JP2022177287A - バイオマーカーの検出および収集のための方法およびデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年12月14日提出の米国仮特許出願第61/737,237号の利益を主張する。米国仮特許出願第61/737,237号は、その全体が本明細書に参考として援用される。
バイオマーカーの解析は、早くも、疾患を早期に検出し、患者を層別化し、処置の有効性をモニタリングするために好ましい方法となりつつある。バイオマーカーの変化の、迅速かつ高感度の検出は、技術的に不可能であるか、または複数の処理ステップを伴う煩瑣な手順を必要としうることが多く、大量の試料容量および診断/予後診断時程の長期化を必然化する。患者に由来する試料は、容量が限定されており、処理時間を延長する複数のステップを必要とする処理または手順に適さないことが多い。
一態様では、本発明は、被験体の組織または生体試料から1または複数のバイオマーカーをin situで検出または抽出するためのデバイスを提供する。デバイスは、マイクロニードルのアレイおよびバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含むことが可能であり、この場合、プローブを、マイクロニードルへと共有結合により付着させている。デバイスのうちのいくつかでは、プローブは、異なるバイオマーカーに特異的であり、各異なるプローブを、異なるマイクロニードルへと付着させている。他のいくつかのデバイスでは、特異的なバイオマーカーに対する同じプローブを、2つ以上のマイクロニードルへと付着させている。デバイス内のマイクロニードルは、ポリマー、金属、セラミックまたは他の任意の適切な材料から作製することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
第1のマイクロニードルを含むデバイスであって、前記第1のマイクロニードルを、第1のバイオマーカーに特異的な第1のプローブへと共有結合または非共有結合により付着させたデバイス。
(項目2)
前記第1のバイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記第1のプローブが、前記第1のバイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目1に記載のデバイス。
(項目3)
前記第1のバイオマーカーが、ポリペプチドである、項目1に記載のデバイス。
(項目4)
前記第1のプローブが、前記第1のバイオマーカーに特異的な抗体である、項目1に記載のデバイス。
(項目5)
第2のバイオマーカーに特異的な第2のプローブをさらに含み、前記第2のプローブが、前記第1のプローブと異なる、項目1に記載のデバイス。
(項目6)
前記第2のプローブを、前記第1のマイクロニードルへと共有結合または非共有結合により付着させた、項目5に記載のデバイス。
(項目7)
前記第2のプローブを、第2のマイクロニードルへと共有結合または非共有結合により付着させた、項目5に記載のデバイス。
(項目8)
前記第2のバイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記第2のプローブが、前記第2のバイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目5に記載のデバイス。
(項目9)
前記第1のプローブが、第1のヌクレオチド多型に特異的に結合し、前記第2のプローブが、第2のヌクレオチド多型に特異的に結合する、項目5に記載のデバイス。
(項目10)
前記第2のバイオマーカーが、ポリペプチドである、項目5に記載のデバイス。
(項目11)
前記第1のプローブおよび前記第2のプローブが、各々が同じバイオマーカーの異なるエピトープに特異的な異なる抗体である、項目5に記載のデバイス。
(項目12)
前記第1のプローブを、複数のマイクロニードルへと付着させた、項目1に記載のデバイス。
(項目13)
前記第1のマイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目14)
前記第1のマイクロニードルが、ポリマーを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目15)
前記第1のプローブを、リンカーを介して、前記第1のマイクロニードルへと付着させた、項目1に記載のデバイス。
(項目16)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目15に記載のデバイス。
(項目17)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目15に記載のデバイス。
(項目18)
前記第1のマイクロニードルが、基材上に形成されている、項目1に記載のデバイス。(項目19)
前記第1のバイオマーカーおよび前記第2のバイオマーカーを増幅および同定するための区画をさらに含む、項目1に記載のデバイス。
(項目20)
複数のマイクロニードルを含むデバイスであって、前記複数のマイクロニードルが、バイオマーカーに特異的な少なくとも1つのプローブへと共有結合または非共有結合により付着させた、少なくとも1つのマイクロニードルを含み、前記バイオマーカーが、皮膚または眼の状態を指し示すデバイス。
(項目21)
前記バイオマーカーが、皮膚の状態を指し示す、項目20に記載のデバイス。
(項目22)
前記皮膚の状態が、皮膚がんである、項目21に記載のデバイス。
(項目23)
前記バイオマーカーが、眼の状態を指し示す、項目20に記載のデバイス。
(項目24)
前記眼の状態が、眼の炎症または眼のがんである、項目21に記載のデバイス。
(項目25)
前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記少なくとも1つのプローブが、前記バイオマーカーと相補的である、項目20に記載のデバイス。
