JP2022176994A - アルドステロンシンターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ee=(AR-AS)/(AR+AS)x100%、
式中、ARは、(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンの試料溶液のHPLCクロマトグラムのピークの面積であり、ASは、(S)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンの試料溶液のHPLCクロマトグラムのピークの面積である。
測定器:Bruker AXS D2 PHASER;照射:CuKα(30kV、10mA);走査範囲:5~45°(2θ値)、試料回転 5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mm検出器スリット。
選択性=(アロマターゼに対するIC50)/(アルドステロンシンターゼに対するIC50)
式中、アルドステロンシンターゼに対するIC50およびアロマターゼに対するIC50は、両方とも、好ましくは同時に、実施例8で記載のヒトNCI-H295R細胞アッセイにより決定される。
装置、材料および方法
比旋光度[α]D
比旋光度[α]D測定は、標準的なPerkin Elmer偏光計343の589.3nmのナトリウムD線を用いて、溶液中で実施した。その測定のために、1gの(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩を100mlのそれぞれの溶媒に溶解し、この溶液を1デシメートル長さの光学キュベットに移した。測定は、それぞれ、20℃または25℃の温度で実施した。比旋光度[α]Dは、式:100xα/(lxc)により計算され、式中、α=観察した回転(度);l=セル光路長(デシメートル);c=濃度(g/100ml)である。
元素分析は、標準的な装置(例えば、vario EL cube元素分析装置)で実施し、炭素、水素および窒素の値を決定した。
Agilent 1100シリーズLC22測定器を用い、次のカラム規格値および条件でキラルHPLCを実施した。
カラム:Chiralpack AD-H、粒度分布:5μm、250x4.6mm;n° ADH0CE-TF087
移動相:エタノール+0.1%ジエチルアミン(DEA)
検出器波長:230nm
オーブン温度:25℃
流量:0.5mL/分
注入量:5μl;
試料調製:エタノール+0.1%DEA中の0.5mg/mL
ブラッグ-ブレンターノ構成のBruker AXS D2 PHASERを用いて、X線粉末回折調査を実施した。30kV、10mAのCu陰極を使用;試料ステージ標準回転;Kβフィルター(0.5%Ni)による単色化。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラースリット2.5°、二次軸ソーラースリット2.5°。検出器:受光スリット5°の検出器開口部を備えた線形検出器LYNXEYE。標準的サンプルホルダー((510)シリコンウエハ中の0.1mmキャビティ)はバックグラウンド信号に対し最小限の寄与であった。測定条件:走査範囲:5~45°(2θ値)、試料回転 5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mm検出器スリット;全ての測定条件は測定器制御ファイルにログ記録した。システム適合性として、コランダム試料A26-826-S(NIST標準)を毎日測定した。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩単結晶を、n-プロパノール/水混合物を溶媒として用いて成長させた。好適な単結晶を母液から取り出し、直ちに高粘度油でコートし、必要な大きさに切り出して、Mitegen Microloopに取り付け、150Kにショック凍結した。MoKα照射を備えたBruker D8 Quest測定器で、φ-スキャンおよびω-スキャンを使って、測定を実施した。その後、分子構造を直接法(SHELXTソフトウェア)で解釈した。全ての非水素原子を非等方性温度因子で精密化した。完成モデルに対し、Bijvoet解析を実施して絶対配置を決定した。
34位置自動サンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 STARe Systemを用いて、熱重量分析および示差走査熱量測定(TGA/DSC)調査を実施した。A1るつぼ(40μL;穴付き)を用いて試料を作製した。通常、5~10mgの試料を秤量済みのA1るつぼに加え、30℃で5分間保持した後、10℃/分で30℃から350℃まで加熱した。試料上への40ml/分の窒素パージを維持した。データ収集および評価に使用したソフトウェアは、STARe Software v12.10 build 5937とした。サーモグラムに対し補正は適用しなかった。
Mettler Toledo DSC1 STARe Systemを用いて、DSC調査を実施した。A1るつぼ(40μL;穴付き)を用いて試料を作製した。通常、1~8mgの試料を秤量済みのA1るつぼに加え、30℃で5分間保持した後、10℃/分で30℃から350℃まで加熱し、350℃で1分間保持した。試料上への40ml/分の窒素パージを維持した。システム適合性チェックとして、インジウムおよび亜鉛を基準として使用した。データ収集および評価に使用したソフトウェアは、STARe Software v12.10 build 5937とした。サーモグラムに対し補正は適用しなかった。
