CN108778149B - 用于治疗mvo的系统和方法 - Google Patents

Abstract

治疗MVO是通过在精确的流动速率下将注射物引入受MVO影响的血液血管，同时阻断逆行流动，使得心脏的自然泵入有助于推动注射物进入受影响的微血管。监测闭塞球囊远侧的压力，用于确定治疗效果和心脏的健康。

Description

用于治疗MVO的系统和方法

相关申请

本申请要求2016年1月4日提交的标题为Method and Device for AlleviatingMicro-Vascular Obstruction,Thrombus,or Platelet Obstruction in the CoronaryArteries,Heart or Other Tissues(用于缓解冠状动脉，心脏或其他组织中的微血管阻塞、血栓或血小板阻塞的方法和设备)的临时专利申请No.62/274,744的优先权，以及要求于2016年4月8日提交的题为Myocardial Pump(心肌泵)的美国临时申请No.62/320,230的权益与优先权，以及要求于2016年7月5日提交的题为Myocardial Pump and Method(心肌泵和方法)的美国临时申请No.62/358,433的权益和优先权，以及要求于2016年8月24日提交的标题为Myocardial Pump and Method(心肌泵和方法)的美国临时申请No.62/379,074的权益和优先权，其全部通过引用整体并入本文。

技术领域

用于诊断和治疗微血管阻塞(MVO)以及微血管系统的其他疾病的方法和设备。更具体地说，非限制性实施方式包括成功诊断、恢复通畅、打开和保持流动以及限制具有微血管阻塞的器官和病例的再灌注损伤的新设备和方法。在诸如侵入性血管造影/治疗性手术情况下，没有方法可用于实时检测以及测量或治疗MVO。这些手术包括用于器官系统的治疗，该器官系统包括心脏(急性心肌梗塞)、脑中风(CVA)、肠缺血/梗塞、肺栓塞/梗塞、严重肢体缺血/梗塞、肾缺血/梗塞以及其他。使用本发明的方法，包含专用输注和传感导管、诊断性剂、治疗性剂以及使用专用算法的控制台的系统，可以通过消除引起阻塞的微血管凝块和碎片，来既诊断又治疗MVO。该技术涉及诊断和治疗MVO的新设备、方法和软件的组合。这将允许以实时操作者反馈进行实时操作，以做出诊断性和治疗性决策，并且因此创建对介入手术可行的系统。

背景技术

心脏病发作或STEMI(“STEMI”定义为急性ECG ST段心肌梗塞)是由心外膜冠状动脉的突然闭塞引起的，通常是纤维蛋白和血小板丰富的凝块，伴有相关联的并且栓塞的斑块和碎片。急性透壁心肌梗塞(心脏病发作)的心电图征象为具有ST段抬高(STEMI)的ECG描记。ST段抬高是严重冠状动脉狭窄的标志，通常伴有闭塞，该闭塞引起伴有细胞死亡的持续的心肌缺血损伤。大血管闭塞通常与由凝块和栓塞碎片引起的小血管闭塞(成为微血管闭塞或MVO)相关联，这也是严重的问题，因为心肌被剥夺了维持细胞生命所必需的血液、氧气和关键营养素。

介入心脏病学非常擅长在心导管室使用导管、导丝、球囊和支架打开严重狭窄或闭塞心外膜冠状动脉。然而，微血管阻塞不能在导管室诊断，并且更重要地，即使当MVO能够被准确诊断时，其也不可以被治疗。

心肌抢救(挽救肌肉免受由于缺乏血液和氧气的死亡)是确保遭受STEMI的患者良好的长期结果的关键问题。良好的长期结果的关键要素涉及最小化冠状动脉闭塞(在家或医院外)以及在导管室打开闭塞的动脉之间的时间。介入心脏病专家可以通过实现简化并且有效的紧急医疗系统减少动脉闭塞时间，其目标是使STEMI患者尽快到达导管室，避免长期的STEMI并发症。由STEMI和MVO造成的并发症包括，收缩期和舒张期心力衰竭、心律失常、动脉瘤、心室破裂和其他多种严重并发症。这些并发症可以明显地缩短生命，并且对生命的质量施加严重限制。

随着时间的推移，用于急性心肌梗塞的具有引人注目的临床效果的现代介入治疗已经成熟。心脏病发作/STEMI在30天的死亡率已经从多于30％下降到低于5％，这通过在冠状动脉闭塞过程中尽快再灌注心脏血液来实现。该目标是通过简化临床护理系统，在心脏病发作开始后尽快在导管室打开冠状动脉来完成的。包括支架和球囊血管成形术的紧急程序对于改善急性心脏病发作疗法的早期和晚期的临床效果是无可争议的。

然而，对于治疗STEMI患者和减少长期并发症存在巨大的挑战。这些问题包括心力衰竭(心脏功能不良和心脏增大)、心脏/心室破裂、持续性缺血性胸痛/心绞痛、左心室动脉瘤和凝块以及恶性心律失常。

25-50％的急性STEMI并发晚期心力衰竭，这是由左心室功能不良和心肌损伤引起。心力衰竭随着心脏在形状和大小上重塑，并且失去功能而恶化。在75岁以下新出现的所有新的心力衰竭的患者中，几乎一半与STEMI有关系。

多年的STEMI治疗研究表明，打开心外膜/大冠状动脉不足以抢救心肌和优化患者长期的结果。在心脏病发作后的不良晚期效果的最常见的原因是微血管阻塞(MVO)。MVO是心脏微血管内部的闭塞或严重流动限制，通常由凝块所致。这些微血管不受支架置入术和常规的溶栓疗法的影响。因此，尽管心外膜冠状动脉普遍地畅通，残留的MVO阻塞血液流动进入心脏，导致严重心肌损害引起的细胞缺血死亡。

因此，MVO仍然是心脏病学中重要的前沿。心脏微血管包含小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，其在STEMI中常常填充凝块和碎片(血小板、纤维蛋白、栓塞斑块材料)。通常，即使在支架放置后，阻塞的微血管(MVO)不会分解，并且具有严重的长期负面的预后影响。

MVO在STEMI患者中非常常见，尽管支架和球囊血管成形术在打开心外膜冠状动脉上是成功的。MVO发生在所有STEMI患者的一半以上，即使通过打开心外膜动脉和新放置的支架具有良好的血液流动。

MVO程度是判断心肌损害的严重性和患者结果的关键。MVO经由测量MVO的位置、程度和严重性的心脏MRI最佳地成像。然而，MRI不能紧急地或在心脏导管插入手术中执行，因为其需要患者在单独的成像区域和单独的扫描仪内。图13A示出了在心肌梗塞核心的深度MVO区域，与未流动进入心脏段对比其具有非常深色的肌肉。图13B是在6个月后对同一患者进行的重复扫描，并且示出由MVO造成的致密心脏瘢痕(组织白色线代替黑色区域)。

MVO的重要特征可以总结如下：

1.STEMI的MVO是心脏病发作后早期和晚期主要并发症的重要原因。

2.血管造影术的“无复流”或“低复流”是由MVO引起的，并且是由于心内的微血管阻塞造成的。MVO的荧光镜检查特性在于由X射线造影剂填充心外膜冠状动脉非常缓慢，如在导管室冠状动脉治疗期间可见的。

3.MVO由延长的缺血/缺少氧、血液和关键代谢营养素诸如葡萄糖引发心肌细胞损伤和死亡。MVO显微分析示出了沿阻塞的心肌内毛细血管充满血小板和纤维蛋白凝块微血管、坏死的心肌细胞、炎症细胞、心肌细胞死亡和内皮细胞死亡。

