する、他の晶質液等の単純な液体であってもよく、加えて、薬物含有溶液であってもよい。

種々の実施形態では、本予備パルスの持続時間は、局所的な遠位圧力測定、および心筋抵抗、流量、または心機能（圧力ならびに心室機能測定値もしくは冠状動脈内ＥＣＧ）のリアルタイムの観察からのフィードバックによって、誘導され得る。種々の実施形態では、予備パルスの持続時間は、計算された圧力または抵抗が、ある所定の値もしくは初期の圧力もしくは抵抗の相対的割合値まで降下したとき、限定または停止されることができる。

予備パルスは、高圧であり得、これは、心室自体によって発生されるものではなく、かつ高い圧力の臨床的症候群において微小血管を閉鎖する、高い心筋内圧力を発生させないため、「高血圧症」より安全である。

種々の実施形態では、予備パルスは、ＱＲＳと心電図の複合体を利用して、または周期的である遠位圧力測定を介して、または心室壁の壁内構成要素内のより低い圧力を判定するための任意の他の手段を介して、拡張期にわたってタイミングを合わせられ得る。また、周期的な天然心筋収縮および微小脈管脈動自体が、診断／療法溶液の潜在的に有用な撹拌を提供する。

種々の実施形態では、予備パルスは、微小血管系内の毛細血管が完全に充填され、固定パターンにおいて圧力の上昇を伴わずにはさらなる流動を受入し得ないことを示す、所与の値において飽和する、遠位圧力の上昇を追跡する、フィードバックを通して誘導される。

後続パルスまたは流動注入

予備パルスの後、後続の流動注入が、実施され、開存性または部分的に開存性の微小脈管と比較して、微小血管系の栓塞した脈管への薬物送達を最大限にする。種々の実施形態では、後続パルスまたは流動注入は、安全性および有効性の目的のための遠位圧力の監視を伴う、制御された流動注入である。測定された遠位圧力が、危険なレベルまで上昇した場合、流動は、コンピュータ調節アルゴリズムを使用して、自動的かつ制御可能に低減または停止されることができる。種々の実施形態では、流動は、オペレータに信号を提供する、手動で制御されるオペレータベースのシステムによって、制御可能に低減または停止されることができる。

種々の実施形態では、注入相の間、低圧が、有利なこととして、低圧における微小血管抵抗の急激な増加を発生させる目的のために採用され得る。検査は、心筋流量（Ｑ）と抵抗（Ｒ）との間の自然対数関係を示し、流率が降下する際に、急激な抵抗増加を伴う。種々の実施形態では、本低流量−低圧注入方略は、（低圧力−低流量の注入に起因する）閉塞した微小血管系および開存性微小血管系の抵抗をより均等化することができる。これは、ひいては、これらの２つの並列抵抗（閉塞／非閉塞微小血管系）を均等化し、これは、したがって、比例的かつ絶対的により多い流動を栓塞した、または部分的に栓塞した微小脈管に送達する。予備およびインパルスのシーケンスは、連鎖し、時間を通して繰り返されてもよい。

本主題の種々の実施形態では、近位バルーン栓塞は、これらの予備および療法注入シーケンスの一部である。近位脈管が、栓塞されるにつれて、実質的に全てのポンプ流が、遠位脈管の中に指向される。

本主題の種々の実施形態では、部分的なバルーン栓塞が、遠位圧力を監視することによって達成される。冠状動脈残圧（ＣＲＰ）と収縮期の圧力との間に存在する圧力値が、部分的なバルーン栓塞を示し、フィードバックループにおいて、脈管を部分的に栓塞された状態に保つために使用され得る。実験的および理論的なモデル化検査が、注入−流量関係が、線形システムを成すことを実証する。本システムは、線形であるため、流動（ポンプ流および生来冠状動脈流）の重畳は、実行可能なモダリティである。本アプローチの１つの利点は、脈管が、注入液および順方向の生来の（酸素化された）血液の混合物によって灌流され、したがって、そのようなパルスシーケンスが、遠位心筋虚血のリスクを伴わずに非常に長い時間にわたって実施され得ることである。線形システムにおける流動の線形重畳は、生来の順方向血流に並列である、ポンプを介した必要な注入圧力を介した遠位微小血管抵抗の正確な測定を可能にする。

種々の実施形態では、説明されるような、二重またはそれを上回る（例えば、３倍、４倍、またはそれを上回る）流動の重畳もまた、生来流動の測定を可能にする。本アプローチでは、ポンプによって供給される増分流動が、生来流動に添加され、増分圧力上昇を提供する。線形性が、遠位抵抗測定を可能にし、これは、（ポンプからの）増分の既知の制御された流動によって徐算される、増分圧力に等しい。本既知の抵抗は、次いで、生来流動を計算するために使用されることができる。

例えば、ポンプ流が、依然として動作している間、総流動は、生来およびポンプ流の総和である。抵抗が、既知である場合、流動は、個々に計算されることができる。ポンプ流が、停止され、抵抗および残圧が、既知であるとき、生来流動は、同様に計算されることができる。

流動重畳は、付加的な測定選択肢を提供する。例えば、冠状動脈流動が、以下のもの等の方法を使用して測定されることができる。種々の実施形態では、カテーテルが、定位置に設置され、圧力ワイヤが、設置され、流動注入が、開始される。既知の挿入された流動によって除算された増分圧力は、抵抗に等しい。その結果、総流動が、計算され、生来流動は、総流動−流動の減算である。

血流予備量比

本明細書に説明される流動重畳を使用して遂行され得る、別の測定は、血流予備量比（ＦＦＲ）、すなわち、心膜外冠状動脈内の狭窄重症度を判定するためのパラメータの測定を含む。本主題の一実施形態では、ＦＦＲを測定するための方法が、以下のステップの組み合わせによって取得される。流動注入カテーテルが、狭窄の近位に送達される。大動脈圧力が、誘導カテーテルによって、または狭窄の近位の圧力を測定する、別個の圧力ガイドワイヤによって測定される。圧力感知を伴うガイドワイヤが、狭窄を交差するために使用される。注入カテーテルを通したポンプによる増分流動が、開始される。増分圧力測定値が、ポンプからの既知の流動に伴って取得される。狭窄抵抗が、既知の冠状動脈流動によって除算される狭窄を横断した圧力降下として計算され、これは、総流動−注入された流動として計算され得る。

絶対心筋抵抗

種々の実施形態では、本明細書に説明される方法は、絶対動的心筋血管抵抗（ｄＭＶＲ）を測定するためのアプローチを提供する。ＭＶＲは、抵抗が、異なる流動注入率において変動し、低流動値において指数関数的に増加するため、「動的」と呼ばれる。図１３は、微小循環が、流動がゼロに接近するにつれて指数関数的に低減することを実証する、ある検査からの動的心筋血管抵抗（ｄＭＶＲ）対流率のプロットを示す。既知の流量および遠位圧力を利用する計算が、各流率における絶対心筋抵抗（抵抗＝圧力／流量）を提供することができる。本明細書に提供されるアプローチは、同時の遠位微小血管抵抗および狭窄ＦＦＲの測定を可能にする。

種々の実施形態では、一定圧力方法もまた、器官内の微小血管抵抗の判定を提供するであろう。本方法の一実施形態では、ポンプが、入力動脈栓塞（バルーンまたは他の閉塞デバイス等による）の有無のいずれにかかわらず、利用される。圧力が、注入が開始されるにつれて監視される。種々の実施形態では、圧力レベルを増加または減少させる注入シーケンスが、ポンプ率を調節することと、背圧を監視することと、各圧力レベルにおいて、ポンプ流量を記録することとから制定される。本結果は、圧力−流動の複合セット内にある、または任意の所望の範囲内である。流量は、各範囲において測定され、下記の説明におけるように分析され得る、圧力−流量関係を発生させる。

微小血管抵抗の判定：注入液の重要性

任意の器官の微小血管抵抗を判定するための制御された流動注入ならびに制御された圧力の１つの診断方法が、注入または診断流体として使用される注入液に応じて修正されることができる。

