JP2022133436A - Egfr阻害剤と抗ヒトvegfr-2抗体との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
【課題】T790M陽性EGFR変異非小細胞肺癌の治療のための方法を提供する。【解決手段】抗ヒトVEGFR-2抗体とヒトEGFRチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、T790M陽性EGFR変異非小細胞肺癌の治療のための抗ヒトVEGFR-2抗体とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせに関する。
上皮増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、典型的には、腫瘍がEGFR遺伝子の活性化変異(複数可)を示す、転移性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の無増悪生存期間を延長する。しかしながら、そのような患者の多くは、治療後に最終的にEGFR TKIに対する耐性を発現する。獲得耐性の重要な機序の1つは、EGFR遺伝子のエクソン20におけるT790M EGFR変異である。この獲得耐性により、オシメルチニブなどのさらなるTKIの開発が導かれている。1日1回80mgのオシメルチニブのテーブルは、米国および欧州連合において、EGFR TKI療法中またはその後に進行した転移性EGFR T790M変異陽性NSCLCを有する患者の治療に承認されている。しかしながら、一部の腫瘍はさらに耐性を発現し得るため、これらの耐性機序を克服するためのさらなる治療が必要である。
第1世代のTKIであるエルロチニブとベバシズマブとの組み合わせは、NSCLCの治療のための第一選択化学療法レジメンを以前に受けた患者において、無増悪生存期間を改善するが、全生存期間を改善しないことが示されている(Johnson,B.E.,et al.,Journal of Clinical Oncology 2013;31(31):3926-3934)。EGFR変異NSCLCを有する患者の第一選択療法としてのラムシルマブ併用または非併用のエルロチニブの第3相無作為化試験RELAYも進行中である(NCT02411448)。
本明細書に記載の発明は、オシメルチニブと組み合わせたラムシルマブの安全性および予備的有効性を評価するための拡大コホートを用いた非盲検多施設第1相試験であるI4T-MC-JVDL試験に一部由来する。
オシメルチニブは、EGFRのある特定の変異型に対する選択性を持つ第3世代のEGFR阻害剤である。オシメルチニブは、EGFR阻害剤であるゲフィニチブ、エルロチニブ、および/またはアファチニブによる治療に耐性がある、または耐性となった癌の治療に有用であり得る。オシメルチニブは以下の構造を有し、
化学名N-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(l-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロプ-2-エンアミドで知られ得る。オシメルチニブおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開第WO2013/014448号に開示されている。オシメルチニブの薬学的に許容される塩の非限定的な例は、メシル酸塩である。オシメルチニブの非限定的な例は、TAGRISSO(登録商標)である。
ラムシルマブは、哺乳動物中で産生される抗ヒトVEGFR-2抗体であり、この抗体は、軽鎖の各々が配列番号3のアミノ酸配列を有する2つの軽鎖と、重鎖の各々が配列番号4のアミノ酸配列を有する2つの重鎖とを含む。ラムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号1に示されるものである。ラムシルマブの重鎖可変領域は、配列番号2に示されるものである。ラムシルマブの非限定的な例は、CYRAMZA(登録商標)である。ラムシルマブは、ヒト血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR-2)に対するヒトIgG1モノクローナル抗体である。ラムシルマブならびにラムシルマブの製造および使用方法は、国際公開第WO2003/075840号に開示されている。
本明細書で使用する場合、「ヒトVEGFR-2」という用語は、配列番号5のアミノ酸配列を有するヒト血管内皮増殖因子受容体2を指す。VEGFR2は、KDRとしても知られている。
本明細書で使用される場合、「ヒトEGFR」という用語は、ヒト上皮増殖因子受容体を指す。
本明細書で使用される場合、「約」は、所定の値を10重量%下回るまたは上回る偏差を意味する。非限定的な例として、「約100mg」は90mg(この値を含む)~110mg(この値を含む)の範囲を示す。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、重鎖と軽鎖とがジスルフィド結合によって相互接続されるように、2つの重鎖(HC)と2つの軽鎖(LC)とを有するポリペプチド複合体を指し、ここで、抗体はIgGサブクラス抗体である。
本明細書で使用する場合、「軽鎖可変領域」または「LCVR」という用語は、相補性決定領域(「CDR」)およびフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。
本明細書で使用する場合、「重鎖可変領域」または「HCVR」という用語は、CDRおよびFRのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。
本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化(すなわち、疾患もしくは障害が悪化していない場合)、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解または緩和、および疾患または障害の寛解(部分的であろうと全体としてであろうと)が含まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。一部の例では、本発明は薬剤として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。