4.急性研究的MVO示出，心脏微动脉和毛细血管完全地被富含血小板和纤维蛋白的血栓、血小板-中性粒细胞聚集物、死亡血细胞和栓塞碎片闭塞。

5.当急性STEMI/心肌梗塞并发MVO时，发生大得多的心脏/心肌损害，并且早期地发生心室功能不良。

6.MVO是非常普遍的。其发生在：

a.所有STEMI和NSTEMI的53％，不考虑心外膜流动

b.90％的大透壁STEMI

c.TIMIⅢ(正常)X射线可视化流动的MI的40％

d.MVO是在控制梗塞面积之后的事件的唯一最有效的预后指标

7.具有微血管阻塞的患者具有的更晚期的主要不良心血管事件(MACE)多于无MVO患者(45％对9％)。

8.MVO是急性和慢性心血管不良结果的最佳预测因子。

9.MVO急性变成晚期纤维性瘢痕，并且引起心脏功能不良。

MVO不能在导管室诊断。此外，没有可用的有效的治疗。许多可能的先前疗法基本上都证明是无效的，并且在某些情况下是危险的。

先前MVO治疗遇到的问题包括药物快速流体团注射。这种失败最好的理解是流体沿流阻最小的路径流动。MVO阻塞血管具有非常慢的流动，伴有非常高的液压阻力。药物直接团注进入冠状动脉中对MVO的影响很小，因为注射的剂只进入打开的和无阻塞的微通道，很少或没有进入STEMI中的阻塞的微血管。研究表明只有1/1000的局部注射药物进入阻塞的微血管，大多数药物进入打开的和未阻塞的微血管。在这种不利的比例下，向闭塞的微通道递送高剂量的药物产生了无法接受的高毒性全身药物水平，因为所有注射药物最终都进入全身循环。高的全身药物水平将患者置于危险的全身出血和其他全身并发症的风险中，包括由于高流动输注速率的血管撕裂。

解决MVO是心脏病专家的迫切需求。没有可用的成功和有效地向多器官(例如心脏、脑、肠、四肢、肝、肾等)的MVO阻塞的微血管递送治疗性剂的技术和方法。这种治疗必须简单、有效、安全以及易于使用在导管室。这种方法必须将高剂量的治疗性剂递送到闭塞的通道，而不引起有毒的全身浓度，并且可用于治疗流动恢复后的微血管，将允许预防或限制再灌注损伤的进一步目标。

发明目的和发明内容

本申请描述了用于既诊断又治疗在导管室急诊的MVO的新设备和方法。其允许在治疗性介入手术中实时监测治疗功效。本发明使用了紧凑的计算机控制台和流体泵，其具有独特和专门的流体输注算法，连同既具有诊断性又具有治疗性能力的独特导管系统。经由流量控制的多种药剂(治疗性和诊断性两者)输注做出MVO的诊断和实时治疗评估。该集成系统实时提供精确的心脏或其他器官(脑、肺、肾、肢体、内脏器官和其他器官)微循环表征，以实时诊断MVO并精确地指导治疗。

通常，本发明提供基于导管的设备，其包括柔顺的球囊，该球囊安全和完全地闭塞造成STEMI或其他组织梗塞的大的心外膜供给血管中的顺行流动。程序上，本发明涉及将导管放置在MVO影响的心肌区域近侧的大血管中。球囊充气完全阻塞顺行动脉流动，并且在几秒钟内测量“瀑布式压力”(又称冠状动脉楔压)。这是经由远侧压力变换器(压力导丝或通过压力变换器集成到球囊远端或在球囊导管鼻部延伸部)来实现的。瀑布式压力是评估心脏状态、侧支血管通畅、恶性心律失常倾向、心肌缺血状态和治疗性进展的关键生理参数。下文将进一步描述。

准确的微血管流阻来自闭塞球囊远侧的压力测量，同时通过远侧球囊导管口输注已知的和精确控制的流动。通过专门的液压泵在球囊充气后填充导管的调节的、精确限定的流动输注液，引起就在输注孔近侧的完全的血管闭塞。远侧血管和微血管床接收此流动并产生填充压力。重要的MVO诊断性机制是经受限定的流体流动的阻塞微血管产生背压，其值与微血管流阻成比例。填充压力也是经由在闭塞球囊的远侧的压力传感器测量的，允许精确计算微血管流阻：

微血管流阻＝(测量远侧压力)/(已知输注流量)。

在正常、健康的心脏微血管系统中，缓慢的流动是通过斯塔林流阻器(StarlingResistor)效应发生的，如下所示。因为心肌形成高的间质压力，循环性收缩的心肌内的正常微通道在心脏收缩期遭受强迫塌陷。因此，心脏微血管系统包含多个斯塔林流阻器。该斯塔林流阻器效应定义为在封闭的加压腔室内的弹性的流体填充的可塌陷管。通过弹性管的流体流量是弹性管所在的腔室的压力的高度非线性函数。当腔室的压力超过在可塌陷管内的压力(瀑布式压力)时，弹性管完全塌陷并阻止流动。如果治疗性流体是有意地以缓慢速率输注的药物，进入未阻塞毛细血管的药物流量更接近等于MVO阻塞毛细血管中的缓慢流量。随着药物在毛细血管口的停留时间明显延长，发生改善的流动匹配，允许更大的药物体积(剂量或质量)进入闭塞的微通道。在低压力下缓慢的药物输注是用于在阻塞和未阻塞微通道中有意均衡微血管流阻的独特方法。当输注压力等于或接近瀑布压力时，通过缓慢输注增强了药物向MVO通道的递送。如果输注的流动速率是足够低的，使压降低至低于瀑布水平，则提高了正常/畅通血管的流阻。

药物浓度-时间积分是用于优化治疗性进入MVO通道的关键参数。例如，快速药物团注进入冠状动脉引起药物选择性地进入正常的、快速流动的和未阻塞的微血管系统。浓度-时间积分是非常小的数值。一种大有改进的浓度-时间积分可以通过使用药物填充近侧循环，并通过使用充气和阻塞近侧球囊完全地中止泵作用来实现。完全停止流动的高浓度药物停留在毛细血管口，但经由瀑布式压力缓慢地被推动进入MVO和未阻塞的微循环血管两者中。此外，由于通过近侧球囊闭塞和周期性毛细血管塌陷-回弹打开所促进的生理抽吸，周期性心肌泵的作用进一步用于将药物吸进MVO和正常毛细血管两者中。

收缩的心肌挤压每一次收缩时关闭的微血管。因为心外膜动脉被导管-球囊闭塞，自然的产生顺行泵送效应。该泵在心脏舒张期产生抽吸，增强药物进入闭塞通道。在收缩期，非常高的(球囊诱导的)近侧流阻与低的远侧流阻联合推动顺行流动，并且形成自然顺行流体整流。综合起来，该系统允许随着时间的推移增强局部的药物剂量。因此避免了非常高毒性的全身剂量。

本发明的诊断性组成部分是在计算机控制的泵以一定范围内的流动速率输注药物或任何适合的溶液时产生的。由这些速率产生的背压与微血管流阻成正比，使得治疗性输注同时成为诊断性输注。这种配置结构允许同时进行治疗和诊断性功效评估。