具体的には、流体がニュートン流体または非ニュートン流体であるかの重要性が、抵抗の結果に重要な影響を及ぼす。任意の電解質水ベースの医療用流体等のニュートン流体の利用は、血液または他の非ニュートン流体よりもはるかに優れている。ニュートン流体の利用は、実験によって証明されるように、特に、心臓において、非常に線形である、微小血管抵抗のはるかにより正確な実証を可能にする。非ニュートン流体の利用は、そのような器官の微小血管抵抗を非線形であるように現れるようにし得る。ニュートン流体はまた、優れた診断溶液としての役割も果たし、典型的には、酸素を欠くため、虚血をより良好に制御するために使用されることができる。ニュートン流体はまた、強力な血管拡張剤として作用し、そのため、心臓組織は、挟着せず、さらに流動を線形化し、これは、診断試験および療法的灌流を向上させる。ニュートン流体の使用は、したがって、比較的に低流率において改良された圧力応答を提供することができる。種々の用途では、５ｍＬ／分と同程度に低い流率が、優れた圧力応答をもたらし得、これは、組織のために安全である圧力レベルにおける診断および療法用途を可能にする。

生理食塩水、乳酸リンゲル液、または他の水ベースの電解質流体が、複数の理由のために有用である。それらは、以下のような診断効果および恩恵を提供する。
（１）線形性が、微小血管系内で証明されることができる。
（２）低粘度の流体が、非常に小さく、それらの微視的サイズおよび遠位場所によって変化する抵抗を受ける末端毛細血管を表す、例えば、心膜内の遠位微細脈管に、より容易にアクセスする。これらの脈管の遠位場所は、血圧カスケードの遠端において起こる、二次的課題を生成し、診断シーケンスの間に妨害されてない流動の問題を著しく悪化させる。
（３）誘発される制御された低酸素症：
（ａ．）記載されるような電解質溶液もまた、心筋内に虚血を誘発するため、非常に推奨される。血液または他の酸素含有流体の利用は、酸素が血管拡張を最大限にするため、診断効果を改変する。上記の晶質等の流体は、殆どまたは全く酸素を含有せず、したがって、流体力学的薬品としてだけではなく、酸素を欠いているため、低酸素性血管拡張を誘発するための最適な流体としても、別個の役割を満たす。
（ｂ．）乳酸リンガー溶液等の製造された晶質液はまた、患者内または患者の母集団を横断して非常に一貫した製品比較を提供するが、注入液としての薬剤もしくは血液の利用は、診断流体が、微小血管系へのその影響によって診断システム内に好ましくない変化を生成するにつれて、診断の質に悪影響を及ぼすため、母集団値を判定することにおいて、または同一の患者における診断工程においても実質的な誤差を誘発する。工程および患者にわたって一貫である。血液、血液製剤、または他の生体流体を使用することは、他の診断のための恩恵を有し得るが、ヘモグロビン、タンパク質、微小血栓等の血液の性質を変化させることおよび他の生物学的改変は、微小血管抵抗の判定に不正確性を誘発するであろう。

高タンパク質含有量を伴う流体も、同様に、非線形性を引き起こし得る。

要約すると、冠状動脈微小血管系の非線形性は、血液の非ニュートン流体力学的特性に匹敵する。実験は、晶質注入液等のニュートン流体を使用するとき、微小血管抵抗が、線形であることを実証している。

モル浸透圧濃度

注入液は、モル浸透圧濃度を含む、いくつかのパラメータに基づいて選定されることができる。例えば、高浸透圧注入液が、組織から流体を引き出すために使用されることができる。例えば、浸透圧勾配が、治療される組織内の浮腫を低減または防止するために使用されることができる。

故に、注入液は、限定ではないが、溶液がニュートン性である程度、溶液の酸素化の割合、および溶液のモル浸透圧濃度を含むいくつかの特性に基づいて選択されることができる。

微小血管抵抗を判定する方法

器官内の微小血管抵抗を判定する方法は、単に注入圧力を注入流量で除算することだけでは、不正確度を伴う。これは、特に、抵抗計算を混乱させる、（一定または可変のいずれかの）オフセット圧力が存在するときに当てはまる。

一連の増加または減少する流量もしくは圧力の階段的ステップを横断した微分アプローチを利用することが、本オフセットを排除し、非常に正確な微小血管抵抗測定値を発生させる。実験は、生体器官の場合では、抵抗が、圧力／流量微分のプロットから生じる、非常に線形であることを示す。本線に適合する曲線が、血管抵抗の正確な記録を傾きとして発生させる一方、その切片は、「ゼロ流動圧力」であり、これは、ＤＣオフセットを反映するため、診断にとっても同様に有用である。

典型的な心臓では、圧力ＤＣオフセットは、遠位心筋床の中への側副毛細血管流動から結果として生じ、多くの場合、「冠状動脈楔入圧力」と称される。本圧力は、微小血管抵抗を測定する際の実質的な誤差の最も明白な原因である。これは、減算によって排除され得るが、本方法に対する欠点は、それらが、楔入圧力測定を要求し、また、プロセス全体を通して変化し得ることである。

本微分切片診断方法は、バルーン等の栓塞デバイスの有無を問わず、使用され得る。しかしながら、これは、非ニュートン流体が誘発する非線形性に起因して、上記の理由のために流動する血液を利用すると、あまり正確ではない可能性が高い。微小血管抵抗を測定する従来的な方法は、ＩＭＲ、ＦＦＲ、ＣＦＲ、および類似の指数に関して本問題を被る。

注入液補充の療法効果

注入流体からの療法効果もまた、ニュートン流体から恩恵を得る。本流体が、非線形システムを線形システムに変換するだけではなく、晶質のより低い粘性が、薬物または他の療法薬を含有する療法流体が生物系の最小微小脈管に到達するためのアクセスも可能にする。他の療法薬は、酸素を含有するものを含み得（例えば、診断工程が酸素を伴わずに行われた後）、療法薬物は全て、浮腫が、通常の器官機能への干渉を引き起こしている、浮腫性の生物器官からの流体を除去するための高浸透圧溶液を提供する、グルコース−インスリン−カリウム（ＧＩＫ）等の前述に説明される薬物の組み合わせである。

一定の流量または定義された圧力方法を使用した、診断および療法流体注入を使用するためのカテーテル

注入カテーテルは、微小血管抵抗を含む、微小血管機能を正確に判定する重要な要素である。重要な特徴は、以下を含む。
（ｉ）近位の圧力測定センサ
（ｉｉ）圧力測定ガイドワイヤまたは他のセンサをカテーテル先端から遠位に設置する能力
（ｉｉｉ）注入が、適切なパラメータによって生成されるとき、Ｐ−Ｑ微分切片方法が、適用可能である。バルーンまたは他の方法による脈管閉塞は、本方法が機能するために要求されない。

圧力測定能力は、本方法が、継続中の一定の血流による影響を受けないため、脈管栓塞を要求しない。定義された流体注入は、本ベースライン流動に対する摂動を発生させ、本摂動は、微分計算において使用される。

新規の診断考慮点

心臓心内膜の虚血および梗塞に対する脆弱性が、周知である。心筋梗塞サイズを査定するためのモデルが、心筋微小血管抵抗から導出されることができる。遠位心筋微小血管系の解剖学的な考慮点は、虚血性および梗塞性の心筋組織に関する明確に定義された形状をもたらし、これらは、典型的には、虚血のレベルおよび虚血の持続時間によって定義されるような健康の種々の状態にあり得る、線形心膜内区域として出現する。心筋梗塞サイズは、心筋の壊死波の厚さに関連し、これは、経時的に心内膜から心外膜に進展する。

カテーテル方法によって梗塞サイズを測定するための診断方法が、磁気共鳴映像等の外部撮像手技の必要性を排除し得る。

微小血管抵抗が、したがって、（大きい心外膜冠状動脈が、血液源である）心外膜から、毛細血管血液供給の末端区域を表す、毛細血管網を辿って、Ｔｅｒｒｙ遠位心内膜まで測定される。

並列システム分析方法が、微小血管抵抗を心外膜から心内膜までの並列抵抗としてモデル化する。典型的な分析アプローチは、以下のようなものであり得る。
（ｉ）ＣＭＲ技法を使用して近年取り入れられているレンディング強調によって可視化される、１）健康である、２）浮腫性であるが、生存している、３）生存しているが、機能していない、または４）ＣＭＲ撮像における微小血管閉塞によって可視化されるような死滅した組織から成る、３つのコンパートメントモデル。
（ｉｉ）健康な、死に瀕した、または死細胞の本カスケードは、毛細血管の開存性もしくは進行性閉塞、検査されるべき筋肉の面積、および心臓壁厚の場合におけるような筋肉の厚さに起因する、組織伝導性を利用する、３つ以上のコンパートメントモデルによって特性評価される。
（ｉｉｉ）心膜外冠状動脈から心筋梗塞サイズまで測定される、微小血管抵抗を関連付ける、連立方程式系が、式Ｒ＝ρＬ／Ａを利用して記述され得る。

