JP2022141865A - 糖尿病の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
糖尿病の予防及び/又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022141865A JP2022141865A JP2022116696A JP2022116696A JP2022141865A JP 2022141865 A JP2022141865 A JP 2022141865A JP 2022116696 A JP2022116696 A JP 2022116696A JP 2022116696 A JP2022116696 A JP 2022116696A JP 2022141865 A JP2022141865 A JP 2022141865A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diabetes
- stem cells
- mesenchymal stem
- preventive
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 81
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 claims description 17
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 4
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 3
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- -1 negative for CD31 Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004053 pancreatic β cell dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/51—Umbilical cord; Umbilical cord blood; Umbilical stem cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】免疫チェックポイント阻害薬投与によって副作用として発症する糖尿病に対して優れた効果を奏し、かつ多くの患者に対して一定の効果が得られる糖尿病の予防及び/又は治療薬を提供する。【解決手段】本発明は、間葉系幹細胞を含有する、糖尿病治療剤である。本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、特に免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体によって発症する糖尿病に対して好適に用いられる。【選択図】なし
Description
本発明は、糖尿病の予防及び/又は治療剤に関する。
免疫チェックポイント阻害薬が種々の悪性腫瘍に適用となり、その使用が拡大している。抗CTLA-4抗体のイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))が悪性黒色腫に、抗PD-1抗体のニボルマブ(オプジーボ(登録商標))が悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌に、抗PD-1抗体のペムブロリズマブ(キイトルーダ(登録商標))が悪性黒色腫、非小細胞肺癌、尿路上皮癌に、抗PD-L1抗体のアベルマブ(バベンチオ(登録商標))がメルケル細胞癌に、抗PD-L1抗体のアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))が非小細胞肺癌に、それぞれ日本において保険適用となっている。
これらの薬剤は免疫反応活性化により抗腫瘍効果を示すが、その作用機序から自己免疫疾患を惹起する可能性が考えられており、実際に様々な免疫関連有害事象の発生が報告されている。その一つに内分泌障害があり、これまでに下垂体機能低下症、副腎皮質機能低下症、甲状腺機能異常症、副甲状腺機能低下症、1型糖尿病が報告されている。「免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害の診療ガイドライン」によれば、1型糖尿病は膵β細胞機能廃絶が不可逆的であること、また急激に血糖が上昇し、適切な治療を行わなければ生命予後に影響することから、早期診断と早期の治療(インスリン治療)開始が必要であり、インスリン治療によって血糖コントロールが改善するまでは免疫チェックポイント阻害薬の休薬を検討する必要があるとされている(非特許文献1)。
免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病発症のメカニズムは1型糖尿病自然発症モデルであるNODマウスを用いて明らかにされている(非特許文献2)。即ち、免疫チェックポイント阻害薬によりPD-1を阻害することで、T細胞やマクロファージが活性化され、自己のβ細胞を攻撃することにより1型糖尿病が発症すると考えられている。そのため、免疫チェックポイント阻害薬の悪性腫瘍への効果を保ちつつ、1型糖尿病の発症を抑えることは困難と考えられていた。このような状況下、チェックポイント阻害薬の効果を保ったまま、副作用を抑制することできる治療法が強く望まれている。
近年、人体の様々な部位の組織、細胞、受精卵等の細胞培養を行い、培養された細胞を再生医療等に使用することが実用化されている。その一つに間葉系幹細胞がある。間葉系幹細胞は、Friedensteinによって初めて骨髄から単離された多分化能を有する前駆細胞である(非特許文献3参照)。間葉系幹細胞は、骨髄、臍帯、脂肪等の様々な組織に存在することが明らかにされており、間葉系幹細胞移植は、様々な難治性疾患に対する新しい治療方法として、期待されている(特許文献1~2参照)。最近では、脂肪組織、胎盤、臍帯、卵膜等の間質細胞に同等の機能を有する細胞が存在することが知られている。従って、間葉系幹細胞を間質細胞(Mesenchymal Stromal Cell)と称することもある。
