JP2022109948A - プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ｐｃｓｋ９）タンパク質の低減により心血管イベントを予防するための方法 - Google Patents

プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ｐｃｓｋ９）タンパク質の低減により心血管イベントを予防するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＰＣＳＫ９の合成を阻害するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤の使用。【解決手段】予防有効量のＲＮＡｉ剤を対象に投与する工程を含む、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有するか、又はアテローム性動脈硬化性心血管疾患とリスクが同等である対象において、低密度リポタンパク質コレステロールを低下させるか、又は心臓イベントを予防する方法。また、対象に予防有効量のＲＮＡｉ剤を投与する工程を含む、対象におけるアテローム性動脈硬化性心血管疾患の発症を予防する方法。さらに、対象に治療有効量のＲＮＡｉ剤を投与する工程を含む、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有するか、又はアテローム性動脈硬化性心血管疾患とリスクが同等である対象を治療する方法。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、2016年10月18日に出願された米国仮特許出願第62/409,816号;2016年11月14
日に出願された米国仮特許出願第62/422,028号;2017年3月16日に出願された米国仮特許出
願第62/472,525号;及び2017年8月25日に出願された米国仮特許出願第62/550,426号の利益
を主張し、これらの仮特許出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願はまた、2015年8月25日に出願された米国仮特許出願第62/209,526号;2016年8月2
5日に出願されたPCT出願第PCT/US2016/048666号;2012年12月5日に出願された米国仮出願
第61/733,518号;2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/793,530号;2013年10月4日に
出願された米国仮出願第61/886,916号;2013年10月17日に出願された米国仮出願第61/892,
188号;2013年12月5日に出願されたPCT出願第PCT/US2013/073349号;及び2015年6月5日に出
願された米国特許出願第14/650,128号にも関連し、これらの仮特許出願及びPCT出願の各
々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、その全体が参照
により本明細書に組み込まれる。2017年10月18日に作成された前記ASCIIコピーは、A115-
2_3_SL.txtという名前で、サイズは1,799バイトである。
アテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)は、依然として世界的な健康に対する課題と
なっている。動脈壁内の脂肪沈着物、炎症細胞、及び瘢痕組織の蓄積を特徴とする組織的
な疾患プロセスであるアテローム性動脈硬化症は、臨床的心血管イベントの大部分の根本
的な原因となっている。様々な種類の治療及び予防策が開発されてきたが、低密度リポタ
ンパク質コレステロール(LDL-C)を低減させることが、依然としてASCVDと戦うための定評
のある戦略となっている。この目的のために、スタチンが脂質レベルを低下させるために
広く使用されている治療法となっているが、危険にさらされている多くの対象は、上昇し
たレベルのLDL-Cを有し続けている。
プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン9(protein convertase subtilisin kexi
n 9)(PCSK9)が最近、LDL-Cレベルを低減させるための標的として同定された。PCSK9はサ
ブチリシンセリンプロテアーゼファミリーのメンバーであり、コレステロール代謝におい
て役割を果たすことが示されている。
PCSK9をブロックするモノクローナル抗体が開発されており、循環PCSK9レベルを低減さ
せ、LDL-C濃度を下げることが実証された。しかし、PCSK9のモノクローナル抗体は、効果
が短期間であり、これは著しい投与及び経済上の負担を引き起こし得る。
したがって、LDL-Cレベルを低減させ、そして最終的にはASCVDを治療又は予防すること
を目的とした、効果的な治療又は予防措置が当技術分野において必要とされている。
米国仮特許出願第62/209,526号 PCT出願第PCT/US2016/048666号 米国仮出願第61/733,518号 米国仮出願第61/793,530号 米国仮出願第61/886,916号 米国仮出願第61/892,188号 PCT出願第PCT/US2013/073349号 米国特許出願第14/650,128号
本発明は、それを必要とする対象のための予防的又は治療的な方法におけるPCSK9の合
成を阻害するRNA干渉(RNAi)剤の使用に関する。
一態様において、本発明は、対象においてLDL-Cを低下させる方法に関する。この方法
は、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含み、ここで、RNAi剤は、二本鎖領域を形成
するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸である。アンチセンス鎖は配列番
号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む。
別の態様において、本発明は、対象における心血管イベントを予防する方法に関する。
この方法は、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含み、ここで、RNAi剤は、二本鎖領
域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸である。アンチセンス鎖
は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む
。
さらに別の態様では、本発明は、対象における心血管死亡率及び/又は罹患率を低減さ
せる方法に関する。この方法は、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含み、ここで、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
る。アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号2のヌク
レオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、対象は、ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態(ASCVD risk eq
uivalent)、心血管疾患(CVD)のリスクの上昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症
、又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を患っていてもよく、低密度リポタンパク
質コレステロールを低下させる必要があるか、若しくは、そうでなければ、LDL-Cの低減
から利益を得るであろう障害を有するか、又はそれらの組み合わせを有する。
さらなる態様では、本発明はASCVDの発症を予防する方法に関する。この方法は、有効
量のRNAi剤を対象に投与する工程を含み、ここで、RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセン
ス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸である。アンチセンス鎖は配列番号3のヌ
クレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む。
別の態様において、本発明は、ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、CVDのリスクの上
昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症
を有する、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、その組み合わせを有する、対象を治療
する方法に関する。この方法は、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含み、ここで、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
る。アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
レオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、この方法は急性冠症候群及び/又は高いLDL-Cレベルを治療す
るためのものである。
いくつかの実施形態では、対象は、例えば約100mg/dlなど、約70mg/dlよりも高いベー
スラインLDL-Cを有していてもよい。
ある特定の実施形態では、対象はRNAi剤を1回より多く投与される。例えば、対象はRNA
i剤を複数回投与されうる。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、約1週間に1回、
約2週間に1回、約1か月に1回、約2か月に1回、約3か月に1回、約4か月に1回、約6か月に1
回、約1年に1回など、一定の間隔でRNAi剤の投与を受ける。
ある特定の実施形態では、方法は、RNAi剤の投与前に対象を評価する工程を含む。評価
は、脂質パラメータを含む、対象の1つ又は複数の生化学的パラメータを測定することを
含み得る。RNAi剤の投与前に測定され得るパラメータの例は、LDL-C、高密度リポタンパ
ク質コレステロール(HDL-C)、PCSK9、総コレステロール、トリグリセリド、非HDL-C、超
低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL-C)、アポリポタンパク質A1(Apo-A1)、アポリ
ポタンパク質B(Apo-B)、リポタンパク質(a)(Lp(a))、C反応性タンパク質(CRP)、糖化ヘモ
グロビンA1c、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ、アルカリ性アミノトランスフェラーゼ、クレアチンキナーゼ、及び総ビリルビン
のレベルを含む。いくつかの実施形態では、RNAi剤の投与前の対象の評価は、生化学的パ
ラメータのベースライン測定値を提供する。ある特定の実施形態において、RNAi剤の投与
前の対象の評価は、RNAi剤の量、RNAi剤の投与のタイミングなどのRNAi剤の投与について
決定及び/又は影響する。
ある特定の実施形態では、方法は、RNAi剤の1回又は複数回の用量の間に対象を評価す
る工程を含む。評価は、脂質パラメータを含む、対象の1つ又は複数の生化学的パラメー
タに対して測定を行うことを含み得る。RNAi剤の1回又は複数回の用量の間に測定され得
るパラメータの例は、LDL-C、HDL-C、PCSK9、総コレステロール、トリグリセリド、非HDL
-C、VLDL-C、Apo-A1、Apo-B、Lp(a)、CRP、糖化ヘモグロビンA1c、アラニンアミノトラン
スフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリアミノトランスフェ
ラーゼ、クレアチンキナーゼ、及び総ビリルビンのレベルを含む。いくつかの実施形態に
おいて、評価の結果は、RNAi剤の量、RNAi剤の投与のタイミングなど、RNAi剤のその後の
投与(1回又は複数回)について決定及び/又は影響し得る。
いくつかの実施形態において、RNAi剤の投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して
、LDL-Cのレベルを約20%より多く低減させる。ある特定の実施形態において、ベースライ
ンレベルと比較して約20%を超えるLDL-Cのレベルの低減は、RNAi剤が投与された後、15日
以上の間、15日以上の時点で、又は15日以上にわたって維持される。
いくつかの実施形態において、RNAi剤の投与は、PCSK9のベースラインレベルと比較し
て、PCSK9のレベルを約25%より多く低減させる。ある特定の実施形態では、ベースライン
レベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減は、RNAi剤が投与された後、30日以
上の間、30日以上の時点で、又は30日以上にわたって維持される。
いくつかの実施形態では、対象は、スタチンなどのバックグラウンド脂質低下療法を受
けていてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、バックグラウンド脂質低下療法を続
けながら、RNAi剤を投与される。ある特定の実施形態では、対象は、最大限に許容される
スタチン療法を受けていてもよい。或いは、対象は、エゼチミブ又はLDLアフェレーシス
を受けていてもよい。
他の実施形態では、対象は、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない。
ある特定の実施形態では、対象は、活動性肝疾患を有していない。例えば、対象は、正
常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ及び/又はアスパラギン酸
アミノトランスフェラーゼのベースラインレベルを示さないことがある。いくつかの実施
形態において、対象は、ULNの1.5倍を超える総ビリルビンのベースラインレベルを示さな
いことがある。
別の態様において、本発明は、以下の方法において使用するためのRNAi剤に関する:(i)
対象におけるLDL-Cを低下させること;(ii)対象における心血管イベントを予防すること;(
iii)対象における心血管死亡率及び/又は罹患率を低減させること;(iv)対象におけるASCV
Dの発症を予防すること;(v)ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、CVDのリスクの上昇、ヘ
テロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有す
る、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する、対象を治療す
ること。RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ
核酸である。アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番
号4のヌクレオチド配列を含む。これらの方法は、対象に有効量のRNAi剤を投与する工程
を含む。
本発明は、以下の詳細な説明及び図面によってさらに説明される。
本発明の実施形態に従うRNAi剤を示す。図1は、出現順に、配列番号4、3、及び3をそれぞれ開示している。 実施例において論じられている研究において使用された投与スケジュールの要約を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の単回投与後、360日目までのLDL-Cの平均パーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の単回投与後、並びに100-mg用量、200-mg用量、及び300mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後、360日目までのLDL-Cの時間調整平均パーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の単回投与後、並びに100-mg用量、200-mg用量、及び300-mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後、360日目までのLDL-Cの時間調整平均絶対変化を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の単回投与後の個々の患者の、ベースラインと270日目との間におけるLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の単回投与後の個々の患者の、ベースラインと360日目との間におけるLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、100-mg用量、200-mg用量、及び300-mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後、360日目までのLDL-Cの平均パーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、300-mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後の個々の患者のベースラインと180日目との間のLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、100-mg用量、200-mg用量、及び300-mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後の個々の患者のベースラインと270日目との間のLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、100-mg用量、200-mg用量、及び300-mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後の個々の患者のベースラインと360日目との間のLDL-Cのパーセント変化を示す。 図10Aから図10Cは、本発明の実施形態に従う、2回用量プラセボ群に無作為に割り当てられた各患者(61名の患者)についてのベースラインから180日目までのLDL-Cの変化を示す。破線は、1デシリットル当たり39mg及び1デシリットル当たり78mgのLDL-C低減を表す(コレステロールの値を1リットル当たりのミリモル数に変換するためには0.02586を掛ける)。 本発明の実施形態に従う、2回用量300-mgRNAi剤群に無作為に割り当てられた各患者(59名の患者)についてのベースラインから180日目までのLDL-Cの変化を示す。破線は、1デシリットル当たり39mg及び1デシリットル当たり78mgのLDL-C低減を表す(コレステロールの値を1リットル当たりのミリモル数に変換するためには0.02586を掛ける)。 本発明の実施形態に従う、2回用量300-mgRNAi剤群に無作為に割り当てられた各患者(59名の患者)についてのベースラインから240日までのLDL-Cの変化を示す。破線は、1デシリットル当たり39mg及び1デシリットル当たり78mgのLDL-C低減を表す(コレステロールの値を1リットル当たりのミリモル数に変換するためには0.02586を掛ける)。 本発明の実施形態に従う、300-mg用量としての1日目におけるRNAi剤の投与後の、個々の患者のベースラインから90日目及び270日目までのLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、300mg用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後の、個々の患者のベースラインから90日目及び270日目までのLDL-Cのパーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、200-mg用量、300-mg用量、及び500-mg用量としての1日目おけるRNAi剤の単回投与後、270日目までのPCSK9レベルの平均パーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、100-mg用量、200-mg用量、及び300mg-用量としての1日目及び90日目におけるRNAi剤の投与後、270日目までのPCSK9レベルの平均パーセント変化を示す。 本発明の実施形態に従う、300-mg用量として年2回又は年3回投与されるRNAi剤の投与後22か月までのLDL-Cのモデル化された結果を示す。
本発明は、少なくとも部分的に、PCSK9タンパク質のレベルを低減させる手段としての
低分子干渉RNA(siRNA)分子の使用に基づいており、これは次いでLDL-Cレベルを低下させ
る。RNA干渉を介して、siRNAは、細胞内でRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に結合し
、これは、PCSK9をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を切断することを可能とする。切
断されたmRNAは分解され、したがってタンパク質翻訳に利用できず、その結果、PSCK9タ
ンパク質レベルが減少し、結果として、LDL-Cレベルが減少する。
したがって、本発明は、対象においてLDL-Cを低下させる方法であって、予防有効量又
は治療有効量など、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。本発
明はまた、対象おける心血管イベントを予防する方法であって、予防有効量又は治療有効
量など、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。さらに、本発明
は、対象における心血管死亡率及び/又は罹患率を低減させる方法であって、予防有効量
又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。こ
れらの方法に関して、対象は、ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、CVDのリスクの上昇
、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を
有する、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有し得る。
さらに、本発明は、対象におけるASCVDの発症を予防する方法であって、予防有効量又
は治療有効量など、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
加えて、本発明は、ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、CVDのリスクの上昇、ヘテロ
接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、
LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する対象を治療する方法
を提供する。本方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を対象に投与す
る工程を含み得る。
さらに、本発明は、本明細書に記載の方法において使用するための、すなわち、対象に
おけるLDL-Cを低下させること;対象における心血管イベントを予防すること;対象におけ
る心血管死亡率及び/若しくは罹患率を低下させること;対象におけるASCVDの発症を予防
すること;並びに/又は、ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、CVDのリスクの上昇、ヘテ
ロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する
、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する対象を治療するこ
とにおいての使用のためのRNAi剤に関する。
いくつかの実施形態では、心血管イベントは、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再
発性虚血、脳卒中、症候性肺塞栓症、及び出血を含むがこれらに限定されない、主要な有
害心血管イベントであり得る。
LDL-Cを低下させる、及び/又は心血管イベントを予防する方法は、ASCVDを有するか、
又は「ASCVDとリスクが同等な状態」にある対象に向けられ得る。ある特定の実施形態に
おいて、対象は、以下のうちの1つ又は複数を有する場合、「ASCVDとリスクが同等な状態
」であり得る: フラミンガムリスクスコア(スコア>20%)又は同等の方法で評価された心
血管イベントの10年リスクが100mg/dl未満の目標LDL-Cを有する対象を含む、症候性アテ
ローム性動脈硬化症、2型糖尿病、家族性高コレステロール血症。いくつかの実施形態で
は、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し得る。
LDL-Cを低下させる、及び/又は心血管イベントを予防する方法はまた、ASCVDを有する
、「ASCVDとリスクが同等な状態」にある、又は、そうでなければ心臓の健康問題を発症
する可能性を有する1つ又は複数の症状又は危険因子を呈する対象に向けられ得る。その
ような症状/危険因子は、急性冠症候群を有すること;心筋梗塞、安定若しくは不安定狭心
症、冠動脈若しくは他の動脈の血行再建術、脳卒中、一過性虚血性発作、又はアテローム
性動脈硬化起源の末梢動脈疾患の病歴を有すること;男性であること;心疾患、ASCVD、又
はASCVDとリスクが同等な状態の家族歴を有すること;喫煙習慣があること;身体的に活動
的でないこと;高血圧を有すること;血中コレステロールが高いこと;糖尿病又は前糖尿病
状態を有すること;太りすぎ又は肥満であること;妊娠中における子癇前症の病歴があるこ
と;ストレス及び/又は怒りを管理できないこと;閉経後であること;例えば塩分、飽和脂肪
、トランス脂肪、コレステロール、及び/又は精製糖を多く含む食事などの不健康な食事;
55歳以上であること;睡眠時無呼吸を有すること;貧血であること;又は、それらの組み合
わせを含み得る。したがって、本方法は、例えば、若いが心臓疾患の家族歴を有する対象
、又は喫煙するが高血圧ではない対象に向けられ得る。ある特定の実施形態では、本方法
は、以前に心臓イベントを経験したことがある対象に向けられてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量の
RNAi剤を投与することを含む、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有する対象に
おいてLDL-Cを低下させること、及び/又は心血管イベントを予防することについてのもの
であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など
、有効量のRNAi剤を投与する工程を含む、ASCVDを有する対象におけるLDL-Cを低下させる
こと、及び/又は心血管イベントを予防することについてのものであり得る。いくつかの
実施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を投与
する工程を含む、ASCVDとリスクが同等な状態を有する対象においてLDL-Cを低下させるこ
と、及び/又は心血管イベントを予防することについてのものであり得る。いくつかの実
施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を投与す
る工程を含む、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する対象においてLDL-Cを低
下させること、及び/又は心血管イベントを予防することについてのものであり得る。い
くつかの実施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi
剤を投与する工程を含む、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有する対象を治療
することについてのものであり得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、予
防有効量又は治療有効量といった有効量のRNAi剤を投与する工程を含む、ASCVDを有する
対象を治療することについてのものであり得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法
は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を投与する工程を含む、ASCVDとリ
スクが同等な状態を有する対象を治療することについてのものであり得る。いくつかの実
施形態では、本発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を投与す
る工程を含む、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する対象を治療することにつ
いてのものであり得る。これらの実施形態では、RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス
鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり得、ここでアンチセンス鎖は、配列番
号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む。対象は
、脂
質レベルを改善するように設計された食事を受けていてもよく、且つ/又は、スタチン、
エゼチミブ、若しくはLDLアフェレーシスなどのLDL低下療法を受けていてもよい。いくつ
かの実施形態において、対象は、最大限に許容されるスタチン療法を受けていてもよい。
さらに、対象はLDL-Cのさらなる低下を必要としてもよい。
ある特定の実施形態では、RNAi剤の投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、約2
0%より多く、又は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又は約40%よ
り多く、又は約45%より多く、又は約50%より多く、又は約55%より多く、又は約60%より多
く、LDL-Cのレベルを低減させ得る。
いくつかの実施形態において、RNAi剤が投与された後のLDL-Cのレベルの低減は、RNAi
剤の投与後、約15日以上、又は約20日以上、又は約30日以上、又は40日以上、又は約50日
以上、又は約60日以上、又は約70日以上、又は約80日以上、又は約90日以上、又は約100
日以上、又は約110日以上、又は約120日以上、又は約130日以上、又は約140日以上、又は
約150日以上、又は約160日以上、又は約170日以上、又は約180日以上、又は約190日以上
、又は約200日以上、又は約210日以上、又は約220日以上、又は約230日以上、又は約240
日以上、又は約250日以上、又は約260日以上、又は約270日以上、又は約280日以上、又は
約290日以上、又は約300日以上、又は約310日以上、又は約320日以上、又は約330日以上
、又は約340日以上、又は約350日以上、又は約360日以上の間、これらの日数の時点で、
又はこれらの日数にわたって維持され得る。
約100mgの投与量におけるRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインLDL-Cレベルと
比較して、LDL-Cのレベルを約15%より多く、又は約20%より多く、低減し得る。LDL-Cのこ
の低減は、約30日、又は約60日、又は約90日、又はより長い日数の間、これらの日数の時
点で、又はこれらの日数にわたって維持することができる。いくつかの実施形態では、ベ
ースラインのLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、30日目において約40%超であり得、
約60日、約90日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわ
たって維持され得る。
約200mgの投与量におけるRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインLDL-Cレベルと
比較して、約15%より多く、又は約20%より多く、又は約25%より多く、又は約30%より多く
、LDL-Cのレベルを低減させ得る。このLDL-Cの低減は、約30日、又は約60日、又は約90日
、又は約120日、又は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日、又は約270日、
又は約300日、又は約330日、又は約360日、又はそれ以上の日数の間、これらの日数の時
点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースライ
ンLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、30日目において約40%超であり得、約60日、約9
0日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持
され得る。ある特定の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は
、15日目において約30%超であり得、約30日、約60日、約90日、約120日、約150日、又は
より長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。
いくつかの実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、180日目
において、又は180日目まで約5%超であり得る。ある特定の実施形態では、ベースラインL
DL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、15日目において約20%超であり得、約30日、又は約
60日、又は90日、又は約120日、又は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日
、又は約270日、又は約300日、又は約330日、又は約360日の間、これらの日数の時点で、
又はこれらの日数にわたって維持され得る。ある特定の実施形態では、ベースラインLDL-
Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、180日目において約25%超、又は270日目に約25%超、又
は360日目に約30%超であり得る。
約300mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインLDL-Cレベルと比較し
て、約15%超、又は約20%超、又は約25%超、又は約30%超、又は約40%超、LDL-Cのレベルを
低減させ得る。このLDL-Cの低減は、約30日、又は約60日、又は約90日、又は約120日、又
は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日、又は約270日、又は約300日、又は
約330日、又は約360日、又はそれ以上の日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの
日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比
較したLDL-Cの低減は、30日目において約45%超であり得、約60日、約90日、又はより長い
日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。ある特定
の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、15日目において約
40%超であり得、約30日、約60日、約90日、約120日、約150日、又はより長い日数の間、
これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態
では、ベースラインのLDL-Cのレベルと比較したLDL-Cの低減は、15日目において約35%超
であり得、約30日、又は約60日、又は約60日、又は約90日、又は約120日、又は約150日、
又は約180日、又は約210日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれら
の日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと
比較したLDL-Cの低減は、15日目において約30%超であり得、約30日、又は約60日、又は約
90日、又は約120日、又は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日、又は約270
日、又は約300日、又は約330日、又は約360日、又はより長い日数の間、これらの日数の
時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。ある特定の実施形態では、ベースラ
インLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、180日目において約35%超、又は270日目にお
いて約30%超、又は360日目において約30%超であり得る。
約500mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインLDL-Cレベルと比較し
て、約15%超、又は約20%超、又は約25%超、又は約30%超、又は約40%超、LDL-Cのレベルを
低減させ得る。このLDL-Cの低減は、約30日、又は約60日、又は約90日、又は約120日、又
は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日、又は約270日、又は約300日、又は
約330日、又は約360日、又はそれ以上の日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの
日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比
較したLDL-Cの低減は、30日目において約50%超であり得、約60日、約90日、又はより長い
日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。ある特定
の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、15日目において約
40%超であり得、約30日、約60日、約90日、約120日、約150日、約180日、又はより長い日
数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。いくつかの
実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較したLDL-Cの低減は、15日目において約35
%超であり得、約30日、又は約60日、又は約90日、又は約120日、又は約150日、又は約180
日、又は約210日、又は約240日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこ
れらの日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、LDL-Cの低減は、ベース
ラインLDL-Cレベルと比較して、15日目において約30%超であり得、約30日、又は約60日、
又は約90日、又は約120日、又は約150日、又は約180日、又は約210日、又は約240日、又
は約270日、又は約300日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの
日数にわたって維持され得る。ある特定の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比
較したLDL-Cの低減は、180日目において約40%超、又は270日目において約30%超、又は360
日目において約30%超であり得る。
90日目における第2の用量のRNAi剤の投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LD
L-Cのレベルをさらに低減させ得る。例えば、1日目における約100mg用量のRNAi剤の投与
後、90日目における約100mg用量のRNAi剤の投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して
、104日目から120日目及び/若しくは150日目までに約40%超;104日目から120日目、150日
目及び/若しくは180日目までに約35%超;104日から120日目、150日目、180日目及び/若し
くは210日目までに約30%超;104日目から120日目、150日目、180日目、210日目、240日目
及び/若しくは270日目までに約25%超;104日目から120日目、150日目、180日目、210日目
、240日目、270日目、300日目及び/若しくは330日目までに約20%超;並びに/又は、104日
目から120日目、150日目、180日目、210日目、240日目、270日目、300日目、330日目及び
/若しくは360日目までに約10%超、LDL-Cのレベルを低減させ得る。ある特定の実施形態で
は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LDL-Cの低減は、180日目において約35%超、又
は270日目において約25%超、又は360日目において約10%超であり得る。
1日目における約200mg用量のRNAi剤の投与後、90日目における約200mg用量のRNAi剤の
投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、104日目から120日目及び/若しくは150日
目までに約45%超;104日目から120日目、150日目、180日目、210日目及び/若しくは240日
目までに約40%超;104日目から120日目、150日目、180日目、210日目、240日目、270日目
及び/若しくは300日目までに約35%超;並びに/又は、104日目から120日目、150日目、180
日目、210日目、240日目、270日目、300日目、330日目及び/若しくは360日目までに約30%
超、LDL-Cレベルを低減させ得る。ある特定の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと
比較して、LDL-Cの低減は、180日目において約40%超、又は270日目において約35%超、又
は360日目において約30%超であり得る。
1日目における約300mg用量のRNAi剤の投与後、90日目における約300mg用量のRNAi剤の
投与は、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、第104日から120日目、150日目、180日目
及び/若しくは210日目までに約50%超;104日目から120日目、150日目、180日目、210日目
、240日目、270日目及び/若しくは300日目までに約40%超;104日目から120日目、150日目
、180日目、210日目、240日目、270日目、300日目及び/若しくは310日目までに約35%超;
並びに/又は、104日目から120日目、150日目、180日目、210日目、240日目、270日目、30
0日目、330日目及び/若しくは360日目までに約30%超、LDL-Cのレベルを低減させ得る。あ
る特定の実施形態では、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LDL-Cの低減は、180日目
において約50%超、又は270日目において約40%超、又は360日目において約30%超であり得
る。
ある特定の実施形態では、RNAi剤の投与は、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、
約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又は約40%より多く、又は約45
%より多く、又は約50%より多く、又は約55%より多く、又は約60%より多く、又は約65%よ
り多く、又は約50%より多く、又は約70%より多く、又は約75%より多く、又は約80%より多
く、又は約85%より多く、又は約90%より多く、又は約95%より多く、PCSK9のレベルを低減
させ得る。
いくつかの実施形態では、PCSK9のレベルの低減は、RNAi剤の投与後、約15日以上、又
は約20日以上、又は約30日以上、又は約40日以上、又は約50日以上、又は約60日以上、又
は約70日以上、又は約80日以上、又は約90日以上、又は約100日以上、又は約110日以上、
又は約120日以上、又は約130日以上、又は約140日以上、又は約150日以上、又は約160日
以上、又は約170日以上、又は約180日以上、又は約190日以上、又は約200日以上、又は約
210日以上、又は約220日以上、又は約230日以上、又は約240日以上、又は約250日以上、
又は約260日以上、又は約270日以上、又は約280日以上、又は約290日以上、又は約300日
以上、又は約310日以上、又は約320日以上、又は約330日以上、又は約340日以上、又は約
350日以上、又は約360日以上の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって
維持され得る。
約100mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較
して、約20%より多く、又は約25%より多く、又は約35%より多く、又は約40%より多く、PC
SK9レベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、約30日間、又は約60日間、又は約90日間