絶対冠状動脈側副血行路

種々の実施例では、本明細書に説明される方法は、絶対冠状動脈側副血行路を測定するためのアプローチを可能にする。本主体題の種々の実施形態では、冠状動脈側副血行路は、以下によって測定される。
１．上記に説明されるように、注入カテーテルおよび圧力感知を介した遠位の制御された流動注入を用いて、近位バルーン栓塞を冠状動脈内に設置する。
２．増分圧力の変化を伴う増分流動注入を提供することは、遠位心筋抵抗をもたらす。
３．バルーンは、膨張されたままであり、ポンプ流は、停止されたままである。
４．バルーン栓塞を伴う残圧が、測定される。既知の冠状動脈残圧を遠位抵抗で除算したものが、絶対項（ｍｍＨｇ／流量（ｍｌ））において側副血行路に等しい。

これらの技法は、限定ではないが、脳、肺、腎臓、内臓器官、および肢遠位部等の他の器官流動のために使用され得る。

ポンプ流に対する遠位圧力制御フィードバックループ

種々の実施形態では、制御された流動注入システムは、開ループまたは閉ループ関数のいずれかにおいて動作され得る。開ループ関数では、注入流動は、所定の所与の値または複数の値において設定され、遠位圧力は、開ループ構成において測定される。

フィードバック構成では、入力信号が、ポンプを制御し、流動を統制するために使用される。フィードバックのために有用である１つの出力信号は、バルーンから遠位における圧力によって測定される、末梢抵抗である。フィードバック信号に関して、複数の用途が存在する。例えば、サーボループが、圧力の厳密な制御、故に、抵抗が、流動変化を通して一定の遠位圧力を維持することによって可能にされるように、生成されることができる。

種々の実施形態では、フィードバックシステムは、重要な安全機構を提供する。例えば、増加された抵抗または高いポンプベースの流量に起因する過加圧の防止は、最大取得可能圧力を制限することによって行われることができる。本圧力は、典型的には、ユーザによって押動される、９０ｍｍＨｇまたは任意の値等の物理的かつ生理学的圧力であろう。測定される圧力制限は、事前に設定される、および／または手技内で動的に変更されることができる。

種々の実施形態では、フィードバックシステムは、内皮平滑筋−血管緊張機序の完全性を試験するために使用される。自己調整は、心臓流動を複数の生理学的入力信号によって取得されるような所望の値に維持する、天然の生理学的機序である。自己調整系の完全性は、本明細書に説明される方法、および固定された高レベルの流量値を設定し、本高レベルの流量に対する血管応答を観察することによって実装される、臨床処置室内での利用に伴って試験可能である。具体的には、微小血管系は、流量を限定するように試みるにつれて、徐々に収縮する。そうすることによって、身体は、抵抗を増加させ、これは、経時的に増加する圧力線として現れる。本実験は、動物モデルにおいて実施され、検証され、文書化されている。複雑な生理学的測定のためのいくつかの方法（現在は利用可能ではない）が、限定ではないが、以下のものを含む、本フィードバック制御ループによって可能にされる。

自己調整

圧力出力が比較的に一定になるように制御される、実施形態では、一定流動を維持するための入力信号、すなわち、制御ループにおけるフィードバックが、抵抗の正確な表現であり、動的自己調整の尺度として使用されることができる。種々の実施形態では、そのような測定が、リアルタイムで行われることができる。自己調整の構成要素は、内皮剪断による流動感知と、動脈壁内の平滑筋へのフィードバックと、含まれる冠状動脈への血液供給とを含む。

生存能

種々の実施形態では、心筋生存能が、心筋内冠状動脈毛細血管の心筋収縮から結果として生じる、相圧の大きさに関連するため、測定される。種々の実施形態では、相圧の判定が、新たに、または増加された心筋収縮性を刺激するであろう、ドーパミン、ドブタミン、エピネフリン、もしくは他の変力性薬剤等の薬物注入によってのいずれかで、心筋生存能を判定するために使用され得る。これは、相抵抗信号を増加させることおよび相抵抗の増加によって反映される。生存能に関する応力試験は、機序に基づく心筋毛細血管収縮に対する応答の失敗または応答のグレード付けされたレベルによって解釈される。より大きいまたは増加された圧力脈動が、固定された測定可能な方式において、より強力な収縮を示す。

心筋気絶または冬眠および恒久的な細胞死からの弁別

一過性虚血は、心筋が収縮せず、故に、低減された位相性心筋微小血管抵抗が存在する、またはそれが存在しなくなるように、生理学的に心筋に「ショック」を与える。薬物に対する応答は、相抵抗が、薬物注入に伴って増大するにつれて、生存能を示唆する。逆に、薬物注入への不応答は、生存能を殆どまたは全く示唆しない。同様に、冬眠心筋は、収縮性増加薬が微小血管抵抗を増強させる、または増強させることに失敗することのいずれかにつれて、検出され得る。

気泡フィルタ

本制御されたフィードバックシステムの種々の実施形態では、気泡フィルタが、注入システムの近位部分の中に組み込まれる。これは、非常に疎水性の材料のスクリーンを通した通過が後に続く、入口を含む、チャンバを備える。

サーボループ制御システム

本制御されるフィードバックシステムの種々の実施形態は、それによって、バルーン栓塞後の遠位筋肉内の圧力が、安全性のためにポンプコンピュータシステムにフィードバックされる、閉ループモードを含む。例えば、所定の流動安全装置閾値が、手動で設定されてもよく、またはこれは、脈管栓塞の時点において、もしくは脈管栓塞の前に、全身の血圧によって自動的に設定および判定されてもよい。別の実施例として、本方法は、流動によって発生されるような遠位圧力が、決して過剰にならないであろうことを保証するように適合される。過剰な圧力は、遠位微小および心外膜血管系にとって明らかに有害であり得る。別の実施例として、測定または設定された限界を使用することによって、ポンプ指向流動は、値が、生理学的な大きさのものを決して超過しないため、潜在的に有害または危険である値に決して到達することができない。当業者は、他の安全性の利点が、閉ループシステムによって提供されること、および本明細書に記載されるものが、排他的または包括的意味にあることを意図しないことを理解するであろう。

注入の間のバルーン膨張／収縮

種々の実施形態では、冠状動脈栓塞バルーンの膨張および収縮が、アルゴリズムによって自動化され、コンピュータ制御される。これは、本システムが、療法または診断シーケンスの一部としてのバルーンの膨張および収縮、ならびに注入圧力、濃度等の関連付けられるパラメータを制御することを可能にし、再酸素化を可能にし、長期間の灌流を助長する。抵抗は、バルーン膨張の調節によって低値から高値に調節されることができる。本システムは、バルーン栓塞に続く、圧力値および弛緩時間の断続的計算を可能にする。これはまた、流量および酸素化が制御されることを可能にする。本システムのプロトコルは、比較的に長い時間周期にわたって自動化されることができる。本システムは、薬物がより低い濃度において流動することを保ち得、混合および比率を設定ならびに調節することができる。本システムが、任意の所与の療法要件に関して必要に応じてこれらの設定を適応的に変化させ得ることが想起される。

診断
本主題は、栓塞バルーン、すなわち、栓塞の程度を修正するための可変の膨張レベルを伴う、栓塞バルーンを使用して、または栓塞バルーン（もしくは収縮された栓塞バルーン）を用いずに実施されることができる。注入された流動および周囲圧力の重畳として感知される、結果として生じる遠位圧力が、以下のうちの１つ以上等の変数を調節するように適合される、制御アルゴリズムの一部として記録され、使用される。
送達されている、（等張性または別様の）晶質流体の注入率およびプロファイル、
送達されている血液または血液製剤の輸血率、
送達されている薬物の注入率およびプロファイル、ならびに／もしくは
栓塞デバイスによって提供される、栓塞の量。