Surface Measurement Systems Ltd.DVS-1 No Videoを用いて、動的水蒸気吸着(DVS)調査を実施した。通常20~30mgの試料を天秤皿に装填し、0%RHで平衡化した。材料を乾燥後、RHを10%/ステップ、1時間/増分で増やし、95%RHで終了した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ方法を使用して乾燥させた。データ収集用に使用したソフトウェアは、DVSWin v3.01 No Videoとした。DVS Standard Analysis Suite v6.3.0(Standard)を用いて、データ解析を実施した。
振とうフラスコ法を用いて溶解度を測定した;溶解度は、20℃で目視で測定した。10mgの化合物に対し、完全な溶解が得られるまで、または0.05mg/mlの溶解度に達するまで、リストに挙げた溶媒を15分の間隔をあけて段階的に添加した。
冷却結晶化実験の温度制御用のJulabo FPSOを備えた、結晶化構成のFreeslate Core Module 2を用いて、ハイスループット実験をウェルプレート形式で実施した。
ザルトリウス天秤を備えた古典的なSV-ホッパー構成のFreeslate Core Module Protege固体ディスペンスシステムを用いて固体を投与した。使用したホッパーは、8mmの弁サイズと4:3mm漏斗サイズを有する25mlの従来型ホッパー、8mmの弁サイズと4:3mm漏斗サイズを有する10mlの従来型ホッパー、および標準的4mlのガラスバイアルを有するSVホッパーとした。
標記化合物(ファドロゾール)を、例えば、L.J.Browne et al.(J.Med.Chem.1991,34,725)により記載の手順に従って調製し得、またはSigma-Aldrichなどの市販の業者から取得し得る。
ラセミ5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンを用いたジアステレオマー塩スクリーニング
100mg(1.0当量)の標記化合物をイソプロパノールに溶解し、続けて、イソプロパノール(0.5mL)中のキラル酸(0.5当量)の溶液を添加した。スクリーニングの結果を表2にまとめている。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンを用いた塩スクリーニング
一般的手順:標記化合物(遊離塩基)を35℃でエタノール(100g/L)に溶解し、続けて、同じ温度で酸を添加した。得られた混合物を-20℃/hの冷却速度で10℃に冷却し、沈殿物(存在する場合)を濾別し、エタノールで洗浄して、減圧下、50℃で乾燥した。
塩スクリーニングの結果を表3~5にまとめている。
固体として得られたリン酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩については、表5による固体状態特性評価を実施した。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩(結晶形I)の調製
ステップ1:(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジンジベンゾイル-L-酒石酸塩の調製
10Lの反応器中に、20℃でラセミ5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(328g、=1.0当量)およびエタノール(2.3L)を装填した。混合物を40℃に加熱後、(-)-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸(276.4g、0.5当量)のエタノール(1L)中溶液を加えた。混合物を40℃で1時間保持後、2時間をかけて20℃に冷却し、この温度で1時間保持した後、0.5時間かけて10℃まで冷却し、最後に10℃で一晩保持した。その後、沈殿物を濾別し、濾過ケーキを低温(0℃)のエタノール(1L)で洗浄し、標記化合物を白色の湿った粉末として得た(485g、=413.7gの乾燥時減量による推定乾燥物、48.4%;ee=87%)。
10Lの反応器に、20℃で、ステップ1で得られた(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジンジベンゾイル-L-酒石酸塩(485g、ee=87%、=413.7g推定乾燥物、乾燥減量による、=1.0当量)、エタノール(10L、24V)および水(2.4L、6V)を装填した。得られた混合物を加熱還流し、溶液が形成された。次に、溶液を50℃まで冷却し、この温度で1時間保持した。その後、混合物を2時間かけて10℃に冷却した後、この温度で一晩保持した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを低温(0℃)のエタノール(1.2L)で洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た(294.8g、71%、単一エナンチオマー)。
鏡像体過剰率:HPLCで測定して、99.9%超。
2Lの反応器に、ステップ2から得られた(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジンジベンゾイル-L-酒石酸塩(177g、単一エナンチオマー)およびジクロロメタン(1.77L、10V)を装填した。その後、Na2CO3(71g、2.2当量)の水(875mL)中溶液を加えた。室温で0.25時間撹拌後、混合物をデカントした。こうして得られた液相は透明であり、水相は8~9のpHであった。有機相を水(2x875mL)で洗浄後、真空下で濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、再度、真空下で濃縮して、標記化合物(70g、定量収率)を油として得て、これは、静置時に固化した。