日本内分泌学会雑誌、2018、Vol.94、Suppl. November、pp.1-11
Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2020、Vol.49、No.117、pp.31319-31330
Pittenger F. M. et al.,Science,1999,284,pp.143-147
本発明は上述のような事情に基づいてなされたものであり、免疫チェックポイント阻害薬投与によって副作用として発症する糖尿病に対して優れた効果を奏し、かつ多くの患者に対して一定の効果が得られる糖尿病治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、間葉系幹細胞を投与することにより、糖尿病の発症を抑制し、また、発症する糖尿病症状を顕著に改善させることができることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。すなわち上記課題を解決するためになされた発明は、以下の通りである。
[1]間葉系幹細胞を含有する、糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[2]上記糖尿病が、免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病である、請求項1に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[3]上記糖尿病が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体によって発症する糖尿病である、[1]又は[2]に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[4]上記間葉系幹細胞が、被験体に対して同種異系である、[1]から[3]のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[5]上記間葉系幹細胞が、脂肪由来、臍帯由来又は骨髄由来である、[1]から[4]のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[6][1]から[5]のいずれかに記載の糖尿病治療剤、容器及びラベルを含む、糖尿病の予防及び/又は治療用キット。
[2]上記糖尿病が、免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病である、請求項1に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[3]上記糖尿病が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体によって発症する糖尿病である、[1]又は[2]に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[4]上記間葉系幹細胞が、被験体に対して同種異系である、[1]から[3]のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[5]上記間葉系幹細胞が、脂肪由来、臍帯由来又は骨髄由来である、[1]から[4]のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[6][1]から[5]のいずれかに記載の糖尿病治療剤、容器及びラベルを含む、糖尿病の予防及び/又は治療用キット。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療薬によると、間葉系幹細胞を投与することにより、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、症状を顕著に改善させることができる。上記間葉系幹細胞は同種異系の被験体に対しても拒絶反応を起こしにくいため、あらかじめ調製されたドナーの細胞を拡大培養して凍結保存したものを、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤における間葉系幹細胞として使用することができる。そのため、自己の間葉系幹細胞を調製して用いる場合と比較して、商品化も容易であり、かつ安定した一定の効果を得られ易いという利点もある。
以下に、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤について詳細に説明する。
<糖尿病の予防及び/又は治療剤>
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、間葉系幹細胞を含有する。また、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤が対象とする糖尿病は免疫チェックポイント阻害薬の投与によって発症する糖尿病である。本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、症状を顕著に改善させることができる。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、間葉系幹細胞を含有する。また、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤が対象とする糖尿病は免疫チェックポイント阻害薬の投与によって発症する糖尿病である。本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、症状を顕著に改善させることができる。
