KR20240067272A - 전구 단백질 전환효소 섭틸리신 켁신 9 (pcsk9) 단백질 감소를 통한 심혈관 사건의 예방 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 죽상경화성 심혈관 질환을 갖거나 죽상경화성 심혈관 질환 위험 등가를 가진 대상체에서 저밀도 지질단백질 콜레스테롤을 저하시키거나 심장 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 대상체에서 죽상경화성 심혈관 질환의 발생을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 죽상경화성 심혈관 질환을 갖거나 죽상경화성 심혈관 질환 위험 등가를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 10월 18일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/409,816호; 2016년 11월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/422,028호; 2017년 3월 16일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/472,525호; 및 2017년 8월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/550,426호의 이익을 주장하며, 이들 특허 가출원 각각의 전체 내용은 이로써 본원에 참고로 포함된다.
본 출원은 또한 2015년 8월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/209,526호; 2016년 8월 25일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2016/048666호; 2012년 12월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/733,518호; 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/793,530호; 2013년 10월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/886,916호; 2013년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/892,188호; 2013년 12월 5일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2013/073349호; 및 2015년 6월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제14/650,128호와 관련되며, 이들 특허 가출원 및 PCT 출원 각각의 전체 내용은 이로써 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하며, 이로써 그 전문이 참고로 포함된다. 상기 ASCII 사본은 2017년 10월 18일에 작성되었으며, A115-2_WO_SL.txt로 명명되었으며 크기는 1,800 바이트이다
죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD: Atherosclerotic cardiovascular disease)은 세계 보건 문제로 남아 있다. 죽상경화증은 동맥벽 내 지방 침착물, 염증 세포 및 흉터 조직의 형성으로 나타나는 전신 질환 과정으로 대부분의 임상 심혈관 사건의 근본 원인이다. 다양한 유형의 치료법과 예방 조치가 개발되었지만 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C: low density lipoprotein cholesterol)을 감소시키는 것이 여전히 ASCVD 퇴치를 위한 입증된 전략이다. 이 목적을 위해 스타틴이 널리 사용되는 지질 수준 저하 요법이지만 위험 상태의 많은 대상체들은 계속해서 LDL-C 수준이 상승된다.
전구 단백질 전환효소 섭틸리신 켁신 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin kexin 9)는 최근 LDL-C 수준을 감소시키기 위한 표적으로 확인되었다. PCSK9는 섭틸리신 세린 프로테아제 패밀리의 구성원이며 콜레스테롤 대사에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
PCSK9를 차단하는 단클론 항체가 개발되어 순환하는 PCSK9 수준을 감소시키고 LDL-C 농도를 저하시키는 것으로 입증되었다. 그러나 PCSK9의 단클론 항체는 효과 지속 기간이 짧아서 관리 및 재정적으로 상당한 부담을 유발할 수 있다.