(項目26)
前記少なくとも1つのプローブが、同じバイオマーカーの異なるヌクレオチド多型に特異的な異なるポリヌクレオチドプローブを含む、項目25に記載のデバイス。
(項目27)
前記バイオマーカーが、ペプチドまたはポリペプチドであり、前記少なくとも1つのプローブが、前記バイオマーカーに特異的な抗体である、項目20に記載のデバイス。
(項目28)
前記少なくとも1つのプローブが、同じバイオマーカーの異なるエピトープに特異的な異なる抗体を含む、項目27に記載のデバイス。
(項目29)
複数の異なるバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含み、前記複数のプローブを、同じまたは異なるマイクロニードルへと付着させた、項目20に記載のデバイス。
(項目30)
少なくとも2つの異なるプローブを、同じマイクロニードルへと付着させた、項目29に記載のデバイス。
(項目31)
特異的なバイオマーカーに対する、少なくとも2つの同一なプローブを含み、前記少なくとも2つの同一なプローブを、1または複数のマイクロニードルへと付着させた、項目20に記載のデバイス。
(項目32)
前記マイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックを含む、項目20に記載のデバイス。
(項目33)
前記マイクロニードルが、ポリマーを含む、項目32に記載のデバイス。
(項目34)
前記プローブを、リンカーを介して、前記マイクロニードルへと付着させた、項目20に記載のデバイス。
(項目35)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目34に記載のデバイス。
(項目36)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目34に記載のデバイス。
(項目37)
前記複数のマイクロニードルが、基材上に形成されている、項目20に記載のデバイス。
(項目38)
in situで前記プローブにより捕捉された前記バイオマーカーを増幅および同定するための区画をさらに含む、項目20に記載のデバイス。
(項目39)
複数のマイクロニードルを含むデバイスであって、前記複数のマイクロニードルが、バイオマーカーに特異的なプローブへと共有結合または非共有結合により付着させた、少なくとも1つのマイクロニードルを含み、前記プローブが、前記プローブが前記バイオマーカーを検出すると光学シグナルを発するセンサーを含むデバイス。
(項目40)
前記プローブの前記光学シグナルが、前記プローブが前記バイオマーカーを検出すると増大する、項目39に記載のデバイス。
(項目41)
前記プローブの前記光学シグナルが、前記プローブが前記バイオマーカーを検出すると低下する、項目39に記載のデバイス。
(項目42)
前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目39に記載のデバイス。
(項目43)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるヌクレオチド多型に特異的な異なるポリヌクレオチドプローブである、項目42に記載のデバイス。
(項目44)
前記バイオマーカーが、ペプチドまたはポリペプチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーに特異的な抗体である、項目39に記載のデバイス。
(項目45)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるエピトープに特異的な異なる抗体である、項目44に記載のデバイス。
(項目46)
複数の異なるバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含み、前記複数のプローブを、同じまたは異なるマイクロニードルへと付着させた、項目39に記載のデバイス。
(項目47)
少なくとも2つの異なるプローブを、同じマイクロニードルへと付着させた、項目39に記載のデバイス。
(項目48)
特異的なバイオマーカーに対する、少なくとも2つの同一なプローブを含み、同一なプローブを、1または複数のマイクロニードルへと付着させた、項目39に記載のデバイス。
(項目49)
前記マイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックから作製された、項目39に記載のデバイス。
(項目50)
前記マイクロニードルが、ポリマーを含む、項目49に記載のデバイス。
(項目51)
前記プローブを、リンカーを介して、前記マイクロニードルへと付着させた、項目39に記載のデバイス。
(項目52)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目51に記載のデバイス。
(項目53)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目51に記載のデバイス。
(項目54)
in situで前記プローブにより捕捉された前記バイオマーカーを増幅および同定するための区画をさらに含む、項目39に記載のデバイス。
(項目55)
(a)複数のマイクロニードルを含むデバイスであって、前記複数のマイクロニードルが、バイオマーカーに特異的な第1のプローブへと共有結合または非共有結合により付着させた、少なくとも1つのマイクロニードルを含むデバイスと、
(b)ポリメラーゼ連鎖反応のための試薬のセットと
を含むキット。
(項目56)
少なくとも1つのマイクロニードルを、異なるバイオマーカーに特異的な第2のプローブへと共有結合または非共有結合により付着させた、項目55に記載のキット。
(項目57)
ホルダーをさらに含む、項目55に記載のキット。
(項目58)