免疫チェックポイント阻害薬とは、免疫細胞の働きを抑制する「免疫チェックポイント」を標的としたがん治療薬である。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントを阻害する薬剤であればよいが、PD-1とそのリガンド(PD-L1、PD-L2)との結合を阻害する薬剤、PD-L1とその受容体であるPD-1との結合を阻害する薬剤、CTLA-4とそのリガンドである抗原提示細胞上のB7.1(CD80)及びB7.2(CD86)分子との結合を阻害する薬剤等が挙げられる。免疫チェックポイント阻害薬として、PD-1抗体、PD-L1抗体及び細胞傷害性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)抗体が例示され、具体的にはニボルマブ(Nivolumab、オプジーボ(登録商標)、OPDIVO(登録商標)、小野薬品工業)、ペムブロリズマブ(Pembrolizumab、キイトルーダ(登録商標)、KEYTRUDA(登録商標)、MSD)、スパルタリズマブ(Spartalizumab、ノバルティスファーマ)、セミプリマブ(Cemiplimab、サノフィ)、アベルマブ(Avelumab、バベンチオ(登録商標)、BAVENCIO(登録商標)、メルクバイオファーマ)、アテゾリズマブ(Atezolizumab、テセントリク(商標登録)、TECENTRIQ(登録商標)、中外製薬)、デュルバルマブ(Durvalumab、イミフィンジ(登録商標)、IMFINZI(登録商標)、アストラゼネカ)、イビリマブ(Ipilimumab、ヤーボイ(登録商標)、YERVOY(登録商標)、ブリストル・マイヤーズ、スクイブ)及びトレメリムマブ(Tremelimumab、アストラゼネカ)等が例示される。
〈間葉系幹細胞〉
本発明において間葉系幹細胞とは、間葉系に属する細胞(骨細胞、心筋細胞、軟骨細胞、腱細胞、脂肪細胞など)への分化能を有し、当該能力を維持したまま増殖できる細胞を意味する。本発明において用いる間葉系幹細胞なる用語は、間質細胞と同じ細胞を意味し、両者を特に区別するものではない。間葉系幹細胞を含む組織としては、例えば、脂肪組織、臍帯、骨髄、臍帯血、胎盤、歯髄等が挙げられる。従って、例えば脂肪組織由来間葉系幹細胞とは、脂肪組織に含有される間葉系幹細胞を意味し、脂肪組織由来間質細胞と称してもよい。これらのうち、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤の作用効果の観点、及び入手容易性の観点等から、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、胎盤由来間葉系幹細胞、歯髄由来間葉系幹細胞が好ましく、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞がより好ましく、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞がさらに好ましく、臍帯由来間葉系幹細胞が特に好ましい。
本発明において間葉系幹細胞とは、間葉系に属する細胞(骨細胞、心筋細胞、軟骨細胞、腱細胞、脂肪細胞など)への分化能を有し、当該能力を維持したまま増殖できる細胞を意味する。本発明において用いる間葉系幹細胞なる用語は、間質細胞と同じ細胞を意味し、両者を特に区別するものではない。間葉系幹細胞を含む組織としては、例えば、脂肪組織、臍帯、骨髄、臍帯血、胎盤、歯髄等が挙げられる。従って、例えば脂肪組織由来間葉系幹細胞とは、脂肪組織に含有される間葉系幹細胞を意味し、脂肪組織由来間質細胞と称してもよい。これらのうち、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤の作用効果の観点、及び入手容易性の観点等から、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、胎盤由来間葉系幹細胞、歯髄由来間葉系幹細胞が好ましく、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞がより好ましく、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞がさらに好ましく、臍帯由来間葉系幹細胞が特に好ましい。
本発明における間葉系幹細胞は、被験体に対して同種同系又は同種異系であることが好ましい。間葉系幹細胞は同種異系の被験体に対しても拒絶反応を起こしにくいため、あらかじめ調製されたドナーの細胞を拡大培養して凍結保存したものを、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤における間葉系幹細胞として使用することができる。そのため、自己の間葉系幹細胞を調製して用いる場合と比較して、商品化も容易であり、かつ安定して一定の効果を得られ易いという観点から、本発明における間葉系幹細胞は、同種異系であることがより好ましい。
本発明において、間葉系幹細胞とは、間葉系幹細胞を含む任意の細胞集団を意味する。当該細胞集団は、少なくとも20%以上、好ましくは、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、93%、96%、97%、98%又は99%以上が間葉系幹細胞である。
本発明において脂肪組織とは、脂肪細胞、及び微小血管細胞等を含む間質細胞を含有する組織を意味し、例えば、哺乳動物の皮下脂肪を外科的切除又は吸引して得られる組織である。脂肪組織は、皮下脂肪より入手され得る。後述する脂肪組織由来間葉系幹細胞の投与対象と同種動物から入手されることが好ましく、ヒトへ投与することを考慮すると、より好ましくは、ヒトの皮下脂肪である。皮下脂肪の供給個体は、生存していても死亡していてもよいが、本発明において用いる脂肪組織は、好ましくは、生存個体から採取された組織である。個体から採取する場合、脂肪吸引は、例えば、PAL(パワーアシスト)脂肪吸引、エルコーニアレーザー脂肪吸引、又は、ボディジェット脂肪吸引などが例示され、細胞の状態を維持するという観点から、超音波を用いないことが好ましい。