따라서, LDL-C의 수준을 감소시키고 궁극적으로 ASCVD를 치료 또는 예방하기 위한 효과적인 치료법 또는 예방 조치가 당 업계에서 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 PCSK9의 합성을 억제하는 RNA 간섭(RNAi) 작용제(RNA interference agent)의 이를 필요로 하는 대상체를 위한 예방 또는 치료 방법에 있어서의 용도에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체에서 LDL-C를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산인 RNAi 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 심혈관 사건을 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산인 RNAi 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 심혈관 사망률 및/또는 이환율을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산인 RNAi 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 2의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ASCVD, ASCVD 위험 등가(ASCVD risk equivalent), 심혈관 질환(CVD: cardiovascular disease)에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 또는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 가질 수 있거나, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤을 저하시킬 필요가 있거나, 그 외 LDL-C의 감소가 유익한 장애, 또는 이들의 조합을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 ASCVD의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산인 RNAi 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 ASCVD, ASCVD 위험 등가, CVD에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖거나, LCL-C를 저하시킬 필요가 있거나, 이들의 조합인 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산인 RNAi 작용제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 급성 관상 동맥 증후군 및/또는 높은 LDL-C 수준을 치료하는 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 기준선 LDL-C가 약 70 mg/dl 초과, 예를 들어 약 100 mg/dl일 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 1회 초과 용량의 RNAi 작용제를 투여받는다. 예를 들어, 대상체는 다회 용량의 RNAi 작용제를 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 약 1주 마다 1회, 약 2주 마다 1회, 약 1개월 마다 1회, 약 2개월 마다 1회, 약 3개월 마다 1회, 약 4개월 마다 1회, 약 6개월 마다 1회, 약 1년마다 1회 등으로 RNAi 작용제의 용량을 투여받는다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 RNAi 작용제의 투여 전에 대상체를 평가하는 단계를 포함한다. 평가는 지질 지표를 포함하는 대상체의 하나 이상의 생화학적 지표를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. RNAi 작용제의 투여 전에 측정할 수 있는 지표의 예로는 LDL-C, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol), PCSK9, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 비 HDL-C, 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤(VLDL-C: very low-density lipoprotein cholesterol), 아포지질단백질(Apo-A1), 아포지질단백질(Apo-B), 지질단백질(a)(Lp(a)), C-반응성 단백질(CRP: C-reactive protein), 당화 헤모글로빈 A1c, 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 알칼리 아미노전달효소, 크레아틴 키나아제 및 총 빌리루빈의 수준이 포함된다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여 전 대상체의 평가는 생화학적 지표의 기준선 측정값을 제공한다. 특정 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여 전에 대상체의 평가는 RNAi 작용제의 양, RNAi 작용제의 투여시기 등과 같은 RNAi 작용제의 투여를 결정하고/거나 이에 영향을 준다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 RNAi 작용제의 1회 이상의 용량 사이에서 대상체를 평가하는 단계를 포함한다. 평가는 지질 지표를 포함하는 대상체의 하나 이상의 생화학적 지표에 대해 측정을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. RNAi 작용제의 1회 이상의 용량 사이에서 측정할 수 있는 지표의 예로는 LDL-C, HDL-C, PCSK9, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 비 HDL-C, VLDL-C, Apo-A1, Apo-B, Lp(a), CRP, 당화 헤모글로빈 A1c, 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 알칼리 아미노전달효소, 크레아틴 키나아제 및 총 빌리루빈의 수준이 포함된다. 일부 실시양태에서, 평가 결과는 RNAi 작용제의 양, RNAi 작용제의 투여시기 등과 같은 RNAi 작용제의 후속 투여 또는 후속 투여들을 결정하고/거나 이에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여는 LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 약 20% 초과하여 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 기준선 수준과 비교하여 약 20% 초과의 LDL-C의 수준 감소는 RNAi 작용제가 투여된 후, 15일 이상 동안, 15일 이상에, 또는 15일 이상까지 유지된다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여는 PCSK9의 수준을 PCSK9의 기준선 수준과 비교하여 약 25% 초과하여 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 기준선 수준과 비교하여 약 25% 초과의 PCSK9의 수준 감소는 RNAi 작용제가 투여된 후, 30일 이상 동안, 30일 이상에, 또는 30일 이상까지 유지된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 스타틴과 같은 배경 지질 저하 요법 중일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 배경 지질 저하 요법을 계속하면서 RNAi 작용제를 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 최대 내약성의 스타틴 요법 중일 수 있다. 다르게는, 대상체는 에제티미브 또는 LDL 성분채집술(apheresis) 중일 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 배경 지질 저하 요법 중이 아니다.