前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目55に記載のキット。
(項目59)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるヌクレオチド多型に特異的な異なるポリヌクレオチドプローブである、項目58に記載のキット。
(項目60)
前記試薬のセットが、ポリメラーゼ酵素、緩衝液、および対照試料を含む、項目55に記載のキット。
(項目61)
その使用のための指示書をさらに含む、項目55に記載のキット。
(項目62)
複数の異なるバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含み、前記複数のプローブを、同じまたは異なるマイクロニードルへと付着させた、項目55に記載のキット。
(項目63)
少なくとも2つの異なるプローブを、同じマイクロニードルへと付着させた、項目62に記載のキット。
(項目64)
特異的なバイオマーカーに対する、少なくとも2つの同一なプローブをさらに含み、同一なプローブを、1または複数のマイクロニードルへと付着させた、項目55に記載のキット。
(項目65)
前記マイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックから作製された、項目55に記載のキット。
(項目66)
前記マイクロニードルが、ポリマーを含む、項目65に記載のキット。
(項目67)
前記プローブを、リンカーを介して、前記マイクロニードルへと付着させた、項目55に記載のキット。
(項目68)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目67に記載のキット。
(項目69)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目67に記載のキット。
(項目70)
in situで前記プローブにより捕捉された前記バイオマーカーを増幅および同定するための区画をさらに含む、項目55に記載のキット。
(項目71)
前記プローブが、前記プローブが前記バイオマーカーを検出すると視覚的シグナルを発するセンサーを含む、項目55に記載のキット。
(項目72)
生体試料との接触により、皮膚の状態に由来する1または複数のバイオマーカーを検出または抽出する、項目55に記載のキット。
(項目73)
生体試料との接触により、眼の状態に由来する1または複数のバイオマーカーを検出または抽出する、項目55に記載のキット。
(項目74)
前記試薬のセットが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応用である、項目55に記載のキット。
(項目75)
被験体におけるin situの組織または生体試料から1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、(a)マイクロニードルを、前記被験体の組織または生体試料と接触させることであって、前記マイクロニードルを、プローブのセットへと付着させており、前記プローブが、前記1または複数のバイオマーカーにin situで結合することと、(b)前記プローブに結合した前記1または複数のバイオマーカーを検出することとを含む方法。
(項目76)
前記1または複数のバイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるヌクレオチド多型に特異的な異なるポリヌクレオチドプローブである、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記1または複数のバイオマーカーが、ペプチドまたはポリペプチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーに特異的な抗体である、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるエピトープに特異的な異なる抗体である、項目78に記載の方法。
(項目80)
複数の異なるバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含み、前記複数のプローブを、同じまたは異なるマイクロニードルへと付着させた、項目75に記載の方法。
(項目81)
少なくとも2つの異なるプローブを、同じマイクロニードルへと付着させた、項目80に記載の方法。
(項目82)
特異的なバイオマーカーに対する、少なくとも2つの同一なプローブを含み、同一なプローブを、1または複数のマイクロニードルへと付着させた、項目75に記載の方法。
(項目83)
前記マイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックを含む、項目75に記載の方法。
(項目84)
前記マイクロニードルが、ポリマーを含む、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記プローブを、リンカーを介して、前記マイクロニードルへと付着させた、項目75に記載の方法。
(項目86)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目85に記載の方法。(項目87)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記検出することが、前記1または複数のバイオマーカーを、検出可能な標識と接触させることを含む、項目75に記載の方法。
(項目89)
前記検出可能な標識が、フルオロフォアである、項目88に記載の方法。
(項目90)
前記検出することが、前記バイオマーカーを増幅することを含む、項目75に記載の方法。
(項目91)
前記マイクロニードル上の前記プローブに結合した前記バイオマーカーが、ポリメラーゼ連鎖反応により検出される、項目75に記載の方法。
(項目92)