本発明において臍帯とは、胎児と胎盤を結ぶ白い管状の組織であり、臍帯静脈、臍帯動脈、膠様組織(ウォートンジェリー;Wharton’s Jelly)、臍帯基質自体等から構成され、間葉系幹細胞を多く含む。臍帯は、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤を使用する被験体(投与対象)と同種動物から入手されることが好ましく、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤をヒトへ投与することを考慮すると、より好ましくは、ヒトの臍帯である。
本発明において骨髄とは、骨の内腔を満たしている柔組織のことをいい、造血器官である。骨髄中には骨髄液が存在し、その中に存在する細胞を骨髄細胞と呼ぶ。骨髄細胞には、赤血球、顆粒球、巨核球、リンパ球、脂肪細胞等の他、間葉系幹細胞、造血幹細胞、血管内皮前駆細胞等が含まれている。骨髄細胞は、例えば、ヒト腸骨、長管骨、又はその他の骨から採取することができる。
本発明において、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞といった各組織由来間葉系幹細胞とは、それぞれ脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞といった各組織由来間葉系幹細胞を含む任意の細胞集団を意味する。当該細胞集団は、少なくとも20%以上、好ましくは、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、93%、96%、97%、98%又は99%以上が、脂肪組織由来間葉系幹細胞、臍帯由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞といった各組織由来間葉系幹細胞である。
本発明における間葉系幹細胞は、例えば、成長特徴(例えば、継代から老化までの集団倍加能力、倍加時間)、核型分析(例えば、正常な核型、母体系統又は新生児系統)、フローサイトメトリー(例えば、FACS分析)による表面マーカー発現、免疫組織化学及び/又は免疫細胞化学(例えば、エピトープ検出)、遺伝子発現プロファイリング(例えば、遺伝子チップアレイ;逆転写PCR、リアルタイムPCR、従来型PCR等のポリメラーゼ連鎖反応)、miRNA発現プロファイリング、タンパク質アレイ、サイトカイン等のタンパク質分泌(例えば、血漿凝固解析、ELISA、サイトカインアレイ)、代謝産物(メタボローム解析)、本分野で知られている他の方法等によって、特徴付けられてもよい。
〈間葉系幹細胞の調製方法〉
本発明における間葉系幹細胞は、当業者に周知の方法により調製することができる。以下に、一つの例として、脂肪組織由来間葉系幹細胞の調製方法を説明する。脂肪組織由来間葉系幹細胞は、例えば米国特許第6,777,231号に記載の製造方法によって得られて良く、例えば、以下の工程(i)~(iii)を含む方法で製造することができる:
(i) 脂肪組織を酵素による消化により細胞懸濁物を得る工程;
(ii) 細胞を沈降させ、細胞を適切な培地に再懸濁する工程;ならびに
(iii) 細胞を固体表面で培養し、固体表面への結合を示さない細胞を除去する工程。
本発明における間葉系幹細胞は、当業者に周知の方法により調製することができる。以下に、一つの例として、脂肪組織由来間葉系幹細胞の調製方法を説明する。脂肪組織由来間葉系幹細胞は、例えば米国特許第6,777,231号に記載の製造方法によって得られて良く、例えば、以下の工程(i)~(iii)を含む方法で製造することができる:
(i) 脂肪組織を酵素による消化により細胞懸濁物を得る工程;
(ii) 細胞を沈降させ、細胞を適切な培地に再懸濁する工程;ならびに
(iii) 細胞を固体表面で培養し、固体表面への結合を示さない細胞を除去する工程。
選択された細胞について、本発明における脂肪組織由来間葉系幹細胞であることを確認するために、表面抗原についてフローサイトメトリー等を用いて従来の方法で解析してもよい。さらに、各細胞系列に分化する能力について検査してもよく、このような分化は、従来の方法で行うことができる。
本発明における間葉系幹細胞は、上述の通り調製することができるが、次の特性を持つ細胞として定義してもよい;
(1)標準培地での培養条件で、プラスチックに接着性を示す、
(2)表面抗原CD44、CD73、CD90が陽性であり、CD31、CD34、CD45、が陰性であり、及び
(3)培養条件にて骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞に分化可能。
(1)標準培地での培養条件で、プラスチックに接着性を示す、
(2)表面抗原CD44、CD73、CD90が陽性であり、CD31、CD34、CD45、が陰性であり、及び
(3)培養条件にて骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞に分化可能。
本発明の間葉系幹細胞は、いずれの状態の細胞であってもよいが、例えば培養中の細胞を剥離して回収された細胞でもよいし、凍結保存液中に凍結された状態の細胞でもよい。拡大培養して得られる同ロットの細胞を小分けして凍結保存したものを使用すると、安定した作用効果が得られる点、取扱い性に優れる点等において好ましい。凍結保存状態の間葉系幹細胞は、使用直前に融解し、凍結保存液に懸濁したまま直接投与してもよいし、輸液もしくは培地に懸濁した後に、投与してもよい。また、遠心分離等の方法により凍結保存液を除去してから輸液もしくは培地に混合してもよい。