특정 실시양태에서, 대상체는 활동성 간 질환을 갖지 않는다. 예를 들어, 대상체는 정상 상한치(ULN: upper limit of normal)의 2배 초과의 알라닌 아미노전달효소 및/또는 아스파테이트 아미노전달효소의 기준선 수준을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ULN의 1.5배 초과의 총 빌리루빈의 기준선 수준을 나타내지 않을 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 대상체에서 LDL-C를 저하시키는 방법; (ii) 대상체에서 심혈관 사건을 예방하는 방법; (iii) 대상체에서 심혈관 사망률 및/또는 이환율을 감소시키는 방법; (iv) 대상체에서 ASCVD의 발생을 예방하는 방법; (v) ASCVD, ASCVD 위험 등가, CVD에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖거나, LDL-저하를 필요로 하거나, 이들의 조합인 대상체를 치료하는 방법, 또는 이들의 조합에 사용하기 위한 RNAi 작용제에 관한 것이다. RNAi 작용제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산이다. 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이들 방법은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 다음의 상세한 설명 및 도면에 의해 더 설명된다.
[도 1]은 본 발명의 실시양태에 따른 RNAi 작용제를 나타낸다. [도 1]은 보이는 순서대로 각각 서열 번호 4, 서열 번호 3, 및 서열 번호 3을 개시한다.
[도 2]는 실시예에서 논의된 연구에서 사용된 투약 일정의 요약을 나타낸다.
[도 3]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 제360일까지의 LDL-C의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 4]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후와 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후, 제360일까지의 LDL-C의 시간-보정된 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 5]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후와 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후, 제360일까지의 LDL-C의 시간-보정된 평균 절대 변화량을 나타낸다.
[도 6A] 및 [도 6B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제270일 사이(도 6A)와 기준선과 제360일 사이(도 6B)의 LDL-C의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 7]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 mg 용량, 200 mg 용량, 및 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 제360일까지의 LDL-C의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 8]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제180일 사이의 LDL-C의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 9A] 및 [도 9B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제270일 사이(도 9A)와 기준선과 제360일(도 9B) 사이의 LDL-C 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 10A] 내지 [도 10C]는 본 발명의 실시양태에 따라, 2회 용량(two-dose) 위약 군(환자 61명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제180일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10A); 2회 용량 300 mg RNAi 작용제 군(환자 59명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제180일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10B); 및 2회 용량 300 mg RNAi 작용제 군(환자 59명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제240일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10C)을 나타낸다. 파선은 39 mg/dl 및 78 mg/dl의 LDL-C 감소를 나타낸다(콜레스테롤 값을 리터당 밀리몰로 변환하기 위해서 0.02586을 곱함).
[도 11A] 및 [도 11B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후(도 11A), 또는 제1일 및 제90일에 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후(도 11B)의 개별 환자의 기준선으로부터 제90일 및 제270일까지 LDL-C에서의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 12]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에, 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 제270일까지 PCSK9 수준의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 13]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 mg 용량, 200 mg 용량, 및 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 제270일까지 PCSK9 수준의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 14]는 본 발명의 실시양태에 따라, 300 mg 용량으로서 매년 2회 또는 3회 투여되는 RNAi 작용제를 투여한 후 22개월까지 LDL-C의 모델링 결과를 나타낸다.
[도 2]는 실시예에서 논의된 연구에서 사용된 투약 일정의 요약을 나타낸다.
[도 3]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 제360일까지의 LDL-C의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 4]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후와 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후, 제360일까지의 LDL-C의 시간-보정된 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 5]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후와 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후, 제360일까지의 LDL-C의 시간-보정된 평균 절대 변화량을 나타낸다.
[도 6A] 및 [도 6B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제270일 사이(도 6A)와 기준선과 제360일 사이(도 6B)의 LDL-C의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 7]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 mg 용량, 200 mg 용량, 및 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 제360일까지의 LDL-C의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 8]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제180일 사이의 LDL-C의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 9A] 및 [도 9B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 ㎎ 용량, 200 ㎎ 용량, 및 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 개별 환자의 기준선과 제270일 사이(도 9A)와 기준선과 제360일(도 9B) 사이의 LDL-C 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 10A] 내지 [도 10C]는 본 발명의 실시양태에 따라, 2회 용량(two-dose) 위약 군(환자 61명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제180일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10A); 2회 용량 300 mg RNAi 작용제 군(환자 59명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제180일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10B); 및 2회 용량 300 mg RNAi 작용제 군(환자 59명)에 무작위 배정된 각 환자에 대한 기준선으로부터 제240일까지 LDL-C에서의 변화량(도 10C)을 나타낸다. 파선은 39 mg/dl 및 78 mg/dl의 LDL-C 감소를 나타낸다(콜레스테롤 값을 리터당 밀리몰로 변환하기 위해서 0.02586을 곱함).