、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され
得る。
約200mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較
して、約20%より多く、又は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又
は約40%より多く、又は約45%より多く、又は約50%より多く、PCSK9のレベルを低減させ得
る。このPCSK9の低減は、約30日間、又は約60日間、又は約90日間、又はより長い日数に
わたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインのPCSK9レベルと比較し
て、PCSK9の低減は、30日目において約60%超であり得、約60日、約90日、又はより長い日
数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの日数にわたって維持され得る。ある特定の
実施形態では、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、PCSK9の低減は、300日目まで約3
0%超であり得る。
約300mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較
して、約20%より多く、又は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又
は約40%より多く、又は約45%より多く、又は約50%より多く、又は約55%より多く、又は約
60%より多く、PCSK9のレベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、約30日間、又は約60
日間、又は約90日間、又はより長い日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態で
は、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、PCSK9の低減は、30日目において約60%超で
あり得、約60日、約90日、若しくはより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれ
らの日数にわたって維持され得る。ある特定の実施形態では、ベースラインPCSK9レベル
と比較して、PCSK9の低減は、300日目まで約30%超であり得る。
約500mgの投与量のRNAi剤の投与は、15日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較
して、約20%より多く、又は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又
は約40%より多く、又は約45%より多く、又は約50%より多く、又は約55%より多く、又は約
60%より多く、PCSK9のレベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、約30日間、又は約60
日間、又は約90日間、又はより長い日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態で
は、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、PCSK9の低減は、30日目において約70%超で
あり得、約60日、約90日、又はより長い日数の間、これらの日数の時点で、又はこれらの
日数にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインのPCSK9レベルと
比較して、PCSK9の低減は、300日目まで約30%超であり得る。
1日目における約100mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約100mg用量のRNAi剤
の投与は、104日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、約20%より多く、又
は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又は約40%より多く、PCSK9
のレベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、約120日の間、約120日の時点で、又は約1
20日にわたって維持され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインPCSK9レベルと比
較して、PCSK9の低減は、104日目において約30%超であり得、約150日の間、約150日の時
点で、又は約150日にわたって維持され得る。
1日目における約200mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約200mg用量のRNAi剤
の投与は、104日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、約20%より多く、又
は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又は約40%より多く、又は約
45%より多く、又は約50%より多く、PCSK9のレベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、
約120日の間、約120日の時点で、又は約120日にわたって維持され得る。いくつかの実施
形態では、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、PCSK9の低減は、104日目において約4
0%超であり得、約150日の間、約150日の時点で、又は約150日にわたって維持され得る。
1日目における約300mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約300mg用量のRNAi剤
の投与は、104日目までに、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、約20%より多く、又
は約25%より多く、又は約30%より多く、又は約35%より多く、又は約40%より多く、又は約
45%より多く、又は約50%より多く、PCSK9のレベルを低減させ得る。このPCSK9の低減は、
約120日の間、約120日の時点で、若しくは約120日にわたって、又は150日にわたって維持
され得る。いくつかの実施形態では、ベースラインのPCSK9レベルと比較して、PCSK9の低
減は、120日目において約50%超又は約55%超であり得、約150日の間、約150日の時点で、
又は約150日にわたって維持され得る。
約100mgの投与量のRNAi剤の投与は、90日目までに、ベースラインの総コレステロール
レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若
しくは約20%より多く、総コレステロールレベルを低減させ;90日目までに、ベースライン
の非HDL-Cレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%よ
り多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、非H
DL-Cのレベルを低減させ;90日目までに、ベースラインのApo-Bレベルと比較して、約5%よ
り多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若
しくは約25%より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、90日目までに、ベースライ
ンのLp(a)レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%よ
り多く、Lp(a)のレベルを低減させ得る。
約200mgの投与量のRNAi剤の投与は、90日目までに、ベースラインの総コレステロール
レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若
しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、総コレステロールレベルを低減させ;90
日目までに、ベースラインの非HDL-Cレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%よ
り多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若
しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、非HDL-Cのレベルを低減させ;90日目まで
に、ベースラインのApo-Bレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若
しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%
より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、90日目までに、ベースラインのLp(a)レ
ベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若し
くは約20%より多く、Lp(a)のレベルを低減させ得る。いくつかの実施形態では、180日目
において、総コレステロールの低減は約15%超、非HDL-Cは約25%超、そしてApo-Bは約20%
超である。
約300mgの投与量のRNAi剤の投与は、90日目までに、ベースラインの総コレステロール
レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若
しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、総コレステロールレベルを低減させ;90
日目までに、ベースラインの非HDL-Cレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%よ
り多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若
しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、若しくは約40%より多く、非HDL-Cのレベ
ルを低減させ;90日目までに、ベースラインのApo-Bレベルと比較して、約5%より多く、若
しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%
より多く、若しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;
且つ/又は、90日目までに、ベースラインのLp(a)レベルと比較して、約5%より多く、若し
くは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、Lp(a)のレベルを
低減させ得る。
約500mgの投与量のRNAi剤の投与は、90日目までに、ベースラインの総コレステロール
レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若
しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、総コレステロ
ールレベルを低減させ;90日目までに、ベースラインの非HDL-Cレベルと比較して、約5%よ
り多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若
しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、若しくは約40%
より多く、非HDL-Cのレベルを低減させ;90日目までに、ベースラインのApo-Bレベルと比
較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20
%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、
若しくは約40%より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、90日目までに、ベースラ
インのLp(a)レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%
より多く、若しくは約20%より多く、Lp(a)のレベルを低減させ得る。いくつかの実施形態
では、180日目において、総コレステロールの低減は約25%超であり、Apo-Bは約30%超であ
る。
1日目における約100mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約100mg用量のRNAi剤
の投与は、180日目までに、ベースラインの総コレステロールレベルと比較して、約5%よ
り多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、総
コレステロールレベルを低減させ;180日目までに、ベースラインの非HDL-Cレベルと比較
して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%
より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、非HDL-Cのレベルを低減さ
せ;180日目までに、ベースラインのApo-Bレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約1
0%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く
、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、180日目までに、ベースラインのLp(a)レベルと
比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、Lp(a)のレベルを低減させ得る。
1日目における約200mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約200mg用量のRNAi剤
の投与は、180日目までに、ベースラインの総コレステロールレベルと比較して、約5%よ
り多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若
しくは約25%より多く、総コレステロールレベルを低減させ;180日目までに、ベースライ
ンの非HDL-Cレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%
より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、
若しくは約35%より多く、非HDL-Cのレベルを低減させ;180日目までに、ベースラインのAp
o-Bレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く
、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、若しくは
約35%より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、180日目までに、ベースラインのL
p(a)レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く
、Lp(a)のレベルを低減させ得る。
1日目における約300mg用量のRNAi剤の投与に続く90日目における約300mg用量のRNAi剤
の投与は、180日目までに、ベースラインの総コレステロールレベルと比較して、約5%よ
り多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若
しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、総コレステロールレベルを低減させ;180
日目までに、ベースラインの非HDL-Cレベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%よ
り多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、若
しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、若しくは約40%より多く、若しくは約45%
より多く、非HDL-Cのレベルを低減させ;180日目までに、ベースラインのApo-Bレベルと比
較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15%より多く、若しくは約20
%より多く、若しくは約25%より多く、若しくは約30%より多く、若しくは約35%より多く、
若しくは約40%より多く、Apo-Bのレベルを低減させ;且つ/又は、180日目までに、ベース
ラインのLp(a)レベルと比較して、約5%より多く、若しくは約10%より多く、若しくは約15
%より多く、若しくは約20%より多く、若しくは約25%より多く、Lp(a)のレベルを低減させ
得る。
ある特定の実施形態では、本方法は、RNAi剤の投与前に対象を評価する工程をさらに含
み得る。評価は、RNAi剤の投与の前であれば同日に行われてもよく、又は、1日前、又は2
日前、又は3日前、又は5日前、又は6日前、又は7日前、又は8日前、又は9日前、又は10日
前、又は11日前、又は12日前、又は13日前、又は14日前に行われてもよい。いくつかの実
施形態では、評価は、RNAi剤の投与の前に2日以上にわたって実施されてもよい。
いくつかの実施形態において、評価は、年齢、身長、体重、肥満度指数、人種、性別、
対象がいかなる他の治療(例えばスタチンなどの脂質低下療法)を受けているかどうか、心
血管疾患の診断及び糖尿病の診断、心拍数、血圧、心電図パラメータなどを含むが限定さ
れずに、対象の1つ若しくは複数の生理学的パラメータ又は特徴を測定することを含み得
る。
ある特定の実施形態において、評価は、対象の1つ又は複数の生化学的パラメータを測
定することを含み得る。いくつかの実施形態では、RNAi剤の投与前に測定された値は「ベ
ースライン」の測定値とみなされ得る。脂質パラメータを含む生化学的パラメータの例は
、LDL-C、HDL-C、PCSK9、総コレステロール、トリグリセリド、非HDL-C、VLDL-C、Apo-A1
、Apo-B、Lp(a)、CRP、糖化ヘモグロビンA1c、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アス
パラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリアミノトランスフェラーゼ、クレアチン
キナーゼ、及び総ビリルビンのレベルであり得るが、これらに限定はされない。いくつか
の実施形態において、RNAi剤の投与前の対象の評価は、生化学的パラメータのベースライ
ン測定値を提供し得る。ある特定の実施形態において、RNAi剤の投与前の対象の評価は、
例えばRNAi剤の量、RNAi剤の投与のタイミングなど、RNAi剤の投与について決定及び/又
は影響し得る。
ある特定の実施形態では、本方法は、RNAi剤の1回又は複数回の用量の間に対象を評価
することを含み得る。評価は、投与の間、例えば、RNAi剤の投与後、1日、2日、3日、4日
、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、20日、21日、28日
、30日、35日、40日、42日、45日、49日、50日、56日、60日、63日、70日、77日、80日、
84日、及び/又は90日の間に、脂質パラメータを含む、対象の1つ又は複数の生化学的パラ
メータについて測定を行うことを含み得る。生化学的測定値は、LDL-C、HDL-C、PCSK9、
総コレステロール、トリグリセリド、非HDL-C、VLDL-C、Apo-A1、アポリポタンパク質B、
Lp(a)、CRP、糖化ヘモグロビンA1c、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリアミノトランスフェラーゼ、クレアチンキナーゼ
、及び総ビリルビンのレベルを含み得るが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、RNAi剤の1回又は複数回の用量の間の評価は、体重、肥
満度指数、心拍数、血圧、心電図パラメータなどを含むが、これらに限定はされない、生
理学的パラメータ又は対象の特徴を測定し得る。
いくつかの実施形態において、評価の結果は、RNAi剤の量、RNAi剤の投与のタイミング
などの、RNAi剤のその後の投与(1回又は複数回)について決定及び/又は影響し得る。例え
ば、測定からの1つ又は複数の結果は、その後のRNAi剤の用量を約5%、若しくは約10%、若
しくは約20%、若しくは約30%、若しくは約40%、若しくは約50%、若しくは約60%、若しく
は約70%、若しくは約80%、若しくは約90%、又はそれ以上、増加又は減少させ得る。
様々な生化学的パラメータが、投与されるRNAi剤の用量について決定/影響し得る。例
えば、ULNの2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ又はアスパラギン酸アミノト
ランスフェラーゼ、及び/又はULNの1.5倍を超える総ビリルビンの測定値は、その後のRNA
i剤の用量の低下をもたらし得る。別の例として、10%を超える糖化ヘモグロビンA1cの測
定値は、その後のRNAi剤の用量の低下をもたらし得る。ベースラインの測定値から約1%未
満、又は約5%未満、又は約10%未満、又は約15%未満低減したLDL-Cの測定値は、その後のR
NAi剤の投与の用量の増加をもたらし得る。用量は、例えば、約1%、又は約5%、又は約10%
、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、
又は約50%、又はそれ以上、低下又は増加され得る。
ある特定の実施形態では、上記のように、RNAi剤の投与前に対象を評価した後、対象は
脂質低下療法を施され得る。脂質低下療法は、対象が脂質低下療法を定期的に施される治
療レジメンであり得る。いくつかの実施形態では、対象は脂質低下療法に関する以前の経
験を有していなくてもよい。ある特定の実施形態では、脂質低下治療レジメンの実施後、
対象は、上述のように、脂質パラメータを含む、対象の1つ又は複数の生化学的パラメー
タについて測定を行うために追加の評価を受けてもよい。対象は次いで、本明細書に記載
のRNAi剤を投与され得る。
RNAi剤の投与
発明の方法は、予防有効量又は治療有効量など、有効量のRNAi剤を対象に投与する工程
を含む。
「予防有効量」は、まだ状態の症状を経験又は呈していないものの、状態に罹るおそれ
のある対象に投与された場合に、状態又は1つ若しくは複数の状態の症状を予防又は改善
するのに十分なRNAi剤の量を含み得る。状態を改善することは、状態の経過を遅らせるこ
と、又は後に発症する状態の重症度を低減することを含む。「予防有効量」は、RNAi剤、