本発明の糖尿病治療剤は、糖尿病の治療に用いることができる。特に、免疫チェックポイント阻害薬の投与により発症する糖尿病の治療に対して好適に用いることができ、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体の投与によって発症する糖尿病に対してより好適に用いられる。また、本発明の糖尿病予防剤は、糖尿病の予防に用いることができる。特に、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症の予防剤として好適に用いることができ、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体の投与によって発症する糖尿病の予防剤としてより好適に用いられる。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤の投与経路は、有効性の観点から、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与が好ましい。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤において、間葉系幹細胞の用量(投与量)は、患者の状態(体重、年齢、症状、体調等)、及び本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤の剤形等によって異なりうるが、十分な糖尿病の予防及び/又は治療剤剤の治療効果を奏する観点からは、間葉系幹細胞量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からは間葉系幹細胞の量は少ない方が好ましい傾向にある。通常、成人に投与する場合には、間葉系幹細胞の細胞数として、1x103~1x1012個/回、好ましくは1x104~1x1011個/回、より好ましくは1x105~1x1010個/回、さらに好ましくは5x106~1x109個/回である。また、患者の体重あたりの間葉系幹細胞の投与量としては、1x10~5x1010個/kg、好ましくは1x102~5x109個/kg、より好ましくは1x103~5x108個/kg、さらに好ましくは1x104~5x107個/kgである。なお、本用量を1回量として、間葉系幹細胞複数回投与してもよく、本用量を複数回に分けて投与してもよい。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、糖尿病の発症前に予防的に使用してもよいし、糖尿病の発症後に治療の目的で使用してもよい。即ち、患者に対して、免疫チェックポイント阻害薬の使用と並行して本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤を使用してもよいし、免疫チェックポイント阻害薬投与によって糖尿症が発症した後で、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤を使用してもよい。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、1又は2以上の他の薬剤と共に投与してもよい。他の薬剤としては、糖尿病の予防及び/又は治療剤として用いることができる任意の薬剤が挙げられる。なお、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤が、1又は2以上の他の薬剤と共に投与される場合とは、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤と他の薬剤とを同時に使用する場合、どちらか一方を投与した後に一定の時間が経過してから他方の薬剤を投与する場合、これらの組み合わせ等、種々の場合を含む。
<糖尿病の予防及び/又は治療剤の調製方法>
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、それぞれの剤型に合わせて、常法に従って、上述の調製方法によって準備した間葉系幹細胞と、適切な細胞懸濁用液体等(薬学的に許容される担体や添加物を含む)とを混合することによりに得られる。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤は、それぞれの剤型に合わせて、常法に従って、上述の調製方法によって準備した間葉系幹細胞と、適切な細胞懸濁用液体等(薬学的に許容される担体や添加物を含む)とを混合することによりに得られる。
<糖尿病の予防及び/又は治療用キット>
本発明は、上述した本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤、容器及びラベルを含む糖尿病治療用のキットも含む。本発明のキットが含む適切な容器としては、特に限定されないが、例えば、間葉系幹細胞凍結用のクライオチューブ、間葉系幹細胞懸濁用溶液、バイアル、試験管等が挙げられる。これらの容器は、ガラス、金属、プラスチック又はこれらの組み合わせ等の多様な材料から形成されていてもよい。これらの容器上のラベルには、内容物を説明する内容が記載されている。
本発明は、上述した本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤、容器及びラベルを含む糖尿病治療用のキットも含む。本発明のキットが含む適切な容器としては、特に限定されないが、例えば、間葉系幹細胞凍結用のクライオチューブ、間葉系幹細胞懸濁用溶液、バイアル、試験管等が挙げられる。これらの容器は、ガラス、金属、プラスチック又はこれらの組み合わせ等の多様な材料から形成されていてもよい。これらの容器上のラベルには、内容物を説明する内容が記載されている。
本発明のキットは、その他の添加剤、その他の薬剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、使用法を記載した添付文書を含めた、商業的、及び利用者の観点から望ましい他の材料を包含することができる。
<糖尿病の予防及び/又は治療方法>