[도 11A] 및 [도 11B]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 300 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후(도 11A), 또는 제1일 및 제90일에 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후(도 11B)의 개별 환자의 기준선으로부터 제90일 및 제270일까지 LDL-C에서의 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 12]는 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일에, 200 ㎎ 용량, 300 ㎎ 용량, 및 500 ㎎ 용량으로서 RNAi 작용제를 단회 투여한 후 제270일까지 PCSK9 수준의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 13]은 본 발명의 실시양태에 따라, 제1일 및 제90일에 100 mg 용량, 200 mg 용량, 및 300 mg 용량으로서 RNAi 작용제를 투여한 후 제270일까지 PCSK9 수준의 평균 퍼센트 변화율을 나타낸다.
[도 14]는 본 발명의 실시양태에 따라, 300 mg 용량으로서 매년 2회 또는 3회 투여되는 RNAi 작용제를 투여한 후 22개월까지 LDL-C의 모델링 결과를 나타낸다.
본 발명은 PCSK9 단백질의 수준을 감소시켜, 차례로 LDL-C 수준을 저하시키는 수단으로서 소간섭 RNA(siRNA) 분자의 용도에 적어도 부분적으로 기초한다. RNA 간섭을 통해, siRNA는 세포 내에서 RNA 유도 침묵 복합체(RISC: RNA-induced silencing complex)와 결합하며, 이는 PCSK9를 코딩하는 전령 RNA(mRNA)를 절단할 수 있다. 절단된 mRNA는 분해되어 단백질 번역에 이용되지 않아 PSCK9 단백질의 수준을 감소시키고 결과적으로 LDL-C 수준을 감소시킨다.
따라서, 본 발명은 대상체에서 LDL-C를 저하시키는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 심혈관 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 대상체에서 심혈관 사망률 및/또는 이환율을 감소시키는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법들에 대해, 대상체는 ASCVD, ASCVD 위험 등가, CVD에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 가질 수 있거나, LDL-C를 저하시킬 필요가 있거나, 이들의 조합이다.
또한, 본 발명은 대상체에서 ASCVD의 발생을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 ASCVD, ASCVD 위험 등가, CVD에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖거나, LDL-C를 저하시킬 필요가 있거나, 이들의 조합인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 방법, 즉, 대상체에서 LDL-C를 저하시키는 방법; 대상체에서 심혈관 사건을 예방하는 방법; 대상체의 심혈관 사망률 및/또는 이환율을 감소시키는 방법; 대상체에서 ASCVD의 발생을 예방하는 방법; 및/또는 ASCVD, ASCVD 위험 등가, CVD에 대해 상승된 위험, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖거나, LDL-C를 저하시킬 필요가 있거나, 이들의 조합인 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 RNAi 작용제에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 심혈관 사건은 사망, 비치명적 심근경색, 중증의 재발성 허혈, 뇌졸중, 유증상 폐색전증, 및 출혈을 포함하나 이에 제한되지 않는 주요 심혈관 이상 반응일 수 있다.
LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법은 ASCVD를 가진 대상체 또는 "ASCVD 위험 등가"인 대상체를 대상으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 하기 중 하나 이상을 가질 경우 "ASCVD 위험 등가"일 수 있다; 심혈관 사건의 10년간 발생 위험이 프래밍험 위험 점수(Framingham Risk Score)(점수> 20%) 또는 등가로 평가된 100 mg/dl 미만의 목표 LDL-C를 갖는 대상체를 포함하여 유증상 죽상경화증, 2형 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤혈증. 일부 실시양태에서, 대상체는 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 가질 수 있다.