剤の投与方法、状態の危険度、及び病歴、年齢、体重、家族歴、遺伝子構成、もしあれば
先行又は併用の治療の種類、並びに治療される患者の他の個々の特徴に応じて異なり得る
。
「治療有効量」は、対象に投与されたときに、(例えば、既存の状態又は1つ若しくは複
数の状態の症状を軽減、改善又は維持することによって)状態の治療をもたらすのに十分
なRNAi剤の量を含み得る。「治療有効量」は、RNAi剤、剤の投与方法、状態の危険度、及
び病歴、年齢、体重、家族歴、遺伝子構成、病理過程のステージ、もしあれば先行又は併
用の治療の種類、及び治療される患者の他の個々の特徴に応じて異なり得る。
「ベースライン」は、治療が施される前など、治療を受けていない状態を指し得る。
RNAi剤は、固定用量として対象に投与され得る。「固定用量」(例えばmgでの用量)は、
体重などの任意の特定の対象に関連する因子にかかわらず、全ての対象に使用される用量
である。或いは、RNAi剤は、体重に基づく用量(例えばmg/kgでの用量)として対象に投与
されてもよく、これは、対象の体重に応じて変化するRNAi剤の用量である。対象が複数回
用量を受ける実施形態においては、RNAi剤は、固定用量と体重に基づく用量との組み合わ
せで投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は、約50mgから約800mg、約100mgから約800mg、約150
mgから約800mg、約200mgから約800mg、250mgから約800mg、約300mgから約800mg、約350mg
から約800mg、約400mgから約800mg、約450mgから約800mg、約500mgから約800mg、約550mg
から約800mg、約600mgから約800mg、約650mgから約800mg、約700mgから約800mg、約750mg
から約800mg、約50mgから約750mg、約100mgから約750mg、約150mgから約750mg、約200mg
から約750mg、約250mgから約750mg、約300mgから約750mg、約350mgから約750mg、約400mg
から約750mg、約450mgから約750mg、約500mgから約750mg、約550mgから約750mg、約600mg
から約750mg、約650mgから約750mg、約700mgから約750mg、約50mgから約700mg、約100mg
から約700mg、約150mgから約700mg、約200mgから約700mg、約250mgから約700mg、約300mg
から約700mg、約350mgから約700mg、約400mgから約700mg、約450mgから約700mg、約500mg
から約700mg、約550mgから約700mg、約600mgから約700mg、約650mgから約700mg、約50mg
から約650mg、約100mgから約650mg、約150mgから約650mg、約200mgから約650mg、約250mg
から約650mg、約300mgから約650mg、約350mgから約650mg、約400mgから約650mg、約450mg
から約650mg、約500mgから約650mg、約550mgから約650mg、約600mgから約650mg、約50mg
から約600mg、約100mgから約600mg、約150mgから約600mg、約200mgから約600mg、約250mg
から約600mg、約300mgから約600mg、約350mgから約600mg、約400mgから約600mg、約450mg
から約600mg、約500mgから約600mg、約550mgから約600mg、約50mgから約550mg、約100mg
から約550mg、約150mgから約550mg、約200mgから約550mg、約250mgから約550mg、約300mg
から約550mg、約350mgから約550mg、約400mgから約550mg、約450mgから約550mg、約500mg
から約550mg、約50mgから約500mg、約100mgから約500mg、約150mgから約500mg、約200mg
から約500mg、約250mgから約500mg、約300mgから約500mg、約350mgから約500mg、約400mg
から約500mg、約450mgから約500mg、約50mgから約450mg、約100mgから約450mg、約150mg
から約450mg、約200mgから約450mg、約250mgから約450mg、約300mgから約450mg、約350mg
から約450mg、約400mgから約450mg、約50mgから約400mg、約100mgから約400mg、約150mg
から約400mg、約200mgから約400mg、約250mgから約400mg、約300mgから約400mg、約350mg
から約400mg、約50mgから約350mg、約100mgから約350mg、約150mgから約350mg、約200mg
から約350mg、約250mgから約350mg、約300mgから約350mg、約50mgから約300mg、約100mg
から約300mg、約150mgから約300mg、約200mgから約300mg、又は約250mgから約300mgの固
定用量、例えば、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約2
25mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約
450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、
約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、又は約800mgの固定用量として対象に投
与される。先に列挙したものの中間の値及び範囲もまた、本発明の一部であることが意図
される。
RNAi剤は、例えば、一定の間隔で繰り返す複数回用量として投与され得る。例えば、RN
Ai剤は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間、約4
週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約
9か月、約10か月、約11か月、約12か月、約1年、約13か月、約14か月、約15か月、約16か
月、約17か月、約18か月、約19か月、約20か月、約21か月、約22か月、約23か月、約24か
月、又はそれ以上の間隔で、例えば慢性投与で対象に投与され得る。ある特定の実施形態
では、固定用量は年に1回又は複数回、すなわち、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、
9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22
回、23回、24回、又はより頻繁に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、固定用
量は、約4週間毎、約5週間毎、約6週間毎、約7週間毎、約8週間毎、約9週間毎、約10週間
毎、約11週間毎、約12週間毎、約13週間毎、約14週間毎、約15週間毎、約16週間毎、約17
週間毎、約18週間毎、約19週間毎、約20週間毎、約22週間毎、約24週間毎、約26週間毎、
約28週間毎、約30週間毎、約32週間毎、約34週間毎、約36週間毎、約38週間毎、約40週間
毎、約42週間毎、約44週間毎、約46週間毎、約48週間毎、約50週間毎、約52週間毎、又は
より長い期間毎に1回、対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、固定用量は、1日
1回、約2日に1回、約3日に1回、約4日に1回、約5日に1回、約6日に1回、約7日に1回、約8
日に1回、約9日に1回、約10日に1回、約11日に1回、約12日に1回、約13日に1回、約14日
に1回、約15日に1回、約16日に1回、約17日に1回、約18日に1回、約19日に1回、約20日に
1回、約30日に1回、約40日に1回、約50日に1回、約60日に1回、約70日に1回、約80日に1
回、約90日に1回、約100日に1回、約110日に1回、約120日に1回、約130日に1回、約140日
に1回、約150日に1回、約160日に1回、約170日に1回、約180日に1回、約190日に1回、約2
00日に1回、約210日に1回、約220日に1回、約230日に1回、約240日に1回、約250日に1回
、約260日に1回、約270日に1回、約280日に1回、約290日に1回、約300日に1回、約310日
に1回、約320日に1回、約330日に1回、約340日に1回、約350日に1回、約360日に1回、約3
65日又はそれより長い期間に1回、対象に投与され得る。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は、密に間隔をあけた投与の「負荷フェーズ」に続き
得る、RNAi剤がより長く間隔をあけて投与され得る「維持フェーズ」を含む投薬レジメン
で投与され得る。例えば、1か月間1週間に1回又は2週間に1回の投与後、投与が月に1回、
6か月又は1年又はそれより長い間、繰り返され得る(例えば慢性投与)。
いくつかの実施形態では、負荷フェーズは、最初の1週間、最初の2週間、最初の3週間
、最初の1か月などの間のRNAi剤の投与を含み得る。
ある特定の実施形態では、1回又は複数回の用量が負荷フェーズの間に投与され得る。
負荷フェーズは、1日目におけるRNAi剤の最初の投与と、次いで約1日、約2日、約3日、約
4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、
約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約30日、約40日、約50日、約60日、
約70日、約80日、約90日、約100日、約110日、約120日、約130日、約140日、約150日、約
160日、約170日、約180日、約190日、約200日、約210日、約220日、約230日、約240日、
約250日、260日、約270日、約280日、約290日、約300日、約310日、約320日、約330日、
約340日、約350日、約360日、約365日、又はそれより長くの後における1回又は複数回のR
NAi剤の投与とを含み得る。いくつかの実施形態において、負荷フェーズは、1日目におけ
るRNAi剤の投与と、次いで約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約
7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約13週間、約15週間、約20週間、約25週間、約26
週間、約30週間、約35週間、約40週間、約45週間、約50週間、約52週間、又はそれより長
くの後におけるRNAi剤の2回目の投与とを含み得る。ある特定の実施形態において、負荷
フェーズは、1日目におけるRNAi剤の投与と、次いで約1か月、約2か月、約3か月、約4か
月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約12か月、
又はそれより長くの後におけるRNAi剤の2回目の投与とを含み得る。いくつかの実施形態
では、負荷フェーズは、追加の用量のRNAi剤(すなわち、2回より多い用量)を含み得、そ
して各投与間の間隔は異なっていてもよい。
ある特定の実施形態において、RNA剤は、1日目に、そして再び90日目頃に投与され得る
。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は負荷フェーズ中に、約50mgから約800mg、約100mgか
ら約800mg、約150mgから約800mg、約200mgから約800mg、250mgから約800mg、約300mgから
約800mg、約350mgから約800mg、約400mgから約800mg、約450mgから約800mg、約500mgから
約800mg、約550mg、約800mg、約600mgから約800mg、約650mgから約800mg、約700mgから約
800mg、約750mgから約800mg、約50mgから約750mg、約100mgから約750mg、約150mgから約7
50mg、約200mgから約750mg、約250mgから約750mg、約300mgから約750mg、約350mgから約7
50mg、約400mgから約750mg、約450mgから約750mg、約500mgから約750mg、約550mgから約7
50mg、約600mgから約750mg、約650mgから約750mg、約700mgから約750mg、約50mgから約70
0mg、約100mgから約700mg、約150mgから約700mg、約200mgから約700mg、約250mgから約70
0mg、約300mgから約700mg、約350mgから約700mg、約400mgから約700mg、約450mgから約70
0mg、約500mgから約700mg、約550mgから約700mg、約600mgから約700mg、約650mgから約70
0mg、約50mgから約650mg、約100mgから約650mg、約150mgから約650mg、約200mgから約650
mg、約250mgから約650mg、約300mgから約650mg、約350mgから約650mg、約400mgから約650
mg、約450mgから約650mg、約500mgから約650mg、約550mgから約650mg、約600mgから約650
mg、約50mgから約600mg、約100mgから約600mg、約150mgから約600mg、約200mgから約600m
g、約250mgから約600mg、約300mgから約600mg、約350mgから約600mg、約400mgから約600m
g、約450mgから約600mg、約500mgから約600mg、約550mgから約600mg、約50mgから約550mg
、約100mgから約550mg、約150mgから約550mg、約200mgから約550mg、約250mgから約550mg
、約300mgから約550mg、約350mgから約550mg、約400mgから約550mg、約450mgから約550mg
、約500mgから約550mg、約50mgから約500mg、約100mgから約500mg、約150mgから約500mg
、約200mgから約500mg、約250mgから約500mg、約300mgから約500mg、約350mgから約500mg
、約400mgから約500mg、約450mgから約500mg、約50mgから約450mg、約100mgから約450mg
、約150mgから約450mg、約200mgから約450mg、約250mgから約450mg、約300mgから約450mg
、約350mgから約450mg、約400mgから約450mg、約50mgから約400mg、約100mgから約400mg
、約150mgから約400mg、約200mgから約400mg、約250mgから約400mg、約300mgから約400mg
、約350mgから約400mg、約50mgから約350mg、約100mgから約350mg、約150mgから約350mg
、約200mgから約350mg、約250mgから約350mg、約300mgから約350mg、約50mgから約300mg
、約100mgから約300mg、約150mgから約300mg、約200mgから約300mg、又は約250mgから約3
00mgの固定用量として、例えば、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg
、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400m
g、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625
mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、又は約800mgの固定用量
が対象に投与され得る。先に列挙したものの中間の値及び範囲もまた、本発明の一部であ
ることが意図される。
いくつかの実施形態では、負荷フェーズの間に投与される各用量のRNAi剤は、同じ投与
量でも、又は異なってもよい。
ある特定の実施形態において、RNAi剤は、1日目に約300mgの用量として、そして90日目
頃又は90日目に約300mgの用量として投与され得る。
ある特定の実施形態では、維持フェーズは、対象への1又は複数用量のRNAi剤の投与を
含み得る。投与は、月に1回、2か月に1回、3か月に1回、4か月に1回、5か月に1回、6か月
に1回、7か月に1回、8か月に1回、9か月に1回、10か月に1回、11か月に1回、12か月に1回
、1年に1回、13か月に1回、14か月に1回、15か月に1回、16か月に1回、17か月に1回、18
か月に1回、19に1回月、20か月に1回、21か月に1回、22か月に1回、23か月に1回、24か月
に1回、25か月に1回、26か月に1回、27か月に1回、28か月に1回、29に1回月、30か月に1
回、31か月に1回、32か月に1回、33か月に1回、34か月に1回、35か月に1回、36か月に1回
、37か月に1回、38か月に1回、39に1回月、40か月に1回、41か月に1回、42か月に1回、43
か月に1回、44か月に1回、45か月に1回、46か月に1回、47か月に1回、48か月に1回、又は
それより長くに1回であり得る。特定の一実施形態では、維持用量は、3か月に1回、又は6
か月に1回、又は9か月に1回、又は1年に1回投与される。
本発明の実施形態において、維持フェーズは、例えば、一定の間隔で繰り返す複数回用
量としてのRNAi剤の投与を含み得る。例えば、RNAi剤は、約1日、約2日、約3日、約4日、
約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4
か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約12か月
、約1年、約13か月、約14か月、約15か月、約16か月、約17か月、約18か月、約19か月、
約20か月、約21か月、約22か月、約23か月、約24か月、又はそれより長いの間隔で、例え
ば慢性投与で対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、固定用量は年に1回又は複
数回、すなわち、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、
14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、21回、22回、23回、24回、又はより頻繁に
対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、固定用量は、約4週間毎、約5週間毎、約
6週間毎、約7週間毎、約8週間毎、約9週間毎、約10週間毎、約11週間毎、約12週間毎、約
13週間毎、約14週間毎、約15週間毎、約16週間毎、約17週間毎、約18週間毎、約19週間毎
、約20週間毎、約22週間毎、約24週間毎、約26週間毎、約28週間毎、約30週間毎、約32週
間毎、約34週間毎、約36週間毎、約38週間毎、約40週間毎、約42週間毎、約44週間毎、約
46週間毎、約48週間毎、約50週間毎、約52週間毎、又はより長い間毎に1回、対象に投与
され得る。ある特定の実施形態では、固定用量は、1日1回、約2日に1回、約3日に1回、約
4日に1回、約5日に1回、約6日に1回、約7日に1回、約8日に1回、約9日に1回、約10日に1
回、約11日に1回、約12日に1回、約13日に1回、約14日に1回、約15日に1回、約16日に1回
、約17日に1回、約18日に1回、約19日に1回、約20日に1回、約30日に1回、約40日に1回、
約50日に1回、約60日に1回、約70日に1回、約80日に1回、約90日に1回、約100日に1回、
約110日に1回、約120日に1回、約130日に1回、約140日に1回、約150日に1回、約160日に1
回、約170日に1回、約180日に1回、約190日に1回、約200日に1回、約210日に1回、約220
日に1回、約230日に1回、約240日に1回、約250日に1回、約260日に1回、約270日に1回、
約280日に1回、約290日に1回、約300日に1回、約310日に1回、約320日に1回、約330日に1
回、約340日に1回、約350日に1回、約360日に1回、約365日又はそれより長い間に1回、対
象に投与され得る。
ある特定の実施形態では、維持フェーズは、約3か月毎、約4か月毎、約6か月毎、約9か
月毎、又は約1年毎における、対象へのRNAi剤の用量の投与を含み得る。
維持用量(1又は複数)は、負荷量(1又は複数)と同じでも、異なっていてもよい。例えば
、対象に投与される維持用量は、約25mgから約800mg、例えば約25mg、約50mg、約75mg、
約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、225mg、約250mg、約275mg、約300mg、
約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、
約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、725mg、約750mg、
約775mg、又は約800mgであり得る。先に列挙したものの中間の値及び範囲もまた、本発明
の一部であることが意図される。
ある特定の実施形態において、維持フェーズは、3か月毎、4か月毎、6か月毎、9か月毎
、又は毎年における300mg用量のRNAi剤の対象への投与を含み得る。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は、(1)RNAi剤が1日目及び90日目頃に300mg用量とし
て投与される負荷フェーズ;及び(2)RNAi剤が90日目頃の投与後、約6か月毎に300mgとして
投与される維持フェーズを含む投薬レジメンで投与されてもよい。
RNAi剤は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、気管支内、胸膜内、腹腔内、動脈内、リンパ
内、脳脊髄内、及びそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、当技術分
野において公知の任意の投与様式を用いて対象に投与され得る。好ましい実施形態におい
て、薬剤は皮下投与される。
いくつかの実施形態では、投与は蓄積注射を介する。蓄積注射は、皮下注射又は筋肉内
注射を含み得る。ある特定の実施形態において、蓄積注射は皮下注射である。
いくつかの実施形態では、投与はポンプを介する。ポンプは外部ポンプ又は外科的に埋
め込まれたポンプであり得る。ある特定の実施形態では、ポンプは皮下に移植された浸透
圧ポンプである。他の実施形態では、ポンプはインフュージョンポンプである。インフュ
ージョンポンプは、静脈内、皮下、動脈内、又は硬膜外インフュージョンのために使用さ
れ得る。ある特定の実施形態において、インフュージョンポンプは皮下インフュージョン
ポンプである。他の実施形態では、ポンプは、RNAi剤を肝臓に送達する外科的に埋め込ま
れたポンプである。
他の投与様式は、硬膜外、脳内、脳室内、鼻腔内、動脈内、心臓内、骨内注入、くも膜
下腔内、及び硝子体内、肺、経口、局所、気管内、表皮、又は経皮を含む。投与様式は、