オシメルチニブの使用が推奨されているEGFR T790M陽性NSCLCの現在承認されている試験には、以下のものが含まれる。米国では、Food and Drug Administrationによって承認されたcobas(登録商標)EGFR Mutation Test Version 2は、NSCLC患者由来のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織から得られたDNA中のEGFR遺伝子の定義された変異を定性的に検出するためのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応試験である。この試験は、以下のように、腫瘍が定義されたEGFR変異を有し、薬物の安全性および効能が確立されているNSCLCを有する患者の特定を支援することを目的とする:(a)Tarceva(登録商標)(エルロチニブ)-エクソン19欠失およびL858R変異、ならびに(b)Tagrisso(登録商標)(オシメルチニブ)-T790M変異。EUでは、現在承認されている局所進行性または転移性NSCLCの治療薬としてのオシメルチニブの製品概要(SmPC)によると、EGFR T790M変異状態を決定するために有効性が認められた試験が推奨されている。SmPCに示されているように、組織試料から得られた腫瘍DNAまたは血漿試料から得られた循環腫瘍DNA(ctDNA)のいずれかを使用して、変異状態を試験すべきである。腫瘍(組織または血漿試料由来)から得られたDNAのT790M変異状態の決定について実証済みの有用性を備えた、堅牢で信頼性の高い高感度の試験のみを使用すべきである。T790M変異状態が組織に基づく試験または血漿に基づく試験のいずれかを使用して陽性判定である場合、オシメルチニブによる治療の適格性が示される。血漿に基づくctDNA試験を使用し、結果が陰性である場合、血漿に基づく試験を使用すると偽陰性の結果が生じる可能性があるため、可能な限り組織試験によるフォローアップを行うが望ましい。
エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異などのEGFR活性化変異の存在は、非限定的な例としてcobas(登録商標)EGFR Mutation Test v2(Roche Molecular Diagnostics)などの既知の方法により決定することができる。
I4T-MC-JVDL試験の試験対象母集団は以下のとおりである。患者は、以下の基準をすべて満たす場合にのみ、試験参加に適格である。[1]Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1(Eisenhauer,E.A.et al.,Eur.J.Cancer:2009;45(2):228-247)による標準技法を使用して評価可能な少なくとも1つの測定可能な病変を伴うNSCLCと診断されていること、[2]根治的治療に適さない局所進行性または転移性NSCLCを有すること、[3]EGFR TKI感受性と関連することが分かっている2つの一般的なEGFR変異(Ex19del、L858R)のうちの1つの証拠が実証されている肺癌を有すること、[4]以前の化学療法にかかわらず第一選択EGFR TKI治療の直後に疾患が進行していること(第一選択EGFR TKI治療に対する最良の応答が疾患制御である)、[5]EGFR TKI治療中の疾患進行後に地域で有効性が認められ実施された試験により、T790M陽性状態を有すること、[6]最近のEGFR TKI治療中の疾患進行後に採取された生検由来の腫瘍組織が必要であること。新たに取得した試料が得られない患者(例えば、入手できない、または患者の安全上の懸念)は、治験依頼者からの同意がある場合にのみ、保存された検体を提出してもよい、[7]登録時のEastern Cooperative Oncology Group Performance Statusが0または1であること(Oken,M.M.et al.,Am.J.Clin.Oncol.1982;5:649-655)、[8]署名されたインフォームドコンセントを提供しており、治験実施計画書のスケジュールおよび試験の遵守ができること、[9]登録時の血清アルブミンが25g/L以上であること、[10]試験紙または通常の尿検査で尿タンパク質が2+未満であること、尿試験紙または通常の検査で2+以上のタンパク尿が示される場合、試験に組み入れられるためには、24時間の尿を収集し、24時間以内に2g未満のタンパク質を示さなければならない、[11]治療開始後7日以内に行われるすべてのスクリーニング臨床検査で十分な臓器機能を有すること、[12]インフォームドコンセントに署名する時点で少なくとも18歳であること、[13]余命が3か月以上あること、[14]NCI CTCAE Version 4.0によるグレード1以下の以前の全身性癌治療、手術、または放射線療法の臨床的に有意なすべての毒性効果が、組み入れ基準に別段の定めがある場合を除き、解消していること、[15]男性患者の場合、無精子症(精管切除後の精液分析により確認された精管切除を含む)であるか、あるいは試験治療薬の最初の投薬から開始して、試験中、および試験治療薬の最終投薬後少なくとも6か月、または国の要件のいずれか長い方の間、非常に効果的な避妊法を使用し、精液を提供しないことに同意すること、[16]女性患者の場合、手術により不妊であるか、閉経後であるか、あるいは試験中、および試験治療薬の最終投薬後6ヶ月間または国の要件のいずれか長い方の間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意すること、[17]女性患者で妊娠可能である場合、登録前7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければならず、授乳中でないこと。
I4T-MC-JVDL試験では、患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、試験から除外される。[18]EGFR mAbによる治療を以前にうけている場合(頭頸部の扁平上皮癌またはmCRCに対する過去の治療を除く)、[19]試験治療薬の最初の投薬の8日以内または半減期の約5倍のいずれか長い方の間、EGFR TKI(たとえば、エルロチニブまたはゲフィチニブ)による治療を以前に受けている場合(スケジュールまたはPK特性を理由に十分なウォッシュアウト期間が生じていない場合、薬物関連AEの可逆性までの分かっている期間および時間に基づいた代替の適切なウォッシュアウト期間が、治験依頼者および治験責任医師によって合意され得る)、[20]オシメルチニブまたは他の第3世代EGFR TKIによる治療を以前に受けている場合、[21]患者が、登録前4週未満に症候性または成長中の脳転移を有する場合。