栓塞の量は、血管または器官内に挿入される本デバイスによって、完全な栓塞から部分的な栓塞に、実質的に栓塞していない状態まで変動し得る。注入のタイミングもまた、栓塞レベルおよび心臓活動に対してタイミングを合わせられ得る。他の変数も、本主題の範囲から逸脱することなく、適用され得る。

波形および流動

本主題は、送達される流体の濃度、送達および生来流体の局所的濃度、栓塞デバイス（例えば、バルーンまたは他の栓塞デバイス）を越えた血液の流率、療法下の脈管または器官への血液の供給もしくは再供給、再灌流療法、微小血管抵抗測定値（他の制御側面と同時に取得され得る）、ボーラス投与または注入の送達、虚血を低減もしくは回避するための長期間の局所的注入を提供するための虚血療法のうちの１つ以上を制御可能に調節および制御するために、完全な栓塞送達状態と、部分的栓塞送達状態と、実質的に栓塞送達ではない状態との間の栓塞制御と組み合わせられる、一定の流動注入を提供し得る、プログラム可能なシステムを含む。種々の実施形態では、これらの制御側面は、種々の組み合わせにおいて、必要に応じて、同時または逐次に提供され得る。カテーテルデバイスの部位の遠位端に局所的な注入される流体または血液の酸素化レベルの変調、細胞療法、および他の物を含む、他の制御も、単独で、逐次、もしくは並行して、種々の組み合わせにおいてであるかどうかにかかわらず、実施され得る。

種々の実施形態では、本システムは、抵抗変化の挿入された流動判定から生来抵抗変化を弁別するための方法として、一定の流動を含む、既知の波形挿入を利用し得る。例えば、側副血管系から結果として生じる、微小血管系の中への流動は、本質的に、周期的である。一定の流動波形を挿入することによって、圧力／電圧のその変化が、心臓自体から生じる「生来流動」と比較した挿入された流動に起因して、把握される。本方法は、一定の流動以外の潜在的に他の波形も利用し、遠位抵抗特徴の照会を可能にするであろう。

「冠状動脈残圧波形」は、内部心臓機能から生じ、微小血管流動に関連する。順方向の直接的冠状動脈流動が完全にない状態では、本流動は、側副血管からのものであるはずである。したがって、「ゼロ流動圧」または「冠状動脈残圧」として現れる、側副血行路に対する感知圧力駆動は、実際には、側副血行路である。これは、したがって、側副血行路の状態を直接査定する方法である。重要なこととして、側副血行路は、動的であり、心血管条件に伴って変化し、時間的に固定されないことが考えられる。本流動の知識は、臨床的に、かつ微小血管閉塞および虚血を理解するために非常に有用であるだろう。

心臓内の全身の圧力または他の圧力に関連する、冠状動脈の遠位栓塞／楔入圧から成るパラメータの利用は、大血管閉塞を査定することにおいて有用であろう。例えば、全身の閉塞していない冠状動脈圧力と閉塞／楔入圧の比率は、微小血管閉塞および側副血行路の組み合わせの直接的査定である。

微小血管閉塞に対処するために、種々の実施形態では、療法有効性の判定が、微小血管系から成る、「海綿体およびバルク塊」を通した遠位流動を介して有効性の時間経過によって、少なくとも部分的に示される。種々の実施形態では、本システムは、「微小血管閉塞の波面」を判定する。

種々の実施形態では、本システムは、流動および圧力の撹拌を印加し、バルーン膨張／収縮と連動したポンプの始動／停止を介して、微小血管血餅溶解を向上させる。これらの物理的現象は、微小血管血栓を溶解するための薬物またはアクセス可能なものを作製することを補助するであろう。

種々の実施形態では、ｄＩＭＲまたは微分ｄＰ／ｄＱは、冠状動脈もしくは微小血管系を通した瞬間的な傾きまたは瞬間的な流量である。本抵抗は、心膜外冠状動脈のゼロ流動状況における背圧として直接測定される。微小血管抵抗が、圧力および流量の線形関数である場合には、Ｐ／Ｑが、有効であり、抵抗を直接測定する。逆に、微分式ｄＰ／ｄＱは、リアルタイムで抵抗の微分変化を測定するため、より一般化可能である。

本主題の利用は、腎臓、脳（例えば、卒中の治療または回避）、もしくは他の神経組織（末梢神経、脊髄）、末梢血管系、腸（大腸または小腸）、膵臓、肝臓、脾臓を含む、他の腹部内臓を伴う手技に適用可能である。

本主題はまた、任意の動脈または静脈の内皮機能の状態を判定するためにも使用される。種々の用途では、本主題は、低酸素症、電解質の変化、アセチルコリンまたは他の内皮依存性血管拡張薬等の薬物注入等の刺激に関連する大もしくは微小血管サイズ変化および後続の流量変化を診断および／または治療するために使用されることができる。

本主題はまた、心臓、脳、腎臓、筋肉、および他のものにおいて生じるような、その器官の中および外への最適な流動を調整する、具体的な生物組織の自己調整の検出および定量化のためにも有用である。これらの器官の中に流動を直接注入することおよび定量的方法は、その流動に対する器官血管応答の定量化を可能にする。これは、したがって、自己調整の未損傷の状態およびその大きさの直接的な定量化である。

本主題はまた、単極または双極もしくは多極性のリード線をガイドワイヤ内に設置し、微小血管血餅を溶解するための流動注入の有効性を判定するための補完物として、心筋の傷害ステータスを測定する、心臓内心電図検査を使用する手技のためにも利用可能である。

本主題はまた、化学的または物理的性質（低温、熱等）による再灌流傷害の軽減のためにも利用可能である。本主題はまた、通常、冠状動脈の中に直接、静脈内に与えられ、濃度の精緻な制御を取得し、より良好な有効性のために濃度を顕著に向上させる、溶解剤の注入のためにも利用可能である。

本主題は、例えば、安静周期が散在した状態で、振幅およびタイミングを変更し、注入および溶解能力を向上させることを含む、「アルゴリズム」注入を提供することができる。

本主題は、とりわけ、システム分析および理論に従って「ループを閉鎖」することと、療法と併せてリアルタイムで診断を利用し、進展の有効性を理解することと、手技の完了を判断することとを提供する。

ポンプ流に対する遠位圧力制御フィードバックループ

種々の実施形態では、制御された流動注入システムは、開ループまたは閉ループ関数のいずれかにおいて動作され得る。開ループ関数では、注入流動は、所定の所与の値または複数の値において設定され、遠位圧力は、開ループ構成において測定される。

フィードバック構成では、入力信号が、ポンプを制御し、流動を統制するために使用される。１つの出力信号は、バルーンから遠位における圧力によって測定される、末梢抵抗である。フィードバック信号に関して、複数の用途が存在する。例えば、サーボループが、圧力の厳密な制御、故に、抵抗が、流動変化を通して一定の遠位圧力を維持することによって可能にされるように、生成されることができる。

種々の実施形態では、フィードバックシステムは、重要な安全機構を提供する。例えば、増加された抵抗または高いポンプベースの流量に起因する過加圧の防止は、最大取得可能圧力にシステム制限を課すことによって行われることができる。本圧力は、典型的には、ユーザによって押動される、９０ｍｍＨｇまたは任意の値等の物理的かつ生理学的圧力であろう。測定される圧力制限は、次いで、さらなる診断および療法有効性判定のために使用されることができる。

種々の実施形態では、フィードバックシステムは、内皮平滑筋血管緊張機序の完全性を試験するために使用される。自己調整は、心臓流動を複数の生理学的入力信号によって取得されるような所望の値に維持する、機序である。自己調整系の完全性は、固定された高レベルの流量の中に設置し、本高レベルの流量に対する血管応答を観察することによって、臨床処置室内で試験可能であり、利用可能である。具体的には、微小血管系は、流量を限定するように試みるにつれて、徐々に収縮し、そうすることによって、抵抗を増加させる。これは、ひいては、経時的に増加する圧力として現れる。本実験は、動物モデルにおいて数回行われ、文書化されている。複雑な生理学的測定のためのいくつかの方法（現在は利用可能ではない）が、限定ではないが、以下のものを含む、本フィードバック制御ループによって可能にされる。