局所治療が望ましいか全身治療が望ましいかに基づいて、及び、治療される領域に基づい
て選択され得る。投与経路及び投与部位は、標的化を増強するために選択され得る。
RNAi剤は、約1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13
分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、21分、22分、23分、24分、25分、26分
、27分、28分、29分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、又は60分間、又はそれ以上
などの期間にわたる静脈内注入によって投与され得る。投与は、例えば、毎週、隔週(す
なわち2週間毎)など、定期的に1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、又はそれより長い
間、繰り返されてもよい。初期治療レジメンの後、治療は、より少ない頻度で投与され得
る。例えば、1週間に1回又は2週間に1回、3か月間の投与後、投与は、6か月間又は1年間
又はそれより長い間、1か月に1回、繰り返され得る。
RNAi剤は、1つ又は複数の他の予防剤又は治療剤と組み合わせて投与されてもよい。RNA
i剤は、1つ若しくは複数の他の予防剤又は治療剤と同じ製剤中にあってもよく、或いはRN
Ai剤は、1つ若しくは複の他の予防剤又は治療剤とは異なる製剤中にあってもよい。RNAi
剤及び1つ若しくはの他の予防剤又は治療剤は、同時に、又は互いに短い期間内に、例え
ば、約1分以内、又は約5分以内、又は約15分以内、又は約30分以内、又は約60分以内、又
は約2時間以内、又は約3時間以内、又は約4時間以内、又は約6時間以内、又は約9時間以
内、又は約12時間以内、又は約15時間以内、又は約18時間以内、又は約24時間以内に投与
され得る。
1つ又は複数の他の予防剤又は治療剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症、又は脂質異常症などといった脂質障害を治療することが知られているものを含む。
例えば、1つ又は複数の他の予防剤又は治療剤は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、フィブラ
ート、胆汁酸封鎖剤、ナイアシン、抗血小板剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アン
ジオテンシンII受容体拮抗剤、アシルCoAコレステロールアセチルトランスフェラーゼ(AC
AT)阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールエステルトランスファータンパ
ク質(CETP)阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質(MTTP)阻害剤
、コレステロール調節剤、胆汁酸調節剤、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)アゴ
ニスト、遺伝子ベースの治療、複合血管保護剤(例えばアテロジェニクス社製のAGI-1067)
、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、アスピリン又はアスピリン様化合物、IBAT阻害剤、スク
アレンシンターゼ阻害剤、又は単球走化性タンパク質(MCP)-I阻害剤であり得る。さらな
る例として、1つ又は複数の他の予防剤又は治療剤は、例えば、アリロクマブ(プラレント
社)、エボロクマブ(レパタ社)、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンチズマブ、RG7
652、LY3015014、LPD1462、AX1、ALD1306、又はIg1-PA4など、抗PCSK9抗体であり得る。
RNAi剤を投与される対象
RNAi剤を投与される対象は、ヒト又は非ヒト動物であり得、ある特定の実施形態では脊
椎動物、そして特定の実施形態では哺乳動物であり得る。好ましい実施形態において、対
象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は成人である。いくつかの実施形態では
、対象は患者である。
対象は、約70mg/dl以上のベースラインLDL-Cレベルを有し得る。ある特定の実施形態に
おいて、ベースラインLDL-Cレベルは、約80mg/dl以上、又は約90mg/dl以上、又は約100mg
/dl以上、又は約110mg/dl以上、又は約120mg/dl以上、又は約130mg/dl以上、又は約140mg
/dl以上、又は約150mg/dl以上、又は約160mg/dl以上、又は約170mg/dl以上。又は約180mg
/dl以上、又は約190mg/dl以上、又は約200mg/dl以上、又は約210mg/dl以上、又は約220mg
/dl以上、又は約230mg/dl以上、又は約240mg/dl以上、又は約250mg/dl以上、又は約260mg
/dl以上、又は約270mg/dl以上、又は約280mg/dl以上、又は約290mg/dl以上、又は約300mg
/dl以上である。
いくつかの実施形態では、対象はLDL-Cの低下を必要とする。LDL-Cの低下を必要とし得
る対象は、約50mg/dl以上、又は約60mg/dl以上、又は約70mg/dl以上、又は約80mg/dl以上
、又は約90mg/dl以上、又は約100mg/dl以上、又は約110mg/dl以上、又は約120mg/dl以上
、又は約130mg/dl以上、又は約140mg/dl以上、又は約150mg/dl以上、又は約160mg/dl以上
、又は約170mg/dl以上、又は約180mg/dl以上、又は約190mg/dl以上、又は約200mg/dl以上
、又は約210mg/dl以上、又は約220mg/dl以上、又は約230mg/dl以上、又は約240mg/dl以上
、又は約250mg/dl以上、又は約260mg/dl以上、又は約270mg/dl以上、又は約280mg/dl以上
、又は約290mg/dl以上、又は約300mg/dl以上のLDL-Cレベルを有し得る。
いくつかの実施形態では、対象は活動性肝疾患を有していない。活動性肝疾患は、アラ
ニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び総ビリ
ルビンのうちの1つ又は複数の生化学的パラメータを測定することによって判定され得る
。生化学的パラメータは、ベースラインにおいて測定され得る。ある特定の実施形態では
、対象は、ULNの2倍(2×)以下のアラニンアミノトランスフェラーゼレベルを有し得る。
いくつかの態様において、対象は、約1.5×ULN、又はULNとほぼ同じ、又はULN未満のアラ
ニンアミノトランスフェラーゼレベルを有し得る。
いくつかの実施形態において、対象は、ULNの2倍(2×)以下のアスパラギン酸アミノト
ランスフェラーゼレベルを有し得る。ある特定の実施形態では、対象は、約1.5×ULN、又
はULNとほぼ同じ、又はULN未満のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを有し
得る。
いくつかの実施形態では、対象は、1.5×ULN以下の総ビリルビンレベルを有し得る。あ
る特定の態様において、対象は、ULNとほぼ同じ、又はULN未満の総ビリルビンレベルを有
し得る。
或いは、対象は活動性肝疾患を有していてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、
約2.5×ULN、又は約3×ULN、又は約3.5×ULN、又は約4×ULN、又はそれ超など、ULNの2倍
(2×)を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼレベルを有し得る。いくつかの実施形
態では、対象は、約2.5×ULN、又は約3×ULN、又は約3.5×ULN、又は約4×ULN、又はそれ
超など、ULNの2倍(2×)を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを有し
得る。ある特定の実施形態では、対象は、約2×ULN、約2.5×ULN、又は約3×ULN、又は約
3.5×ULN、又は約4×ULN、又はそれ超など、1.5×ULN を超える総ビリルビンレベルを有
し得る。
アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び
総ビリルビンのULNは、当業者には理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、対象は、バックグラウンド脂質低下療法を受けていてもよい
。対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法を受け続けてもよ
く、又は対象は、バックグラウンド脂質低下療法を中止してもよい。ある特定の実施形態
において、バックグラウンド脂質低下療法はスタチンであり得、その例は、アトルバスタ
チン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンを含むが、これらに限定はされない。対象は、
最大限に許容されるスタチン療法を受けていてもよい;スタチンの最大投与量は、当技術
分野において公知である。
いくつかの実施形態では、対象は、エゼチミブ、LDLアフェレーシス、胆汁酸封鎖剤、
ニコチン酸、及びフィブラートなど、別の種類の脂質低下療法を受けていてもよい。
他の実施形態では、対象は、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない。
ある特定の実施形態では、対象は、食事療法、例えば脂質レベルを改善するように設計
された食事療法を受けていてもよい。そのような食事療法は、当技術分野において公知で
ある。例えば、脂質レベルを改善するように設計された食事療法は、赤身の肉を食べるこ
と;肉から脂肪を取り除くこと;揚げ物又は高脂肪のソースを食べないこと;卵黄を食べな
いこと;スキムミルク又は1%牛乳、低脂肪フローズンヨーグルト、低脂肪アイスクリーム
、及び低脂肪チーズなど、低脂肪乳製品を用いること;及び果物や野菜など、繊維源とな
る食品を食べることを含み得る。
対象は、約400mg/dl以下のトリグリセリドレベルを有し得る。例えば、対象は、約380m
g/dl、又は約360mg/dl、又は約340mg/dl、又は約320mg/dl、又は約300mg/dl、又は約280m
g/dl、又は約260mg/dl、又は約240mg/dl、又は約220mg/dl、又は約200mg/dl、又は約180m
g/dl、又は約160mg/dl、又は約140mg/dl、又は約120mg/dl、又は約100mg/dl、又は約80mg
/dl、又は約60mg/dlのベースライントリグリセリドレベルを有し得る。
他の実施形態では、対象は、約400mg/dl超のトリグリセリドレベルを有し得る。例えば
、対象は、約420mg/dl、又は約440mg/dl、又は約460mg/dl、又は約480mg/dl、又は約500m
g/dl、又は約520mg/dl、又は約540mg/dl、又は約560mg/dl、又は約580mg/dl、又は約600m
g/dlのベースライントリグリセリドレベルを有し得る。
いくつかの実施形態では、トリグリセリドレベルはベースラインで測定される。
対象は、少なくとも約30ml/分の推算糸球体濾過量(eGFR)を有し得る。例えば、eGFRは
、約30ml/分、又は約35ml/分、又は約40ml/分、又は約45ml/分、又は約50ml/分、又はそ
れ超であり得る。
いくつかの実施形態において、対象は、高コレステロール血症など、高脂血症を有する
。ある特定の実施形態において、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有
する。他の実施形態において、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する
。
或いは、対象は、約25ml/分、又は約20ml/分、又は約15ml/分のeGFRなど、約30ml/分未
満のeGFRを有していてもよい。
いくつかの実施形態では、eGFRはベースラインで測定される。
対象は、治療されていないか又は適切に若しくは全く対処されていない2型糖尿病など
、十分に管理されていない2型糖尿病を有していなくともよい。十分に管理されていない
糖尿病は、少なくとも約10%の糖化ヘモグロビンA1cレベルによって特定され得る。したが
って、対象は、約10%未満、例えば約9%、又は約8%、又は約7%、又は約6%、又は約5%、又
はそれ未満の糖化ヘモグロビンA1cレベルを有し得る。
他の実施形態では、対象は、十分に管理されていない2型糖尿病を有し得、これは、例
えば約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%を超える、少なくとも約10%の糖化ヘモグ
ロビンA1cレベルによって証明され得る。
いくつかの実施形態では、糖化ヘモグロビンA1cレベルはベースラインで測定される。
対象は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によってクラスII、III、又はIVとして特徴付け
られる心不全を有していなくともよい。或いは、対象は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)に
よりクラスII、III、又はIVとして特徴付けられる心不全を患っていてもよい。
対象は、約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又はそれ超など、30%以上の心室
駆出率を有し得る。他の実施形態では、対象は、約25%、又は約20%、又は約15%、又はそ
れ未満の心室駆出率など、30%未満の心室駆出率を有し得る。心室駆出率は、ベースライ
ンの測定値として測定されてもよく、又は以前に測定された最後の既知の心室駆出率であ
ってもよい。
対象は、RNAi剤の投与の6か月以内に主要心臓有害イベントを経験しなくてもよい。主
要心臓有害イベントは、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再発性虚血、脳卒中、症候
性肺塞栓症、及び出血を含むが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態では、主
要心臓有害イベントは、RNAi剤の投与の約7か月以内、約8か月以内、約9か月以内、約10
か月以内、約11か月以内、約12か月以内、約18か月以内、約24か月以内、約30か月以内、
約36か月以内、又はより長い期間内に生じておらず、これには、重大な心臓イベントが発
生していないことも含まれる。代替的な実施形態では、対象は、約5か月以内、又は約4か
月以内、又は約3か月以内、又は約2か月以内、又は約1か月以内、又は約4週間以内、又は
約3週間以内、又は約2週間以内、又は約1週間以内、又はそれより早い時期を含む、RNAi
剤の投与の6か月以内に主要心臓イベントを経験していてもよい。
対象は、重度の高血圧症を有していなくともよい。いくつかの実施形態では、重度の高
血圧症は、約190mmHg、又は約200mmHg、又は約220mmHg、又は約240mmHg、又は約260mmHg
、又は約280mmHg、又は約300mmHg、又はそれを超える収縮期血圧など、約180mmHgを超え
る収縮期血圧;並びに/又は、約120mmHg、又は約140mmHg、又は約160mmHg、又は約180mmHg
、又は約200mmHg、又は約220mmHg、又は約240mmHg、又はそれを超えるの拡張期血圧など
、約110mmHgを超える拡張期血圧によって特定され得る。ある特定の実施形態では、対象
は、管理されていない重度の高血圧症を有していなくともよい。管理されていない重度の
高血圧症は、抗高血圧療法にもかかわらず、約180mmHgを超える収縮期血圧及び/又は約11
0mmHgを超える拡張期血圧によって特定され得る。或いは、対象は、重度の高血圧症及び/
又は管理されていない重度の高血圧症を有し得る。
いくつかの実施形態では、血圧はベースラインで測定される。
対象は、いかなる出血性脳卒中の既往歴を有さなくともよい。或いは、対象は、出血性
脳卒中を経験していてもよい。
対象は、約4か月以内、又は約5か月以内、又は約6か月以内、又は約7か月以内、又は約
8か月以内、又は約9か月以内、又は約10か月以内、又は約11か月以内、又は約12か月以内
、又はそれより長い期間内を含む、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有していなく
ともよい。他の実施形態では、対象は、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有してい
てもよいが、心不整脈は、例えば投薬によって又は切除によって管理されている。或いは
、対象は、3か月以内に、例えば投薬又は切除によって管理されていない心不整脈を有し
ていてもよい。
ある特定の実施形態において、対象は、以下のうちの1つ又は複数を有し得る:心筋梗塞
、安定又は不安定狭心症、冠動脈又は他の動脈の血行再建術、脳卒中、一過性虚血性発作
、又はアテローム性動脈硬化起源の末梢動脈疾患の病歴を有すること;男性であること;心
疾患、ASCVD、又はASCVDとリスクが同等な状態の家族歴を有すること;喫煙習慣があるこ
と;身体的に活動的でないこと;高血圧を有すること;血中コレステロールが高いこと;糖尿
病及び前糖尿病状態を有すること;太りすぎ又は肥満であること;妊娠中における子癇前症
の病歴があること; 管理できないストレスや怒りを有すること;閉経後であること;例え
ば塩分、飽和脂肪、トランス脂肪、コレステロール、及び/又は精製糖を多く含む食事な
どの不健康な食事;55歳以上であること;睡眠時無呼吸を有すること;貧血であること;又は
それらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、対象は、例えば、アルツハイマー病、認知症、記憶喪失
などと、認知機能障害を有し得る。いくつかの実施形態では、対象はいかなる認知機能障
害を有していない。
RNAi剤
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
ある。アンチセンス鎖は、配列番号1のヌクレオチド配列、すなわち5'-ACAAAAGCAAAACAGG
UCUAGAA-3'を含む。センス鎖は、配列番号2のヌクレオチド配列、すなわち5'-CUAGACCUGU
TUUGCUUUUGU-3'を含む。
本発明の実施形態において、アンチセンス鎖上の少なくとも1つのヌクレオチド、アン
チセンス鎖上の少なくとも1つのヌクレオチド、又はアンチセンス鎖とセンス鎖との両方
の少なくとも1つのヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では
、アンチセンス鎖の実質的に全てのヌクレオチド、センス鎖の実質的に全てのヌクレオチ
ド、又はアンチセンス鎖とセンス鎖との両方の実質的に全てのヌクレオチドが、修飾ヌク
レオチドである。ある特定の実施形態では、アンチセンス鎖の全ヌクレオチド、センス鎖
の全ヌクレオチド、又はアンチセンス鎖とセンス鎖との両方の全ヌクレオチドが、修飾ヌ
クレオチドである。
ヌクレオチドに対する修飾は、当技術分野において公知の技術及び方法を用いて行われ
得る。修飾は、2016年8月25日に出願されたPCT出願第PCT/US2016/048666号及び2015年6月
5日に出願された米国出願第14/650,128号に記載されているものを含み得、これらは、参
照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、アンチセンス鎖又はセンス鎖の1つ又は複数のヌクレオ
チドは、2'-O-メチル(2'-OMe)又は2'-フルオロ(2'-F)修飾されていてもよい。ある特定の
実施形態において、アンチセンス鎖又はセンス鎖の1つ又は複数のヌクレオチドは、3'-5'
-ホスホジエステル連結を介して接続されていてもよい。
いくつかの実施形態では、二本鎖リボ核酸は、リガンドを含む。ある特定の実施形態で
は、リガンドは、二本鎖リボ核酸のセンス鎖の3'末端にコンジュゲートされている。リガ
ンドの例は、2016年8月25日に出願されたPCT出願第PCT/US2016/048666号及び2015年6月5
日に出願された米国出願第14/650,128号に記載されており、これらは参照により本明細書
に組み込まれる。ある特定の実施形態において、リガンドは、N-アセチルガラクトサミン
(GalNAc)誘導体である。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は、5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3'(
配列番号3)のヌクレオチド配列のアンチセンス鎖及び5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3'
(配列番号4)のヌクレオチド配列のセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、ここで、a、g
、c及びuは、2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C又はUであり;Af、Gf、Cf又はUfは、2'-フルオ
ロA、G、C又はUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結で
ある。二本鎖リボ核酸は、共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する。
いくつかの実施形態では、RNAi剤は図1に示される通りである。
RNAi剤は、「ネイキッド」形態又は「遊離RNA」の形態であり得る。「ネイキッド」形
態は、医薬組成物が存在しないことを指す。例えば、ネイキッドRNAi剤は、例えば、酢酸
、クエン酸、プロラミン、炭酸、若しくはリン酸、又はそれらの組み合わせを含み得る適
切な緩衝液中にあってもよい。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝食塩水(P
BS)である。RNAi剤を含有する緩衝液のpH及び浸透圧は、それが対象への投与に適するよ
うに調整され得る。ある特定の実施形態では、RNAi剤は、注射用水中にあってもよい。
或いは、RNAi剤は、RNAi剤と1つ又は複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成
物中に製剤化され得る。医薬組成物は、送達様式に基づき製剤化され得る。例えば、組成
物は、例えば静脈内、動脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内注射又は注入による非経口送
達による全身投与用に製剤化されてもよく;又は、組成物は、例えば、連続ポンプ注入な
どの脳内注入による、脳実質内への直接送達用に製剤化されてもよく;又は、組成物は製
剤化され得る。或いは、組成物は、経口投与;(例えば経皮パッチ剤による)局所投与;例え
ば、噴霧器によるものを含む、散剤又はエアロゾル剤の吸入又は通気による肺投与;気管
内投与;鼻腔内投与;表皮投与;又は経皮投与用に製剤化され得る。