無症候性で安定した脳転移を有する患者、例えば、治療を受ける少なくとも4週間前に脳転移に対する放射線療法を完了し、治療を受ける少なくとも2週間前にステロイドまたは抗痙攣薬を必要としない患者は適格である、[22]以下を含むがこれらに限定されない重篤な併存疾患または病状を有する場合:B型肝炎、C型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を含む活動性感染症(慢性状態のスクリーニングは不要)、活動性または無制御の臨床的に重篤な感染症、活動性薬物乱用障害、薬物誘発性間質性肺疾患(ILD)の既往歴、ILD、または試験登録前にステロイドによる治療を必要とする放射線肺臓炎、または臨床的に活動性のILD、治療薬成分のいずれかに対する分かっているアレルギーもしくは過敏反応、[23]適切に治療された黒色腫ではない皮膚癌、根治的に治療されたインサイツ子宮頸癌、他の非侵襲性癌またはインサイツ腫瘍、または患者の生存に影響を与えることが予測されない前立腺癌を除き、3年以内に別の悪性腫瘍の既往歴がある場合、[24]重大な出血障害もしくは血管炎を有するか、または登録前12週間以内にグレード3以上の出血症状を有した場合。登録前2か月以内に大量の喀血(小さじ半分以上の鮮紅色の血液として定義される)の既往歴がある患者は除外される、[25]登録前6か月以内に、心筋梗塞を含むいずれかの動脈血栓事象もしくは動脈血栓塞栓事象、不安定狭心症(現行の臨床的に意義のある、Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scaleによって定義した場合に現行でクラスIII以上である冠動脈疾患、またはNew York Heart Associationによって定義された場合に現行でクラスIII以上の鬱血性心不全の既往歴または証拠)、脳血管発作、または一過性脳虚血発作を有する場合、[26]試験登録前の3か月の間に、深部静脈血栓症、肺塞栓症、または任意の他の重大な静脈血栓塞栓症(静脈カテーテル血栓症または表在性静脈血栓症は「重大」とはみなされない)の既往歴がある場合。静脈血栓塞栓症が試験登録の3~6か月前に生じた患者は、治療が低分子量ヘパリンによるものであれば、許可される、[27]登録前6か月以内に胃腸穿孔および/または瘻孔の既往歴を有する場合、[28]腸閉塞症、炎症性腸疾患もしくは広範囲の腸切除(慢性下痢を伴う、半結腸切除術または広範囲の小腸切除)の既往歴もしくは存在、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢を有する場合、[29]抗高血圧のための介入にもかかわらず、試験治療薬を開始する前に、CTCAE Version 4.0において定義して未制御の高血圧を有する場合。CTCAE Version 4.0は、未制御の高血圧をグレード2超の高血圧として定義し、臨床的には、患者は、薬剤を投与しても血圧の上昇(収縮期血圧160mmHg超および/または拡張期血圧100mmHg超)を受け続ける、[30]登録前7日以内に以下の薬剤のうちのいずれかによる長期治療を受けている場合:a.非ステロイド性抗炎症薬(NSAID;インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、または類似の薬剤など)、b.他の抗血小板薬(クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはアナグレリドなど)。最大325mg/日の用量でのアスピリンの使用は許可される、[31]登録前28日以内に重篤なまたは治癒しない創傷、潰瘍、または骨折を有する場合、[32]試験期間中に大型手術が待機しているまたは予定されている場合、[33]登録前28日以内に大型手術を受けたか、または登録前7日以内に中心静脈アクセスデバイス留置などの簡単な外科的処置を受けた場合、[34]治験薬が関与する臨床試験、または本試験と顕著にもしくは医学的に互換性でないと判断された任意の他の種類の医学研究に現在登録されているか、または過去30日以内にそれらを中止している(上で詳述したようなEGFR TKIの場合を除く)。調査または観察研究に参加している患者は、本試験への参加に適格である、[35]妊娠中または授乳中の場合、[36]癌による大規模な血管浸潤または不整狭窄のX線写真で記録された証拠がある場合、[37]腫瘍組織学にかかわらず、肺腫瘍内空洞化のX線写真による証拠がある場合、[38]他の化学療法、免疫療法、ホルモン療法、化学塞栓術、または標的療法もしくは放射線治療を含む、他の抗癌療法を用いた併用治療を、登録前4週間以内に、骨髄の30%超にまたは広範囲照射で受けている場合(上で詳述したようなEGFR TKIの場合を除く)、[39]CYP3A4の強力な誘導因子であることが知られている薬剤またはハーブ系サプリメントを現在服用している(またはオシメルチニブの初回投薬を受ける少なくとも1週間前に使用を中止できない)場合、[40]以下の心臓異常所見のうちのいずれかを有する場合:スクリーニング用臨床ECGマシンによって生成されたQTc値を使用した、470ミリ秒超の3つの心電図(ECG)から得られた平均安静時補正QT間隔(QTc)、安静時ECGのリズム、伝導、または形態におけるあらゆる臨床的に重要な異常、例えば、完全左脚ブロック、第3度心ブロック、または第2度心ブロック、QTc延長のリスクまたは不整脈事象のリスクを増加させるあらゆる因子、例えば、心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群もしくは一等親血縁者における40歳以下での原因不明の突然死の家族歴、またはQT間隔を延長することが知られているいずれかの併用薬剤、以下の状態のうちのいずれかの既往歴を有する場合:原因不明の病因または心臓血管病因のいずれかによる失神寸前状態または失神、心室性不整脈(心室頻拍および心室細動を含むがこれらに限定されない)、または突然の心停止、[41]試験薬投与前2週間以内に胸部照射を受けている場合、あらゆる放射線関連毒性から回復していない場合、またはコルチコステロイドを必要とする場合。非中枢神経系疾患への限局性緩和照射であれば、2週間のウォッシュアウトが許可される、[42]難治性の悪心嘔吐を有する場合、製剤化された製品の嚥下ができない場合、または吸収を妨げ得る大幅な腸切除を以前に有する場合、[43]治験責任医師の意見により、患者が試験を完了するまたはインフォームドコンセント文書に署名する能力を制限し得る、任意の他の深刻な制御されていない医学的障害または精神状態を有する場合、[44]Child-Pugh分類Bレベル(またはより深刻なレベル)の肝硬変または肝硬変(あらゆる程度)、および肝性脳症または肝硬変に起因する臨床的に意義のある腹水の既往歴を有する場合。
ラムシルマブおよびオシメルチニブは次のように投与する。80mgのオシメルチニブの1日1回の投与と組み合わせて、ラムシルマブを10mg/kgの用量で静脈内投与により2週周期の1日目に60分かけて投与してもよい。患者は、用量制限毒性の観察など、特定の中止理由のうちの1つ以上を満たすまで、ラムシルマブを割り当てられた用量レベルでオシメルチニブと組み合わせて受け続け得る。