前記マイクロニードル上の前記プローブに結合した前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドでタグ付けされた二次抗体および前記ポリヌクレオチドタグのPCR増幅により検出される、項目75に記載の方法。
(項目93)
前記バイオマーカーが、低分子または代謝産物であり、前記プローブが、前記バイオマーカーに特異的なリガンドである、項目75に記載の方法。
(項目94)
被験体におけるin situの組織または生体試料から1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、(a)マイクロニードルデバイスを、前記被験体の組織または生体試料と接触させることであって、前記マイクロニードルデバイスが、前記1または複数のバイオマーカーに特異的な1または複数のプローブを含み、少なくとも1つのプローブが、前記プローブが前記バイオマーカーを検出すると視覚的シグナルを発するセンサーを含むことと、(b)前記視覚的シグナルに基づき、バイオマーカーを検出することとを含む方法。
(項目95)
前記1または複数のバイオマーカーが、ポリヌクレオチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーと相補的なポリヌクレオチドである、項目94に記載の方法。
(項目96)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるヌクレオチド多型に特異的な異なるポリヌクレオチドプローブである、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記1または複数のバイオマーカーが、ペプチドまたはポリペプチドであり、前記プローブが、前記バイオマーカーに特異的な抗体である、項目94に記載の方法。
(項目98)
前記プローブが、同じバイオマーカーの異なるエピトープに特異的な異なる抗体である、項目96に記載の方法。
(項目99)
複数の異なるバイオマーカーに特異的な複数のプローブを含み、前記複数のプローブを、同じまたは異なるマイクロニードルへと付着させた、項目94に記載の方法。
(項目100)
少なくとも2つの異なるプローブを、同じマイクロニードルへと付着させた、項目99に記載の方法。
(項目101)
特異的なバイオマーカーに対する、少なくとも2つの同一なプローブをさらに含み、同一なプローブを、1または複数のマイクロニードルへと付着させた、項目94に記載の方法。
(項目102)
前記マイクロニードルが、ポリマー、金属、またはセラミックから作製された、項目94に記載の方法。
(項目103)
前記マイクロニードルが、ポリマーを含む、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記プローブを、リンカーを介して、前記マイクロニードルへと付着させた、項目94に記載の方法。
(項目105)
前記リンカーが、チオール/アミノ二官能性リンカーである、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記リンカーが、ポリ(エチレングリコール)リンカーである、項目104に記載の方法。
(項目107)
in situで前記プローブにより捕捉された前記バイオマーカーを増幅および同定するためのシステムをさらに含む、項目94に記載の方法。
(項目108)
前記検出することが、前記1または複数のバイオマーカーを、検出可能な標識と接触させることを含む、項目94に記載の方法。
(項目109)
前記検出可能な標識が、フルオロフォアである、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記検出することが、前記バイオマーカーを増幅することを含む、項目94に記載の方法。
(項目111)
前記マイクロニードル上の前記プローブに結合した前記バイオマーカーが、ポリメラーゼ連鎖反応により検出される、項目94に記載の方法。
(項目112)
前記マイクロニードル上の前記プローブに結合した前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドでタグ付けされた二次抗体および前記ポリヌクレオチドタグのPCR増幅により検出される、項目94に記載の方法。
(項目113)
前記バイオマーカーが、低分子または代謝産物であり、前記プローブが、前記バイオマーカーに特異的なリガンドである、項目94に記載の方法。
(項目114)
前記1または複数のバイオマーカーが、皮膚の状態と関連する、項目94に記載の方法。
(項目115)
前記1または複数のバイオマーカーが、眼の状態と関連する、項目94に記載の方法。(項目116)
前記マイクロニードルが、前記マイクロニードルの表面積を増大させるようにエッチングされている、項目94に記載の方法。
(項目117)
細胞外マトリックスを破壊することが可能な作用物質でコーティングされた複数のマイクロニードルを含む組成物。
(項目118)
前記作用物質が、酵素である、項目117に記載の組成物。
(項目119)
前記酵素が、セリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼ、MMP、パパイン、ヒアルロニダーゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、アルファ-キモトリプシン、アルファ-アミラーゼ、DNアーゼ、コラゲナーゼ、およびスチラインからなる群から選択される、項目117に記載の組成物。
(項目120)
前記酵素が、ヒアルロニダーゼである、項目117に記載の組成物。
(項目121)
被験体の組織内の1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、(a)マイクロニードルを、前記被験体の前記組織と、in situで接触させることであって、前記組織が、細胞外マトリックスを含み、前記マイクロニードルを、プローブのセットへと共有結合により付着させており、前記プローブが、バイオマーカーにin situで結合することと、(b)前記細胞外マトリックスを破壊することとを含む方法。