自己調整

圧力出力が比較的に一定になるように制御される、実施形態では、入力信号が、反転入力フィードバック演算増幅器として一定流動を維持するために使用され、制御ループにおけるフィードバックが、抵抗の正確な表現であり、動的自己調整の尺度として使用されることができる。種々の実施形態では、そのような測定が、リアルタイムで行われることができる。自己調整の構成要素は、内皮剪断による流動感知と、動脈壁内の平滑筋へのフィードバックと、含まれる冠状動脈への血液供給とを含む。

生存能

種々の実施形態では、心筋生存能が、心筋冠状動脈毛細血管の心筋収縮から結果として生じる、相圧の大きさに関連するため、測定される。注入の間に心筋生存能を試験するための種々の実施形態では、増加された心筋収縮性を刺激するであろう、ドーパミン、ドブタミン、エピネフリン、または他の変力性薬剤等の試験薬物が、添加され得る。これは、相抵抗信号を増加させることによって反映される。生存能に関する応力試験は、機序に基づく心筋毛細血管収縮に対する応答の失敗または応答のグレード付けされたレベルによって解釈される。より大きいまたは増加された圧力脈動は、固定された測定可能な方式において、より強力な収縮を示す。

心筋気絶または冬眠および恒久的な細胞死からの弁別

気絶状態または冬眠状態の心筋は、一過性心筋虚血もしくはリアルタイムの虚血または収縮するための心筋エネルギーの欠如に起因する、全く収縮していない、または低収縮性である生存可能な心筋細胞を伴って、生存している。以前の生存能検査対象が、変力薬を利用して実行されるにつれて、気絶または冬眠心筋が、依然として、生存した状態となり、生理学的エネルギのための電解質およびグルコースの正常化の適切な状況を前提として、復元することができる。薬物に対する生存可能応答が、相抵抗が、薬物注入に伴って増大するにつれて、生存し、潜在的に機能する細胞を示唆する。逆に、薬物注入への不応答は、生存能を殆どまたは全く示唆しない。

新規の空気およびガス気泡フィルタ

本制御されたフィードバックシステムの種々の実施形態では、気泡フィルタが、注入システムの近位部分の中に組み込まれる。これは、非常に疎水性の材料のスクリーンを通した通過が後に続く、入口を含む、チャンバを備える。種々の実施形態では、特殊な気泡フィルタが、本デバイスのために作製される。これらの気泡フィルタは、疎水性ポリマの微細スクリーンを有し、ポンプ流と一直線である、カプセル内に設置される。疎水性は、気泡がスクリーンを通して通過することを可能にしないであろう。高流量が、本方法に伴って取得され得、気泡に対する安全性が、維持される。

弁およびコネクタ

弁およびコネクタは、単一のプラグが、全ての流動を適切な順方向源に接続し得るように、「ブロック形態」に作製される。本デバイスは、それらがある方向に嵌合し、適切かつしっかりとした接続を保証するように、インデックスを付けられる。

本制御されるフィードバックシステムの種々の実施形態は、それによって、バルーン栓塞後の遠位筋肉内の圧力が、安全性のためにポンプコンピュータシステムにフィードバックされる、閉ループモードを含む。例えば、所定の流動安全装置閾値が、手動で設定されてもよく、またはこれは、脈管栓塞の時点において、もしくは脈管栓塞の前に、全身の血圧によって自動的に設定および判定されてもよい。別の実施例として、本方法は、流動によって発生されるような遠位圧力が、決して過剰にならないであろうことを保証するように適合される。過剰な圧力は、遠位微小および心外膜血管系にとって明らかに有害であり得る。別の実施例として、測定または設定された限界を使用することによって、ポンプ指向流動は、値が、生理学的な大きさのものを決して超過しないため、潜在的に有害または危険である値を決して設定することができない。当業者は、他の安全性の利点が、閉ループシステムによって提供されること、および本明細書に記載されるものが、排他的または包括的意味にあることを意図しないことを理解するであろう。

生来微小血管抵抗の特性評価：微小血管抵抗の数学表現

研究が、療法の時点およびその間ならびにベースライン微小血管ステータスを確立するための療法に先立って、微小血管抵抗をモデル化する恩恵を実証している。微小血管抵抗は、単一の数字ではなく、これは、可変であり、流率、すなわち、ＭＶＲ（Ｑ）に依存する。研究は、本特徴が、２つの定数αおよびβを伴う逆自然対数関数を使用する、閉形式近似において非常に良好にモデル化されることを示している。

ＭＶＲ（Ｑ）＝−α×ｌｎ（Ｑ）＋β

閉形式方程式が、関数を定量的に測定するために有用であり、リアルタイムで使用可能であり、定数は、冠状動脈バルーンまたは注入カテーテルから遠位における心筋抵抗の状態を随時判定するための単純な方法である。これは、したがって、１）療法の必要性を判定し、２）リアルタイムで療法効果を観察し、３）療法が停止され得るときを判定するための方法である。

２つの定数の判定が、０．１ｍｌ／分から最大５０またはそれを上回るｍｌ／分まで変動する率における、ステップ関数注入によって、および結果として生じる流動ステップ関数抵抗応答に対して非線形曲線適合方法を実施することによって、実施される。

注入の間のバルーン膨張／収縮

種々の実施形態では、バルーンの膨張および収縮が、アルゴリズムによって自動化され、コンピュータ制御される。これは、本システムが、これが、注入圧力、濃度等の他のパラメータを変化させる際のバルーンの膨張および収縮を制御することを可能にし、再酸素化を可能にし、長期間の灌流を助長する。抵抗は、バルーン膨張の調節によって低値から高値に調節されることができる。本システムは、冠状動脈バルーン栓塞に続く、Ｔａｕ、すなわち、圧力減衰の断続的計算を可能にする。これはまた、流量および酸素化が制御されることを可能にする。本システムのプロトコルは、比較的に長い時間周期にわたって自動化されることができる。本システムは、薬物がより低い濃度において流動することを保ち得、混合および比率を設定および調節することができる。本システムが、任意の所与の療法要件に関して必要に応じてこれらの設定を適応的に変化させ得ることが想起される。

種々の実施形態では、栓塞バルーンの制御が、方略的時間においてバルーンを交互に膨張および収縮させるためのアルゴリズムを利用して自動化される。例えば、薬物の注入の間、アルゴリズムは、薬物注入を規定されるレベルにおいて進行するように保ち、栓塞バルーンは、交互に、律動的に膨張および収縮されるであろう。本膨張／収縮のタイミングは、収縮の間、十分な近位血液が、遠位脈管の中に流入し、心臓を適切に酸素化された状態、かつ適切な電解質を供給される状態に保つようなものであろう。

膨張／収縮はまた、薬剤溶液を撹拌し、低速または栓塞した微小チャネルの中への改良された進入を可能にするであろう。低速流が、微小血管抵抗を増加させ、開放チャネルと閉鎖チャネルとの間の流動をより完全に合致させるであろうことに留意されたい。一連の徐々に増加および減少する段階的な流動を走流させることによって、本合致の証拠および改良された薬剤送達が、取得され得、本平衡点の解は、アルゴリズムによる並列抵抗の関数である。段階的方式におけるこれらの注入アルゴリズムは、リアルタイムで継続的に実施され、これらの閉鎖チャネルが、それらの抵抗を低下させ、薬剤の付加的流動を可能にするため、閉鎖チャネルの中への流動を最適化するように調節されることができる。

交互に入れ替わるバルーンの膨張および収縮は、注入圧力の変化を引き起こす。

種々の実施形態では、交互に入れ替わるバルーン膨張および収縮は、注入圧力の変化を引き起こし、薬物濃度を変化させ得る。種々の実施形態では、本システムは、栓塞サイクル間の再酸素化を同時に可能にする。種々の実施形態では、本システムは、非常に長期間の灌流を可能にする。脈管は、灌流され続け、同時に、微小血管閉塞の療法的緩和のための薬物を受け取る。

種々の実施形態では、各バルーン膨張は、繰り返す、ほぼ一定のＴａｕ圧力減衰計算を可能にする。種々の実施形態および用途では、これは、流動を向上させることにおける薬物の有効性を判定するために有用である、微小血管抵抗の二次的な確認手段である。種々の実施形態および用途では、本プロセスはまた、薬物がより低い濃度において流動することを保つ。これはまた、混合および比率を設定し、注入の間にこれを瞬時に変更することもできる。