患者が有害事象を経験した場合、ラムシルマブの投薬を遅らせてもよく、かつ/または8mg/kgに減量してもよい。患者が事象から回復する時間を確保するために、投薬を遅らせてもよい。ある特定の有害事象には、試験治療薬の即時かつ永久的な中止が必要となる。ラムシルマブの投与が最近の治療周期の1日目から4週間(2周期)を超えて遅れる場合、患者はラムシルマブ治療を中止すること。ラムシルマブの用量を6mg/kg未満に減量する必要があるいずれの患者も、ラムシルマブを中止することになる。そのような患者は、オシメルチニブを単剤として継続してもよい。
ORR(客観的奏効率)およびDCR(疾患制御率)(RECIST 1.1に準拠)、ならびに対応する信頼区間が、各コホートに対してそれぞれ提供される。奏効までの時間、DOR(奏効期間)、PFS(無増悪生存期間)、OS(全生存期間)などの事象までの時間(time-to-event)の変数は、それぞれ、各コホートについて、Kaplan-Meier法によって推定される。有効性の提示には、同じ治療スケジュールで用量設定部分に登録された患者が含まれ得る。ラムシルマブまたはオシメルチニブの投薬を少なくとも1回受けたすべての患者を、安全性および毒性について評価する。有害事象(AE)の用語および重症度のグレードは、治験責任医師がCTCAE Version 4.0を使用して割り当てる。安全性分析には、以下の要約が含まれる:(a)DLT:DLT観察期間中にいずれかのDLTを経験した患者の数を各治療群の用量設定部分の投薬スケジュールにより要約する;(b)重症度および可能性のある試験薬との関係を含むAE;c)Medical Dictionary for Regulatory Activities(登録商標)System Organ Class(SOC)による、SOC内の優先使用語の頻度を減らすことによる、AE;(d)CTCAE用語および最大CTCAEグレードによる研究施設および非研究施設AE(因果関係に関係なく、かつ試験治療薬に関係する可能性が少なくともある)。
客観的奏効率(ORR)は、いずれかの量の治験薬を服用し、少なくとも1つのベースライン後の腫瘍画像を有し、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)の最良の全奏効を達成する、登録患者の割合である。
奏効期間(DOR)は、奏効者(CRまたはPRが確認された患者)に対してのみ定義される。これは、確認されたCRまたはPRの最初の証拠の日付から客観的進行の日付または何らかの原因による死亡の日付のいずれか早い方まで測定される。奏効者がデータ組込み締切日の時点で死亡したことまたは客観的進行を有したことが分からない場合、DORは、最後の完全な客観的無憎悪疾患評価の日付で打ち切りとする。
疾患制御率(DCR)は、CR、PR、または安定疾患の最良の全奏効を有する登録患者の割合として定義される。「無増悪生存期間」(PFS)は、初回の試験治療薬の日から、最初に認められたX線写真で記録されたPDの日、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義される。打ち切りは次の順序で行われる:-患者が完全なベースライン疾患評価をしていない場合には、客観的に決定された疾患進行または死亡がその患者について認められたか否かに関係なく、PFS時間は登録日で打ち切りとし、それ以外で、奏効者が分析のためのデータ組込み締切日の時点で死亡したことまたは客観的進行を有したことが分からない場合、PFS時間は、最後の完全な客観的無憎悪疾患評価の日付で打ち切りとする。ORR、DOR、DCR、およびPFSは、RECIST 1.1に基づいて評価する(Eisenhauer,E.A.et al.,Eur.J.Cancer:2009;45(2):228-247)。
1年および2年の生存率を含む全生存(OS)は、最初の試験治療薬の日から何らかの原因による死亡までで決定する。分析のためのデータ組込み締切日に生存していた(または追跡不能となった)場合、OSは、患者が生存していたことが分かっている最後の日に打ち切りとされる。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、重鎖は配列番号4のアミノ酸配列を有し、軽鎖は配列番号3のアミノ酸配列を有する。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、本抗体は、静脈内投与によって投与される。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、患者は、本抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を既に受けている。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、6mg/kg~10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、6mg/kg~10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約8mg/kg~10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、6mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約8mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、8mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、40mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、患者には、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約80mgの日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、任意選択で、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。
本開示は、ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、癌は中枢神経系に転移している。
本開示は、ヒト患者における転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移している。
本開示は、ヒト患者における転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移しており、ラムシルマブは、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に投与される。