또한, LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법은 ASCVD를 갖거나, "ASCVD 위험 등가"이거나, 그 외에 심혈관 건강 문제가 발생할 가능성을 갖는 것에 대한 하나 이상의 증상 또는 위험 인자를 나타내는 대상체를 대상으로 할 수 있다. 상기 증상/위험 인자에는 급성 관상 동맥 증후군; 심근경색, 안정 또는 불안정 협심증, 관상 동맥 또는 기타 동맥 혈관 재개통술, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작. 또는 죽상경화성 기원의 말초 동맥 질환의 병력; 남성; 심장 질환, ASCVD, 또는 ASCVD 위험 등가의 가족력; 흡연 습관; 신체적 비활동성; 고혈압; 높은 혈중 콜레스테롤; 당뇨병 또는 전당뇨병; 과체중 또는 비만; 임신 중 자간전증의 병력; 조절되지 않은 스트레스 및/또는 분노; 폐경기 이후; 건강하지 않은 식습관, 예를 들어, 염, 포화 지방, 트랜스지방, 콜레스테롤 및/또는 정제당이 높은 식습관; 55세 이상; 수면무호흡증; 빈혈; 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 예를 들어 젊지만 심장 질환의 가족력이 있는 대상체, 흡연을 하지만 고혈압이 없는 대상체를 대상으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 이전에 심장 사건을 경험한 대상체를 대상으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상체에서 LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 ASCVD를 갖는 대상체에서 LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 ASCVD 위험 등가를 갖는 대상체에서 LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상체에서 LDL-C를 저하시키고/거나 심혈관 사건을 예방하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 ASCVD를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 ASCVD 위험 등가를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 이러한 실시양태에서, RNAi 작용제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산일 수 있으며, 여기서 안티센스 가닥은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 센스 가닥은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 대상체는 지질 수준을 개선하도록 설계된 식이 요법 중일 수 있고/거나, 스타틴, 에제티미브 또는 LDL 성분채집술과 같은 LDL 저하 요법 중일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 내약성의 스타틴 요법 중일 수 있다. 또한, 대상체는 LDL-C를 추가로 저하시키는 단계를 필요로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여는 LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과, 또는 약 55% 초과, 또는 약 60% 초과하여 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제가 투여된 후의 LDL-C의 수준 감소는 RNAi 작용제의 투여 후 약 15일 이상, 또는 약 20일 이상, 또는 약 30일 이상, 또는 약 40일 이상, 또는 약 50일 이상, 또는 약 60일 이상, 또는 약 70일 이상, 또는 약 80일 이상, 또는 약 90일 이상, 또는 약 100일 이상, 또는 약 110일 이상, 약 120일 이상, 또는 약 130일 이상, 또는 약 140일 이상, 또는 약 150일 이상, 또는 약 160일 이상, 또는 약 170일 이상, 또는 약 180일 이상, 또는 약 190일 이상, 또는 약 200일 이상, 또는 약 210일 이상, 또는 약 220일 이상, 또는 약 230일 이상, 또는 약 240일 이상, 또는 약 250일 이상, 또는 약 260일 이상, 또는 약 270일 이상, 또는 약 280일 이상, 또는 약 290일 이상, 또는 약 300일 이상, 또는 약 310일 이상, 또는 약 320일 이상, 또는 약 330일 이상, 또는 약 340일 이상, 또는 약 350일 이상, 또는 약 360일 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다.
약 100 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제15일까지 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있다. LDL-C의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제30일에 약 40% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다.
약 200 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제15일까지 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있다. LDL-C의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 약 330일, 또는 약 360일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제30일에 약 40% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 30% 초과일 수 있고 약 30일, 약 60일, 약 90일, 약 120일, 약 150일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 또는 제180일까지 약 5% 초과일 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 20% 초과일 수 있고 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 약 330일, 또는 약 360일 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 25% 초과, 또는 제270일에 약 25% 초과, 또는 제360일에 약 30% 초과일 수 있다.