1Lの反応器に、(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(94g、1.0当量)およびエタノール(564mL)を加え、混合物を35℃に加熱した。この溶液を濾過し、反応器をエタノール(94mL)で濯いだ。H3PO4(97g、H2O中85重量/重量%)のエタノール(235mL)中溶液を同じ温度で加え、エタノール(47mL)で濯いだ。35℃で1時間撹拌後、混合物を10℃に冷却し(-20℃/時間の速度で)、この温度で10時間保持した。得られた固体を濾別し、濾過ケーキを低温(10℃)のエタノール(3x94mL)で洗浄した。減圧下、50℃で乾燥後、標記化合物を白色結晶質易流動性の粉末(100g、74%)を得た。
XRPD:図1および表1を参照されたい。
融点:TGA/DSCで測定して、189℃(図2)。
鏡像体過剰率:99.9%超(図3)。調製物の鏡像体過剰率の測定のためのキラルHPLCは、R-(+)エナンチオマーに対する14.459分の、およびR-(-)エナンチオマーに対する9.814分の保持時間(tr)を特徴とした。
絶対配置:炭素5上のR-(+)-を単結晶X線で決定。
比旋光度(CH3CN:H2O 1:1(体積/体積)):[α]D 20=+98.1。
吸湿性:DVSで測定して、90%以上の相対湿度(RH)で、1.0%。水吸収は、可逆的で、結晶形はDVS処理で変化しない(図4~6)。225℃までの加熱時の質量損失は、TGA/DSCで測定して、1.4%(図2)。(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩の結晶は、その元素分析によりさらに特徴付けられ、分子式C14H16N3O4P(分子量:321.27)から計算される値:C52.4%;H5.1%;N13.03%と一致する。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩から、遊離塩基を介して、(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジンクロリドの調製
実施例3で調製した(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩(1000mg、3.11mmol)をEt2O(30ml)に懸濁させ、NaHCO3飽和水溶液(30ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(2x20ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10ml)および蒸留水(10ml)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥後、濾過、留去して、遊離塩基(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンを白色固体としてとして得て、これを、真空中、50℃で一晩乾燥させた(530mg)。
融点:101~102℃;比旋光度(エタノール):[α]D 25=+127.3;
このように得られた(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(100mg、0.447mmol、1当量)を塩化メチレン(2.2ml)に溶解し、HCl(ジエチルエーテル中の2M、0.34ml、0.76mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、留去し、真空下、80℃で乾燥した。(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジンクロリドを結晶質固体として単離した。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジンクロリドと比較した、(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩の吸湿性
2種の結晶質塩の100mgの試料を開放フラスコに入れて、条件付けされていない周囲空気中、室温下で並べて24時間貯蔵し、時間0および24時間後に重量測定を行った(表6)。(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩は、0.57%の重量増加を示し、13.1%の重量増加により明示される、対応する(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジンクロリドと比較して、非吸湿性であると見なされる。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩の振とうフラスコ溶解度調査
物質の振とうフラスコ溶解度調査を、米国薬局方(USP)の仕様書に従って実施した。一組の異なる官能基を有する薬学的に認められているプロセス溶媒を用いて、振とうフラスコ溶解度を測定した。溶媒を一晩室温下、0~100ミリバールで蒸発させた。その後、全ての固形物をXRPDを用いて分析した。この調査の結果を下表7で見出すことができる。
酢酸の場合(非晶質)を除いて、溶媒の蒸発後、新規の多形型は得られず、結晶形Iの極めて優れた安定性が確認された。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩に対する多形調査
溶媒および共溶媒を異なる比率で加えた。次に、異なる比率を、100%溶媒と0%共溶媒、80%溶媒と20%共溶媒、60%溶媒と40%共溶媒、40%溶媒と60%共溶媒、20%溶媒と80%共溶媒および5%溶媒と95%共溶媒とした。表9は、調査条件の配置およびそれぞれの多形型に関するXRPD結果を示す。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩によるアロマターゼおよびアルドステロンシンターゼ阻害の評価
アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)およびアロマターゼ(CYP19)活性のためのヒトNCI-H295R細胞アッセイ