制御された流動注入および動的冠状動脈の微小血管機能の検査

動的冠状動脈の微小血管機能が、リアルタイムのカテーテルベースの正確な収率の持続的結果である、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ、図１）によって特性評価されることができる。制御された流動注入の検査が、ＳＴＥＭＩ／ＮＳＴＥＭＩ、微小血管閉塞、ノーリフロー、および心原性ショック等の臨床症候群において生じるものを含む、種々の流率を横断して、微小血管機能および機能障害を特性評価するために実施された。

動的微小血管系抵抗および機能が、制御された流動注入（ＣｏＦＩ）を使用して動物検査において査定された。近位バルーン膨張を伴う冠状動脈内カテーテルが、順方向冠状動脈血流を完全に遮断し、遠位注入ポートが、外部ポンプを介した遠位冠状動脈微小血管系への精密な晶質送達のために使用された。遠位冠状動脈内圧力が、圧力ワイヤを介して測定され、ポンプから導出された微小血管系流動から導出される、背圧を生じさせた。ポンプ流注入は、広い流動範囲を横断した範囲を伴うステップ関数であった。時間に依存するポンプ流量Ｑ（ｔ）および遠位圧力Ｐ（ｔ）が、方程式Ｐ（ｔ）＝Ｒ（ｔ）×Ｑ（ｔ）＋Ｐ０に従って線形に関連付けられ、式中、Ｒは、抵抗であり、Ｐ０は、線形定数である。動的微小血管抵抗は、したがって、以下のようなものであった。
Ｒ（ｔ）＝ｄＰ（ｔ）／ｄＱ（ｔ）＋Ｒ_０
式中、Ｒ_０は、ゼロ流動抵抗である。ｄＭＶＲが、０〜４０ｍｌ／分の広い流動範囲を横断して、１５秒毎に５、１０、２０、３０、および４０ｍｌ／分のステップにおいて、評価された。基礎的緊張および周期的心筋内圧縮から導出される、各流動ステップにおける冠状動脈圧力波形が、緊張性および位相性微小血管抵抗の両方を示した（図１０）。図１０は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する微小血管抵抗、遠位圧力、およびポンプ流量のプロットを示す。

図１０は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する、結果として生じるリアルタイムのｄＭＶＲ（血管抵抗）および冠状動脈圧力（遠位圧力）を示す。ｄＭＶＲは、注入される流動範囲に伴って、３．１７（５ｍｌ／分）から０．８５（４０ｍｌ／分）に、反比例して、かつ線形に変動した。ｄＭＶＲは、制御された流量ステップ関数（５、１０、２０、３０、および４０ｍｌ／分）から導出された。

図１１は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する、冠状動脈圧力対ポンプ流量のプロットを示す。圧力／流量関係は、５〜４０ｍｌ／分の流率を横断して非常に線形である。ｄＭＶＲは、全ての対象を横断して注入される流量範囲に伴って、反比例かつ線形に均一に変動した。関係の線形性は、Ｒ²＝０．９９２５によって反映される。平均値ｄＭＶＲは、中間ＬＡＤ場所に関して、０．５３＋０．１４ｍＷＵであった。

ＣｏＦＩ流量が、１０〜１５ｍｌ／分未満まで減少されるにつれて、平均値微小血管抵抗は、平均値１．６７＋０．８ｍＷＵまで増加し、すなわち、３倍（３．０６＋０．８９）増加した。本流量閾値に対応する圧力は、平均値約２５〜３０ｍｍＨｇであり、ピーク収縮期は、約５５ｍｍＨｇであった。

本検査の結果は、制御された流動注入が、動的微小血管抵抗を判定するための新規のカテーテルベースの方法であることを確認する。これは、迅速、単純、正確であり、所望される場合、リアルタイムの測定値をもたらす。本願では、微小血管抵抗は、動的であり、根本的に、生理学的圧力および流量を横断して線形である。これは、血液の非ニュートン性質および自己調節等の生理学的機序に由来する可能性が高い、非線形のＰ−Ｑ微小血管関係を示す、以前の検査と対照的である。

本検査は、臨床的実践に関して重要な影響を及ぼす。急性冠状動脈症候群（ＳＴＥＭＩ／ＮＳＴＥＭＩ／ショック）の間、冠状動脈栓塞は、遠位微小血管系への血流を限定し、したがって、低流動に基づく虚血を誘発する。低流動は、低い腔内圧力から生じ、ひいては、急速かつ著しい抵抗増加を伴う、微小血管の不安定性および機能障害を引き起こす。本データは、本現象が、臨床的体験と良好に相関する、５０〜６０ｍｍＨｇ（収縮期）において開始することを示唆する。微小血管機能障害の防止および療法は、流体力学的および薬理的な手段の両方によって補助される、正常な圧力および流動を元に戻すことによって、緩和され得る。

制御された流動注入検査を使用した、リアルタイムの絶対動的微小血管抵抗

ＳＴＥＭＩにおける冠状動脈栓塞から遠位の微小血管機能障害は、一般的である。その影響は、長年の検査および多くの療法方略の失敗にもかかわらず、不十分に理解されている。制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ、図１）は、正確かつ持続的な微小血管機能査定を実施することが可能であり、リアルタイムである、新規のカテーテルベースの技法である。本臨床前検査は、ＣｏＦＩを使用し、ブタモデルにおける微小血管系機能に及ぼすＳＴＥＭＩ影響を追究した。

ＳＴＥＭＩが、９０分にわたってＬＡＤバルーン栓塞によって１２頭の対象ブタにおいて誘発された。ＣｏＦＩは、ステップ関数で制御されたデジタルポンプを介した、遠位冠状動脈微小血管床の同時晶質注入に伴って、順方向流動を遮断するために、ＬＡＤ冠状動脈内バルーン栓塞を使用して遠位微小血管系を査定した。制御されたステップ注入流量Ｑ（ｔ）からの冠状動脈背圧が、圧力ワイヤによって測定された。本検査は、０〜４０ｍｌ／分の大きい動的流量範囲を横断して、１５秒毎に５、１０、２０、３０、および４０ｍｌ／分のステップにおいて、ＬＡＤ微小血管系を特性評価した。

絶対動的微小血管抵抗（ｄＭＶＲ）が、関数Ｐ（ｔ）／Ｑ（ｔ）の時間依存傾きとして導出された。
Ｒ（ｔ）＝ｄＰ（ｔ）／ｄＱ（ｔ）＋Ｒ_０
式中、Ｒ（ｔ）は、時間依存抵抗であり、Ｐ（ｔ）は、冠状動脈圧力であり、Ｑ（ｔ）は、Ｒ_０は、定数ゼロ流動抵抗である。各流動ステップにおける冠状動脈圧力波形が、基礎的緊張および周期的心筋内圧縮から導出される、緊張性および位相性微小血管抵抗の両方を示した（図１１）。図１１は、本主題の一実施形態に従って実施される、制御された流動注入に関する、冠状動脈圧力対ポンプ流量のプロットを示す。

図１２は、ある検査からのＳＴＥＭＩ前およびＳＴＥＭＩ後の微小血管抵抗のチャートを示す。ＳＴＥＭＩ前および後の圧力／流量関係から導出される、微小血管抵抗ｄＭＶＲは、ＳＴＥＭＩ後の微小血管抵抗（ｍＷＵ）の著しい増加、０．４９＋０．０７対０．７１＋０．１平均値、４４％の増加を示した。

動的心筋血管抵抗（ｄＭＶＲ）もまた、検査された。図１３は、微小循環が、流量がゼロに接近するにつれて指数関数的に低減することを実証する、ある検査からの動的心筋血管抵抗（ｄＭＶＲ）対流率のプロットを示す。

微小血管抵抗が、前壁において実質的に増加し、ＳＴＥＭＩが、制御された流動注入によって効率的かつ安全に測定された。低灌流圧における重度の微小血管機能障害および虚脱は、正常ならびに梗塞心筋領域の両方において甚大であり得る。本動的抵抗は、ＳＴＥＭＩ患者における、彼らを心原性ショックおよびノーリフロー症候群に罹りやすくさせる、深刻な臨床的不安定性を解説し得る。療法的カテーテルベース方略が、潜在的に重度の初期および後期合併症を防止するために、微小血管機能障害を限定するために考案され得る。

動的微小血管抵抗は、ＳＴＥＭＩ患者における、彼らを心原性ショックおよびノーリフロー症候群に罹りやすくさせる、深刻な臨床的不安定性を解説し得る。療法的カテーテルベース方略が、潜在的に重度の初期および後期合併症を防止するために、微小血管機能障害を限定するために考案され得る。