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、間葉系幹細胞を投与することを特徴とする。また、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法が対象とする糖尿病は免疫チェックポイント阻害薬の投与によって発症する糖尿病である。本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、症状を顕著に改善させることができる。なお、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、対象に本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤を投与することを含む方法であるため、具体的な内容は、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤についての項の記載を参照されたい。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、間葉系幹細胞を投与することを特徴とする。また、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法が対象とする糖尿病は免疫チェックポイント阻害薬の投与によって発症する糖尿病である。本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病に対して、症状を顕著に改善させることができる。なお、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療方法は、対象に本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤を投与することを含む方法であるため、具体的な内容は、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤についての項の記載を参照されたい。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
[抗PD-L1抗体誘発糖尿病へのMSCの効果1]
実施例1
マウス(NOD/ShiJcl、雄性、10週齢、n=31)に抗PD-L1抗体をDay0に1,000μg、Day2、5、7、9及び12に500μgを腹腔内投与した。MSC群には脂肪由来幹細胞(ロンザ、以下「MSC」という)をDMEM(Low Glucose、P/S)に懸濁して1.0×106cells/bodyで、尾静脈にDay0、2、5、7、9及び12に投与を行った。CNTL群にはDay0、2、5、7、9及び12にDMEMのみの投与を行った。簡易血糖測定器(デキスター(Dexter))を用いて血糖値の測定を行った。なお、測定限界を超えた個体については600mg/dlとして計算を行った。また、血糖値が250mg/dl以上を糖尿病として、糖尿病発生率を求めた。
実施例1
マウス(NOD/ShiJcl、雄性、10週齢、n=31)に抗PD-L1抗体をDay0に1,000μg、Day2、5、7、9及び12に500μgを腹腔内投与した。MSC群には脂肪由来幹細胞(ロンザ、以下「MSC」という)をDMEM(Low Glucose、P/S)に懸濁して1.0×106cells/bodyで、尾静脈にDay0、2、5、7、9及び12に投与を行った。CNTL群にはDay0、2、5、7、9及び12にDMEMのみの投与を行った。簡易血糖測定器(デキスター(Dexter))を用いて血糖値の測定を行った。なお、測定限界を超えた個体については600mg/dlとして計算を行った。また、血糖値が250mg/dl以上を糖尿病として、糖尿病発生率を求めた。
図1に示すとおり、MSCを投与することにより、14日目において優位な血糖値の抑制効果が確認された。また、MSCを投与することにより、糖尿病の発症を抑制することができた(図2)。なお、CNTL群及びMSC群のマウスに体重の減少は見られず、両者の体重の推移に差は見られなかった(図3)。
以上の結果より、MSCを投与することにより、抗PD-L1抗体投与によっって起こる血糖値の上昇及び、糖尿病の発症を抑えることができることが明らかとなった。間葉系幹細胞は、免疫チェックポイント阻害剤投与によって発症する糖尿病に対して、優れた治療効果を奏することがわかった。
[抗PD-L1抗体誘発糖尿病へのMSCの効果2]
実施例1のCNTL群及びMSC群の膵臓をヘマトキシリンエオジン染色及びインスリン免疫染色を行った(図4及び図5)。なお、図5の矢印は膵島を指し示している。Control群では膵島が見られないのに対して、MSC群では膵島が明確に確認された。
実施例1のCNTL群及びMSC群の膵臓をヘマトキシリンエオジン染色及びインスリン免疫染色を行った(図4及び図5)。なお、図5の矢印は膵島を指し示している。Control群では膵島が見られないのに対して、MSC群では膵島が明確に確認された。
[抗PD-L1抗体誘発糖尿病へのMSCの効果3]
実施例1のCNTL群及びMSC群の膵切片中の膵島面積の比較を行った(図6)。CNTL群に比べて、MSC群では膵島面積が有意に大きかった。また、実施例1で糖尿病を発症しなかったCNTL群(n=5)及びMSC群(n=9)の膵島面積の比較を行った(図7)。糖尿病を発症しなかった群においてもCNTL群に比べて、MSC群では膵島面積が大きい傾向があった。
実施例1のCNTL群及びMSC群の膵切片中の膵島面積の比較を行った(図6)。CNTL群に比べて、MSC群では膵島面積が有意に大きかった。また、実施例1で糖尿病を発症しなかったCNTL群(n=5)及びMSC群(n=9)の膵島面積の比較を行った(図7)。糖尿病を発症しなかった群においてもCNTL群に比べて、MSC群では膵島面積が大きい傾向があった。