侵襲的原発性副腎皮質癌由来の連続継代性細胞株であるNCI-H295R細胞を、CLS細胞株サービスGmbH(カタログ番号300483)から得た。NCI-H295R細胞は、アルドステロンおよびエストラジオールの両方を産生するので、この細胞は、アルドステロンシンターゼ活性およびアロマターゼ活性を同じ条件下で測定することを可能とする。アッセイで使用する前に、細胞を15mMのヘペスおよび1.2gのNaHCO3を含み、5%ステロイド不含血清置換物、Panexin BMM(PAN Biotech,Aldenbach,Germany;カタログ番号PO4-9515A2)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1.25%のL-グルタミン、および6.25μg/mlのインスリン、6.25ng/mlのセレン、5.35μg/mlのリノール酸ならびに1.25mg/mlのウシ血清アルブミンを補充したDMEM/ハム培地中で維持した。細胞を95%空気/5%CO2の雰囲気下、37℃で維持した。アッセイのために、細胞を、24ウェルプレート中で5x105細胞/ウエルの密度で継代培養し、50~60%集密度まで(48時間)増殖させた。その後、増殖培地を、アッセイの最終濃度が0.5%のエタノールからなるように、エタノール/水1:1(体積/体積)に溶解した試験化合物を含む500μl無血清DMEM:ハムF12で置換した。6種の濃度を評価し、化合物不含の対照試料を0.5%のエタノールで補充した。化合物を含む細胞を95%空気/5%CO2下、37℃で6時間インキュベートした。その後、上清を取り出し、-20℃で分析まで貯蔵した。上清を取り出した後、細胞を位相差顕微鏡で形態学的変化を、検査を利用して光学的評価により、およびレサズリンの蛍光を発する最終生成物レゾルフィンへの変換を測定するレサズリン法により評価して、生存率を保障した。生育不能な細胞は、変換を行う代謝能力に欠けている。Wallac 1420 Multiple Counter Victor Fluorometer/Luminator(Perkin Elmer,Wlatham,MA)を用いて、それぞれ、544nm/590nm(消光/発光)での蛍光を測定することにより変換を定量した。
IC50=(50%-低inh%)/(高inh%-低inh%)x(高conc-低conc)+低conc
式中、「inh」は阻害、「conc」は濃度である。
a高conc=少なくとも50%を阻害する供試品の最低濃度(10nM)
b低conc=50%未満を阻害する供試品の最高濃度(1nM)
c高inh=高concの供試品で達成されたパーセント阻害(60.8%)
d低inh=低concの供試品で達成されたパーセント阻害(8.7%)
IC50=(50%-8.7%)/(60.8%-8.7%)x(10nM-1nM)+1nM=8.1nM
IC50=アルドステロン産生(アルドステロンシンターゼ活性)の阻害に対し、8.1nM
a高conc=少なくとも50%を阻害する供試品の最低濃度(10μM)
b低conc=50%未満を阻害する供試品の最高濃度(1μM)
c高inh=高concの供試品で達成されたパーセント阻害(68.6%)
d低inh=低concの供試品で達成されたパーセント阻害(29.1%)
IC50=(50%-29.1%)/(68.6%-29.1%)x(10μM-1μM)+1μM=5.76μMまたは5760nM
IC50=エストラジオール産生(アロマターゼ活性)の阻害に対し、5760nM
アロマターゼ(CYP19)活性を、製造業者の説明書に従って、ヒトCYP19アッセイキット(Corning(登録商標)、Corning,NY;製品#456260)を用いて測定した。アッセイシステムは、組換えヒト酵素、蛍光定量的基質MFC(7-メチル-4-トリフルオロ-メチル-クマリン)、ならびにグルコース-6-ホスフェート脱水素酵素、NADP+およびグルコース-6-ホスフェートから構成されるNADPHリジェネレーションシステムを利用した。酵素活性を50%阻害(IC50)した試験化合物の濃度の測定のために、8種の試験濃度を試験した。アッセイにおける最終エタノール濃度が1%になるように、試験化合物をエタノール/水1:1(体積/体積)に溶解した。NADPHリジェネレーションシステムと共に、種々の濃度の試験化合物を96ウェルプレートに加えた。10分のプレインキュベーション後、あらかじめ温めた酵素基質混合物の添加により反応を開始し、37℃でさらに30分間継続させた。次に、80%のアセトニトリルおよび20%、0.5Mのトリス塩基の溶液(停止液)の添加により反応を停止させた。バックグラウンド蛍光を制御するために、ブランクウエル(試験試料不含)を同様にアッセイしたが、これらのウエルは、酵素基質混合物の添加の前に、停止液を添加した。蛍光生成物が形成され、Wallac 1420 Multiple Counter Victor Fluorometer/Luminator(Perkin Elmer,Wlatham,MA)を用いて、7-ヒドロキシ-4-トリフルオロ-メチル-クマリン(HFC)を検出した。励起および発光用の波長は、それぞれ、405および535nmであった。標準的ソフトウェアWallac 1420 Manager3.0を用いて、データを集計した。上記で示したようなブランクウエル試料の減算に加えて、それぞれの試験物質を、自己蛍光に関して予備テストした。このために、NADPHジェネレーションシステム(補助因子混合物)および酵素/基質混合物を、対照タンパク質、アッセイバッファー、および試験化合物溶媒の比較混合物により置換した。その後、これらの対照試料をプレインキュベートし、上述のようにアッセイした。IC50の3回の独立した測定を、%阻害の阻害剤濃度に対する最良当てはめプロット直線から行った(表12)。
(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩の安定性データの評価