本发明提供了用于治疗MVO的方法，涉及以下一个或多个步骤：将导管导入进入向闭塞的心肌微血管供应血液的心肌血管；使用可充气球囊或其他设备阻断和闭塞(暂时地)所述导管周围顺行和逆行的血液流动；以控制的且已知的速率通过所述导管的管腔将输注物引入并流出远侧口；防止输注物逆行流动进入冠状动脉。相反，其有助于通过自然心肌收缩期收缩推动流动顺行，用于泵送药物输注物以顺行进入并通过心脏微血管。这是生理泵送的辅助，用于将包括诊断性流体和药物的输注物带入并通过闭塞或部分闭塞的心肌微血管。有用的冠状动脉生理数据通过监测在球囊闭塞期间导管远端附近的心肌血管中的流量和压力参数得到。以上描述的瀑布式压力就是这样的生理参数；并且还通过向流体供应正压来辅助，也促进顺行流动。压力参数的测量和分析是简单明了的，并且这种分析确定了闭塞性微血管凝块和斑块碎片的阻塞的程度。

在本发明的一方面，输注物是具有特定电解质和葡萄糖、FFP(血浆或衍生物)和输注其他生理溶液的输注类晶体(林格氏乳酸盐)平衡电解质溶液。输注物也可以是含氧的。输注物可以是在手术期间或之前从患者获得的全血，作为“自体输血”。输注物也可以是来自另一个患者的血液、全血、血浆、或任何血液衍生产品。

在本发明的另一方面，引入输注物可以涉及导管以及其管腔，以重复注射-停止-保持模式，其中注射步骤指示推动输注物通过导管。

在本发明的又一方面，治疗性的、时间依赖性波形或通过感测的生理参数(流量、压力、流阻、心率)确定的波形与心肌收缩或上述生理参数同步，并仔细遵循。

在本发明的又一方面中，两个阻塞的球囊就位，其间具有导管间隔。分开的距离是可变的，其目的是检测两个闭塞球囊之间的微血管流阻和微血管功能。这些球囊被设计成在充气之前跨越主要的冠状动脉区域。因此，在充气期间，具有孤立的血管段。球囊之间的导管具有一组输注孔和一个或多个压力变换器。输注口具有多个小孔以注射诊断性和治疗性流体两者，与本申请的其余部分相同。压力变换器测量微血管对控制的和已知的流量的影响，使得从压力和已知流量计算微血管流阻。输注孔、隔离球囊(两个或更多个)和压力变换器的配置结构允许测量动脉任何一段的微血管流阻，并且因此可以在确定MVO或其他微血管功能障碍存在的位置上有价值。

本发明的一种实施方式涉及用于治疗微血管阻塞(MVO)的方法，包括：将导管导入进入向MVO患者心肌供应血液的心肌血管；使用球囊阻断所述导管周围血管内顺行和逆行的血液流动；测量球囊远侧存在的心肌血管的流体压力；通过所述导管的管腔引入输注物；允许自然心肌收缩并压缩微血管系统以将输注物顺行泵入闭塞的心肌血管，并促进输注物与引发MVO的阻塞物质混合；收集与在心肌血管内的压力参数有关的数据；分析收集的数据以确定微血管流阻的改变；所述改变是由MVO的所述治疗造成的。

在该方法的一种实施方式中，还测量了心肌血管中流体的温度。

该方法可包括收集与心肌血管中的温度参数有关的数据。在该方法的一种实施方式中，还测量了心肌血管中流体的温度。

在本发明的另一实施方式中，阻塞球囊可包含用于递送到动脉损伤部位的支架。该实施方式允许支架的递送，随之使用单个球囊进行微血管压力评估。

在另一配置结构中，导管可包含电子识别机构，诸如RF-ID芯片或类似的设备。这可用于识别导管类型、流量配置结构、流量阻力、允许流量和压力规格和特征、制造参数、安全参数等。

在另一种配置结构中，本发明可以包含在将泵连接到常规支架递送或其他血管内球囊的短的、耦合导管内。这种短的耦合导管包含压力传感，其用于流动输注进入常规导管。其也可以有特定的、已知的输注管腔直径以产生已知的液压阻抗。

其也可以有以固定的距离分开间隔的2个或更多个的压力传感器以产生已知的液压阻抗。

输注孔可以从不同于与导管轴线垂直的角度切入输注物的出口管腔，允许沿动脉轴线纵向扩散，而不是垂直于该轴线扩散。

该方法可以体现为，使得通过导管的管腔使得引入输注物，包括重复的注射-停止-保持模式，直到总推移的闭塞时间接近由于缺血所致生理心肌或器官损伤的时间。

该方法还可体现为，使得通过导管的管腔引入输注物包括在至少一个预定流动速率或多个速率下通过动脉或静脉管腔引入输注物。此外，该实施方式还可以包括变化预定的流动速率以匹配波形。该波形可从包括稳态、方形、三角、正弦、阶跃函数(阶梯波)和自定义时间依赖性的组中选择。流动注射的一个组成部分可以是在特定的时间段内完全停止流动的，增加药物在微血管孔口/管腔的浓度-时间。

本发明的方法的一种实施方式包括分析收集的数据，包括导出Tau值，其中Tau以单指数拟合导出，

P(t)＝P₀ ^-t/Tau

在指数压力衰减中，Tau是指通过系统将压力降至1/e＝0.37，或当压力降至其初始值的37％时所需的时间。可以通过记录初始压力P₀和确定压力降到0.37*P₀的时间点来使用本发明测量Tau。Tau就是那个时间值。

另一实施方式是用多项式级数定量压力改变的方法，根据标准多项式时间级数展开导出系数：

在又一实施方式中，该方法体现为，使得分析收集的数据包括量化通过器官的流动速率。

该方法还可以包括确定瀑布式压力，其中瀑布式压力被定义为单指数Tau拟合的渐近值。瀑布式压力可用作用于输注压力的指导。

该方法可体现为，使得使用球囊阻断所述导管周围血管内顺行和逆行血液流动的步骤包括使用至少第一球囊以及与第一球囊间隔分开的第二球囊阻断所述导管周围血管内的顺行和逆行的血液流动。然后可以测量第一和第二球囊之间的压力。这种配置结构产生了一系列球囊间的空间，当球囊充气时，其与自然血液流动隔离。每个球囊间的空间，在充气后，成为测量段压力、tau和流阻/MVO的隔离区域。球囊充气的不同组合(例如1-2、1-3、2-3等)将允许分段流阻评估而不需要移动导管。导丝管腔可以连接到间隙区域以作为单个压力监测器。这种配置结构允许测量包括充气球囊之间产生的空间小的心肌段流阻。

本发明的另一方法涉及通过闭塞的微血管重建血液流动，包括以下步骤：将导管导入到供应血液到闭塞血管的血管；阻断所述导管远端周围的顺行和逆行的血液流动；监测导管内部至少一个压力和导管远端外部的压力；以具有基于至少一个监测压力选择模式的模式化响应通过所述导管的管腔泵送输注物；防止导管周围输注物的逆行流动，使得自然心脏收缩至少部分有助于将输注物顺行泵入闭塞血管；随着所监测的至少一个压力的改变而更改该模式；并分析在监测步骤中收集的数据，以确定是否以及在多大程度上已经重建了血液流动。

该方法可被体现为，使得模式化响应包括重复的注射-停止-保持模式。注射-停止-保持模式的注射部分包括以限定的速率注射。根据监测的压力，这些限定的速率可随时间的推移而变化。模式化响应可以匹配从所述至少一个被监测的压力导出的具有振幅和相位的波形。