本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤によると、免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の発症を抑制することができ、また免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病の各症状を顕著に改善させることができる。上記間葉系幹細胞は同種異系の被験体に対しても拒絶反応を起こしにくいため、あらかじめ治療効果が確認されたドナーの細胞を拡大培養して凍結保存したものを、本発明の糖尿病の予防及び/又は治療剤における間葉系幹細胞として使用することができる。そのため、自己の間葉系幹細胞を調製して用いる場合と比較して、商品化も容易であり、かつ一定の効果を得られ易いという利点もある。
Claims (6)
- 間葉系幹細胞を含有する、糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 上記糖尿病が、免疫チェックポイント阻害薬によって発症する糖尿病である、請求項1に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 上記糖尿病が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体によって発症する糖尿病である、請求項1又は2に記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 上記間葉系幹細胞が、被験体に対して同種異系である、請求項1から3のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 上記間葉系幹細胞が、脂肪由来、臍帯由来又は骨髄由来である、請求項1から4のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 請求項1から5のいずれかに記載の糖尿病の予防及び/又は治療剤、容器及びラベルを含む、糖尿病の予防及び/又は治療用キット。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021026666 | 2021-02-22 | ||
JP2021026666 | 2021-02-22 | ||
PCT/JP2022/005125 WO2022176735A1 (ja) | 2021-02-22 | 2022-02-09 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
JP2022531641A JP7117704B1 (ja) | 2021-02-22 | 2022-02-09 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022531641A Division JP7117704B1 (ja) | 2021-02-22 | 2022-02-09 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022141865A true JP2022141865A (ja) | 2022-09-29 |
Family
ID=82847629
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022531641A Active JP7117704B1 (ja) | 2021-02-22 | 2022-02-09 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
JP2022116696A Pending JP2022141865A (ja) | 2021-02-22 | 2022-07-21 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022531641A Active JP7117704B1 (ja) | 2021-02-22 | 2022-02-09 | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230277595A1 (ja) |
EP (1) | EP4134088A4 (ja) |
JP (2) | JP7117704B1 (ja) |
CN (1) | CN115811982A (ja) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090217394A1 (en) * | 2005-02-25 | 2009-08-27 | National University Corporation Nara Institute Of | Diabetes Model Animal |
AU2007243221A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Tulane University Health Sciences Center | Methods for treating diabetes |
WO2009023566A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
SG11201912200YA (en) * | 2017-06-16 | 2020-01-30 | Cynata Therapeutics Ltd | Method for treating a side effect of immunotherapy |
CA3144267A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Entelexo Biotherapeutics Inc. | Platforms, compositions, and methods for therapeutics delivery |
-
2022
- 2022-02-09 US US18/016,978 patent/US20230277595A1/en active Pending