非経口、実質内(脳内)、髄腔内、脳室内又は肝内投与のための組成物及び製剤は、緩衝
剤、希釈剤並びに、浸透促進剤、担体化合物及び他の薬学的に許容される担体又は賦形剤
などといった他の適切な添加剤も含むことができる滅菌溶液を含み得るが、これらに限定
はされない。経口投与用の組成物及び製剤は、散剤又は粒剤、マイクロ粒子、ナノ粒子、
水性又は非水性溶媒中の懸濁剤又は剤液、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤
又はミニタブレット剤を含み得るが、これらに限定はされない。増粘剤、香味剤、希釈剤
、乳化剤、分散助剤又は結合剤もまた使用され得る。局所投与用の医薬組成物及び製剤は
、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤
、液体剤及び散剤を含み得るが、これらに限定はされない。本発明の医薬組成物はまた、
液剤、乳濁液剤、及びリポソーム含有製剤も含み得るが、これらに限定はされない。組成
物は、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、及び浣
腸剤を含むが、これらに限定はされない様々な形態に製剤化され得る。
薬学的に許容される担体及び特定の組成物の例は、2016年8月25日に出願されたPCT出願
第PCT/US2016/048666号及び2015年6月5日に出願された米国出願第14/650,128号に記載さ
れており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、RNAi剤は、投与が約50mgから約800mg、約100mgから約800mg
、約150mgから約800mg、約200mgから約800mg、250mgから約800mg、約300mgから約800mg、
約350mgから約800mg、約400mgから約800mg、約450mgから約800mg、約500mgから約800mg、
約550mgから約800mg、約600mgから約800mg、約650mgから約800mg、約700mgから約800mg、
約750mgから約800mg、約50mgから約750mg、約100mgから約750mg、約150mgから約750mg、
約200mgから約750mg、約250mgから約750mg、約300mgから約750mg、約350mgから約750mg、
約400mgから約750mg、約450mgから約750mg、約500mgから約750mg、約550mgから約750mg、
約600mgから約750mg、約650mgから約750mg、約700mgから約750mg、約50mgから約700mg、
約100mgから約700mg、約150mgから約700mg、約200mgから約700mg、約250mgから約700mg、
約300mgから約700mg、約350mgから約700mg、約400mgから約700mg、約450mgから約700mg、
約500mgから約700mg、約550mgから約700mg、約600mgから約700mg、約650mgから約700mg、
約50mgから約650mg、約100mgから約650mg、約150mgから約650mg、約200mgから約650mg、
約250mgから約650mg、約300mgから約650mg、約350mgから約650mg、約400mgから約650mg、
約450mgから約650mg、約500mgから約650mg、約550mgから約650mg、約600mgから約650mg、
約50mgから約600mg、約100mgから約600mg、約150mgから約600mg、約200mgから約600mg、
約250mgから約600mg、約300mgから約600mg、約350mgから約600mg、約400mgから約600mg、
約450mgから約600mg、約500mgから約600mg、約550mgから約600mg、約50mgから約550mg、
約100mgから約550mg、約150mgから約550mg、約200mgから約550mg、約250mgから約550mg、
約300mgから約550mg、約350mgから約550mg、約400mgから約550mg、約450mgから約550mg、
約500mgから約550mg、約50mgから約500mg、約100mgから約500mg、約150mgから約500mg、
約200mgから約500mg、約250mgから約500mg、約300mgから約500mg、約350mgから約500mg、
約400mgから約500mg、約450mgから約500mg、約50mgから約450mg、約100mgから約450mg、
約150mgから約450mg、約200mgから約450mg、約250mgから約450mg、約300mgから約450mg、
約350mgから約450mg、約400mgから約450mg、約50mgから約400mg、約100mgから約400mg、
約150mgから約400mg、約200mgから約400mg、約250mgから約400mg、約300mgから約400mg、
約350mgから約400mg、約50mgから約350mg、約100mgから約350mg、約150mgから約350mg、
約200mgから約350mg、約250mgから約350mg、約300mgから約350mg、約50mgから約300mg、
約100mgから約300mg、約150mgから約300mg、約200mgから約300mg、又は約250mgから約300
mgの固定用量、例えば、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200m
g、約225mg、約250mg、約275mg、300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg
、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650m
g、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、又は約800mgの固定用量を送達する
ように適切な濃度で製剤化され得る。先に列挙したものの中間の値及び範囲もまた、本発
明の一部であることが意図される。
いくつかの実施形態では、RNAi剤は、約1.0ml、約1.1ml、約1.2ml、約1.3ml、約1.4ml
、約1.5ml、約1.6ml、約1.7ml、約1.8ml、約1.9ml、又は約2.0mlの医薬組成物など、適切
な体積の組成物が対象に投与されるように、適切な濃度で製剤化され得る。例えば、一実
施形態では、RNAi剤は、対象への約1.5mlの製剤の投与が300mgの固定用量の薬剤を提供す
るように、約200mg/mlで適切な医薬製剤中に製剤化される。
特に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本
発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本
明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献、並びに配列表
及び図面は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含め、
本明細書が優先するものとする。加えて、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定
することは意図していない。
心血管リスクが高くLDL-Cが上昇している患者において、単回又は複数回の皮下注射と
して投与される異なる用量のRNAi剤の効果を比較するためのプラセボ対照、二重盲検、無
作為化試験が行われた。
方法
RNAi剤は、5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3'(配列番号3)のヌクレオチド
配列のアンチセンス鎖及び5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3'(配列番号4)のヌクレオチ
ド配列のセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、ここで、a、g、c及びuは、2'-O-メチル(
2'-OMe)A、G、C又はUであり;Af、Gf、Cf又はUfは、2'-フルオロA、G、C又はUであり; dT
は2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であった。二本鎖リボ核酸は
、共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有していた。
主要な目的は、180日目におけるLDL-Cレベルに対するRNAi剤治療の効果を評価すること
であった。二次的な目的は、以下に対するRNAi剤の効果を評価することであった:(i)90日
目におけるLDL-Cレベル;(ii)他の時点におけるLDL-Cレベル;(iii)経時的なPCSK9レベル;(
iv)他の脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質;(v)予め特定された全体的脂質ガイ
ドラインを達成している患者の割合;(vi)異なる用量に対する個々の反応性;(vii)異なる
用量の脂質低下効果の持続期間;及び(viii)RNAi剤の安全性及び耐容性プロファイル。本
試験では、以下に対するRNAi剤の効果も収集/評価された:(a)心血管死、致命的でない心
筋梗塞、蘇生心停止、及び致命的でない脳卒中(虚血性及び出血性)など、心血管イベント
;及び(b)RNAi剤に対する抗薬物抗体。
本試験は、ASCVD又はASCVDとリスクが同等な状態(例えば、糖尿病及び家族性高コレス
テロール血症)及び上昇したLDL-Cを有する501例の患者を含んだ。患者は、無作為化に先
立ち、以下の選択基準の全てを満たしている場合に含められた:
(a)年齢18歳以上の男性又は女性の患者;
(b)ASCVD又はASCVDとリスクが同等な状態(症候性アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病
、家族性高コレステロール血症、フラミンガムリスクスコア*又は同等な方法により評価
された心血管イベントの10年リスクが、100mg/dl未満の目標LDL-Cを有する患者を含む)の
病歴;
(c)スクリーニング時において、ASCVD患者については、血清LDL-C≧1.8mmol/l(≧70mg/
dl)、又はASCVDとリスクが同等な状態の患者については、血清LDL-C≧2.6mmol/l(≧100mg
/dl);
(d)スクリーニング時において、空腹時トリグリセリド<4.52mmol/l(<400mg/dl);
(e)標準化された各地の臨床方法論を用いて推算糸球体濾過量(eGFR)により計算された
糸球体濾過量>30ml/分;
(f)スタチンを服用している患者は、最大限に許容される用量を服用しているべき(治験
責任医師(investigator)の判断);
(g)脂質低下療法(スタチン及び/又はエゼチミブなど)を受けている患者は、スクリーニ
ングの前30日以上、安定して服用しているべきであり、試験参加中における薬剤又は用量
の変更の予定がないこと;及び
(h)任意の試験に関連した手順の開始前にインフォームドコンセントを与える意思があ
り、且つそれが可能であり、必要とされるあらゆる試験手順に従う意思があること。
*フラミンガムリスクスコア>20%
患者は、無作為化の直前において、以下の除外基準のいずれかが当てはまる場合、試験
から除外された:
(a)臨床試験への参加を妨げる可能性がある、及び/又は患者が臨床試験に参加した場合
、有意なリスクにさらされるおそれのある(治験責任医師[又は治験分担医師(delegate)]
の判断による)、管理されていない若しくは重篤な疾患、又は医学的若しくは外科的状態;
(b)治験責任医師(又は治験分担医師)の意見において、臨床試験結果の解釈を妨げる可
能性がある既知の基礎疾患、又は外科的、身体的、又は医学的状態;
(c)ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III又はIVの心不全、又は最新の既知の左室
駆出率<30%;
(d)投薬又は切除によって管理されていない、無作為化前3か月以内における心不整脈;
(e)あらゆる出血性脳卒中の既往歴;
(f)無作為化前6か月以内における主要有害心臓イベント;
(g)管理されていない重度の高血圧症:抗高血圧療法にもかかわらず、無作為化前の収縮
期血圧>180mmHg、又は拡張期血圧>110mmHg;
(h)管理が十分でない2型糖尿病、すなわち、無作為化前における糖化ヘモグロビンA1c(
HbA1c)>10.0%;
(i)任意の既知の目下の肝臓の感染性、腫瘍性、若しくは代謝性の病態として定義され
る活動性肝疾患、又は、少なくとも1週間の間隔で繰り返された測定により確認されたス
クリーニング時の原因不明のアラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼのULNの2倍を超える上昇、若しくは総ビリルビンのULNの1.5倍を超え
る上昇;
(j)患者の平均余命が試験の期間より短い重篤な併存疾患(例えば、急性全身性感染、が
ん、又はその他の重篤な病気);これは、スクリーニングの5年より前に発生した治療済み
基底細胞癌を除く、あらゆるがんを含む;
(k)妊娠中若しくは授乳中、又は妊娠の可能性があり、少なくとも2つの避妊法(経口避
妊薬、バリア法、承認された避妊用インプラント、長期注射避妊薬、子宮内デバイス又は
卵管結紮)を使用することを望まない女性**;最後の月経から1年以上として定義される閉
経後2年超で、且つ、もし55歳未満の場合は、無作為化の24時間以内に妊娠検査が陰性で
ある女性、又は外科的不妊術を受けた女性は、この除外から免除される;
(l)試験期間全体を通して容認できる避妊方法(すなわち、殺精子剤入りコンドーム)を
使用することを望まない男性;
(m)アルコール及び/又は薬物乱用の既知の経歴;
(n)30日又は5半減期のいずれか長いほうの期間内における、他の治験薬又はデバイスに
よる治療;
(o)試験期間中における他の治験薬又はデバイスの使用;
(p)限定されるものではないが、以下のような、治験責任医師にとって、試験の実施を
妨げ得る任意の状態:
(i)治験責任医師と意思疎通できない、又は協力することができない患者を含む、本
試験にとり不適切な状態;
(ii)プロトコールの要件、指示及び試験に関連した制限、試験の性質、範囲、及び起
こりうる結果を理解できない(薬物乱用又はアルコール依存のために協力が疑わしい患者
を含む);
(iii)プロトコールの要件、指示、及び試験に関連した制限を順守しそうにない(例え
ば、協力的でない態度、来院による追跡調査のために再来院できない、及び試験を完了で
きそうにない状態);
(iv)治験責任医師の意見において、試験に参加することにより患者のリスクを高める
と思われるあらゆる医学的又は外科的状態;
(v)試験の実施に直接関与している誰か、又は近親者が関与している;
(vi)あらゆる既知の認知障害(例えば、アルツハイマー病);並びに
(q)PCSK9に対するモノクローナル抗体による以前の又は現在の治療(スクリーニングの9
0日以内)。
**試験の全期間中
患者はスクリーニングされ、6つのRNAi剤群とプラセボ群に無作為に分けられた。治療
の割当ては、国によって、及びスタチン又は他の脂質修飾療法の現在の使用によって層別
化された。各患者は、(i)1日目のみにおけるRNAi剤若しくはプラセボの1回又は2回の注射
、或いは(ii)1日目における1回の注射及び90日目におけるRNAi剤若しくはプラセボの2回
目の注射を受けた。
試験デザインの概要が図2に示されている。1日目に、全ての適格患者が無作為化され、
RNAi剤又はプラセボの最初の皮下投与を受けた。RNAi剤は、単回皮下注射(用量:200mg、3
00mg)又は2回の注射(用量:500mg)のいずれかとして投与された。第2の用量を受けるよう
に無作為化された患者は、90日目にRNAi剤又はプラセボの2回目の注射を受けた。
プラセボは、食塩水の1回又は2回の皮下注射として投与された。プラセボの体積は、各
用量及び注射レジメン内でRNAi剤の体積と一致させられたが、注射レジメン間では一致さ
せなかった。例えば、200mg用量のプラセボ群は1.0mlのプラセボを受けたが、300mg用量
のプラセボ群は1.5mlのプラセボを受けた。
試験における患者の関与期間は、スクリーニング、試験薬の投与、単回又は複数回の注
射の経過、及び210日目までの追跡期間を含め、およそ224日であった。追加の追跡調査が
必要であった場合の関与の最大期間は374日であった。LDL-Cレベルが開始レベルの20%欠
損以内に戻らなかった患者を除いて、試験終了時評価が210日目に行われた;これらの患者
は、210日目に評価され、その後、360日目まで、又はLDL-Cが開始レベルの20%欠損以内に
戻るまで(どちらか先に起こるまで)、30日毎に来院による追跡調査が行われた。
単回用量群(1日目に1回又は2回の注射)では、患者は以下のスケジュールに従った:
(a)スクリーニング:第-14日目から第-1日目
(b)無作為化、治験薬の開始:1日目
(c)治療フェーズ:1日目
(d)追跡調査:
(i)追跡調査:2日目から第210日;210日目のEOS
(ii)追加の追跡調査(LDL-Cレベルがベースライン値の80%を超えて回復しなかった患
者の場合;患者は、このレベルに達するまで、又は360日目まで、追跡調査のために毎月再
来院することになる):240日目、270日目、300日目、330日目、及び360日目。
2回用量群(1日目及び90日目の各日に1回の注射)では、患者は以下のスケジュールに従
った:
(a)スクリーニング:第-14日目から第-1日目
(b)無作為化、治験薬の開始:1日目
(c)治療フェーズ:1日目から90日目
(d)追跡調査:
(i)追跡調査:91日目から第210日;210日目のEOS
(ii)追加の追跡調査(LDL-Cレベルがベースライン値の80%を超えて回復しなかった患
者の場合;患者は、このレベルに達するまで、又は360日目まで、追跡調査のために毎月再
来院することになる):240日目、270日目、300日目、330日目、及び360日目。
主要エンドポイントは、ベースラインから180日目までのLDL-Cのパーセンテージ変化を
決定することにより評価された。
二次エンドポイントは、(i)ベースラインから90日目までのLDL-Cのパーセンテージ変化
;(ii)ベースラインから14日目、30日目、60日目、120日目、150日目、及び210日目までの
LDL-Cのパーセンテージ変化;(iii)180日目及び210日目におけるLDL-Cがベースライン値の
80%を超える患者の各群における割合;(iv)治療された患者がベースラインの80%以上のLDL
-C又はPCSK9タンパク質に戻るまでの期間;(v)90日目、120日目、及び180日目において、
治療によりLDL-Cレベルが25mg/dl未満、50mg/dl未満、70mg/dl未満、及び100mg/dl未満に
達した患者の数として定義される個々の反応性;(vi)90日目、120日目、及び180日目にお
いて、ベースラインから50%以上のLDL-C低減を有する患者の各群における割合;(vii)ベー
スラインから14日目、30日目、60日目、90日目、104日目、120日目、150日目、180日目、
及び210日目までのPCSK9レベルのパーセンテージ変化;(viii)その後の各来院時から210日
目までにおける、ベースラインからの他の脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質の
パーセンテージ変化;及び(ix)ASCVDリスクのレベルについて全体的な脂質修飾目標を達成
した各群における患者の割合を決定することによって評価された。
有効性の評価は、総コレステロール、トリグリセリド、HDL-C、非HDL-C、VLDL-C、Apo-
A1、Apo-B、Lp(a)、CRP、及びPCSK9を含む、LDL-C脂質及びリポタンパク質のレベルに対
するRNAi剤の効果の測定を含んでいた。
有害事象、重篤な有害事象、バイタルサイン、臨床検査値(血液検査、凝固検査、化学
的検査、及び尿検査)、及び心電図(ECG)が、EOSの来院(210日目)まで、特定の来院時に収
集された。追加の毎月の追跡調査のための来院の間に、有害事象、重篤な有害事象、及び
臨床検査値が引き続き評価された(LDL-Cレベルがベースライン値の80%を超えて回復しな
かった患者の場合)。心血管イベントは、心血管死、致命的でない心筋梗塞、主要冠動脈
イベント(CHDによる死亡、蘇生心停止、致命的でない心筋梗塞)、虚血性脳卒中、及び出
血性脳卒中など、心血管イベントに関する情報のまとめについて有害事象として報告され
た。
加えて、抗薬物抗体がRNAi剤について評価された。抗薬物抗体の形成は、1日目(注射の
前及び4時間後)、及び30日目、60日目、90日目、120日目、150日目、180日目(150日目及
び180日目は、第2の用量のRNAi剤を受けた患者においてのみ)、及び210日目において、又
は試験期間内に抗薬物抗体応答が陰性になるまで、評価された。LDL-Cレベルがベースラ
イン値の80%より上に戻っていない患者については、LDL-Cが正常限度に戻ったとき、又は
1年の来院による追跡調査のいずれかに抗薬物抗体の形成が評価された。
独立したデータモニタリング委員会(DMC)が、最初の40名の患者がRNAi剤又はプラセボ
の最初の注射を受けて14日目の来院による追跡調査を完了した後からの安全性データを検
討した。その後、DMCは試験終了まで2か月毎に安全性データを検討した。
主要エンドポイントは、ベースラインから180日目までの最小二乗平均パーセンテージ
変化として分析された。これは、試験群、ベースライン値、予定された来院による追跡調
査、及び試験群と予定された来院との相互作用を含む、反復測定線形効果モデルにより計
算された。分析は、各来院時の治療を固定効果として、及び患者をランダム効果として組
み込んだ自己回帰分散構造を用いて、SASソフトウェアにおいてPROC MIXED手順を使用し
て行われた。主要エンドポイント及び二次エンドポイントの両方について、6つのRNAi剤
群とプラセボ比較群との間の比較のためにダネット検定を使用し、P値が多重比較につい
て調整された。各投与ストラテジー、すなわち単回用量及び2回用量について、別々の分
析が行われた。両側検定でのタイプI誤差の有意水準は0.05であった。
少なくとも1回用量のRNAi剤又はプラセボを投与された全ての患者が安全性分析に含め
られた(安全性集団)。予め特定された修正治療企図集団は、少なくとも1回用量の治験剤
を投与され、ベースライン及び180日目の追跡LDL-Cレベル測定値の両方が利用可能であっ
た、全ての無作為に割り当てられた患者として定義された。治療企図解析は、データが欠
けている患者については、帰属を用いて行われた。
時間経過データは、95%信頼区間の平均として示されている。患者間の応答の変動は、
ウォーターフォールプロットによりグラフで示されている。分析は、SASソフトウェア、
バージョン9.2以上(SASインスティテュート社)を用いて行われた。
結果
Table 1(表1)及びTable 2(表2)に示されているベースラインの人口統計及び病歴は、患
者のバランスが十分とれていたことを実証している。試験時において、73%の患者がスタ
チン療法を受けており、31%がエゼチミブを服用していた。
1日目のRNAi剤の単回投与は、全ての用量にわたって、30日目にベースラインよりも44.
5%～51.5%低い範囲のLDL-Cの平均低減をもたらし(図3及び図4参照)、およそ60日目に最下
点を示した。図3に示されるように、200-mg用量のRNAi剤の単回投与は、30日目、60日目
、及び90日目にベースラインより40%超、LDL-Cを低下させ、そして270日目まで25%低下さ
せていた。300-mg用量及び500-mg用量のRNAi剤の単回投与は、15日目から150日目までベ
ースラインより40%超、LDL-Cを低下させ、そして270日目まで30%低下させていた(図3)。
各RNAi剤用量強度について、LDL-Cは360日目までベースラインよりも20%を超えて低いま
まであった(図3)。最小二乗平均低減は、プラセボ(2.1%増加)に関するよりも、RNAi剤の
単回用量27.9～41.9%低減)後のほうが有意に大きかった(全ての用量についてP<0.001)(Ta
ble 4(表4))。200-mg、300-mg、及び500-mgの用量にわたるベースラインからのLDL-Cの平
均低減は、270日目においては26%から34.3%の間、及び360日目においては30.2%から32.2%
の間の範囲であった。さらに、ベースラインと360日目との間のLDL-Cの時間調整パーセン
ト変化 (すなわち、LDL-Cがベースラインと360日目との間で測定された各時点におけるL
DL-Cのパーセント変化の平均)は、200-mg、300-mg、及び500-mgの用量でそれぞれ、-31.6
%、-38.1%、及び-39.8%であった(図4を参照)。ベースラインと360日目との間のLDL-Cの時
間調整絶対変化(すなわち、LDL-Cがベースラインと360日目との間で測定された各時点に
おけるLDL-Cの絶対変化の平均)は、200-mg、300-mg、及び500-mgの用量でそれぞれ、-39.
1mg/dl、-43.6mg/dl、及び-53.0mg/dlであった(図5を参照)。個々の患者の応答を見ると
、200mg、300mg、及び500mgを投与した個々の患者におけるLDL-Cの変化の変動係数は、ベ
ースラインから270日目までで、それぞれ45.2%、60.8%、及び50.7%であり、ベースライン
から360日目までで、それぞれ、45.1%、56.8%、及び50.2%であった(図6A～図6B参照)。
90日目における第2の用量のRNAi剤の投与は、ベースラインと比較して、LDL-Cをさらに
低下させた。全ての用量にわたるLDL-Cの平均低減は、90日目において34.2%から44.1%の
間、及び120日目においては41.1%から54.6%の間の範囲であった(図7参照)。2回投与レジ
メンとプラセボとの間の差は有意であった:180日目において、RNAi剤を2回投与された患
者におけるLDL-Cレベルのベースラインからの最小二乗平均低減は35.5%から52.6%の範囲
であった一方、プラセボ群はベースラインから1.8%の増加を有した(プラセボに対する全
ての比較でP<0.001)(Table 4(表4)参照)。100-mg用量及び200-mg用量のRNAi剤の2回目の
投与は、210日目まで、LDL-Cをそれぞれ30%及び40%超、ベースラインの下に維持した(図7
参照)。300-mg用量の2回目の投与は、120日目から210日目まで、LDL-Cを50%超、ベースラ
インより下に維持した(図7)。100-mg、200-mg、及び300-mgの用量にわたるベースライン
からのLDL-Cの平均低減は、270日目においては25.6%から43.4%の間、及び360日目におい
ては13.3%(100-mg用量)から33.3%(300-mg用量)の間の範囲であった。加えて、ベースライ
ンと360日目との間のLDL-Cにおける時間調整パーセント変化は、200-mg、300-mg、及び50
0-mg用量でそれぞれ、-31.0%、-41.2%、及び-46.8%であった(図4参照)。ベースラインと3
60日目との間のLDL-Cにおける時間調整絶対変化は、200-mg、300-mg、及び500-mg用量で
それぞれ、-39.6mg/dl、-39.1mg/dl、及び-57.7mg/dlであった(図5参照)。個々の患者の
応答は、図8及び図9に示されている。180日目において、ベースラインからのLDL-Cの平均
低減は52.6%であり、最大は81%であった(図8参照)。100mg、200mg、及び300mgを投与した
患者におけるLDL-Cの変化の変動係数は、ベースラインから270日目までで、それぞれ45.7
%、82.3%、及び73.7%であり、ベースラインから360日目までで、それぞれ、46.0%、77.5%
、及び74.2%であった(図9A～図9B参照)。
スタチンの最大可能用量のバックグラウンドに対してプラセボを受けた患者では、ベー
スラインからのLDLコレステロールレベルの変化に180日目において、かなりの変動があっ
た(平均[±SD]絶対差、1デシリットル当たり-0.7±25.6mg[1リットル当たり-0.02±0.66m
mol])(図10A参照)。対照的に、300-mgのRNAi剤を2回受けた患者は全て、180日目において
LDL-Cレベルの減少を示し(LDLコレステロールレベルの平均絶対変化、1デシリットル当た
り-64.2±20.7mg[1リットル当たり-1.66±0.54mmol](図10B参照)、54%の患者が50%以上の
低減を有した。このRNAi剤用量群では、患者の5%、48%、及び66%が、180日目において1デ
シリットル当たり25mg(1リットル当たり0.65mmol)未満、1デシリットル当たり50mg(1リッ
トル当たり1.3mmol)未満、及び1デシリットル当たり70mg(1リットル当たり1.8mmol)未満
のLDL-Cレベルをそれぞれ有していた。240日目において、同患者群における個々のコレス
テロールレベルは、ベースライン時よりも低いままであった(図10C参照)。
300mgの単回用量の投与と300mgの2回用量の投与との間の個々の患者データの比較は、1
日目、90日目、270日目、及びその後6か月毎における300mgのRNAi剤の投与が、個人内の
変動性を低減させ、およそ50%のLDL-Cの持続的な低減をもたらすであろうことを示唆して
いる(図11A～図11Bを参照)。
また、非HDL-C及びApo-Bのレベルの有意な低減もあったが、高感度C反応性タンパク質
のレベルには、RNAi剤を受けるように無作為に割り当てられた患者において、有意な変化
はなかった。追加の脂質測定についてのベースラインからのパーセンテージ変化がTable
3(表3)～Table 5(表5)に示されている。
図12及び図13に示されているように、1日目にRNAi剤が投与された後、100mgから500mg
のRNAi剤用量の範囲にわたって、PCSK9レベルはベースラインレベルから平均59.6%及び68
.7%低減された。30日目において、PCSK9レベルはベースラインレベルよりも下に66.2%か
ら74.0%の間でさらに低減し、同様の低減が60日目及び90日目にも生じていた。RNAi剤の
単回投与を受けた患者において、180日目におけるPCSK9レベルの平均低減は47.9%から59.
3%の間の範囲であった(各用量対プラセボについてP<0.001)(Table 4(表4)参照)。300-mg
又は500-mgの単回用量を受けた患者では、PCSK9レベルは150日目までベースラインより60
%超下がったままであった。対照的に、RNAi剤の2回用量を受けた患者においては、第2の
用量の後にPCSK9レベルのさらなる低減が観察された。90日目において、これらの患者は4
7.0%から62.8%の低減を有し、120日目には60.4%から74.5%の低減を有していた。180日目
において、RNAi剤の2回用量を受けた患者におけるPCSK9レベルのベースラインからの平均
低減は、53.2%から69.1%の間の範囲であった(各用量対プラセボについてP<0.001)(Table
4(表4)参照)。200-mg又は300-mgの2回用量を受けた患者では、PCSK9レベルは240日目まで
ベースラインより60%超下がったままであった。単回用量及び2回用量の両方のRNAi剤投薬
レジメンに関連して、270日目におけるPCSK9レベルの低減は約40%より大きかった(図12及
び図13参照)。
RNAi剤が300mgで年2回又は年3回投与された場合のLDL-Cレベルを経時的に予測するため
のモデルが開発され、検証された。モデルは、210日目までの観測データと予測データと
の間の最小限の差を伴って検証された。270日目における結果は、210日目まで追跡調査を
受けた患者からのデータを用いた薬力学的モデルによって正しく予測された。図14は、22
か月を通してのモデル化されたLDL-Cレベルを示している。
210日目において、RNAi剤を投与された患者の76%及びプラセボを受けた患者の76%で有
害事象が報告された(Table 7(表7);Table 6(表6)も参照)。これらの事象のほとんど(95%)
は、重症度が軽度又は中等度(グレード1又は2)であった。重篤な有害事象の発生率は、RN
Ai剤を受けた患者で11%、プラセボを受けた患者で8%であった。2名の患者が有害事象のた
めに治験への参加を中止した;1名は帯状疱疹感染のため(プラセボ群)、もう1名はインフ
ルエンザ又は鼻咽頭炎のため(2回用量100-mg RNAi剤群)であった。最も一般的な有害事象
(患者の2%超で発生)は、筋肉痛、頭痛、疲労、鼻咽頭炎、腰痛、高血圧、下痢、及び眩暈
であり、これらの事象の発生率は、RNAi剤を受けた群とプラセボを受けた群との間で有意
に違わなかった。
注射部位反応は、RNAi剤の単回用量を受けた患者の4%、及び2回用量を受けた患者の7%(
1回又は両方の用量の後)で発生した(併合した割合では5%);注射部位反応は、プラセボに
割り当てられた患者では発生しなかった(Table 7(表7);Table 8(表8)及びTable 9(表9)も
参照)。
2名の患者が、肝臓アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのレベルの増大を有し (
正常範囲の上限の3倍超)、1名が単回用量プラセボ群であり、1名が単回用量300-mg RNAi
剤群であった;この300-mg RNAi剤群の患者は、肝臓アラニンアミノトランスフェラーゼレ
ベルの上昇も有した。また、さらなる2名の患者(2回用量100mg RNAi剤群の1名と2回用量3
00mg RNAi剤群の1名)も、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇を有していた
。アミノトランスフェラーゼの上昇は全て、一過性であった。ベースライン時に正常レベ
ルのビリルビンを有していた患者においては、RNAi剤又はプラセボに関連して発生したビ
リルビンレベルの増加は無く、黄疸を伴う肝細胞損傷(胆汁うっ滞性障害ではない)を引き
起こす薬物を投与された場合、患者は致命的な薬物誘発性肝損傷の危険性が高いと規定し
ているHyの法則の定義を満たすケースは無かった。1名の患者は、最初の注射の前に抗薬
物抗体について陽性であった;他の抗薬物抗体のケースは、報告されていない(Table 10(
表10)参照)。
210日目から360日目までの追跡調査において、追加の安全性に関する所見は無かった(T
able 11(表11)参照)。
治験の後期に2名の死者が出た。第1の例は、長期にわたり脈管障害と頻繁な狭心症を患
っていた、500-mgの単回用量RNAi剤群に無作為に割り当てられた患者において生じた。彼
は心停止を呈し、104日目に死亡した。第2の死亡例は、試験参加後に経皮的に修復された
胸部大動脈瘤を有し、次いで瘻孔と敗血症を発症した2回用量200-mg RNAi剤群の男性で生
じた;彼は治験の198日目に死亡した。
結論
これらの結果は、RNAi剤が数か月にわたり患者においてLDL-Cを有意に低減させること
を示した。RNAi剤の投与は、他の脂質パラメータの中ではLp(a)及び総コレステロールを
低減させ、HDL-Cを増加させた。RNAi剤は、PCSK9、LDL-C、非HDL-C、及びApo-Bに対して
用量応答効果を示した。個々の患者におけるLDL-Cの変動性は実質的に排除され、疎らな
投与の間にも持続的な効果があった。
加えて、RNAi剤の投与は、患者によって十分に許容され、大きな安全性の問題とは関連
していなかった。TEAEは稀で、軽度から中等度であり、注射による負担はほとんど無かっ
た。
全体として、RNAi剤は、患者のアドヒアランスを改善する機会を提供する。
Figure 2022109948000001
Figure 2022109948000002
Figure 2022109948000003
Figure 2022109948000004
Figure 2022109948000005
Figure 2022109948000006
Figure 2022109948000007
Figure 2022109948000008
Figure 2022109948000009
Figure 2022109948000010
Figure 2022109948000011
Figure 2022109948000012
Figure 2022109948000013
Figure 2022109948000014
Figure 2022109948000015
Figure 2022109948000016
このように本発明の実施形態を詳細に説明してきたが、上記段落によって定義される本
発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、それらの多くの明らかな変形が可
能であるため、上記説明において示された特定の詳細に限定されるべきではないと理解さ
れるべきものである。
配列番号1
5'-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA-3'
配列番号2
5'-CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU-3'
配列番号3
5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3'、ここで、a、g、c及びuは、2'-O-メチ
ル(2'-OMe)A、G、C又はUであり;Af、Gf、Cf又はUfは、2'-フルオロA、G、C又はUであり;
dTは2'-デオキシチミジンであり; sはホスホロチオエート連結である
配列番号4
5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3'、ここで、a、g、c及びuは、2'-O-メチル(2'-OMe)A
、G、C、又はUであり;Af、Gf、Cf又はUfは、2'-フルオロA、G、C又はUであり;dTは2'-デ
オキシチミジンであり; sはホスホロチオエート連結である
このように本発明の実施形態を詳細に説明してきたが、上記段落によって定義される本発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、それらの多くの明らかな変形が可能であるため、上記説明において示された特定の詳細に限定されるべきではないと理解されるべきものである。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．対象において低密度リポタンパク質コレステロールを低下させる方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
２．対象において心臓イベントを予防する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
３．対象において心血管死亡率及び罹患率を低減させる方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
４．対象が、アテローム性動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、ASCVDとリスクが同等な状態、心血管疾患リスクの上昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、若しくはホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、若しくはLDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する、上記1から3のいずれかに記載の方法。
５．対象が、約70mg/dl以上のベースライン低密度リポタンパク質(LDL-C)レベルを有する、上記1から4のいずれかに記載の方法。
６．対象が、活動性肝疾患を有していない、上記1から5のいずれかに記載の方法。
７．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記1～6のいずれかに記載の方法。
８．対象が、活動性肝疾患を有する、上記1から7のいずれかに記載の方法。
９．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記8に記載の方法。
１０．対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、上記1から9のいずれかに記載の方法。
１１．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスから選択される、上記10に記載の方法。
１２．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチンである、上記10又は11に記載の方法。
１３．対象が、最大限に許容されるスタチン療法を受けている、上記10から12のいずれかに記載の方法。
１４．対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、上記10から13のいずれかに記載の方法。
１５．対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、上記1から9のいずれかに記載の方法。
１６．対象が、約400mg/dl以下のベースライントリグリセリドレベルを有する、上記1から15のいずれか記載の方法。
１７．対象が、少なくとも約30ml/分のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、上記1から16のいずれかに記載の方法。
１８．対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有していない、上記1から17のいずれかに記載の方法。
１９．管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1cレベルによって特定される、上記18に記載の方法。
２０．対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有していない、上記1から19のいずれかに記載の方法。
２１．対象の最新の既知の心室駆出率が、30%以上である、上記1から20のいずれかに記載の方法。
２２．対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験していない、上記1から21のいずれかに記載の方法。
２３．対象が、出血性脳卒中を経験していない、上記1から22のいずれかに記載の方法。
２４．対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有していない、上記1から23のいずれかに記載の方法。
２５．対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における心不整脈を有していない、上記1から24のいずれかに記載の方法。
２６．対象が、心不整脈を有していない、上記1から25のいずれかに記載の方法。
２７．対象が、成人である、上記1から26のいずれかに記載の方法。
２８．対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、上記1から27のいずれか記載の方法。
２９．対象が、LDL-Cの低下を必要とする、上記1から28のいずれかに記載の方法。
３０．RNAi剤の投与が、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LDL-Cのレベルを約20%より多く低減させる、上記1から29のいずれかに記載の方法。
３１．ベースラインレベルと比較して約20%を超えるLDL-Cのレベルの低減が、RNAi剤が投与された後15日以上の間維持される、上記1から30のいずれかに記載の方法。
３２．RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、上記1から31のいずれかに記載の方法。
３３．ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与された後30日以上の間維持される、上記1～32のいずれかに記載の方法。
３４．心臓イベントが、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再発性虚血、脳卒中、症候性肺塞栓症、及び出血からなる群から選択される、上記2又は4から33のいずれかに記載の方法。
３５．RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、上記1から34のいずれかに記載の方法。
３６．負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記35に記載の方法。
３７．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記36記載の方法。
３８．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記37に記載の方法。
３９．時間間隔が、約1日から約180日である、上記38に記載の方法。
４０．時間間隔が、約60日から約120日である、上記38又は39に記載の方法。
４１．少なくとも2回の用量が、約90日の時間間隔で隔てられている、上記38から40のいずれかに記載の方法。
４２．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記36から41のいずれかに記載の方法。
４３．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記42に記載の方法。
４４．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記42又は43に記載の方法。
４５．維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記35から44のいずれかに記載の方法。
４６．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記45に記載の方法。
４７．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記46に記載の方法。
４８．少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、上記47に記載の方法。
４９．一定の時間間隔が、約1か月から約12か月の間である、上記48に記載の方法。
５０．一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、上記48又は49に記載の方法。
５１．一定の時間間隔が、約6か月である、上記48から50のいずれかに記載の方法。
５２．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記45から51のいずれかに記載の方法。
５３．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記52に記載の方法。
５４．用量が、約300mgのRNAi剤を含む、上記52又は53に記載の方法。
５５．対象においてアテローム性動脈硬化症性心血管疾患の発症を予防する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
５６．ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
５７．対象が、約70mg/dl以上のベースラインLDL-Cレベルを有する、上記55又は56に記載の方法。
５８．対象が、活動性肝疾患を有する、上記55から57のいずれかに記載の方法。
５９．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記58に記載の方法。
６０．対象が、活動性肝疾患を有していない、上記55から57のいずれかに記載の方法。
６１．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記60に記載の方法。
６２．前記対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、上記55から61のいずれかに記載の方法。
６３．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスから選択される、上記62に記載の方法。
６４．対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、上記62又は63に記載の方法。
６５．対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、上記55から61のいずれかに記載の方法。
６６．対象が、約400mg/dlを超えるベースライントリグリセリドレベルを有する、上記55から65のいずれか記載の方法。
６７．対象が、約30ml/分未満のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、上記55から66のいずれかに記載の方法。
６８．対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有する、上記55から67のいずれかに記載の方法。
６９．管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1cレベルによって特定される、上記68に記載の方法。
７０．対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有する、上記55から69のいずれかに記載の方法。
７１．対象の心室駆出率が30%未満である、上記55から70のいずれかに記載の方法。
７２．対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験している、上記55から71のいずれかに記載の方法。
７３．対象が、少なくとも1回の出血性脳卒中を経験している、上記55から72のいずれか記載の方法。
７４．対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有する、上記55から73のいずれかに記載の方法。
７５．対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における心不整脈を有していない、上記55から74のいずれかに記載の方法。
７６．対象が、心不整脈を有していない、上記55から75のいずれかに記載の方法。
７７．対象が、成人である、上記55から76のいずれかに記載の方法。
７８．対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、上記55から77のいずれか記載の方法。
７９．対象が、LDL-Cの低下を必要とする、上記55から78のいずれかに記載の方法。
８０．低密度リポタンパク質が、ベースラインレベルと比較して約20%より多く低減され、RNAi剤が投与された後15日間以上の間維持される、上記55から79のいずれかに記載の方法。
８１．RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、上記55から80のいずれかに記載の方法。
８２．ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与された後30日以上の間維持される、上記81に記載の方法。
８３．RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、上記55から82のいずれかに記載の方法。
８４．負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記83に記載の方法。
８５．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記84記載の方法。
８６．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記85に記載の方法。
８７．時間間隔が、約1日から約180日である、上記86に記載の方法。
８８．時間間隔が、約60日から約120日である、上記86又は87に記載の方法。
８９．時間間隔が、約90日である、上記86から88のいずれかに記載の方法。
９０．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記83から89のいずれかに記載の方法。
９１．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記90に記載の方法。
９２．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記90又は91に記載の方法。