与上述方法一样，这种方法可以体现为，使得分析收集到的数据包括导出Tau值，其中Tau是以方程的单指数拟合导出

P(t)＝P₀e^-t/Tau

该方法还可被体现为，使得分析收集的数据包括量化微血管状态和通过该器官的流动速率。

该方法还可体现为，使得分析所收集的数据，包括确定瀑布式压力，其中所述瀑布式压力被定义为单指数拟合的渐近线。该瀑布式压力可用作用于治疗性或诊断性剂输注压力的指导。

分析收集的数据还可包括确定器官的微血管功能的自我调节状态，并辅助诊断微血管系统疾病，诸如X综合征、移植微血管病、肺动脉高压、肾血管病变。来自微血管流阻的数据还将诊断心肌活力或瘢痕，并且当与诸如多巴酚丁胺、多巴胺或腺苷的常见应激剂结合时，可用于缺血应激试验，以及确定心肌舒张功能障碍。

本发明还提供了用于治疗心肌MVO的系统。该系统可包括流体泵组件，包括：泵；至少一个与注射器连接的流体储存器，包含治疗性或诊断注射物，并与所述泵相关联，使得所述泵的操作以自动或手动选择通过所述注射器筒从所述储存器推动注射物；具有远端和与所述注射器储存器阵列连接的近端的导管；在所述导管的所述远端附近的可充气球囊；至少一个压力和温度传感器，其定位成测量以下至少一个：导管远端内部的压力和/或温度值、导管内部的压力/温度中；以及在球囊远侧导管外部的压力和温度值；所述压力/温度传感器与所述流体泵组件相关联，使得从所述压力/温度获取的数据用于设置所述流体泵组件的输注参数；其中所述泵被配置成以基于所述输入的压力和温度数据的流动速率泵送所述注射物。

该系统的一种实施方式还包括与所述压力传感器电子地相关联的用户界面，所述用户界面显示基于所述压力数据随着时间推移的计算值的图。该图可用于做出相关的进一步治疗或诊断的决策。用户界面可被配置成使得其显示瀑布式压力，其中瀑布式压力被定义为球囊充气和闭塞后的球囊远侧的稳态动脉压力。

系统可被体现为使得所述用户界面显示tau，其中tau被定义作为根据方程p(t)＝P₀e^-t/TAU最好地表征指数衰减的参数。该Tau参数代表球囊充气后即时测量的压力衰减其约1/e或约67％的压力的时间。

系统可以被体现为使得用户界面显示远侧压力和/或温度值、流动输注值以及这些参数的任何导出值，诸如计算的血管的流阻(压力除以流量)。

用户界面还可以显示充气闭塞球囊的实时状态；充气或放气以及球囊内的内部压力。系统还可体现为使得闭塞球囊的状态(放气或充气)自动触发Tau、瀑布式压力或测量的压力、流量、温度或血管流阻值的任何其他导出参数的计算。

附图说明

本发明的这些实施方式这些方面和其他方面、特征和优将由点本发明实施方式的以下描述，参考随附附图，变得显而易见，并且加以阐述，其中：

图1是示出本发明实施方式的总的组成部分的图；

图2是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图3是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图4是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图5是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图6是用在阻断的血管的本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图7是本发明的导管的实施方式的透视图；

图8是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图9是本发明的导管的实施方式的远端透视图；

图10是本发明的系统的实施方式的简图；

图11是被用于血管的本发明的导管的实施方式的远端侧视图；

图12是正常的和具有ST抬高的ECG之间的对比；

图13a是在心脏病发作后3天采集的患者的心脏钆造影剂MRI扫描的画面；

图13b是图13a的患者6个月后采集的心脏钆造影剂MRI扫描的画面；

图14是在执行本发明方法的实施方式期间心动周期的多种参数的图；

图15是根据本发明方法的实施方式的泵流动速率随时间推移的图；

图16是示出本发明方法的重复周期的累积功效的图；

图17是代表使用本发明方法的实施方式分析的类型的脉动波形；

图18是图3的脉动波形，其中插入的图示出Tau的指数衰减；

图19是示出瞬变性流阻(phasic resistance)、持续性流阻(tonic resistance)和瀑布式压力的图表；

图20是解释复合流阻的图；

图21a-d是用于解释本发明的方法的效果的图；

图22是血压随时间推移的图，示出了本发明方法的实施方式的应用效果；

图23是血压随时间推移的图，示出了本发明方法的实施方式的应用效果；

图24是示出多种波形的图；

图25是示出使用本发明方法的实施方式的从实验研究中获得的数据的图；以及，

图26是示出各种持续性、瞬变性和总流动速率下的微血管流阻的图。

具体实施方式

本发明的具体实施方式现在将参照随附附图描述。然而，本发明可以以许多不同的形式体现，并且不应被解释为限于本文所列的实施方式；相反，这些实施方式的提供使得本公开将是彻底和完整的，并且将充分地将本发明的范围传达给本领域的技术人员。在随附附图中所示的实施方式的详细描述中使用的术语不旨在限制本发明。在附图中，相同的数字指的是相同的元素。

现在参考附图，并且首先参考图1，其示出了本发明的系统10的实施方式。系统10通常包括导管20，导管20的远端24附近具有闭塞球囊22。闭塞球囊22可以与远端24间隔分开以足够为系统10的一些实施方式中出现的组成部分(诸如侧流孔26和/或远侧压力传感器28)提供空间。

在导管20的近端处，存在电子流体泵组件40。电子泵组件40包括液压开关42，其用于将一个或多个不同的注射物储存器44连接到泵46，诸如辊式泵或柱塞，以提供通过导管20的精确控制的流动。注射器筒的远端流体地连接到导管20，使得注射物通过辊式泵46从注射物储存器44泵送到导管20的管腔中。

传感器28是电子套件60的一部分，该电子套件配置成接收来自至少一个传感器28的输入并使用该数据来控制由泵46产生的注射物流动速率。其他输入可包括流量、血氧饱和度和ECG信号。可替代地，泵系统和参数对于流动速率和流动时间波形、流量/药物剂量和递送总的全身药物剂量可以直接手动控制。

图2示出了导管20的远端24。导管可以被配置成通过形成在导管侧壁34中的导丝腔32骑跨在导丝30，诸如快速交换导丝上，并且刚好在球囊22近侧离开。主管腔36延伸导管20的长度并且与注射器筒42流体连通。因此，主管腔36被配置成将注射物从导管的近端运送到远端或通过许多注射物输注口26，如果这样配置的话。如果是后者，则导管的远端24关闭，并且注射物口26(图1)将由一系列小孔组成，这些小孔有助于通过产生喷雾效应分散压力能量，其中湍流分散能量。注射物口26在尺寸和角度上可以变化，以对血管壁产生均一的圆柱形或圆形的输注压力喷雾，并且还可以产生使导管的远端24保持在原生血管内的中心的定心效果。

图3中示出了导管的远端24的一种实施方式。该实施方式示出了快速交换导丝30，其通过导丝管腔32布线。导丝管腔32在球囊22的近侧进入导管20并通过细长直径减小的部分或缩减部38远侧地离开。在一种实施方式中，缩减部长于约1.5cm并且为闭塞球囊22提供引导。由于其直径减小，缩减部38还允许进入分支血管并稳定，因此感测小血管中的血管流阻。