法的考察のために該当する重要な長期安定性データを測定した。これに関して、下表13~15に示す種々の試験を、25℃および60%RH(表13)、30℃および65%RH(表14)、および40℃および75%RH(表15)で、また、それぞれの試験を種々の時点で(初期、1、3および6ヶ月後、またはさらに長期に)行った。
Claims (15)
- (R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンおよび薬学的に許容可能なその塩、から選択される化合物であって、(R)型の鏡像体過剰率が97%以上である、化合物。
- 無細胞ヒト組換えアロマターゼ酵素アッセイで、700nM以上、好ましくは1000nM以上、およびより好ましくは1500nM以上のIC50でアロマターゼ活性を阻害する、請求項1に記載の化合物。
- NCI-H295R副腎細胞アッセイで、100nM以下、好ましくは50nM以下、より好ましくは10nM以下のIC50で、アルドステロンシンターゼを阻害する、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物は、アロマターゼに比べてアルドステロンシンターゼに対し50以上、好ましくは100以上、最も好ましくは700以上の選択性を有し、前記選択性が、アロマターゼ阻害に対するIC50値およびアルドステロンシンターゼ阻害に対するIC50値の比率により決定され、アロマターゼの阻害に対するIC50値およびアルドステロンシンターゼの阻害に対するIC50値は、両方とも、前記NCI-H295R副腎細胞アッセイで測定される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩が結晶質である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩が無水である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容可能な塩が非吸湿性である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩が、熱重量分析/示差走査熱量測定(TGA/DSC)により測定して、184℃~193℃に等しいまたは184℃~193℃の間の融点を有し、好ましくは前記(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩が、188℃~190℃に等しいまたは188℃~190℃の間の融点を有する、請求項5~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩が、結晶形Iの(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩であり、前記結晶形Iが、CuKα照射を用いて測定した2θ値で、19.504、21.919および24.159を含むX線粉末回折パターンを有し、各ピークが、±0.5、または好ましくは±0.2度変動し得る、請求項5~9のいずれか一項に記載の化合物。
- (R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンである、請求項1に記載の化合物。
- (R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩。
- 少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物または請求項12に記載の(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩を含む医薬組成物であって、好ましくは、錠剤、丸薬、分散性顆粒、カシェ剤、カプセル剤、粉剤、トローチ剤、坐剤または停留かん腸剤の形態である、医薬組成物。
- アルドステロンへの過剰暴露が疾患または障害の有害作用の一因である前記疾患または障害の閉経前女性および小児患者を含む好ましくはヒトの治療方法で使用するための、好ましくは前記疾患または障害が、原発性および続発性高アルドステロン症、心不全、慢性腎不全、高血圧、再狭窄、肥満症、腎症、心筋梗塞後症候群、腎線維症、および冠状動脈性心疾患から選択され、さらに好ましくは、前記疾患または障害が、原発性および続発性高アルドステロン症から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物;請求項12に記載の(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾリウム[1,5-a]ピリジン二水素リン酸塩または請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンおよび薬学的に許容可能なその塩から選択される化合物の調製方法であって、
i.ラセミ5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンと、(-)-O,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸とを反応させて、ジアステレオマー(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンジベンゾイル-酒石酸塩を形成するステップ;および
ii.ステップiで得られた前記酒石酸塩を少なくとも1回再結晶化するステップ;および
iii.ステップiiで得られた前記酒石酸塩の溶液に、塩基を加えることにより、遊離塩基(R)-(+)-5-(p-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジンを開放するステップ;および必要に応じ、
iv.前記遊離塩基と酸を反応させることにより薬学的に許容可能な塩を形成し、好ましくは前記酸がリン酸(H3PO4)であるステップ、
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