本開示は、ヒト患者における転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、本方法は、患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、癌は中枢神経系に転移しており、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与される。
本開示は、転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトVEGFR-2(配列番号5)抗体を提供する。
本開示は、転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトVEGFR-2(配列番号5)抗体を提供し、本抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含み、癌は中枢神経系に転移しており、代替的に、本抗体はラムシルマブである。
本開示は、転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトVEGFR2(配列番号5)抗体の使用を提供し、本薬剤は、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、癌は中枢神経系に転移している。
本開示は、転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトVEGFR2(配列番号5)抗体の使用を提供し、本薬剤は、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、癌は中枢神経系に転移しており、本抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含み、癌は中枢神経系に転移しており、代替的に、本抗体はラムシルマブである。
本発明のいくつかの実施形態では、患者は、抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている。本発明のいくつかの実施形態では、癌は、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、6mg/kg~10mg/kgの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、8mg/kg~10mg/kgの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、6mg/kgの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、8mg/kgの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、10mg/kgの抗体が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、80mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、40mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される。本発明のいくつかの実施形態では、患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される。
本明細書に記載の治療方法に言及する実施形態では、そのような実施形態は、その治療で使用するための、または代替的にその治療で使用するための薬剤を製造するために組み合わせを使用するための、オシメルチニブおよびその薬学的に許容される塩と組み合わせたラムシルマブなどの抗ヒトVEGFR2抗体の対応する組み合わせについて提供されるさらなる実施形態でもある。
試験結果
EGFR TKI療法後に進行した、進行性EGFR T790M陽性NSCLCを有し、第3世代EGFR TKIに未感作の適格患者が登録された。用量設定部分では、用量漸減設計に従い、患者に、毎日の経口オシメルチニブ(80mg)、および2週間ごとに1日目(D1)に静脈内(IV)10mg/kgのラムシルマブを投与した(治療群A)。用量設定部分と拡大部分との両方において、患者に、疾患が進行するかまたは中止基準に合うまで、試験治療薬を施した。本試験の主要目的は、オシメルチニブと組み合わせたラムシルマブの安全性および忍容性を評価することであり、副次的目的には、予備的な有効性が含まれる。
EGFR TKI療法後に進行した、進行性EGFR T790M陽性NSCLCを有し、第3世代EGFR TKIに未感作の適格患者が登録された。用量設定部分では、用量漸減設計に従い、患者に、毎日の経口オシメルチニブ(80mg)、および2週間ごとに1日目(D1)に静脈内(IV)10mg/kgのラムシルマブを投与した(治療群A)。用量設定部分と拡大部分との両方において、患者に、疾患が進行するかまたは中止基準に合うまで、試験治療薬を施した。本試験の主要目的は、オシメルチニブと組み合わせたラムシルマブの安全性および忍容性を評価することであり、副次的目的には、予備的な有効性が含まれる。
ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせについての完了した用量設定部分において、3人の患者を治療した。ラムシルマブ/オシメルチニブの拡大コホートには、定員の22人の患者を登録する。用量制限毒性(DLT)は観察されていない。DLT観察期間の後、グレード2の憩室炎の因果関係のない重篤なAE(試験治療薬との因果関係なし)が観察された。ラムシルマブ/オシメルチニブの拡大コホートには、定員の22人の患者を登録する。22人の患者のうちの18人の安全性データが利用可能である。3以上のグレードのTEAEが4人の患者で報告され、これには、呼吸困難(因果関係なし[n=1])、食欲減退(因果関係なし[n=1])、高血圧(因果関係あり[n=2])が含まれた。3人の患者が、グレード3の呼吸困難およびグレード2の発熱、グレード2の呼吸困難、ならびにグレード2の尿路感染症の重篤な有害事象を報告した(試験治療薬と因果関係のあるものはなかった)。用量設定部分において患者の死亡は報告されておらず、拡大コホートでは、試験治療薬と因果関係のない1人の死亡が報告された。拡大コホートの推奨用量は、経口80mgのオシメルチニブを伴う、2週間ごとに10mg/kgのラムシルマブIVである。