(項目122)
前記細胞外マトリックスを、酵素活性により破壊する、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記細胞外マトリックスを破壊することが、超音波エネルギーを、前記細胞外マトリックスへと適用することを含む、項目121に記載の方法。
(項目124)
前記細胞外マトリックスを、電位により破壊する、項目121に記載の方法。
(項目125)
被験体のin situの組織から1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、(a)マイクロニードルを、前記組織と接触させることであって、前記組織が、細胞膜を含み、前記マイクロニードルを、プローブのセットへと付着させており、前記プローブが、バイオマーカーにin situで結合することと、(b)前記細胞膜を破壊することとを含む方法。
(項目126)
前記細胞膜を、酵素活性により破壊する、項目125に記載の方法。
(項目127)
前記細胞膜を破壊することが、超音波エネルギーを、前記細胞膜へと適用することを含む、項目125に記載の方法。
(項目128)
前記細胞膜を、電位により破壊する、項目125に記載の方法。
(項目129)
マイクロニードルデバイスを調製する方法であって、
(a)無機塩を含む溶液を得ることと、
(b)プローブおよびマイクロニードルを、前記溶液へと添加することと、
(c)前記溶液内で前記プローブを前記マイクロニードルへとコンジュゲートさせることと
を含む方法。
(項目130)
前記無機塩が、塩化ナトリウムである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記無機塩の濃度が、2.5M未満である、項目129に記載の方法。
(項目132)
被験体における1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、マイクロニードルデバイスを、前記被験体の皮膚または眼組織と接触させることを含む方法。
(項目133)
前記1または複数のバイオマーカーが、皮膚または眼の状態に関係する、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記バイオマーカーが、ポリヌクレオチドである、項目132に記載の方法。
(項目135)
前記バイオマーカーが、前記被験体の血液中に存在する、項目132に記載の方法。
(項目136)
被験体における1または複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、マイクロニードルデバイスを、前記被験体の皮膚毛細血管と接触させることを含む方法。
(項目137)
前記マイクロニードルデバイスを、前記被験体の血液試料と接触させることをさらに含む、項目136に記載の方法。
(項目138)
1または複数のポリヌクレオチドバイオマーカーを被験体におけるin situの組織から検出するための方法であって、術中手順の間に、マイクロニードルデバイスを、前記被験体の前記組織と接触させることを含む方法。
(項目139)
前記組織が、脳、心臓、乳房、肝臓、膵臓、脾臓、膀胱、胃、肺、子宮、子宮頸部、前立腺、腎臓、腸、虫垂、甲状腺、および結腸からなる群から選択される臓器に由来する、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記被験体の前記組織が、良性組織を含む、項目138に記載の方法。
(項目141)
前記被験体の前記組織が、悪性と疑われる組織を含む、項目138に記載の方法。
(項目142)
前記マイクロニードルデバイスが、悪性組織および前記悪性組織に隣接する良性組織に接触する、項目138に記載の方法。
(項目143)
前記マイクロニードルデバイスが、悪性組織に隣接する良性組織に接触する、項目138に記載の方法。
(項目144)
前記マイクロニードルデバイスが、腫瘍に接触する、項目138に記載の方法。
(項目145)
腫瘍のサージカルマージンを決定することをさらに含む、項目138に記載の方法。
(項目146)
前記被験体から得られる基準組織から1または複数のバイオマーカーを検出することをさらに含む、項目75、94、121、125、129、132、136、または138に記載の方法。
(項目147)
前記ポリマーが、熱可塑性ポリマーである、項目14に記載のデバイス。
(項目148)
前記熱可塑性ポリマーが、ポリカーボネート、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリエチレン、およびポリプロピレンからなる群から選択される、項目14に記載のデバイス。
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが、具体的かつ個別に指し示された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、本発明の多様な実施形態について示し、記載してきたが、当業者には、このような実施形態は、例だけを目的として提示されることが明らかであろう。本発明から逸脱しない限りにおいて、当業者は、多数の変更、変化、および代替を想定しうる。本発明の実施においては、本明細書で記載される本発明の実施形態に対する多様な代替物を採用しうることを理解されたい。
別段に定義されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本発明で使用される用語の多くについての一般的な定義を提示する。Academic Press Dictionary of Science and Technology,Morris(Ed.),Academic Press(第1版,1992);Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,Smith et
al.(Eds.),Oxford University Press(改訂版,2000);Encyclopaedic Dictionary of Chemistry,Kumar(Ed.),Anmol Publications Pvt. Ltd. (2002);Dictionary of Microbiology and
Molecular Biology, Singleton et al.(Eds.),John Wiley & Sons(第3版,2002);Dictionary of Chemistry,Hunt(Ed.),Routledge(第1版,1999);Dictionary of Pharmaceutical Medicine,Nahler(Ed.),Springer-Verlag Telos(1994);Dictionary of Organic Chemistry,Kumar
and Anandand(Eds.),Anmol Publications Pvt. Ltd. (2002);およびA Dictionary of Biology(Oxford Paperback Reference),Martin and Hine(Eds.),Oxford University Press(第4版,2000)。加えて、本発明の実施において、読者の一助となる以下の定義も提示される。
本明細書で記載されるデバイスまたは方法は、特異的なバイオマーカーを検出および捕捉するための、多様な診断適用において採用することができる。バイオマーカーを臨床的実践において使用して、疾患の危険性を同定するかまたは疾患を診断することもでき、患者を層別化することもでき、疾患の重症度または進行を評価することもでき、予後を予測することもでき、処置を誘導することもできる。薬物開発では、バイオマーカーを使用して、いかにして薬物が体内で働くのか決定する一助とすることもでき、薬物の生体有効用量を決定することもでき、薬物が安全または有効であるのかどうかを評価する一助とすることもでき、薬物で処置された場合に、処置に応答する可能性が最も高いかまたは有害事象を被る可能性が最も小さい患者を同定する一助とすることもできる。バイオマーカーは場合によって、薬物または処置のための承認工程の一部として使用して、規制機関の意思決定の情報を与えることもできる。
本発明は、被験体からバイオマーカーをin situで検出および収集するための、分子プローブを共有結合により付着させたマイクロニードルデバイスを提供する。マイクロベースのデバイスは、皮膚または粘膜など、哺乳動物の生物学的障壁へと穿刺されうる、1または複数のマイクロニードルを含有する。マイクロニードルは、非侵襲性であるか、または侵襲性が最低限であることが多い。複数のマイクロニードルが存在する場合、デバイスはまた、マイクロニードルを支持する平面状の基材も有しうる。基材は、マイクロニードルの材料と同じ材料から作製することができる。基材はまた、異なる材料から作製することもできる。本発明で採用されるマイクロニードルは、長さ(高さ)が、典型的に、20μm~1mmの範囲、好ましくは、50μm~500μmの範囲である。図4は、複数のマイクロニードルを含む、本発明のデバイスの表面についての概略図である。401内の各「正方形」は、個々のマイクロニードルを例示する。401は、本発明のデバイスの表面上の複数のマイクロニードルであって、ニードルの高さが約400μm~約1000μmの範囲にわたるマイクロニードルを例示する。いくつかの実施形態では、ニードルの高さは、約20μm~約50μm、約20μm~約100μm、約20μm~約150μm、約20μm~約200μm、約20μm~約250μm、約20μm~約300μm、約20μm~約350μm、約20μm~約400μm、約20μm~約450μm、約20μm~約500μm、約20μm~約550μm、約20μm~約600μm、約20μm~約650μm、約20μm~約700μm、約20μm~約750μm、約20μm~約800μm、約20μm~約850μm、約20μm~約900μm、約20μm~約950μm、または約20μm~約1mmである。いくつかの場合には、マイクロニードルの高さは、1μm未満、5μm未満、10μm未満、15μm未満、20μm未満、25μm未満、30μm未満、35μm未満、40μm未満、45μm未満、50μm未満、75μm未満、100μm未満、150μm未満、200μm未満、250μm未満、300μm未満、500μm未満、750μm未満、1000μm未満、2000μm未満、3000μm未満、4000μm未満、5000μm未満、7500μm未満、または10000μm未満である。いくつかの場合には、マイクロニードルの高さは、1μmを超える、5μmを超える、10μmを超える、15μmを超える、20μmを超える、25μmを超える、30μmを超える、35μmを超える、40μmを超える、45μmを超える、50μmを超える、75μmを超える、100μmを超える、150μmを超える、200μmを超える、250μmを超える、300μmを超える、500μmを超える、750μmを超える、1000μmを超える、2000μmを超える、3000μmを超える、4000μmを超える、5000μmを超える、7500μmを超える、または10000μmを超える。
プローブとコンジュゲートさせたマイクロニードル
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DNA Amplification(H.A. Erlich編、Freeman Press、NY、NY、1992年);PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications(Innisら編、Academic Press、San Diego、CA、1990年)において記載されているような他の手順を使用して、解析することができる。標準的なPCR法およびリアルタイムPCR法など、異なるPCR法を使用して、試料を解析することができる。リアルタイムPCR(RT-PCR)とは、PCRに基づく実験室技法であり、これを使用して、ターゲティングされたDNA分子を増幅し、同時に定量化することができる。リアルタイムPCRを逆転写と組み合わせて、細胞内または組織内のメッセンジャーRNAおよび非コードRNAを定量化することができる。
Biology: Practice and Theory of Immunoassays、15巻、Elsevier、1985年も参照されたい。任意の特異的なタンパク質バイオマーカーまたはペプチドバイオマーカー(例えば、抗体)に関するこれらのアッセイを実施するための試薬は、販売元からたやすく得ることもでき、標準的で日常的に実施される技法(例えば、モノクローナル抗体を作製するためのハイブリドーマ技術)により作り出すこともできる。
本明細書で記載されるデバイスおよび方法は、多様な診断適用において、バイオマーカーを検出および捕捉するのに有用である。これらは、例えば、皮膚疾患の診断、循環遺伝子マーカーの検出、およびタンパク質バイオマーカーまたはペプチドバイオマーカーの検出を含む。例として述べると、デバイスは、CMMを有するかまたはそれを発症する危険性があることが疑われる被験体における皮膚悪性黒色腫(CMM)の診断にたやすく採用することができる。これらの適用では、CMM特異的バイオマーカーのためのプローブを、マイクロニードルへとカップリングさせることができる。次いで、プローブをコンジュゲートさせたマイクロニードルのうちの1または複数を含有するデバイスを、被験体の皮膚上の全てのほくろ(母斑)へと直接適用することができる。デバイスを各母斑から除去し、次いで、マイクロニードルにより捕捉された任意のバイオマーカーを、in situのデバイス上で、またはデバイスから分離した後でアッセイする。本開示のデバイスは、診断適用および予後診断適用のために臨床で使用することができる。
疾患のための多くの薬物、処置、および治癒は、動物モデルを使用することにより開発することができる。動物モデルは、疾患の研究時および探索時に使用される、生きた動物でありうる。薬物の医薬としての開発は、細胞アッセイでは検出されない、毒性および有害な副作用の探索を含みうる。動物モデルを使用して、薬理学的処置の有効性、吸収、代謝、分布、排出、毒性、薬理、および副作用を評定することができる。本発明のデバイスおよび方法を使用して、動物モデルにおける、薬理学的処置に対する、バイオマーカーの応答を同定することができる。
本開示のデバイスは、臨床試験において使用することができる。例えば、本開示のデバイスを、外科手順時に使用して、到達するのが困難な組織内のバイオマーカー、または生検のために切除および摘出することが不可能な組織内のバイオマーカーを同定することができる。例えば、本開示のデバイスは、心血管組織、脳組織、または外科手順時に臨床医へと露出される内臓におけるバイオマーカーの検出へと適用することができる。いくつかの場合には、本発明のデバイスは、臨床医が、生検のために組織を被験体から摘出する場合に、他の形でなら生じうる医学的合併症を防止しうる。本開示のデバイスは、例えば、日常的な診察において使用することもでき、外科手順時に使用することもでき、被験体の自宅で被験体が使用することもできる。本発明のデバイスは、例えば、心血管手術または眼手術において使用することができる。
)として表されうるか、または、定常状態では、AUCτ,ss(ここでは、
)として表されうる、単回投与を施した後における濃度-時間曲線の積分;i)CL(クリアランス)[ここで、CL=Vd×ke=D/AUC]として表されうる、単位時間あたりにクリアランスされる薬物の血漿容量;j)f[ここで、
]として表されうる、全身に利用可能な薬物の画分;k)投与後における薬物のピーク血漿濃度であるCmax;l)薬物がCmaxに到達するのに要する時間であるtmax;m)次回の投与が施される前に薬物が到達する最低濃度であるCmin;およびn)%PTF=100×
[式中、
]として表されうる、定常状態における1つの投与間隔内のピークトラフ変動を含む。
ポリカーボネートへと固定化されたプローブによる、溶液中のssDNAの検出
本実施例では、DNAプローブにより機能化されたポリカーボネート、およびssDNAを溶液から特異的に捕捉するためのその活用について記載する。
DNAプローブの、ステンレス鋼表面へのコンジュゲーション
本実施例では、3’チオール修飾を含有するDNAオリゴマープローブの、金でコーティングされたステンレス鋼表面への付着について記載する。DNAプローブの、金コーティングされたステンレス鋼への付着:金表面は、チオール誘導体化一本鎖DNAを付着させることにより、たやすく修飾された。チオール化DNAの硫黄原子は、金と共有結合を形成する。金コーティングされたステンレス鋼へのDNAの可視化:金コーティングされたステンレス鋼試料の表面上において、DNAを可視化するため、蛍光標識されたdUTPを使用して、フィルインPCR反応を実施して、一本鎖DNAの相補鎖を合成した。結果として得られる二本鎖オリゴマーは、フルオレセインと同様に、緑色チャネルで蛍光発光する、Chromatide(登録商標)Alexa Fluor(登録商標)488-5-dUTPの複数のコピーを含有した。蛍光顕微鏡法により、金コーティングされたステンレス鋼表面の機能化の成功が裏付けられる(図3)。
オリゴヌクレオチドの、金属マイクロニードルのアレイ表面への結合の増強