（実施例）
本主題のいくつかの側面は、以下のうちの１つ以上を含む。

本主題の実施例１は、微小血管機能の査定および診断のための脈管への少なくとも第１の溶液の制御された流動注入を提供するため、および微小血管機能の療法的恩恵のために脈管に第２の溶液を提供するための装置を使用して、器官または肢部内の微小血管機能障害の査定のための方法を含む。

実施例２は、実施例１の主題を含み、第１の溶液は、流動の線形性を向上させ、微小血管パラメータをより良好に査定するために選定される、ニュートン流体である。

実施例３は、実施例１の主題を含み、第１の溶液は、低酸素症を制御するために酸素化を欠いている。

実施例４は、実施例１の主題を含み、第１の溶液は、微小血管系を血管拡張させるために酸素化を欠いている。

実施例５は、実施例１の主題を含み、第１の溶液は、晶質である。

実施例６は、実施例１−５のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、さらに、コンピュータ化された診断および注入システムを使用して、第１の溶液および第２の溶液を脈管に注入することと、コンピュータ化された診断および注入システムを使用して、リアルタイムで自動的に微小血管機能の査定を電子的に実施することとを含む。

実施例７は、実施例１−６のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、さらに、本方法を急性心筋梗塞を治療するために適用することを含み、制御された流動注入は、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ）を含む。

実施例８は、実施例７の主題を含み、さらに、本方法を微小血管閉塞（ＭＶＯ）を治療するために適用することを含む。

実施例９は、実施例８の主題を含み、療法的恩恵は、微小血管血餅および残屑の排除を含む。

実施例１０は、実施例１−９のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、微小血管機能の査定および診断は、脈管内の圧力を測定することを含む。

実施例１１は、実施例１０の主題を含み、脈管内の圧力を測定することは、注入および生来流体の重畳から結果として生じる圧力を測定することを含む。

実施例１２は、実施例１０の主題を含み、微小血管機能の査定および診断は、微小血管抵抗を判定することを含む。

実施例１３は、実施例１−１２のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、微小血管機能障害の査定は、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第１の溶液のパルスを印加し、微小脈管を開放することと、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第２の溶液の定義された流動を印加し、器官の組織の虚血および壊死を低減、回避、または排除することを含む。

本主題の実施例１４は、脈管と、脈管に接続される、微小血管系とを有する、器官または肢部内の微小血管機能障害を測定するための装置を含む。装置は、カテーテルの１つ以上の管腔に接続され、膨張可能構造および膨張可能構造の近位におけるカテーテルへの注入液の送達のための、少なくとも１つの注入管腔の膨張ならびに収縮を遠隔で制御する、複数の膨張可能構造を備える、注入カテーテルと、注入カテーテルの注入管腔と連通する、注入ポンプと、注入ポンプと連通する別個のリザーバ内の、複数の別個の溶液と、注入ポンプと連通し、注入ポンプの動作を制御し、カテーテルの注入管腔への複数の溶液のうちの少なくとも第１の溶液、およびカテーテルの注入管腔への複数の溶液のうちの第２の溶液の制御された流動注入を実施するように構成される、コンピュータ化されたコントローラとを含み、第１の溶液は、微小血管機能の査定と関連付けられ、第２の溶液は、微小血管機能への変化と関連付けられる。

実施例１５は、実施例１４の主題を含み、第１の溶液は、微小血管系の拡張と関連付けられる、溶液である。

実施例１６は、実施例１５の主題を含み、第１の溶液は、流動の線形性を向上させ、微小血管パラメータをより良好に査定するために選定される、ニュートン流体である。

実施例１７は、実施例１５の主題を含み、第１の溶液は、低酸素症を制御するために酸素化を欠いている。

実施例１８は、実施例１５の主題を含み、第１の溶液は、微小血管系を血管拡張させるために酸素化を欠いている。

実施例１９は、実施例１５の主題を含み、第１の溶液は、晶質である。

実施例２０は、実施例１５の主題を含み、第２の溶液は、器官または肢部の組織の虚血および壊死を低減、回避、もしくは排除するための溶液である。

実施例２１は、実施例２０の主題を含み、第２の溶液は、心臓内の微小血管血餅または残屑の溶解のための溶液である。

実施例２２は、実施例１５−２１のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、コントローラは、ポンプに、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第１の溶液のパルスを印加させ、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第２の溶液の定義された流動を印加させるようにプログラムされる。

実施例２３は、実施例１４−２２のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、コントローラは、リアルタイムで自動的に微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例２４は、実施例２３の主題を含み、さらに、脈管内の圧力を感知するように構成される、圧力センサを含み、コントローラは、感知される圧力を使用して微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例２５は、実施例２４の主題を含み、圧力センサは、注入カテーテルに取り付けられる。

実施例２６は、実施例１４および２５のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、コントローラは、注入および生来流体の重畳から結果として生じる感知される圧力を使用して、微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例２７は、実施例１４−２６のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、コントローラは、微小血管抵抗を判定し、判定される微小血管抵抗を使用して、微小血管機能を査定するように構成される。

実施例２８は、実施例１４−２７のうちのいずれか１項またはその任意の組み合わせの主題を含み、コントローラは、ポンプを制御し、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ）を実施するように構成される。

実施例２９は、ある部位への制御された流動注入および注入および生来流体の結果として生じる重畳の圧力測定応答を使用した、器官または肢部内の微小血管閉塞の査定のための方法を含む。

実施例３０は、実施例２９の主題を含み、高い圧力における第１の流体パルスを印加し、微小脈管を開放することと、高い圧力より低い、第２の圧力における注入液の一定の流動を印加し、微小血管閉塞を治療し、虚血を低減または回避し、器官組織の壊死を回避することとを含む。

実施例３１は、実施例２９の主題を含み、組み合わせにおいて、異なる流率における動的微小血管抵抗を成す、流動範囲にわたって微小血管抵抗を計算することを含む。

実施例３２は、実施例３１の主題を含み、高い圧力における第１の流体パルスを印加し、微小脈管を開放することと、高い圧力より低い、第２の圧力における注入液の一定の流動を印加し、虚血を低減または回避することと、計算された微小血管抵抗を使用し、微小血管系のステータスを定義することとを含む。

本主題の実施例３３は、脈管栓塞の前にすでに測定された値、動的微小血管抵抗、または注入率および注入の傾きを誘導するための冠状動脈内ＥＣＧ等の他の生理学的値を使用して、生理的に適合される注入率において、生来脈管栓塞の間に遠位微小循環に療法薬を注入するための方法を含む。

実施例３４は、栓塞バルーンのタイミングを制御し、療法効果を最適化するための自動フィードバックループにおける、実施例３３の主題を含む。

実施例３５は、オペレータが、栓塞バルーンのタイミングを手動で制御し、療法効果を最適化することを可能にするための非自動フィードバックループにおける、実施例３３の主題を含む。

本主題の実施例３６は、自動フィードバックループにおいて、動的微小血管抵抗の傾きを使用し、注入率、薬物選択、および／またはバルーン拡張／収縮のタイミングを制御するための方法を含む。

本主題の実施例３７は、自動フィードバックループにおいて、動的微小血管抵抗の絶対値および経時的相対変化を使用し、注入率、薬物選択、および／またはバルーン拡張／収縮のタイミングを制御するための方法を含む。

本主題の実施例３８は、自動フィードバックループにおいて、冠状動脈内ＥＣＧ ＳＴセグメント上昇の絶対値および相対変化を使用し、注入率、薬物選択、および／またはバルーン拡張／収縮のタイミングを制御するための方法を含む。

実施例３９は、実施例３６、３７、および３８の主題を含み、ユーザが、注入率、薬物選択、および／またはバルーン拡張／収縮のタイミングを手動で制御することを可能にすることを含む。

実施例４０は、注入ポンプと、コントローラと、複数の別個の溶液とを含む、前述の方法のいずれかを実施するための装置を含み、本システムは、別個の溶液のうちのいずれかをカテーテルへの注入液の送達のための注入カテーテルに提供するためにプログラム可能である。