患者(N=25)は、ECOG-PSが0(n=3)または1(n=22)の45~80歳(中央値64)であり、10人の患者は、登録時に中枢神経系(すなわちCNS)転移を有し、15人は、CNS転移を有したことはなかった。CNS転移のある患者は、CNSに対して以前に放射線療法を受けた(n=7)か、または放射線療法を受けなかった(n=3)。追跡期間の中央値は7.23か月であった。15人の患者が試験治療薬を受け続けた(CNS転移のある患者5人、そうでない患者10人)。関心のTEAE(CNS転移、CNS転移なし)、例えば、頭痛(4/10、5/15)、嘔吐(3/10、4/15)、および悪心(2/10、4/15)は、CNS転移のある患者またはない患者において同等の割合で観察された。1人の患者が、治験責任医師によると、CNS転移とは因果関係があるが、試験治療薬とは因果関係がない、脳出血のTEAE(グレード1)を発症した。CNS転移のある別の患者は、ラムシルマブの最後の投薬から約7週間後に、CNS転移とは因果関係のない硬膜下出血のグレード5のTRAEを発症した。CNS転移のある1人の患者のみが、測定可能なCNS病変を有した(腫瘍収縮率24%[SD]が最良の応答)。CNS転移のある他の9人の患者は測定可能なCNS病変がなく、そのうち1人はCNS完全奏効を有した。この患者の最良の全身性応答はSDであった。残りの患者は、CRなし/PDなしのCNSを有した。これまでに、1人の患者(1/25)のCNSが進行し(新たなCNS病変による)、この患者のCNSの最良の応答はSDであった。これらの結果により、ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせがCNSにおいて抗腫瘍活性を示すことが実証される。事前の放射線療法を受けた/受けていないCNS転移のある患者は、CNS転移のない患者と同様にこの組み合わせに忍容性があるように見受けられた。
2018年3月2日の時点で、ラムシルマブとオシメルチニブとの組み合わせの安全性プロファイルは、単剤療法としての各薬物の安全性プロファイルと一致しており、相加毒性はなかった。2人の患者が有害事象により死亡した。1人は、試験治療薬とは因果関係がないと報告された心原性肺水腫による死亡、1人は、試験治療薬と因果関係があると報告されたグレード5の硬膜下出血による死亡であった(ラムシルマブ中止から約7週間後)。この組み合わせでは、有望な抗腫瘍活性が実証された。以下の表は、進行中の試験の結果をさらに要約する。
略語:AE=有害事象、N=用量設定治療群Aおよび拡大コホートAからの治療患者数、Osi=オシメルチニブ、Ram=ラムシルマブ、TEAE=治療薬により出現した有害事象、TRAE=治療薬と因果関係がある有害事象。aラムシルマブは、肺の腺癌を有する76歳の患者においてグレード3の鬱血性心不全が生じ、その後、ラムシルマブの最終投薬から約7週間後にグレード5の硬膜下出血を経験したため、中止した。b心原性肺水腫に起因する死亡は試験治療薬とは因果関係がないと報告された。
略語:N=用量設定治療群Aおよび拡大コホートAからの治療患者数、NR=到達せず、PFS=無増悪生存期間、Osi=オシメルチニブ、Ram=ラムシルマブ。
配列表
配列番号1(抗ヒトVEGFR-2抗体、LCVR)(人工配列)
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYDASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGGGTKVDIK
配列番号2(抗ヒトVEGFR-2抗体、HCVR)(人工配列)
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTDAFDIWGQGTMVTVSS
配列番号3(抗ヒトVEGFR-2抗体、LC)(人工配列)
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYDASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGGGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号4(抗ヒトVEGFR-2抗体、HC)(人工配列)
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVLPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号5(ヒトVEGFR-2)(ホモサピエンス)
MQSKVLLAVALWLCVETRAASVGLPSVSLDLPRLSIQKDILTIKANTTLQITCRGQRDLDWLWPNNQSGSEQRVEVTECSDGLFCKTLTIPKVIGNDTGAYKCFYRETDLASVIYVYVQDYRSPFIASVSDQHGVVYITENKNKTVVIPCLGSISNLNVSLCARYPEKRFVPDGNRISWDSKKGFTIPSYMISYAGMVFCEAKINDESYQSIMYIVVVVGYRIYDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRIPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNHTIKAGHVLTIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHVVSLVVYVPPQIGEKSLISPVDSYQYGTTQTLTCTVYAIPPPHHIHWYWQLEEECANEPSQAVSVTNPYPCEEWRSVEDFQGGNKIEVNKNQFALIEGKNKTVSTLVIQAANVSALYKCEAVNKVGRGERVISFHVTRGPEITLQPDMQPTEQESVSLWCTADRSTFENLTWYKLGPQPLPIHVGELPTPVCKNLDTLWKLNATMFSNSTNDILIMELKNASLQDQGDYVCLAQDRKTKKRHCVVRQLTVLERVAPTITGNLENQTTSIGESIEVSCTASGNPPPQIMWFKDNETLVEDSGIVLKDGNRNLTIRRVRKEDEGLYTCQACSVLGCAKVEAFFIIEGAQEKTNLEIIILVGTAVIAMFFWLLLVIILRTVKRANGGELKTGYLSIVMDPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKTKGARFRQGKDYVGAIPVDLKRRLDSITSSQSSASSGFVEEKSLSDVEEEEAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQDGKDYIVLPISETLSMEEDSGLSLPTSPVSCMEEEEVCDPKFHYDNTAGISQYLQNSKRKSRPVSVKTFEDIPLEEPEVKVIPDDNQTDSGMVLASEELKTLEDRTKLSPSFGGMVPSKSRESVASEGSNQTSGYQSGYHSDDTDTTVYSSEEAELLKLIEIGVQTGSTAQILQPDSGTTLSSPPV
配列表
配列番号1(抗ヒトVEGFR-2抗体、LCVR)(人工配列)
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYDASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGGGTKVDIK
配列番号2(抗ヒトVEGFR-2抗体、HCVR)(人工配列)
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTDAFDIWGQGTMVTVSS
配列番号3(抗ヒトVEGFR-2抗体、LC)(人工配列)
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYDASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGGGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号4(抗ヒトVEGFR-2抗体、HC)(人工配列)
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVLPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号5(ヒトVEGFR-2)(ホモサピエンス)
MQSKVLLAVALWLCVETRAASVGLPSVSLDLPRLSIQKDILTIKANTTLQITCRGQRDLDWLWPNNQSGSEQRVEVTECSDGLFCKTLTIPKVIGNDTGAYKCFYRETDLASVIYVYVQDYRSPFIASVSDQHGVVYITENKNKTVVIPCLGSISNLNVSLCARYPEKRFVPDGNRISWDSKKGFTIPSYMISYAGMVFCEAKINDESYQSIMYIVVVVGYRIYDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRIPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNHTIKAGHVLTIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHVVSLVVYVPPQIGEKSLISPVDSYQYGTTQTLTCTVYAIPPPHHIHWYWQLEEECANEPSQAVSVTNPYPCEEWRSVEDFQGGNKIEVNKNQFALIEGKNKTVSTLVIQAANVSALYKCEAVNKVGRGERVISFHVTRGPEITLQPDMQPTEQESVSLWCTADRSTFENLTWYKLGPQPLPIHVGELPTPVCKNLDTLWKLNATMFSNSTNDILIMELKNASLQDQGDYVCLAQDRKTKKRHCVVRQLTVLERVAPTITGNLENQTTSIGESIEVSCTASGNPPPQIMWFKDNETLVEDSGIVLKDGNRNLTIRRVRKEDEGLYTCQACSVLGCAKVEAFFIIEGAQEKTNLEIIILVGTAVIAMFFWLLLVIILRTVKRANGGELKTGYLSIVMDPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKTKGARFRQGKDYVGAIPVDLKRRLDSITSSQSSASSGFVEEKSLSDVEEEEAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQDGKDYIVLPISETLSMEEDSGLSLPTSPVSCMEEEEVCDPKFHYDNTAGISQYLQNSKRKSRPVSVKTFEDIPLEEPEVKVIPDDNQTDSGMVLASEELKTLEDRTKLSPSFGGMVPSKSRESVASEGSNQTSGYQSGYHSDDTDTTVYSSEEAELLKLIEIGVQTGSTAQILQPDSGTTLSSPPV
Claims (50)
- ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体を、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、方法。
- 前記重鎖が配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を6mg/kg~10mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を約8mg/kg~約10mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を8mg/kg~10mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を約6mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を6mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を約8mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を8mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を約10mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗体を10mg/kgで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約80mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、80mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約40mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、40mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、オシメルチニブのメシル酸塩を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が中枢神経系に転移している、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む、方法。
- ヒト患者における進行性または転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に、80mgの1日用量で経口投与されるオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む、方法。
- ヒト患者における転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に、ラムシルマブを、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、前記癌が中枢神経系に転移している、方法。
- ラムシルマブが、約6mg/kg~約10mg/kgの用量で、14日周期の1日目に投与される、請求項22に記載の方法。
- オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が、約40mg~約80mgの1日用量で経口投与される、請求項23に記載の方法。
- 転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を有する患者の治療において、オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用するための抗ヒトVEGFR-2(配列番号5)抗体であって、前記癌が、中枢神経系に転移している、抗体。
- 前記抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項25に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項25または26のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項25~27のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記癌が、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む、請求項25~28のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、6mg/kg~10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、8mg/kg~10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、6mg/kgの前記抗体が投与される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、8mg/kgの前記抗体が投与される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、80mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項25~34のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、40mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項25~34のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される、請求項25~36のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 転移性EGFR T790M陽性非小細胞肺癌を治療するための薬剤を製造するための抗ヒトVEGFR2(配列番号5)抗体の使用であって、前記薬剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容される塩と同時に、別々に、または連続して投与するためのものであり、前記癌が、中枢神経系に転移している、使用のための抗体。
- 前記抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号1のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項38に記載の使用のための抗体。
- 前記抗体が、配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項38または39のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者が、前記抗体を受ける前に、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブによる治療を受けている、請求項38~40のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記癌が、エクソン19の欠失およびエクソン21におけるL858R変異からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるEGFR活性化変異をさらに含む、請求項38~41のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、6mg/kg~10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、8mg/kg~10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、6mg/kgの前記抗体が投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、8mg/kgの前記抗体が投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、10mg/kgの前記抗体が投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、80mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項38~47のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、40mgのオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項38~47のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記患者に、オシメルチニブのメシル酸塩が投与される、請求項38~49のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
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