图3的实施方式的配置结构还示出了远侧球囊鼻部23上的流动孔26和远侧压力传感器28。该配置结构确保压力传感器/变换器28保持在远离血管壁的位置。如果要将压力变换器28压靠在壁上，这会中和其准确测量血管管腔内压力的能力。将压力变换器保持在中管腔中的球囊对于这种配置结构是明显的优点，因为其将不允许变换器抵抗其他物体，诸如抵靠血管壁本身。

用于治疗性和诊断性液体的输注端口放置在压力变换器28附近或者远离压力变换器。如果输注口及其球囊远侧的出口太靠近压力变换器，则可由冲击在变换器上的流体射流动能引起伪影。为此，变换器和输注口之间的有限距离对于优化远侧压力的测量是必不可少的。

图4示出了导管20的远端24的另一实施方式。该实施方式的导管20的远端24具有扩散端部90。扩散端部90可以是圆锥形或圆形的，并且可以向下逐渐变细到如图所示的缩减部36。使用优选由标准x射线造影剂和任何其他流体组成的流体(通常比例为2：1)进行球囊充气。扩散孔的目的是在输注离开输注口时减少输注中的流动能量。通过为扩散端部90提供多个孔来完成能量减少，这些孔足够小以抬高雷诺数并引起湍流，该湍流分散和扩散流动并因此安全地耗散能量。通过端部90的扩散流动是“柔软的”并且防止在高能射流冲击周围血管壁时可引起的损害的发生。上述扩散注射物流动的方法产生了类似云状的输注物质，最适合安全以及有效地快速引入治疗性或诊断性流体。

扩散端部90中的孔的尺寸和方向可以使得输注物质朝向下游而不是径向地向远侧引导。该配置结构确保输注物向下游递送到目标位置，并且不是无意地进入导管20的远端24周围的组织。例如，孔可以定向成产生湍流涡流，该涡流将输注物引导到下游并使血管壁上的向外力最小化。在另一实施方式中，孔以混合配置结构放置，使得防止强力喷射的相对小的周向孔还具有强大的流出能力以在动脉壁和输注端口之间产生被动但无害的流体屏障，从而实现定心。远侧的、更轴向定向的孔94设置有相对较大的直径以形成第二流体配置结构，该第二流体配置结构对于输注进入血管是理想的，并且同时，因为其通过来自较小的周向孔92的流体动力保持远离血管壁而没有伤害。

图5示出了该实施方式的远端24，其类似于图4的远端，并且添加了远侧压力/温度传感器/变换器100和102。压力/温度变换器100和102优选地安装成在纵向分开大于1cm。该实施方式和配置结构允许测量轴向血管内(纵向)压力梯度。可替代地，传感器能够同时测量压力和温度，例如通过使用光学传感器。纵向压力和温度下降的效用是理解血管/动脉摄入大小与远侧流量需求之间的关系的关键，如通过微血管流阻所测量的。

这种双纵向远侧传感器配置结构可用于测量冠状动脉生理机能。例如，血流储备分数(FFR)是用于确定冠状动脉狭窄的血液动力学显着性的参数。该测量值是在最大远侧血管舒张时横跨冠状动脉和斑块系统的分数纵向压降。

双线性压力变换器配置结构有助于这种测量，而对于最大的血管舒张没有需要。通过泵确定冠状动脉血流注射和从流量测量压力允许简单的和直接狭窄的以及血液动力学的定量。在如图6中的本发明的该应用中，近侧地接近狭窄S并且球囊22位于狭窄的近侧。具有压力远侧压力变换器的导丝30和缩减部38前进通过狭窄并在该位置稳定。第一远侧压力变换器100位于狭窄/斑块的近侧，而第二远侧压力变换器102位于狭窄的远侧。充气闭塞球囊22，并且在测量两个变换器100、102两端的压降的同时输注一个或多个生理的流动速率。该测量的压力下降与血液动力学狭窄阻力成正比。

类似地测量其他重要的生理参数，包括冠状动脉血流储备(CFR)和本申请中描述的真实微血管流阻。

双压方法避免了需要静脉或动脉血管舒张剂的药理学最大血管舒张的必要性。本发明通过引起暂时性心肌缺血(已知的最强大的微血管血管舒张刺激)的球囊闭塞实现最大血管舒张。本发明消除了冠状动脉生理机能评估中所需的药理学血管舒张。

本发明和使用方法的另一优点允许真正的流体动力学阻力定量，其可以通过数学变换转换为血流储备分数。本发明和方法教导了冠状动脉病理生理学评估的新颖性，并且增加了真正的流体动力学阻力，目前是不可测量的。

图7是导管20的近端70的实施方式的详细视图。在该实施方式中，近端70包括球囊连接器72，其将加压流体源连接到球囊管腔74。球囊管腔74延伸到球囊22以使其充气。优选地，球囊管腔74的尺寸设计成允许球囊快速充气，优选实现六秒内完全充气和三秒内快速放气。可使用充收缩装置(充放气装置)或使用自动球囊充气/放气系统手动充气和放气闭塞球囊。还包括药物连接器76，其将主管腔36连接到泵46。

例如，图7的实施方式包括近侧压力传感器80，为在图1中所示的远侧压力传感器28的补充或替代。由近侧传感器80测量的压力是管腔36内的压力，并且是由泵46产生的力和由导管管腔36提供的流阻以及由导管20的远端24外部的环境产生的流动阻力的函数。

图8和9示出了包括抽吸特征的导管20的实施方式。导管20包括球囊22、延伸超过球囊22的导管20的远端24以及从其延伸的导丝30。该实施方式包括远侧压力传感器110，其位于导丝上，而不是如前述实施方式中那样位于导管20上。该修改可以结合到在本申请中描述的任何或所有实施方式中。压力传感导丝在这种配置结构中是有用的，以监测用于可能的栓塞或其他血液动力学并发症的远侧流动。

如图9中最佳所示，示出了导管120的配置结构，其包括多个管腔，该管腔包括输注管腔122，球囊充气管腔124(其将在远端24处关闭或者不会一直延伸到远端24)，抽吸管腔126和导丝管腔130。

经由泵对导管施加负压有几个好处。当溶解微血管凝块和阻塞物时，会产生不期望的生物和化学副产物，诸如溶解凝块材料和栓塞碎片。通过应用导管抽吸将实现凝块溶解移除。

完成碎片移除的一种方法是使泵流动反向，从而产生负压，随着逆行流体和血液从动脉流动倒进并通过导管。使用抽吸导管可提供更快的脉动循环，也进行顺行沖洗。以这种方式，凝块和溶解的血栓的提取是可能在持续的基础上进行的，即先是凝块溶解，然后是凝块和溶解的副产物抽吸。

用于消除和移除碎片产物的溶解/抽吸配置结构可以作为本发明的一部分来完成。将单向阀(止回阀)从供给导管的泵中引入导管连接器中。插入抽吸管腔的单向阀防止输注流动进入。随着施加的负压流动被引导至排出口，通过输注口进入导管。在这种情况下，血液可以在顺行输注并且在溶解后移除血栓产物。

图10是用于治疗闭塞的心肌或其他器官(肺、脑、肾、肝、任何骨骼肌)微血管的本发明的完整系统10的实施方式，其包括多个注射物储存器44和选择器开关42，其允许一些或更多由泵46驱动，待通过导管给药的储存器44中包含的注射物流体。注射物流体可以是诊断性的或治疗性的。

导管20可包括一个或多个管腔以允许使用控制和信号、单个或多个药物或流体输注口和导丝进行压力感测。这可以以远端快速交换配置结构或跨线进行的。泵46和可选的开关42可以由控制器48控制，该控制器可以是电子的或手动的。

控制器48可以以开环或者闭环配置结构操作。泵使用的输注参数可以是固定的和/或手动控制的，而没有“开环”配置结构中的生理反馈。可替代地，输注流量和压力参数可以在“闭环”配置结构中被反馈控制(伺服或同步反馈系统)。在该实施方式中，诸如压力(输注流量、心室的生理机能)的生理参数被控制器48用作输入以改变给予泵46和/或开关42的命令。这些生理参数也可以例如从其他腔室或结构获得，包括但不限于左心室、左心房、肺动脉或静脉、右心室、右心房、中央静脉、这些腔室的容积、这些腔室机械的或生理的功能、或生物电信号(EKG，肌细胞功能，肌电图(EMG)、包括源自自主神经系统的信号的神经/神经元的信号)。

在一种实施方式中，控制器48是可编程的，使得可输入多种波形(见图24)并表示由泵46执行的所得流动模式。输注波形可以包括但不限于常数200、正弦202、阶跃函数204、方波206、锯齿或三角函数208、或任意或定制函数210。恒定或稳定波形200是流动保持恒定的波形。该流动可以是来自泵46的零或任何其他期望的速率。其中方波206在2个离散值之间流动交替，其可以是零、负或正，以及在任何实际周期/频率。三角波208是一种波形，其中流动是线性直到峰值并且线性减小。基线可以是零、正或负。正弦波202是一种波，其中流动是具有任何相位的正弦波。基线可以是零、正或负。阶跃或阶梯函数204是其中流动以离散阶跃增加、单调增加、减少或这些的组合的波形。在峰值或任何其他速率之后，流量可以变到零。任意波形210包括任意时间的流动速率，可以是周期性的或非周期性的。另外，如参考图9所述，由泵产生的压力可以是正(输注)或负(抽吸)。可替代地，控制器可以编程为使流量改变以维持可以等于零，或者保持血管中的流量为零的正或负值的恒定压力。

图11是导管140的实施方式，其有助于在短段上进行微血管流阻测量和治疗。导管140包括第一球囊142和与第一球囊142间隔分开的第二球囊144。多个输注孔146居于两个球囊142、144之间。

本发明的该实施方式不是评估闭塞球囊远侧的所有微血管系统，而是允许评估和治疗由两个或更多个球囊之间的有限动脉段供应的微血管和心肌。因此，控制的流体输注进入球囊间段中是高度有限的，并且产生基于解剖结构的精确的生理信息。例如，该配置结构可以评估和治疗诸如对角动脉的单个分支血管对着(subtend)的心肌。因此，其仅允许依赖于心外膜动脉段的微血管，因为微血管的其余部分未被输注，因为其通过球囊充气而被阻断流动。这是输注和压力传感导管发明的一个球囊系统的延伸。

球囊对之间的纵向间隔包含流体输注孔146和一个或多个压力变换器148。在一种实施方式中，球囊充气管腔连接到单个充气源，因此它们同时充气。在充气时，双气囊配置结构产生孤立的血管段，其可位于血管中的任何点。在所得压力下的已知流动输注速率产生非常准确的微血管流阻和功能的测量(流阻、自动调节、内皮功能)。本发明的这种配置结构使得MVO和其他特性(自动调节健康、心肌收缩性、缺血潜能)的按次序的评估成为可能。

用于清除MVO的治疗性剂可以是以下的任何组合。这些剂用于抗血栓剂、溶栓(抗纤维蛋白)剂、血小板溶解剂、抗炎剂和冷却剂。可以将任何上述剂与作为载体的X射线造影剂混合以提供可视化。该混合可以在嵌入式的混合室中执行，或者在控制台水平被混合。该混合可以是控制台和计算机控制的，该过程允许根据期望进行不同的剂量组合。

用作注射物/输注物的剂的非限制性实例如下：

抗血栓剂(血小板、纤维蛋白、白细胞结合的血栓)。

1.水蛭素/水蛭肽/比伐卢定、抗Xa、ReoPro/阿昔单抗

2.其他抗血栓剂：抗因子X、因子VII、其他抗GpIIB/IIIA剂、蜱抗凝血肽、锯鳞血抑肽(echistatin)、依替巴肽、PPACK、DPG肽抑制剂、TNK、链激酶、尿激酶、rTPA、腺苷、硝酸甘油、硝普钠、尼可地尔、水蛭肽、比伐卢定、ReoPro、埃替非巴肽、TAP(蜱抗凝血肽)、未分级肝素、LMW肝素、阿加曲班、水蛭素、重组水蛭素/来匹卢定(Berlex)、地西卢定、阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、因子Xz、利伐沙班、磺达肝癸(Fodaparinux)、腺苷、抗PMN抗体、抗白细胞抗体、喹诺酮类剂、氮芥、羟基脲、抗5-羟色胺类剂，诸如辛那色林、苯噻啶、赛庚啶、麦角乙脲、米安色林、美西麦角、异丙嗪、奥曲肽、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮、普鲁卡因胺、普罗帕酮和β受体阻滞剂。

3.抗整合素，包括但不限于CD11b/CD18、CD11c、GPRP-肽、GpIIb/IIIa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、阿昔单抗、rTPA、TNK、链激酶、尿激酶、未分级肝素、LMW肝素、替罗非班、拉米非班、奥罗非班(orofiban)、珍米洛非班(xemlofiban)和因子Xa抑制剂

4.抗水肿剂，包括高渗盐水或任何其他高渗剂，诸如甘露醇、利多卡因、腺苷、冷却液(25-37摄氏度)、高氧流体。

可以组合治疗性剂获得协同增强的功效。混合剂和变化混合比例并产生新剂量的方法包括：

1.来自单独的输注泵的每种药物/剂以不同的速率填充混合室，这取决于所期望的比例。

2.由流动速率/载体:药物的比例计算混合物

3.以期望/变化的组合确定药物/治疗剂比载体流

4.输注(诊断性或治疗性)是独立设定的

5.使用载体，并具有重要的生物相容性。这种载体可以是林格氏乳酸盐，任何通常使用的剂的平衡类晶体。

通过本发明有助于其他治疗性选择，包括但不限于：心肌预防、心肌抢救和再灌注损伤缓解。通常，快速血液流动恢复到受损和缺血性心肌组织的目的是1)防止额外的持续性损伤，2)抢救已经损伤但未被不可逆地杀死的肌肉，以及3)减轻再灌注损伤。再灌注(复氧)损伤导致组织损害，这是因为缺血后血液供应恢复。

本发明是治疗缺血性或缺氧性损害后肌肉或组织的理想方法，并提供了输注用于心肌保护和抢救的剂的策略。心脏停搏策略代表了额外的治疗性选择，目的降低心脏的局灶区域的心肌能量消耗。该方法将部分地“麻痹”心肌段中的心肌收缩。这将“休息”心肌梗塞的局灶区域，降低氧需求/消耗并避免肌肉细胞死亡或严重缺血。这可以以下几种方式实现：

1.电解质溶液

2.电阻断剂

3.电机械解耦

4.用药剂将肌肉冷却至低温。

已经描述了本发明的多种物理实施方式的一般组成部分，现在会描述设备的方法和用途。转到图12，示出了两个简化的ECG的图，其示出了各种组成部分并将正常ECG与具有抬高的ST的STEMI/心脏病发作患者的ECG比较以突出ST段。急性透壁心肌梗塞(心脏病发作)的心电图征象为ST段抬高(STEMI)的ECG描记。ST段是ECG的复极化部分，如图12所示。当ST段或一个或多个表面导联示出ST在基线以上异常的抬高时，ST段抬高由ECG限定。

图13a是从在STEMI后3天的患者的心脏钆造影剂MRI扫描的画面。其示出MVO是由于没有血液或造影剂流动进入微血管系统而造成的心肌非常暗的区域。

图13b是6个月后图13a的相同患者心脏的重复扫描，示出由MVO引起的来自死肌肉的致密心瘢痕。死肌肉变成瘢痕，在MRI扫描中作为白线可见。

转到图14，示出了治疗或诊断的专有循环的图。循环被限定为在完全闭塞性球囊充气时间内发生的事件。在此时间内测量瀑布式压力。瀑布式压力是冠状动脉中完全球囊阻塞远侧的压力。如该图所示，流动可以是正的、负的、或者两者通过时间串联组合。如上所述的另一个重要背景。开始治疗，通过输注将高的局部药物浓度递送到闭塞的微血管口，并通过泵流动停止保持在位置上。所得的停留时间允许自然泵作用以将治疗性剂驱动进入闭塞的微血管中。

在停留时间期间，正压力保持不变，并且由瀑布式压力造成。因此将治疗性剂泵送到闭塞的血管中，该过程通过瀑布式压力增强。由于心收缩，瀑布式压力是周期性的，其对所处环境执行自动搅动。这还起作用以使治疗性剂进入闭塞的血管中。这种压力不会高到驱动流动通入且通过畅通血管。由于斯塔林流阻器效应，流动停止和由此产生的瀑布式压力导致壁内血管毛细血管和侧枝塌陷。微血管塌陷导致非常高的毛细血管流阻，这是在为该应用制备背景材料时，在动物模型中已经测试的现象。

泵在注射循环内产生的流动停止是本发明的核心。其均衡了畅通和闭塞微血管之间的流阻。已经示出了微血管具有非常缓慢的顺行流动，但是会将药物运送进入闭塞区域并促进溶解。

图14表明了用作搅动器的泵，或者可替代地用于心肌内压力的周期性改变。搅动也是一种将治疗性药物泵送流动到阻塞的微血管的方法。

该图还示出了用于直接和“真实”微血管流阻测量的本发明方法。其示出了直接的流动输注，接收流动输注的微血管床，然后形成与微血管床的液压阻力成比例的压力。这是直接测量微血管系统中的液压阻力或阻抗的非常准确的方法，是现有技术无法实现的方法。

计算如下，由此输注体积改变引起的压力改变的瞬时导出值测量直接IMR(DIMR)。

dP/dQ‘-DIMR

Pd‘-12

Q‘-3

Pv‘-5

DIMR-36

图15是表明作为本发明一部分的停止期的图，其中泵中止并保持血管内的输注剂，而不向系统添加额外的治疗性剂。目的是将流量保持为零并允许剂经由心肌的泵送作用(交替地升高和降低间质压力)和将治疗性剂驱动到微血管系统中的瀑布式压力驱动到闭塞或部分闭塞的微血管中。

闭塞性球囊充气的唯一限制是缺血时间，因为远侧心肌在球囊充气时变得缺血。本申请中公开的预防这种缺血的替代方案是输注全血。全血为充气球囊远侧的肌肉提供氧合以及葡萄糖和其他重要营养素。

本发明的一方面是经由远侧导丝直接监测心肌缺血，将其用作心脏内ECG传感器。其连接在双极配置结构内以记录冠状动脉内的心电图。这是确定局部ST段抬高并因此确定持续的细胞死亡的灵敏的方法。其还可以测量代表心肌缺血的ST段压低。心脏内的ECG是在手术中的即时反馈机制。冠状动脉内的压力丝可用于递送支架，用于压力测量，以及还用于ECG和局灶性心肌缺血/梗塞监测。在另一配置结构中，可以使用绝缘材料覆盖丝，仅留下在导丝上暴露的尖端或一小系列裸露金属区域电极。这成为导丝上的心电图阵列，其也用作压力监测器和用于支架递送的引导件。

图16示出了作为本发明一部分的重复循环如何逐渐溶解并分解微血管内的凝块直至它们由治疗性输注完全地打开。在该方法中，tau是阻塞的量度，并且通过闭塞球囊充气的间歇性tau测量产生关于打开微血管的更新信息。

本发明还描述了用于治疗和测量的周期性流体递送。这样的循环需要治疗性输注、诊断输注、流动停止、并且以操作人员的判断力或经由预编程的自动化重复顺序。决策过程利用压力、流量和心电图改善证据来确定微血管阻塞状态，并决定重复治疗和诊断循环。

以这种方式，治疗的决定基于溶解微血管血栓的功效，其中功效由该集成治疗性诊断性技术的诊断性组分直接测量。

可以触发电子控制台以开始循环，或者可替代地，可以对于采集流量泵控制的参数和微血管流阻和阻抗的计算单独编程。

该集成系统在微血管闭塞部位提供高局部药物浓度，提供将药物输入缓慢流动的MVO血管并使全身药物剂量最小化的方法。该策略中的药物和治疗性剂是强效的溶解性和抗血栓形成的剂。如MRI扫描所示，在治疗性局部过程中给予的剂缓慢进入受MVO影响的血管。当这些剂穿过心微血管系统、冠状静脉并且进入全身静脉时，其最终进入全身循环。

这些剂是非常有效的，并且具有明确限定的最大全身剂量，不应超过这些剂量，否则有危险的全身性出血的风险(进入大脑，胃肠道和其他地方)。通过使用来自流量/流阻实时测量的剂量反馈来治疗器官缺血和梗塞，本发明是通过实时反馈使用最小有效剂量的策略。因此，其使全身剂量最小化并为潜在的全身性溶解或治疗性剂毒性提供安全因素。

本发明提供了对慢速或半闭塞微血管系统的最佳剂量和更有效的递送。与畅通血管相比，在闭塞血管中流动较慢(但存在)，并且本发明的策略部分地匹配流动速率并允许靶向特异性治疗进入闭塞的微血管血管。

本发明的策略使药物进入微血管的驱动压力-时间积分最大化，并使闭塞或慢流血管的口处的停留时间均衡。

作为输注的一部分的流动停止使停留时间最大化，优化局部剂量并最小化全身剂量，并且有意地延长进入微血管的流动。

这是由设备和硬件、软件/编程、物理策略和使用整体诊断性方法的实时反馈造成的。

图17是使用本发明的一种方法的方面，从跳动的心脏记录的脉动波形。本发明允许测量包括大血管和小血管的完整性的关键心脏功能参数。远侧球囊处的压力变换器记录近端冠状动脉中的压力，反映主动脉中的压力，心脏的血液流动的推动压力。当闭塞球囊充气时，其阻断该主动脉压力撞击压力传感器。因此，压力传感器测量心脏内的压力波形。当压力波形从主动脉推动转变到心脏内时，其遵循随时间推移单指数衰减的过程。指数时间衰减遵循本发明的方法，tau。指数系数的单位为1/sec。当压力衰减时，其会降低到较低压力的渐近值——瀑布式压力。渐近瀑布式压力测量重要的心功能参数，包括该区域的侧支血供和局部心肌泵收缩性。