- 2022-02-09 CN CN202280005446.6A patent/CN115811982A/zh active Pending
- 2022-02-09 JP JP2022531641A patent/JP7117704B1/ja active Active
- 2022-02-09 EP EP22756056.2A patent/EP4134088A4/en active Pending
- 2022-07-21 JP JP2022116696A patent/JP2022141865A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115811982A (zh) | 2023-03-17 |
US20230277595A1 (en) | 2023-09-07 |
JPWO2022176735A1 (ja) | 2022-08-25 |
JP7117704B1 (ja) | 2022-08-15 |
EP4134088A1 (en) | 2023-02-15 |
EP4134088A4 (en) | 2023-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6755850B2 (ja) | 間葉系幹細胞の使用 | |
US8663627B2 (en) | Methods and compositions for the repair and/or regeneration of damaged myocardium | |
EP3091991B1 (en) | Immunomodulatory compositions | |
JP2023103416A (ja) | 拡張型心筋症治療剤 | |
EP1292671B9 (fr) | Procede d'obtention de populations cellulaires caracterisees d'origine musculaire et utilisations | |
Moldenhauer et al. | Interleukin-3 greatly expands non-adherent endothelial forming cells with pro-angiogenic properties | |
EP3589298B1 (fr) | Cellules souches mesenchymateuses issues de la gelée de wharton pour le traitement du sepsis | |
JP7117704B1 (ja) | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 | |
WO2022176735A1 (ja) | 糖尿病の予防及び/又は治療剤 | |
US11963983B2 (en) | Methods of cardiac repair | |
JP7495075B2 (ja) | 高血圧性心疾患治療剤 | |
WO2020165405A1 (en) | Stem cell therapy for patients with salivary gland dysfunction | |
EP4137141A1 (en) | Agent for increasing cd25-positive regulatory t cells in kidney | |
WO2022143905A1 (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及其方法 | |
US20240024370A1 (en) | Pharmaceutical composition including adipose-derived regenerative cells (adrcs) for use in prevention and treatment of liver fibrosis or liver cirrhosis | |
Clark | Investigation into the action of mesenchymal stromal cells in renal ischaemia reperfusion injury | |
WO2022210574A1 (ja) | 筋ジストロフィー治療剤 | |
US20230149523A1 (en) | Treatment of autoimmunity and transplant rejection through establishment and/or promotion of tolerogenic processes by fibroblast-mediated reprogramming of antigen presenting cells | |
Delgado et al. | Uses of mesenchymal stem cells | |
Dhadda | Using mesenchymal stromal cells to improve islet transplantation outcome | |
Hongbao et al. | Brookdale Hospital, Brooklyn, New York 11212, USA; 2 Cambridge, MA 02138, USA ma8080@ gmail. com | |
Fridell et al. | Mini-Orals: Clinical Pancreas and Islet Transplantation | |
Binesh Marvasti | Aging and Heart Failure Alter the Bone Marrow Derived Inflammatory Response and Impair Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction |