JP2022113577A - 抗ウイルス活性を有する組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＣＯＶＩＤ－１９に対して強い抗ウイルス活性を有する、医薬品、食品又は衛生用品に利用可能な組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物又はその誘導体を有効成分として含む、抗ウイルス活性を有する組成物とする。TIFF2022113577000025.tif3282（式中、Ｒ１６は、Ｒ１３と共にエーテル結合等を形成して架橋しているか、Ｈ、水酸基等；Ｒ１～Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１７～Ｒ２０は、それぞれ、Ｈ、水酸基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基等；Ｒ１４は、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋しているか、Ｈ；Ｒ１３は、Ｒ１６と共にエーテル結合等を形成して架橋しているか、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋している；Ｒ９及びＲ１２は、それぞれＨ等；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＯ又はＳ；Ｒ８はＲ１３又はＲ１４と共にジスルフィド結合を形成して架橋している。）【選択図】なし

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物を含む、医薬品、食品等に使用可能な組成物に関する。
コロナウイルスは、ニドウイルス目コロナウイルス科オルソコロナウイルス亜科よりなるＲＮＡウイルスの一群である。コロナウイルスは、ポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムと、らせん対称のヌクレオカプシドを持つエンベロープウイルスであり、カプシド表面からこん棒型の突起が突き出た特徴的な形状を有する。コロナウイルスは、ＲＮＡウイルスの中でも大型のウイルスであり、そのゲノムサイズは約２６～３２キロベースである。
コロナウイルスは、哺乳類、鳥類等に感染性疾患を引き起こすＲＮＡウイルスとして知られ、特に、軽度～重篤の気道感染症を引き起こすことが知られる。ヒトにおいては、コロナウイルスは、軽症の場合は一般的な風邪の原因ウイルス（風邪の原因ウイルスは、コロナウイルス以外にも多数知られる）となるが、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、およびＣＯＶＩＤ－１９等の一部のコロナウイルスは、より致命的な症状を引き起こすことが知られる。特に、２０１９年に中国で発見された新型コロナウイルスであるＣＯＶＩＤ－１９は、短期間に全世界に蔓延し、有効な治療薬、ワクチンが存在しなかったという背景もあり、多数の感染者及び死者を出すこととなった。現在も、その数は増え続けており、早急にＣＯＶＩＤ－１９の治療薬及びワクチンの開発と普及がなされることが望まれる。
ＣＯＶＩＤ－１９感染症を特異的に治療する医薬品（承認薬）は、現在のところ存在せず、一部の既存の抗ウイルス剤、特にコロナウイルスと同じＲＮＡウイルスである、エボラウイルス、インフルエンザウイルス等の抗ウイルス剤、例えばレムデシビル、ファビピラビル等がＣＯＶＩＤ－１９感染症の治療に使用されている。また、ＣＯＶＩＤ－１９は、ヒトにおいて過剰な免疫反応を引き起こし、これにより、ヒトが呼吸不全等の重篤な状態に陥ることが知られる。そのため、上記の既存の抗ウイルス剤に加えて、またはこれに代えて、ステロイド等の免疫抑制剤が使用されている。
ＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス剤は、その作用機序によって、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、レムデシビル、ファビピラビル）、逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、リトナビル）等に分類される。これらの阻害剤は、ヒトには存在せず、ＲＮＡウイルスにのみ存在する酵素を阻害する薬剤であり、ヒトへの副作用が生じにくいことが期待され、抗ウイルス剤として開発されたものである。
ニホンコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）に含まれるアスピロクロリン（ａｓｐｉｒｏｃｈｌｏｒｉｎｅ）は、当初は「Ａ３０６４１」という名称で、抗真菌剤として報告された化合物である（非特許文献１、２）。アスピロクロリンは、真菌のタンパク質合成に対して、高選択的かつ強力な阻害活性を有することが報告される一方で（非特許文献３）、抗ウイルス活性は低いことが報告されている（非特許文献１）。非特許文献４～６には、アスピロクロリンの推定生合成経路が報告されている。
D .H .Berg et al., J. Antib., 29, pp.394-397 (1976) K. Sakata et al., Agric. Biol. Chem., 47(11), pp. 2673-2674 (1983) F. Monti et al., J. Antibiotics, 52 (3), pp. 311-318 (1999) P. Chankhamjon. et al. Angew. Chem., 126, 13627-13631 (2014) Y. Tsunematsu et al., Angew.Chem., 130, pp. 14247-14250 (2018) Y. Tsunematsu et al., J. Am. Chem. Soc., 143, 1, 206-213 (2021)
上記の通り、ＣＯＶＩＤ－１９の治療において、ＣＯＶＩＤ－１９を治療標的として開発された治療薬は、現在のところ使用されていない。ＣＯＶＩＤ－１９感染症に対する既存の抗ウイルス剤の有効性が報告されているものの、治療効率を考慮すると、より効率よくＣＯＶＩＤ－１９の増殖等を阻害し得る抗ウイルス活性を有する薬剤が望まれる。
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９に対して強い抗ウイルス活性を有する、医薬品、食品又は衛生用品に使用可能な組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、抗ウイルス活性が低いとされてきたアスピロクロリンについて、その前駆体に、ＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）を阻害する活性を有する化合物が存在することを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）下記式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物又はその誘導体を有効成分として含む、抗ウイルス活性を有する組成物。
Figure 2022113577000001
 （式中、Ｒ１６は、Ｒ１３と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、あるいは、水素、ハロゲン、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１～Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１７～Ｒ２０は、それぞれ、水素、ハロゲン、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１４は、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋しているか、水素である；Ｒ１３は、Ｒ１６と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋している；Ｒ９及びＲ１２は、それぞれ水素又は置換若しくは非置換の炭素数１～３のアルコキシ基である；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ酸素又は硫黄である；Ｒ８はＲ１３又はＲ１４と共にジスルフィド結合を形成して架橋している）なお、本明細書において、以下、Ｒ１～Ｒ２０の定義は、他の化学式においても同義とする。
（２）前記化合物が、下記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物からなる群より選択される、（１）に記載の組成物。
Figure 2022113577000002
Figure 2022113577000003
 （３）前記化合物が、下記式（ＩＶ）で表される構造を有する化合物である、（２）に記載の組成物。
Figure 2022113577000004
 （４）前記化合物が、下記式（Ｖ）で表される構造を有する化合物である、（２）に記載の組成物。
Figure 2022113577000005
 （５）前記化合物が、下記式（ＶＩ）で表される構造を有する化合物である、（２）に記載の組成物。
Figure 2022113577000006
 （６）前記抗ウイルス活性が、ＣＯＶＩＤ－１９の増殖阻害活性である、（１）～（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）前記抗ウイルス活性が、ＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ阻害活性である、（６）に記載の組成物。
（８）前記有効成分の含有量が、アスピロクロリンの含有量よりも高い、（１）～（７）のいずれかに記載の組成物。
（９）前記組成物が医薬組成物である、（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）前記組成物が食品用組成物である、（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（１１）（１）～（８）のいずれかに記載の組成物を含む、衛生用品。
本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９に対して強い抗ウイルス活性を有する、医薬品、食品又は衛生用品に使用可能な組成物を提供することが可能である。
アスピロクロリンの推定生合成経路の概略図を示す。 各濃度のアスピロクロリンのＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ活性阻害効果を示すグラフである。 化合物２、３、１５及び１６のＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ活性阻害効果を示すグラフである。対照としてＤＭＳＯを使用した。 化合物３、１５及び１６の濃度とＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ活性との関係を示すグラフである。
本明細書に示される化学式は、特に記載がない限り、あらゆる幾何学異性体及び光学的異性体を含むものとする。本明細書において「含有量」又は「量」とは、特に記載のない限り、モル量を指すものとする。また「モル濃度（Ｍ）」は、特に記載のない限り、溶液単位体積当たりのモル量（モル／ｄｍ３）を指すものとする。
１．抗ウイルス活性を有する組成物
１－１．有効成分
本発明の組成物は、下記式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物又はその誘導体を有効成分として含み、抗ウイルス活性を有する組成物である。
Figure 2022113577000007
 （式中、Ｒ１６は、Ｒ１３と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、あるいは、水素、ハロゲン 、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１～Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１７～Ｒ２０は、それぞれ、水素、ハロゲン、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１４は、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋しているか、水素である；Ｒ１３は、Ｒ１６と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋している；Ｒ９及びＲ１２は、それぞれ水素又は置換若しくは非置換の炭素数１～３のアルコキシ基である；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ酸素又は硫黄である；Ｒ８はＲ１３又はＲ１４と共にジスルフィド結合を形成して架橋している）
本明細書において「置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基」とは、メタノイルオキシ基、エタノイルオキシ基（アセトキシ基）又はプロパノイルオキシ基の基本骨格を有し、水素がハロゲン、水酸基、チオール基又は炭素数１～４のアルコキシ基で置換されているか、又は置換されていないアシルオキシ基をいう。また、本明細書において「置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基」とは、メチル基、エチル基、プロニル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基を基本骨格として、水素がハロゲン、水酸基、チオール基又は炭素数１～４のアルコキシ基で置換されているか、又は置換されていない炭化水素基をいう。
本明細書において「置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を基本骨格として、水素がハロゲン、水酸基、チオール基又は炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素で置換されているか、又は置換されていないアルコキシ基をいう。アルコキシ基は、不飽和結合を有していてもよい。
本明細書において、「ハロゲン」とは、周期表１７族に属する元素を指し、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、アスタチン（Ａｔ）が含まれる。本発明の化合物に使用されるハロゲンは、好適にはフッ素又は塩素であり、より好適にはフッ素である。
本明細書において、「水酸基」及び「チオール基」は、イオン化した状態、すなわち、「－Ｏ－」及び「－Ｓ－」で示される状態であってもよい。また、Ｎａ＋、Ｋ＋，Ｃａ２＋、ＮＨ４ ＋等の陽イオンと塩を形成してもよい。また、水素がハロゲン、好適にはフッ素に置換されたもの、すなわち、「－Ｏ－Ｆ」及び「－Ｓ－Ｆ」で示される構造であってもよい。
上記式（Ｉ）において、「Ｒ１６は、Ｒ１３と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋している」との記載は、Ｒ１６とＲ１３の２つの置換基を有することを占めるものではなく、式中のａの位置の炭素とｂの位置の炭素とが、エーテル結合又はチオエーテル結合で連結されていることをいう。また、上記式（Ｉ）において、「Ｒ８はＲ１３又はＲ１４と共にジスルフィド結合を形成して架橋している」との記載は、上記式（Ｉ）において、ｃの位置の炭素と、ａの位置の炭素又はｄの位置の炭素とが、ジスルフィド結合で連結されていることをいう。なお、ａの位置の炭素とｂの位置の炭素とがエーテル結合で連結されている場合、ジスルフィド結合はｃの位置の炭素とｄの位置の炭素とを連結する。
本発明の組成物は、上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましくは、下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物を有効成分として含む。
Figure 2022113577000008
Figure 2022113577000009
本発明の組成物は、上記式（ＩＩ）で表される化合物のうち、より好ましくは下記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物を有効成分として含む。
Figure 2022113577000010
Figure 2022113577000011
本発明の組成物は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、より好ましくは下記式（ＶＩ）で示される化合物を有効成分として含む。
Figure 2022113577000012
本明細書において「誘導体」とは、ある化合物の所望の活性をより高くするため、副作用（例えば、細胞毒性等）を低減するため、水溶性を高めるため、あるいは安定性を高めるために、その所望の活性が失われない程度に当該化合物の構造に修飾を加えたものをいう。適用可能な修飾は、特に限定されないが、例えば、ＰＥＧ修飾、アミノ酸修飾、ペプチド修飾、ビオチン修飾、メチル化等が挙げられる。
ニホンコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ（Ａ．ｏｒｙｚａｅ））におけるアスピロクロリンの推定生合成経路の概略図を図１に示す。図中「１」で示される化合物がアスピロクロリンである。アスピロクロリンは、２分子のフェニルアラニンを開始物質として合成される。まず、２分子のフェニルアラニンが、非リボソームペプチド構成酵素（ＮＲＰＳ）ＡｃｌＰにより、フェニルアラニンの環状二量体（ｃｙｃｌｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ）に変換される。次いで、各種アスピロクロリン合成酵素の働き（ＡｃｌＧによるグルタチオン付加、ＡｃｌＩＪＫによる段階的なチオール分解、及びＡｃｌＴによるジチオール酸化）により、特徴的なジスルフィド結合を有する化合物１６が生成される。化合物１６は、チオレドキシンオキシドレダクターゼ様酵素ＡｃｌＲの働きにより、架橋エーテル結合が導入されて化合物１５に変換され、さらに、シトクロムＰ４５０系酵素ＡｃｌＬの働きにより、水酸基が導入されて化合物３が生成される。化合物３のフェノール基が切り離されて化合物４が生成され、次いで、シトクロムＰ４５０系酵素ＡｃｌＯ及びメチルトランスフェラーゼＡｃｌＵの働きにより、複素環のＮにメトキシ基が導入されて化合物２が生成される。さらに、ハロゲナーゼＡｃｌＨの働きにより塩素が導入されてアスピロクロリン（化合物１）が合成される。詳細な生合成の機序や、アスピロクロリン合成酵素の構造等については、非特許文献４～６の記載を参照されたい。
本発明者らは、アスピロクロリン（化合物１）、並びに、その前駆体と推定される図１に示す化合物２、３、１５及び１６を調製し、ＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ活性阻害試験を行った。アスピロクロリン、及び化合物２、３、１５及び１６の調製方法は、特に限定されないが、Ａ．ｏｒｙｚａｅの培養液から、公知の方法、例えば非特許文献５及び６に記載の方法で抽出、精製することで調製することができる。アスピロクロリン及び化合物２は、例えば、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＡｃｌＲ強制発現株の培養液から、メタノール抽出、水－酢酸エチル分配及びカラム精製を経て得ることができる。化合物３は、例えば、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＡｃｌＯ欠損、ＡｃｌＲ強制発現株の培養液から、アセトン抽出、水－酢酸エチル分配及びカラム精製を経て得ることができる。化合物１５は、例えば、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＡｃｌＬ欠損、ＡｃｌＲ強制発現株の培養液から、アセトン抽出、水－酢酸エチル分配及びカラム精製を経て得ることができる。化合物１６は、例えば、Ａ．ｏｒｙｚａｅのＡｃｌＲ欠損、ＡｃｌＰ強制発現株の培養液から、エタノール抽出、水－酢酸エチル分配及びカラム精製を経て得ることができる。いずれの化合物も、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて分子構造を確認することが可能である。
化合物１、２、３、１５及び１６による阻害試験の結果、これらすべての化合物にＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ阻害活性があることが確認されたが、化合物１及び２においては阻害活性が低いのに対して、化合物３、１５及び１６において、阻害活性が顕著に高いことを発見した。
１－２．組成物の構成
本発明の組成物は、有効成分として、「１－１．有効成分」の項で説明した化合物のうち、少なくとも１つの化合物を含む、抗ウイルス活性を有する組成物である。本発明の組成物には、上記の化合物が単体で含まれていてもよく、また、複数種の化合物が混合されて含まれていてもよい。
本明細書において「抗ウイルス活性」とは、ウイルスの感染能力及び／又は増殖能力を部分的に又は完全に阻害して、結果的にウイルスの数を減じる作用をいう。特に限定されるものではないが、本発明において、「抗ウイルス活性」は、ＣＯＶＩＤ－１９の増殖阻害活性であることが好ましい。特に、ＣＯＶＩＤ－１９の増殖にはメインプロテアーゼの働きが必須とされていることから、本発明において、「抗ウイルス活性」は、ＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ阻害活性であることがより好ましい。
本発明の組成物に含まれる有効成分の含有量は、モル比において、アスピロクロリンの含有量よりも高いことが好ましい。アスピロクロリン及び上記有効成分は、Ａ．ｏｒｙｚａｅ等の天然物から得られうる化合物であるものの、通常、Ａ．ｏｒｙｚａｅ等の天然物においては、前駆体である上記有効成分よりもアスピロクロリンの含有量の方が高い。一方で、本発明の好適な組成物は、有効成分の相対的含有量において、明らかに通常の天然物等から得られる組成物とは異なるものである。有効成分の含有量は、モル比で、アスピロクロリンの５～１００倍であることが好ましく、１０～１００倍であることがより好ましい。このように、アスピロクロリンに対して有効成分の含有量の高い組成物は、例えば、Ａ．ｏｒｙｚａｅの培養液から抽出精製した有効成分を直接組成物に添加する方法や、アスピロクロリン合成酵素の一部（例えば、シトクロムＰ４５０系酵素ＡｃｌＯ）を阻害する物質を添加してＡ．ｏｒｙｚａｅを培養した培養液から組成物を調製する方法により取得可能である。あるいは、アスピロクロリン生合成酵素遺伝子を高発現化し、並びに転写因子を高発現化あるいは欠損させたＡ．ｏｒｙｚａｅの培養液より取得可能である。
本発明の組成物の性状は、特に限定されず、水溶液等の液状であってもよく、また、粉末状、顆粒状であってもよい。本発明の組成物は、ウイルスの数、特にＣＯＶＩＤ－１９の数を減らす目的であれば、その用途は特に限定されないが、例えば、医薬品、食品及び衛生用品に使用することができる。本発明の組成物における、好ましい有効成分の含有量、有効成分以外に含まれる成分、組成物の性状等は、用途によって異なるため、以下、用途別に説明する。
２．医薬品（医薬組成物）
本発明の組成物は、医薬組成物として使用することができる。本項において、本発明の組成物を、医薬組成物又は医薬品とも称する。
本明細書において、「医薬組成物」及び「医薬品」は、疾患の治療及び／又は予防のために対象に投与される物を指し、本発明においては、ウイルス感染症、好ましくはＣＯＶＩＤ－１９感染症の治療及び／または予防のために投与される物を指す。治療及び／又は予防の対象は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類、動物園で飼育される動物などの哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。
本発明の医薬組成物において、有効成分である化合物（以下、「薬剤」とも称する）の含有量は、薬剤の作用効果及び安定性、医薬組成物の剤形、使用する担体の種類、及び投与方法、投与する対象の状態等の様々な条件によって異なる。これらは、当該分野の公知技術に基づいて適宜選択すればよいが、例えば、対象への投与量が、１～１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／日、特に１０～１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／日となるような含有量とすることができる。
本発明の医薬組成物は、必要に応じてさらに製薬上許容可能な担体を含むことができる。「製薬上許容可能な担体」とは、製剤技術分野において通常使用する添加剤をいう。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤、流動添加調節剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、単糖、二糖類、シクロデキストリン及び多糖類のような糖（より具体的には、限定はしないが、グルコース、スクロース、ラクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン及びセルロースを含む）、金属塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、クエン酸、酒石酸、グリシン、低、中、高分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニック、カオリン、ケイ酸、あるいはそれらの組み合わせが例として挙げられる。
結合剤としては、トウモロコシ、コムギ、コメ、若しくはジャガイモのデンプンを用いたデンプン糊、単シロップ、グルコース液、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック及び／又はポリビニルピロリドン等が例として挙げられる。
崩壊剤としては、前記デンプンや、乳糖、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド又はそれらの塩が例として挙げられる。
充填剤としては、前記糖及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム、若しくはリン酸水素カルシウム）が例として挙げられる。
乳化剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルが例として挙げられる。
流動添加調節剤及び滑沢剤としては、ケイ酸塩、タルク、ステアリン酸塩又はポリエチレングリコールが例として挙げられる。
このような担体は、主として前記剤形形成を容易にし、また剤形及び薬理効果を維持するために用いられるものであり、必要に応じて適宜使用すればよい。上記の添加剤の他、必要であれば矯味矯臭剤、可溶化剤、懸濁剤、希釈剤、界面活性剤、安定剤、吸収促進剤、増量剤、付湿剤、保湿剤、吸着剤、崩壊抑制剤、コーティング剤、着色剤、保存剤、抗酸化剤、香料、風味剤、甘味剤、緩衝剤等を含むこともできる。
本発明の医薬組成物は、薬剤の薬理効果を失わない範囲において、他の薬剤を含有することもできる。例えば、注射剤の場合であれば、他の抗生物質を所定量含有していても良い。
本発明の医薬組成物の剤形は、有効成分である薬剤、及び他の付加的な有効成分を不活化させない形態であれば特に限定しない。例えば、液体、固体又は半固体のいずれであってもよい。具体的な剤形としては、例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、舌下剤、トローチ剤等の経口剤形又は注射剤、懸濁剤、乳剤、点眼剤、点鼻剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、シップ剤及び座剤等の非経口剤形が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、含有される有効成分が失活しない、あらゆる適当な方法で投与することができる。例えば、経口又は非経口（例えば、注射、エアロゾル、塗布、点眼、点鼻）のいずれであってもよい。
本発明の医薬組成物の投与頻度は、３日に１回～１日５回、特に１日１回～１日３回とすることが好ましい。本発明の医薬組成物の投与期間は特に限定されないが、例えば、３日間～１ヶ月、特に１週間～２週間とすることができる。
３．食品用組成物
本発明の組成物は、食品用組成物として使用してもよい。以下、本項において、本発明の組成物を食品用組成物とも称する。本発明の食品用組成物は、既存の食品に添加するための組成物であってもよく、また、組成物自体を食品の主要構成物としてもよい。なお、本発明の食品用組成物は、利用者の健康増進を目的とするものであり、製造者の利便のために使用される、食品衛生法上の「食品添加物」とは異なるものである。
本明細書において「食品」とは、対象が日常的な栄養摂取及び／又は健康維持のために摂取する物を指す。ここでいう食品を摂取する対象は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類、動物園で飼育される動物などの哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。本発明の食品用組成物は、ウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９感染症の予防を目的として摂取されてもよい。
本発明の食品用組成物を既存の食品に添加する場合、特に限定されないが、有効成分を効率よく分散させることから、例えば、飲料、スープ、シチュー等の流動性のある食品や、ジャム、味噌、ヨーグルト等のペースト状の食品に添加することができる。また、有効成分の有効性の維持を容易にするため、例えば、－１８℃以下の冷凍食品や、２～１０℃の冷蔵食品に添加することができる。いずれの場合も、食品用組成物の添加量は、有効成分の効果が維持され、かつ、食品の嗜好性を損なわない量とすることが好ましい。組成物の添加量は、添加する対象となる食品によって異なるが、適宜調整することが可能である。
本発明の食品用組成物は、それ自体が食品の主要構成物であってもよい。この場合、食品用組成物の性状は、対象が無理なく摂取できるものであれば特に限定されないが、例えば、液体（飲料）、粉末、顆粒、錠剤又はカプセル剤等とすることができる。この場合、本発明の組成物は、必要に応じて担体を含むことができる。担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤、流動添加調節剤、滑沢剤等が挙げられる。使用可能な担体は、必要に応じて、例えば「２．医薬組成物」に記載のものを適用可能である。
本発明の食品用組成物において、有効成分の含有量は、対象の摂取量が１～１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／日、特に１０～１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／日となるような含有量とすることができる。摂取頻度は、３日に１回～１日５回、特に１日１回～１日３回とすることが好ましい。本発明の食品用組成物の好適な摂取頻度及び期間は特に限定されない。
４．衛生用品
本発明の衛生用品は、「１－１．有効成分」の項に記載した化合物のうち、少なくとも１つの化合物を含む組成物を含むことを特徴とする。
本明細書において、「衛生用品」とは、健康者であるヒトが、日常生活において、身体の清浄、室内の衛生維持、病気の予防等をすることにより、健康を保持するため使用する機械器具等でないものをいう。本明細書においては、薬機法（医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）上の「医薬部外品」も「衛生用品」に含まれるものとする。例えば、衛生用品には、ガーゼ、シート、マスク、綿棒等が含まれる。本発明の衛生用品は、特に限定されないが、例えば、ヒトやペットの身体を清拭する清拭材や、室内の拭き掃除等に使用される清掃シート等として好適に使用可能である。本発明の衛生用品は、抗ウイルス活性を有する組成物を含むことから、ウイルス感染症、特にＣＯＶＩＤ－１９感染症の予防効果が期待できる。
本発明の衛生用品は、例えば、紙、不織布、布、脱脂綿等に、有効成分を含む組成物を水溶液等の状態で含浸させた、湿潤物品（例えば、湿潤シート）とすることができる。あるいは、本発明の衛生用品は、液状の組成物そのものであり（衛生組成物）、使用直前に、使用者が紙、不織布、布、脱脂綿等に当該組成物を噴霧するなどして含浸させてから使用してもよい。衛生用品に含浸させて使用する場合、本発明の組成物における有効成分の含有量は、ウイルス感染症予防効果が得られ、かつ、衛生用品をヒトの皮膚等に接触させても発赤等の異常が生じにくい含有量とすることが好ましい。組成物における有効成分の含有量は、使用する有効成分、具体的な衛生用品の素材、形状、使用形態によって適宜調整できるが、例えば、１～１００ｍＭ、特に１０～１００ｍＭとすることができる。
本発明の衛生用品には、前記有効成分に加えて、エタノール、イソプロパノール、次亜塩素酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポピヨンヨード、乳化ナトリウム等の公知の抗菌剤、殺菌剤又は除菌剤が含まれていてもよい。
以下、本発明の実施例により、本発明の内容をさらに詳細に説明するが、本発明を実施例の範囲に限定することを意図したものではない。
＜実施例１：アスピロクロリンによるＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ阻害試験＞
（１）試料調製
ＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ，キャリアフリー，Ｎｏ．Ｅ－７２０（Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ社製））を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で終濃度１２５ｎＭとなるように希釈した。
（２）アスピロクロリンの調製
アスピロクロリン（下記式（ＶＩＩ））は、以下の方法で調製した。
Figure 2022113577000013
 Ａ．ｏｒｙｚａｅ ＡＯＫＷ８株（ａｃｌＲ遺伝子強制発現株（非特許文献５参照））の胞子をＣＤＳＴＵＵ培地２０ｍＬに植菌し、３０℃にて振盪培養を２４時間行った（前培養）。本前培養物を５．０ＬのＣＤＳＴＵＵ培地に全量植菌し、３０℃にて振盪培養をさらに６２時間行った。得られた培養物５．０Ｌをメタノール５．０Ｌで抽出し、濾過にて菌体を除去した後に減圧濃縮を行い、発酵生産物エキスを得た。本エキスに対し、水－酢酸エチル系での分配操作を行い、有機層を回収した。本有機層を、計２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて計２度の逆相ＨＰＬＣによる精製を通じ、アスピロクロリン１４．９ｍｇを得た。得られた化合物の分子構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて確認した。
（３）アスピロクロリンによるＣＯＶＩＤ－１９ Ｍｐｒｏ阻害試験
９６ウェルマイクロタイタープレートに、（１）で調製したＭｐｒｏ希釈液を４９μＬ添加し、ここに、各濃度のアスピロクロリン溶液１μＬを加えた。アスピロクロリンの終濃度は、０、５、１０、５０、１００、５００及び１０００μＭとした。室温で５分間静置した後、１０μｇ／ｍＬのＣｏｖｉｄｙｔｅ ＴＦ６７０（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）溶液（基質溶液）を５０μＬ添加し、２時間反応させた。基質添加後、５分毎にマイクロプレート蛍光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製））で６４０／６８０ｎｍの蛍光強度を測定した。
図２は、各濃度のアスピロクロリンを添加した際のＭｐｒｏの酵素活性の推移を示す。アスピロクロリンの終濃度を５００μＭ以上とした場合に、Ｍｐｒｏの活性がわずかに下がることが確認できた。
＜実施例２：アスピロクロリン前駆体によるＣＯＶＩＤ－１９メインプロテアーゼ阻害試験＞
（１）アスピロクロリン前駆体（化合物２）の調製
下記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物２は、以下の方法で調製した。
Figure 2022113577000014
 Ａ．ｏｒｙｚａｅ ＡＯＫＷ８株（ａｃｌＲ遺伝子強制発現株（非特許文献５参照））の胞子をＣＤＳＴＵＵ培地２０ｍＬに植菌し、３０℃にて振盪培養を２４時間行った（前培養）。本前培養物を５．０ＬのＣＤＳＴＵＵ培地に全量植菌し、３０℃にて、振盪培養をさらに６２時間行った。得られた培養物５．０Ｌをメタノール５．０Ｌにて抽出し、濾過にて菌体を除去した後に減圧濃縮を行い、発酵生産物エキスを得た。本エキスに対し、水－酢酸エチル系での分配操作を行い、有機層を回収した。本有機層を、計２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて計２度の逆相ＨＰＬＣによる精製を通じ、アスピロクロリン前駆体（化合物２）２．２ｍｇを得た。得られた化合物の分子構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて確認した。
（２）アスピロクロリン前駆体（化合物３）の調製
下記式（ＩＶ）で表される化合物３は、以下の方法で調製した。
Figure 2022113577000015
 Ａ．ｏｒｙｚａｅ ΔａｃｌＯ／ＡＯＫＷ８株（ａｃｌＯ欠損型ａｃｌＲ遺伝子強制発現株（非特許文献５参照））の胞子をＣＤＳＴ培地２０ｍＬに植菌し、３０℃にて振盪培養を２４時間行った。本前培養物を５．０ＬのＣＤＳＴ培地に全量植菌し、３０℃にて振盪培養をさらに７０時間行った。得られた培養物５．０Ｌをアセトン５．０Ｌにて抽出し、濾過にて菌体を除去した後に減圧濃縮を行い、発酵生産物エキスを得た。本エキスに対し、水－酢酸エチル系での分配操作を行い、有機層を回収した。本有機層を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて計２度の逆相ＨＰＬＣによる精製を通じ、アスピロクロリン前駆体（化合物３）２．６ｍｇを得た。得られた化合物の分子構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて確認した。
（３）アスピロクロリン前駆体（化合物１５）の調製
下記式（Ｖ）で表される化合物１５は、以下の方法で調製した。
Figure 2022113577000016
 Ａ．ｏｒｙｚａｅ ΔａｃｌＬ／ＡＯＫＷ８株（ａｃｌＬ欠損型ａｃｌＲ遺伝子強制発現株（非特許文献５参照））の胞子をＣＤＳＴ培地２０ｍＬに植菌し、３０℃にて振盪培養を２３時間行った（前培養）。本前培養物を５．０ＬのＣＤＳＴ培地に全量植菌し、３０℃にて振盪培養をさらに７０時間行った。得られた培養物５．０Ｌをアセトン２．０Ｌにて抽出し、濾過にて菌体を譲与した後に減圧濃縮を行い、発酵生産物エキスを得た。本エキスに対し、水－酢酸エチル系での分配操作を行い、有機層を回収した。本有機層を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて計２度の逆相ＨＰＬＣによる精製を通じ、アスピロクロリン前駆体（化合物１５）５．０ｍｇを得た。得られた化合物の分子構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて確認した。
（４）アスピロクロリン前駆体（化合物１６）の調製
下記式（ＶＩ）で表される化合物１６は、以下の方法で調製した。
Figure 2022113577000017
 Ａ．ｏｒｙｚａｅ ΔａｃｌＲ／ＡＯＫＷ７－ＯＥ：：ａｃｌＰ株（ａｃｌＲ欠損型ａｃｌＰ遺伝子強制発現株（非特許文献６参照））の胞子をｍｏｄｉｆｉｅｄ ｚｅｏｌｉｔｅ培地２０ｍＬに植菌し、３０℃にて振盪培養を２３時間行った（前培養）。本前培養物を５．０Ｌの同培地に全量植菌し、３０℃にて振盪培養をさらに５０時間行った。得られた培養物５．０Ｌをエタノール８．０Ｌにて抽出し、濾過にて菌体を除去した後に減圧濃縮を行い、発酵生産物エキスを得た。本エキスに対し、水－酢酸エチル系での分配操作を行い、有機層を回収した。本有機層を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて計２度の逆相ＨＰＬＣによる精製を通じ、アスピロクロリン前駆体（化合物１６）０．９ｍｇを得た。得られた化合物の分子構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲを用いて確認した。
（５）各化合物によるＣＯＶＩＤ－１９ Ｍｐｒｏ阻害試験
ＣＯＶＩＤ－１９ Ｍｐｒｏ希釈液は、実施例１と同様の方法で調製した。９６ウェルマイクロタイタープレートに、Ｍｐｒｏ希釈液を４９μＬ添加し、ここに、化合物２、３、１５及び１６の溶液１μＬをそれぞれ加えた。各化合物の終濃度は、２００μＭとした。室温で５分間静置した後、１０μｇ／ｍＬのＣｏｖｉｄｙｔｅ ＴＦ６７０（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）溶液（基質溶液）を５０μＬ添加し、２時間反応させた。基質添加後、５分毎にマイクロプレート蛍光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製））で６４０／６８０ｎｍの蛍光強度を測定した。陰性対照として、化合物溶液に代えてＤＭＳＯを１μＬ添加したものについても同様の試験を行った。
図３は、各化合物溶液を添加した際のＭｐｒｏの酵素活性の推移を示す。いずれの化合物も、ＤＭＳＯと比較してＭｐｒｏの活性を下げることが確認できたが、化合物３、１５及び１６、特に化合物３及び１６を添加した場合にＭｐｒｏの活性が顕著に下がることが確認できた。
＜実施例３：アスピロクロリン前駆体のＣＯＶＩＤ－１９ Ｍｐｒｏ５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の測定
ＣＯＶＩＤ－１９ Ｍｐｒｏ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ，キャリアフリー，Ｎｏ．Ｅ－７２０（Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ社製））を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で終濃度３０ｎＭとなるように希釈してＭｐｒｏ希釈液を調製した。９６ウェルマイクロタイタープレートに、Ｍｐｒｏ希釈液を４９μＬ添加し、ここに、実施例２で調製した化合物３、１５及び１６の溶液１μＬをそれぞれ加えた。化合物３、１５又は１６の終濃度は、０．３μＭ～２００μＭとした。各ウェルに１０μｇ／ｍＬのＣｏｖｉｄｙｔｅ ＴＦ６７０（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）溶液（基質溶液）を５０μＬ添加し、２時間反応させ、マイクロプレート蛍光光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製））で６４０／６８０ｎｍの蛍光強度を測定した。化合物を添加しない条件の蛍光強度を１．０として、各化合物溶液添加時の蛍光強度を算出した。
図４は、各化合物溶液とＭｐｒｏの活性との関係を示す。表１に、図４の結果より算出した、各化合物のＭｐｒｏ５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。化合物３及び１６において、Ｍｐｒｏに対する特に高い阻害活性が観察された。
Figure 2022113577000018
本発明は、製薬業、食品製造業、衛生用品製造業、飲食業等の幅広い分野で利用可能な発明である。

Claims (11)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物又はその誘導体を有効成分として含む、抗ウイルス活性を有する組成物。
    Figure 2022113577000019
     （式中、Ｒ１６は、Ｒ１３と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、あるいは、水素、ハロゲン、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１～Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１７～Ｒ２０は、それぞれ、水素、ハロゲン、水酸基、チオール基、置換若しくは非置換の炭素数１～３のアシルオキシ基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルコキシ基である；Ｒ１４は、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋しているか、水素である；Ｒ１３は、Ｒ１６と共にエーテル結合又はチオエーテル結合を形成して架橋しているか、Ｒ８と共にジスルフィド結合を形成して架橋している；Ｒ９及びＲ１２は、それぞれ水素又は置換若しくは非置換の炭素数１～３のアルコキシ基である；Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ酸素又は硫黄である；Ｒ８はＲ１３又はＲ１４と共にジスルフィド結合を形成して架橋している）
  2. 前記化合物が、下記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
    Figure 2022113577000020
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１７～Ｒ２０は、式（Ｉ）と同義である）
    Figure 2022113577000021
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ１７～Ｒ２０は、式（Ｉ）と同義である）
  3. 前記化合物が、下記式（ＩＶ）で表される構造を有する化合物である、請求項２に記載の組成物。
    Figure 2022113577000022
  4. 前記化合物が、下記式（Ｖ）で表される構造を有する化合物である、請求項２に記載の組成物。
    Figure 2022113577000023
  5. 前記化合物が、下記式（ＶＩ）で表される構造を有する化合物である、請求項２に記載の組成物。
    Figure 2022113577000024
  6. 前記抗ウイルス活性が、ＣＯＶＩＤ－１９の増殖阻害活性である、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 前記抗ウイルス活性が、ＣＯＶＩＤ－１９のメインプロテアーゼ阻害活性である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記有効成分の含有量が、アスピロクロリンの含有量よりも高い、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 前記組成物が医薬組成物である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 前記組成物が食品用組成物である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物を含む、衛生用品。
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