약 300 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제15일까지 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있다. LDL-C의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 약 330일, 또는 약 360일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제30일에 약 45% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 40% 초과일 수 있고 약 30일, 약 60일, 약 90일, 약 120일, 약 150일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 35% 초과일 수 있고 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 30% 초과일 수 있고, 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 약 330일, 또는 약 360일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 35% 초과, 제270일에 약 30% 초과, 또는 제360일에 약 30% 초과일 수 있다.
약 500 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제15일까지 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있다. LDL-C의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 약 330일, 또는 약 360일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제30일에 약 50% 초과일 수 있고, 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 40% 초과일 수 있고 약 30일, 약 60일, 약 90일, 약 120일, 약 150일, 약 180일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 35% 초과일 수 있고, 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 또는 약 240일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제15일에 약 30% 초과일 수 있고, 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 약 120일, 또는 약 150일, 또는 약 180일, 또는 약 210일, 약 240일, 또는 약 270일, 또는 약 300일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 40% 초과, 제270일에 약 30% 초과, 또는 제360일에 약 30% 초과일 수 있다.
제90일에 RNAi 작용제의 2차 용량을 투여하면 LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 더욱 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 제1일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후, 제90일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여, 제104일 내지 제120일 및/또는 제150일에 약 40% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일 및/또는 제180일에 약 35% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일 및/또는 제210일에 약 30% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일 및/또는 제270일에 약 25% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일, 제300일 및/또는 제330일에 약 20% 초과; 및/또는 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일, 제300일, 제330일 및/또는 제360일에 약 10% 초과하여 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 35% 초과, 또는 약 270일에 약 25% 초과, 또는 제360일에 약 10% 초과일 수 있다.
제1일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후, 제90일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제104일 내지 제120일 및/또는 제150일에 약 45% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일 및/또는 제240일에 약 40% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일 및/또는 제300일에 약 35% 초과; 및/또는 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일, 제300일, 제330일 및/또는 제360일에 약 30% 또는 그 이하를 초과하여 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 40% 초과, 또는 약 270일에 약 35% 초과, 또는 제360일에 약 30% 초과일 수 있다.
제1일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후, 제90일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, LDL-C의 수준을 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일 및/또는 제210일에 약 50% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일 및/또는 제300일에 약 40% 초과; 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일, 제300일 및/또는 제310일에 약 35% 초과; 및/또는 제104일 내지 제120일, 제150일, 제180일, 제210일, 제240일, 제270일, 제300일, 제330일, 및/또는 제360일에 약 30% 또는 그 이하를 초과하여 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준과 비교하여 LDL-C의 감소는 제180일에 약 50% 초과, 또는 약 270일에 약 40% 초과, 또는 제360일에 약 30% 초과일 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여는 PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여, 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과, 약 55% 초과, 또는 약 60% 초과, 또는 약 65% 초과, 또는 약 70% 초과, 또는 약 75% 초과, 또는 약 80% 초과, 또는 약 85% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과하여 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, PCSK9의 수준 감소는 RNAi 작용제가 투여된 후 약 15일 이상, 또는 약 20일 이상, 또는 약 30일 이상, 또는 약 40일 이상, 또는 약 50일 이상, 또는 약 60일 이상, 또는 약 70일 이상, 또는 약 80일 이상, 또는 약 90일 이상, 또는 약 100일 이상, 또는 약 110일 이상, 또는 약 120일 이상, 또는 약 130일 이상, 또는 약 140일 이상, 또는 약 150일 이상, 또는 약 160일 이상, 또는 약 170일 이상, 또는 약 180일 이상, 또는 약 190일 이상, 또는 약 200일 이상, 또는 약 210일 이상, 또는 약 220일 이상, 또는 약 230일 이상, 또는 약 240일 이상, 또는 약 250일 이상, 또는 약 260일 이상, 또는 약 270일 이상, 또는 약 280일 이상, 또는 약 290일 이상, 또는 약 300일 이상, 또는 약 310일 이상, 또는 약 320일 이상, 또는 약 330일 이상, 또는 약 340일 이상, 또는 약 350일 이상, 또는 약 360일 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다.