実施例４１は、脈管と、脈管に接続される、微小血管系とを有する、器官または肢部内の微小血管機能障害を測定するための装置であって、カテーテルの１つ以上の管腔に接続され、膨張可能構造および膨張可能構造の近位におけるカテーテルへの注入液の送達のための、少なくとも１つの注入管腔の膨張ならびに収縮を遠隔で制御する、複数の膨張可能構造を備える、注入カテーテルと、注入カテーテルの注入管腔と連通する、注入ポンプと、注入ポンプと連通する別個のリザーバ内の、複数の別個の溶液と、注入ポンプと連通し、注入ポンプの動作を制御し、カテーテルの注入管腔への複数の溶液のうちの少なくとも第１の溶液、およびカテーテルの注入管腔への複数の溶液のうちの第２の溶液の制御された流動注入を実施するように構成される、コンピュータ化されたコントローラとを備え、第１の溶液は、微小血管機能の査定と関連付けられ、第２の溶液は、微小血管機能への変化と関連付けられる、装置を含む。

実施例４２は、実施例４１の主題を含み、第１の溶液は、微小血管系の拡張と関連付けられる、溶液である。

実施例４３は、実施例４１および４２のいずれかの主題を含み、第１の溶液は、流動の線形性を向上させ、微小血管パラメータをより良好に査定するために選定される、ニュートン流体である。

実施例４４は、実施例４１−４３のいずれかの主題を含み、第１の溶液は、低酸素症を制御するために酸素化を欠いている。

実施例４５は、実施例４１−４４のいずれかの主題を含み、第１の溶液は、微小血管系を血管拡張させるために酸素化を欠いている。

実施例４６は、実施例４１−４５のいずれかの主題を含み、第１の溶液は、晶質である。

実施例４７は、実施例４１−４６のいずれかの主題を含み、第２の溶液は、器官または肢部の組織の虚血および壊死を低減、回避、もしくは排除するための溶液である。

実施例４８は、実施例４１−４７のいずれかの主題を含み、第２の溶液は、心臓内の微小血管血餅または残屑の溶解のための溶液である。

実施例４９は、実施例４１−４８のいずれかの主題を含み、コントローラは、ポンプに、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第１の溶液のパルスを印加させ、圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、第２の溶液の定義された流動を印加させるようにプログラムされる。

実施例５０は、実施例４１−４９のいずれかの主題を含み、コントローラは、リアルタイムで自動的に微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例５１は、実施例５０の主題を含み、さらに、脈管内の圧力を感知するように構成される、圧力センサを備え、コントローラは、感知される圧力を使用して微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例５２は、実施例５１の主題を含み、圧力センサは、注入カテーテルに取り付けられる。

実施例５３は、実施例４１−５２のいずれかの主題を含み、コントローラは、注入および生来流体の重畳から結果として生じる感知される圧力を使用して、微小血管機能の査定を実施するように構成される。

実施例５４は、実施例４１−５３のいずれかの主題を含み、コントローラは、微小血管抵抗を判定し、判定される微小血管抵抗を使用して、微小血管機能を査定するように構成される。

実施例５５は、実施例４１−５４のいずれかの主題を含み、コントローラは、ポンプを制御し、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ）を実施するように構成される。

前述の側面および実施例は、限定的または排他的ではなく、本主題の範囲は、請求項および図面を含め、全体として本明細書によって判定されるべきである。

上記の説明は、発明を実施するための形態の一部を形成する、付随の図面の参照を含む。図面は、例証として、本発明が実践され得る、種々の実施形態を示す。本願はまた、「実施例」を指す。そのような実施例は、示される、または説明されるものに加えて、要素を含み得る。前述の実施例は、本主題の実施例および変形例の包括的または排他的列挙であることを意図していない。

本明細書に説明される方法の側面および実施例は、少なくとも部分的に、機械またはコンピュータ実装され得る。いくつかの実施例は、上記の実施例に説明されるような方法を実施するための電子デバイスを構成するように動作可能な命令を用いてエンコードされる、コンピュータ可読媒体または機械可読媒体を含むことができる。そのような方法の実装は、マイクロコード、アセンブリ言語コード、より高レベルな言語コード、または同等物等のコードを含み得る。そのようなコードは、種々の方法を実施するためのコンピュータ可読命令を含み得る。コードは、コンピュータプログラム製品の一部を形成し得る。さらに、ある実施例では、コードは、実行の間または他の時間等に、１つ以上の揮発性、非一過性、または不揮発性の有形コンピュータ可読媒体上に有形に記憶されることができる。これらの有形のコンピュータ可読媒体の実施例は、限定ではないが、ハードディスク、リムーバブル磁気ディスク、リムーバブル光ディスク（例えば、コンパクトディスクおよびデジタルビデオディスク）、磁気カセット、メモリカードまたはスティック、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、および同等を含むことができる。

上記の説明は、例証的であり、制限的ではないことを意図している。例えば、上記に説明される実施例（またはそれらの１つ以上の側面）は、相互との組み合わせにおいて使用され得る。他の実施形態も、上記の説明の精査の結果、当業者等によって使用されることができる。

本発明の範囲は、そのような請求項が享有する均等物の全範囲とともに、添付される請求項を参照して判定されるべきである。

Claims (15)

1. 脈管と、前記脈管に接続された微小血管系とを有する、器官または肢部内の微小血管機能障害を測定するための装置であって、前記装置は、
   注入カテーテルであって、前記注入カテーテルは、前記カテーテルの１つ以上の管腔に接続された複数の膨張可能構造を備え、前記膨張可能構造の近位における前記カテーテルへの注入液の送達のために、前記膨張可能構造と少なくとも１つの注入管腔との膨張および収縮を遠隔で制御する、注入カテーテルと、
   前記注入カテーテルの前記注入管腔と連通する注入ポンプと、
   前記注入ポンプと連通する別個のリザーバ内における複数の別個の溶液と、
   前記注入ポンプと連通し、前記注入ポンプの動作を制御して、前記カテーテルの前記注入管腔への前記複数の溶液のうちの少なくとも第１の溶液と、前記カテーテルの前記注入管腔への前記複数の溶液のうちの第２の溶液との制御された流動注入を実施するように構成されている、コンピュータ化されたコントローラと
   を備え、
   前記第１の溶液は、微小血管機能の査定と関連付けられ、前記第２の溶液は、微小血管機能への変化と関連付けられる、装置。
2. 前記第１の溶液は、微小血管系の拡張と関連付けられる溶液である、請求項１に記載の装置。
3. 前記第１の溶液は、流動の線形性を向上させ、微小血管パラメータをより良好に査定するために選定される、ニュートン流体である、前記請求項のいずれかに記載の装置。
4. 前記第１の溶液は、低酸素症を制御するために酸素化を欠いている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
5. 前記第１の溶液は、前記微小血管系を血管拡張させるために酸素化を欠いている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
6. 前記第１の溶液は、晶質である、前記請求項のいずれかに記載の装置。
7. 前記第２の溶液は、前記器官または肢部の組織の虚血および壊死を低減、回避、または排除するための溶液である、前記請求項のいずれかに記載の装置。
8. 前記第２の溶液は、心臓内の微小血管血餅または残屑の溶解のための溶液である、前記請求項のいずれかに記載の装置。
9. 前記コントローラは、前記ポンプに、
   圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、前記第１の溶液のパルスを印加することと、
   圧力または流量のうちの、定義され、かつ高い、少なくとも一方のものにおいて、前記第２の溶液の定義された流動を印加することと
   をさせるようにプログラムされている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
10. 前記コントローラは、リアルタイムで自動的に微小血管機能の査定を実施するように構成されている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
11. 前記脈管内の圧力を感知するように構成された圧力センサをさらに備え、前記コントローラは、前記感知された圧力を使用して前記微小血管機能の査定を実施するように構成されている、請求項１０に記載の装置。
12. 前記圧力センサは、前記注入カテーテルに取り付けられている、請求項１１に記載の装置。
13. 前記コントローラは、注入および生来流体の重畳から結果として生じる前記感知された圧力を使用して、微小血管機能の査定を実施するように構成されている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
14. 前記コントローラは、微小血管抵抗を判定し、前記判定された微小血管抵抗を使用して微小血管機能を査定するように構成されている、前記請求項のいずれかに記載の装置。
15. 前記コントローラは、前記ポンプを制御し、制御された冠状動脈流動注入（ＣｏＦＩ）を実施するように構成されている、前記請求項のいずれかに記載の装置。

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