3’チオール修飾を含有するDNAオリゴマープローブの、金でコーティングされたステンレス鋼表面への付着をさらに容易にするため、NaCl滴定を導入した。濃度を上昇させるNaClを添加することにより、上記で記載した実施例2のプロトコールを実施した。表面へとカップリングされるssDNAの量は、添加されるNaClの量に比例して増大し、1MのNaCl濃度で約10倍の増大が観察された(図7)。金表面に結合したDNAの定量化は、Quanti-iT Green ssDNA Reagent Kit(Invitrogen)を使用して決定した。
診断法
黒色腫診断の誤診は、皮膚科医にとって重大な懸念である。誤診の帰結は、患者には悲惨である可能性があり、保険会社には高額な費用となる可能性があり、医師にはダメージとなる可能性があり、したがって、黒色腫の早期の検出は、極めて重要である。しかし、標準的な生検手順の侵襲的な性格は、医師に、良性の外見をした組織における生検の遂行を思いとどまらせる場合がある。図5および6は、本開示のデバイスおよび方法による黒色腫の非侵襲的診断を例示する。501~505は、603の表面についてより詳細に記載する。
修飾ポリマーマイクロニードルアレイについてのin vivo試験
本実施例では、本出願で記載される修飾ポリマーマイクロニードルアレイを使用する、in vivoにおけるマウスアクチンの検出について記載する。ポリカーボネートマイクロニードルを、マウスアクチンのssDNAプローブで修飾し、また、ssDNAプローブとカップリングさせたマイクロニードルの試料も、ヒアルロニダーゼでコーティングした。マウス(n=4;A/J、Swiss Webster)を、ssDNA修飾ポリカーボネートマイクロニードルで処置した。マイクロニードルアレイを、親指の圧力を使用して、マウスの剃毛された後脚部へと適用し、約10秒間にわたりその位置に保持した。次いで、スライドガラス上でアレイを反転させ、ニードル基部とスライドとの間の空隙を、油でシーリングし、スライドをヒートブロック上に、50℃で30分間にわたり置くことにより、アレイに結合したmRNAを、マイクロニードル表面上で直接、cDNAへと逆転写させた。次いで、反応混合物を、スライドから、PCR試験管へと移し、従来のPCR法を使用して増幅した。サイクリングプログラムは、以下の通りに行った:94℃で1分間;94℃で15秒間、55℃で30秒間、68℃で60秒間の40サイクル;68℃で5分間。試料は、ゲル画像化により可視化し、濃度測定を使用して定量化した。
標的mRNAの、ホモジナイズされたヒト皮膚からの単離
本実施例では、標的mRNAの、ホモジナイズされたヒト皮膚からの単離について記載する。モース顕微鏡手術時に切除された、がん性組織および良性組織の両方を含む余剰ヒト皮膚を、Scripps Clinicから入手した。皮膚をホモジナイズし、以下の手順を使用して、全RNAを抽出した。6.0で25秒間にわたる設定で、MP Biomedical FastPrep-24およびLysing Matrix Dビーズ(試験管1本当たりの組織約30~40mg)を使用して、皮膚を、RNAlater(商標)内でホモジナイズした。次いで、製造元の指示に従い、RNA抽出キット(Qiagen(商標))を使用して、全RNAを、このホモジネートから単離した。ヒトベータ-アクチンと相補的な配列を伴うDNAプローブを、金でコーティングされたステンレス鋼マイクロニードルへとコンジュゲートさせ、ホモジナイズされた皮膚から単離されたRNA溶液に入れ、室温または37℃で、ある時間にわたりインキュベートした。ステンレス鋼のストリップを、溶液から単離し、結合したmRNAを、cDNAへと逆転写させ、次いで、qRT-PCRを使用して、これを増幅し、解析した。結果として、ベータ-アクチンプローブへとカップリングさせ、その後に適切なベータ-アクチンプローブを使用して増幅されたマイクロニードルだけが、測定可能量の標的をもたらした(図8)。本実施例では、非特異的なDNA配列を、マイクロニードル表面へとコンジュゲートさせ;アクチン以外の標的に対して、BMP-4:Taqmanプローブを使用し;Actb-ヒト-1:ベータ-アクチン配列を、マイクロニードルの表面へとコンジュゲートさせた。
マイクロニードルアレイを使用する、マウス皮膚mRNAライブラリーからのmRNAの検出
これらの実験では、標的mRNAを、マウス皮膚mRNAライブラリー(Zyagen(商標))から単離した。プール内のmRNAの総濃度は、250μg/mLであった。次いで、プローブであるssDNAをカップリングさせた、金コーティングされたステンレス鋼マイクロニードルアレイを、mRNAライブラリー(20μLの水中に5μL)へと添加し、37℃で約10分間にわたりインキュベートした。次いで、アレイを静かに洗浄し、短時間にわたり通気乾燥させた。次いで、逆転写酵素反応ミックス(10倍濃度の逆転写酵素緩衝液3μL、25mMのMgCl2 6μL、0.1MのDTT 3μL、1.5μLのRNase OUT(商標)、13μLのDEPC水、10mMのdNTPミックス2μL)を、マイクロニードルアレイを含有する試験管へと添加し、42℃で2分間にわたりインキュベートした後、1.5μLのSuperScriptII(商標)逆転写酵素を添加することにより、cDNAの合成を実施した。反応は、以下のプログラムによりサイクリングさせた:42℃で50分間、70℃で15分間であり、次いで、氷上で約15分間。次いで、RNase Hを、各反応物(1.5μL)へと添加し、反応物を37℃で20分間にわたりインキュベートした。次いで、これに続き、20倍濃度のTaqMan(商標)アッセイプライマー(1.5μL)、および2倍濃度のTaqMan(商標)遺伝子発現ミックス(15μL)を使用して、TaqMan(商標)PCR増幅を行った。反応物の総容量は、30μLであった。4サイクルの後、5μLの溶液を除去し、製造元の指示に従い実施される、TaqMan(商標)qRT-PCR(40サイクル)のための鋳型として使用した。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
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