９３．維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記83から92のいずれかに記載の方法。
９４．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記93記載の方法。
９５．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記94に記載の方法。
９６．少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、上記95に記載の方法。
９７．一定の時間間隔が、約1か月から約2か月の間である、上記96に記載の方法。
９８．一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、上記96又は97に記載の方法。
９９．一定の時間間隔が、約6か月である、上記96から98のいずれかに記載の方法。
１００．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記93から99のいずれかに記載の方法。
１０１．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記100に記載の方法。
１０２．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記100又は101に記載の方法。
１０３．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０４．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０５．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０６．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０７．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０８．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。

Claims (108)

  1. 対象において低密度リポタンパク質コレステロールを低下させる方法であって、治療有
    効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
    RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
    り、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
    レオチド配列を含む、方法。
  2. 対象において心臓イベントを予防する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNA
    i)剤を対象に投与する工程を含み、
    RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
    り、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
    レオチド配列を含む、方法。
  3. 対象において心血管死亡率及び罹患率を低減させる方法であって、治療有効量の干渉性
    リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
    RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
    り、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
    レオチド配列を含む、方法。
  4. 対象が、アテローム性動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、ASCVDとリスクが同等な状態、心
    血管疾患リスクの上昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、若しくはホモ接合型
    家族性高コレステロール血症を有する、若しくはLDL-Cを低下させる必要がある、又は、
    それらの組み合わせを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 対象が、約70mg/dl以上のベースライン低密度リポタンパク質(LDL-C)レベルを有する、
    請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 対象が、活動性肝疾患を有していない、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフ
    ェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びUL
    Nの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、請求項1～6の
    いずれか一項に記載の方法。
  8. 対象が、活動性肝疾患を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフ
    ェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びUL
    Nの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、請求項8に記載
    の方法。
  10. 対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、請求項1から9のいずれか一
    項に記載の方法。
  11. バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスか
    ら選択される、請求項10に記載の方法。
  12. バックグラウンド脂質低下療法が、スタチンである、請求項10又は11に記載の方法。
  13. 対象が、最大限に許容されるスタチン療法を受けている、請求項10から12のいずれか一
    項に記載の方法。
  14. 対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、請
    求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、請求項1から9のいずれか一項
    に記載の方法。
  16. 対象が、約400mg/dl以下のベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項1から1
    5のいずれか一項記載の方法。
  17. 対象が、少なくとも約30ml/分のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、請求
    項1から16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有していない、請求項1から17のいずれか一項に
    記載の方法。
  19. 管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1c
    レベルによって特定される、請求項18に記載の方法。
  20. 対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有していない
    、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 対象の最新の既知の心室駆出率が、30%以上である、請求項1から20のいずれか一項に記
    載の方法。
  22. 対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験していない、請求項1
    から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象が、出血性脳卒中を経験していない、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法
    。
  24. 対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有していない、請求項1から23のいずれ
    か一項に記載の方法。
  25. 対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における
    心不整脈を有していない、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 対象が、心不整脈を有していない、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 対象が、成人である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロ
    ール血症を有する、請求項1から27のいずれか一項記載の方法。
  29. 対象が、LDL-Cの低下を必要とする、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
  30. RNAi剤の投与が、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LDL-Cのレベルを約20%より多
    く低減させる、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
  31. ベースラインレベルと比較して約20%を超えるLDL-Cのレベルの低減が、RNAi剤が投与さ
    れた後15日以上の間維持される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
  32. RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より
    多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、請求項1から
    31のいずれか一項に記載の方法。
  33. ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与さ
    れた後30日以上の間維持される、請求項1～32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 心臓イベントが、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再発性虚血、脳卒中、症候性肺
    塞栓症、及び出血からなる群から選択される、請求項2又は4から33のいずれか一項に記載
    の方法。
  35. RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、請求項1から34のいずれか一
    項に記載の方法。
  36. 負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項35
    に記載の方法。
  37. 負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項36
    記載の方法。
  38. 少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項37に記載の方法。
  39. 時間間隔が、約1日から約180日である、請求項38に記載の方法。
  40. 時間間隔が、約60日から約120日である、請求項38又は39に記載の方法。
  41. 少なくとも2回の用量が、約90日の時間間隔で隔てられている、請求項38から40のいず
    れか一項に記載の方法。
  42. 用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、請求項36から41のいずれか一項に記載の方法
    。
  43. 用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項42に記載の方法。
  44. 用量が約300mgのRNAi剤を含む、請求項42又は43に記載の方法。
  45. 維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項35
    から44のいずれか一項に記載の方法。
  46. 負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項45
    に記載の方法。
  47. 少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項46に記載の方法。
  48. 少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、請求項47に記載の方法。
  49. 一定の時間間隔が、約1か月から約12か月の間である、請求項48に記載の方法。
  50. 一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、請求項48又は49に記載の方法。
  51. 一定の時間間隔が、約6か月である、請求項48から50のいずれか一項に記載の方法。
  52. 用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、請求項45から51のいずれか一項に記載の方法
    。
  53. 用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項52に記載の方法。
  54. 用量が、約300mgのRNAi剤を含む、請求項52又は53に記載の方法。
  55. 対象においてアテローム性動脈硬化症性心血管疾患の発症を予防する方法であって、治
    療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
    RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
    り、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
    レオチド配列を含む、方法。
  56. ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ
    接合型家族性高コレステロール血症を有する、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、そ
    れらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(R
    NAi)剤を対象に投与する工程を含み、
    RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であ
    り、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌク
    レオチド配列を含む、方法。
  57. 対象が、約70mg/dl以上のベースラインLDL-Cレベルを有する、請求項55又は56に記載の
    方法。
  58. 対象が、活動性肝疾患を有する、請求項55から57のいずれか一項に記載の方法。
  59. 活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフ
    ェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びUL
    Nの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、請求項58に記
    載の方法。
  60. 対象が、活動性肝疾患を有していない、請求項55から57のいずれか一項に記載の方法。
  61. 活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフ
    ェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びUL
    Nの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、請求項60に記
    載の方法。
  62. 前記対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、請求項55から61のいず
    れか一項に記載の方法。
  63. バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスか
    ら選択される、請求項62に記載の方法。
  64. 対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、請
    求項62又は63に記載の方法。
  65. 対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、請求項55から61のいずれか一
    項に記載の方法。
  66. 対象が、約400mg/dlを超えるベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項55か
    ら65のいずれか一項記載の方法。
  67. 対象が、約30ml/分未満のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、請求項55か
    ら66のいずれか一項に記載の方法。
  68. 対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有する、請求項55から67のいずれか一項に記載
    の方法。
  69. 管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1c
    レベルによって特定される、請求項68に記載の方法。
  70. 対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有する、請求
    項55から69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 対象の心室駆出率が30%未満である、請求項55から70のいずれか一項に記載の方法。
  72. 対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験している、請求項55
    から71のいずれか一項に記載の方法。
  73. 対象が、少なくとも1回の出血性脳卒中を経験している、請求項55から72のいずれか一
    項記載の方法。
  74. 対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有する、請求項55から73のいずれか一
    項に記載の方法。
  75. 対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における
    心不整脈を有していない、請求項55から74のいずれか一項に記載の方法。
  76. 対象が、心不整脈を有していない、請求項55から75のいずれか一項に記載の方法。
  77. 対象が、成人である、請求項55から76のいずれか一項に記載の方法。
  78. 対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロ
    ール血症を有する、請求項55から77のいずれか一項記載の方法。
  79. 対象が、LDL-Cの低下を必要とする、請求項55から78のいずれか一項に記載の方法。
  80. 低密度リポタンパク質が、ベースラインレベルと比較して約20%より多く低減され、RNA
    i剤が投与された後15日間以上の間維持される、請求項55から79のいずれか一項に記載の
    方法。
  81. RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より
    多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、請求項55か
    ら80のいずれか一項に記載の方法。
  82. ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与さ
    れた後30日以上の間維持される、請求項81に記載の方法。
  83. RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、請求項55から82のいずれか一
    項に記載の方法。
  84. 負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項83
    に記載の方法。
  85. 負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項84
    記載の方法。
  86. 少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項85に記載の方法。
  87. 時間間隔が、約1日から約180日である、請求項86に記載の方法。
  88. 時間間隔が、約60日から約120日である、請求項86又は87に記載の方法。
  89. 時間間隔が、約90日である、請求項86から88のいずれか一項に記載の方法。
  90. 用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、請求項83から89のいずれか一項に記載の方法
    。
  91. 用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項90に記載の方法。
  92. 用量が約300mgのRNAi剤を含む、請求項90又は91に記載の方法。
  93. 維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項83
    から92のいずれか一項に記載の方法。
  94. 負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、請求項93
    記載の方法。
  95. 少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項94に記載の方法。
  96. 少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、請求項95に記載の方法。
  97. 一定の時間間隔が、約1か月から約2か月の間である、請求項96に記載の方法。
  98. 一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、請求項96又は97に記載の方法。
  99. 一定の時間間隔が、約6か月である、請求項96から98のいずれか一項に記載の方法。
  100. 用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、請求項93から99のいずれか一項に記載の方法
    。
  101. 用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項100に記載の方法。
  102. 用量が約300mgのRNAi剤を含む、請求項100又は101に記載の方法。
  103. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法
    を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ヘテロ接合型
    家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低
    下を必要としており、
    方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
  104. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法
    を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、アテローム性
    動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必
    要としており、
    方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
  105. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を
    受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ホモ接合型家族
    性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を
    必要としており、
    方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
  106. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法
    を受けている対象を治療する方法であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロー
    ル血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
    方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
  107. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法
    を受けている対象を治療する方法であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患
    を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
    方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
  108. 脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を
    受けている対象を治療する方法であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血
    症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
    方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
    RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸で
    あり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌ
    クレオチド配列を含む、方法。
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MX2018002158A (es) 2015-08-25 2018-07-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Mí‰TODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR UN TRASTORNO ASOCIADO A GEN DE PROPROTEINA CONVERTASA SUBTILISINA KEXINA (PCSK9).
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JP2022533841A (ja) * 2019-05-22 2022-07-26 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
CA3167849A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Daniel Mitchell Antagonist of pcsk9
WO2024061157A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Kylonova (Xiamen) Biopharma Co., Ltd. Carbohydrate-oligonucleotide conjugates, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2874149T3 (es) * 2006-05-11 2021-11-04 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen PCSK9
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