图17还示出了通过导管输注口受控流量输注造成的压力。根据本发明可以输注许多物质，包括乳酸盐林格氏、溶液、平衡盐水(电解质、葡萄糖)、全血或血液产物(血浆、血清、红细胞、血小板)、氟利昂或衍生物、或任何其他生物相容性流体。流体可以包含任何药物的组合，并且还可以进行温度控制以实现心肌抢救。

泵流量被限定为已知和可选择的值，并通过数字方法仔细控制。测量由受控流量输注造成的压力，并且微血管流阻直接计算为压力/流量。增加输注流量允许以多个速率测量微血管流阻。在球囊闭塞期间的这种流量是感测流阻、tau和瀑布式压力的方法的实施方式。

图18是图17的脉动波形，其中附加图插入图17的图中。该图使用正常心脏形成，其中本发明的球囊在测量远侧压力的情况下充气。重点在于闭塞球囊充气后立即的压力指数衰减。插图示出了压力衰减的指数拟合，因为其渐近地接近瀑布式压力。在心脏内的Tau是1/.222＝4.50秒。Tau是本发明的关键变量，因为其反映了从心脏及其微血管系统排出的血液。Tau严重依赖于微血管完整性。延长的血液排出导致更长/更大的tau。

图18示出在球囊充气之前，测量近端冠状动脉压力。当球囊充气时，其完全阻塞近端压力，并导致远侧冠状动脉压力下降。球囊远侧的压力开始下降，并且随着简单的单指数时间过程而遵循递减函数。时间常数的特征在于变量Tau。压力达到渐近瀑布式压力。零压力是该技术测量的其他压力的参考。

图19是在控制流体流量输注的情况下，记录本发明的充气冠状动脉球囊远侧的压力图。波形很容易示出瀑布式压力，以及具有持续性和瞬变性分量的感应波形。持续性流阻是由瞬变性波(AC压力分量)调制的(DC压力分量)的偏移。本发明的这些压力波形是评估微血管系统的关键实体，并且通过上述相同的关系与微血管流阻直接相关，P＝Q×R。持续性分量测量基础微血管张力，同时瞬变性分量测量结果来自周期性心肌收缩的动态流阻。在收缩期，心肌收缩使微血管系统塌陷并增加流阻。在舒张期，心肌松弛，打开微血管系统并且微血管系统减少。这些实体对评估微血管阻塞和心功能非常有价值，特别是在急性心脏病发作期间。该图示出了在球囊闭塞远侧测量的压力波形补偿不全。

图20描绘了将瞬变性流阻和持续性流阻分量添加到复合持续性和瞬变性波形中。测得的压力波形包括瞬变性压力，该瞬变性压力被添加到持续性压力上，从而产生复合瞬变性-压力波形。近端球囊闭塞结合固定的泵推动的流动输注速率产生测量的压力，其总体上包含括产生总微血管流阻、瞬变性微血管流阻和持续性微血管流阻的独特方法。每个持续性和瞬变性分量，彼此独立，并且因此不仅在心脏病发作期间而且在其他几种微血管和心肌疾病状态下提供对心肌及其微血管血液供应的非常有价值的见解。

图21a-d示出了本发明诊断性方法的实例。在多种疾病状态中，心肌和微血管可各自独立地正常或异常。具有正常流量/正常收缩性的心脏内的受控流量输注示出在图21a中。其余图示出了根据本发明方法的实施方式，在球囊闭塞后输注压力和微血管流阻的增加；其他分别示出来自具有MVO和正常收缩性/收缩的心脏的波形(图21b)、无MVO和正常收缩性(图21c)、低收缩性和无MVO(图21d)。本发明迅速简化了MVO和收缩的复杂相互作用，特别是在STEMI期间，这是任何其他方法都不可能的。

图22示出了由受控流量输注发明促进的心脏内自动调节能力的测量。该图示出了在50ml/分钟的球囊闭塞远侧的受控全血输注。微血管基于自动调节发挥生理功能。器官血液流动通常在很宽的血压范围内自动调节。该图示出了在受控流量输注上逐渐的增加背压(在持续性压力下)，表明微血管系统收缩并且由于其(不成功)尝试流动限制而提高微血管流阻。因为流动由外部动力泵供应，流动不受自然的自动调节机制的限制，并且压力增加与增加的微血管流阻成正比。该信息通过本发明方法是实时可获得的。

图23是本发明的方法的实例，其在生命和跳动的心上进行，以量化由于自动调节引起的绝对和相对微血管流阻改变。该图示出了持续性压力随时间线性增加，大约为+1mmHg/秒。瞬变性流阻不会改变(峰值压力线保持平行)，示出了持续性-瞬变性流阻的独立性。这种心脏的心肌收缩性保持恒定，正如瞬变性流阻恒定所证明的那样。

图25示出了使用来自本发明方法的实验研究的数据。该图的右侧示出了描绘该跳动心脏内的瞬变性和持续性流阻的相对振幅的图，跨越3个输注流动速率。图的左侧示出数值。

图26示出微血管流阻在高的流动速率下是恒定的，但在低的流动速率(5ml/min)时基本上升。这是由于瀑布效应，其中微血管在低间质心肌压力下关闭。

虽然本发明在特定的实施方式和应用中被描述，但是本领域的普通技术人员中的一个，根据这一教导，可以产生附加的实施方式和修改，而不偏离所要求的发明的精神或超出范围。因此，应当理解，本文的图和描述是以实例的方式提供的，以便于对本发明的理解，而不应解释为限制其范围。

Claims (8)

1.一种用于治疗心肌MVO的系统，包括：

导管，所述导管具有远端和近端；

闭塞球囊，所述闭塞球囊设置在远端附近，和至少一个压力传感器，所述至少一个压力传感器配置成产生与以下至少一个压力值相关联的传感器数据：所述远端内部的压力值，以及所述闭塞球囊远侧导管外部的压力值；

泵组件，所述泵组件具有至少一个流体储存器，所述流体储存器包含治疗性注射物，以及与导管近端连接的注射器，从而推动注射物从所述流体储存器中通过导管，其中所述泵组件以响应传感器数据的流动速率推动注射物通过导管，

其中，所述泵组件还设置为将流动速率降低到零，以允许由自然心肌收缩引起的微血管系统的压缩，从而将注射物引入闭塞的心肌血管中，以促进注射物与引发MVO的阻塞物质混合。

2.根据权利要求1所述的系统，还包括与所述压力传感器电子地相关联的用户界面，从而显示基于所述传感器数据随着时间的血管流阻的计算值的图。

3.根据权利要求2所述的系统，其中所述用户界面显示tau，其中tau被定义作为根据方程p(t)＝P₀e^-t/TAU表征指数衰减的参数。

4.根据权利要求2所述的系统，其中所述用户界面显示瀑布式压力，其中所述瀑布式压力被定义作为闭塞球囊充气后的闭塞球囊远侧的稳态动脉压力。

5.根据权利要求2所述的系统，其中所述用户界面显示传感器数据和/或流动速率。

6.根据权利要求2所述的系统，其中所述用户界面显示闭塞球囊的实时状态和所述闭塞球囊的内部压力。

7.根据权利要求6所述的系统，其中所述闭塞球囊的状态自动地触发选自以下组的参数的计算：Tau、瀑布式压力、流动速率和血管流阻。

8.根据权利要求6所述的系统，其中所述闭塞球囊是手动地或自动地充气和放气的。

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