약 100 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제15일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다.
약 200 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제15일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제30일에 약 60% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제300일까지 약 30% 초과일 수 있다.
약 300 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제15일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과, 또는 약 55% 초과, 또는 약 60% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제30일에 약 60% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제300일까지 약 30% 초과일 수 있다.
약 500 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제15일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50%, 또는 약 55% 초과, 또는 약 60% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 30일, 또는 약 60일, 또는 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제30일에 약 70% 초과일 수 있고 약 60일, 약 90일, 또는 그 이상 동안, 상기 기간에, 또는 상기 기간까지 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제300일까지 약 30% 초과일 수 있다.
제1일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후 제90일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제104일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 120일 동안, 약 120일에, 또는 약 120일까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제104일에 약 30% 초과일 수 있고 약 150일 동안, 약 150일에, 또는 약 150일까지 유지될 수 있다.
제1일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후 제90일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제104일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 120일 동안, 약 120일에, 또는 약 120일까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제104일에 약 40% 초과일 수 있고 약 150일 동안, 약 150일에, 또는 약 150일까지 유지될 수 있다.
제1일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후 제90일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, PCSK9의 수준을 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 제104일까지 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과하여 감소시킬 수 있다. PCSK9의 이러한 감소는 약 120일 동안, 약 120일에, 또는 약 120일까지, 또는 150일까지 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준선 PCSK9 수준과 비교하여 PCSK9의 감소는 제120일에 약 50% 초과, 또는 약 55% 초과일 수 있고 약 150일 동안, 약 150일에, 또는 약 150일까지 유지될 수 있다.
약 100 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과하여 감소시킬 수 있다.
약 200 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제180일에, 총 콜레스테롤의 감소는 약 15% 초과이고, 비 HDL-C는 약 25% 초과이고, Apo-B는 약 20% 초과이다.
약 300 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있다.
약 500 mg의 투여량으로 RNAi 작용제를 투여하면 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제90일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제180일에, 총 콜레스테롤의 감소는 약 25% 초과이고, Apo-B는 약 30% 초과이다.
제1일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여한 후 제90일에 약 100 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과하여 감소시킬 수 있다.
제1일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 약 200 mg 투여한 후 제90일에 약 200 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과하여 감소시킬 수 있다.
제1일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 약 300 mg 투여한 후 제90일에 약 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 투여하면, 총 콜레스테롤의 수준을 기준선 총 콜레스테롤 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; 비 HDL-C의 수준을 기준선 비 HDL-C 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과, 또는 약 45% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Apo-B의 수준을 기준선 Apo-B 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과, 또는 약 30% 초과, 또는 약 35% 초과, 또는 약 40% 초과하여 감소시킬 수 있고/거나; Lp(a)의 수준을 기준선 Lp(a) 수준과 비교하여 제180일까지 약 5% 초과, 또는 약 10% 초과, 또는 약 15% 초과, 또는 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과하여 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 RNAi 작용제의 투여 전에 대상체를 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 평가는 RNAi 작용제의 투여 당일이지만 RNAi 작용제의 투여 전에 수행될 수 있거나, 1일 전, 또는 2일 전, 또는 3일 전, 또는 5일 전, 또는 6일 전, 또는 7일 전, 또는 8일 전, 또는 9일 전, 또는 10일 전, 또는 11일 전, 또는 12일 전, 또는 13일 전, 또는 14일 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가는 RNAi 작용제의 투여 전 2일 이상에 걸쳐 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 평가는 나이, 신장, 체중, 체질량지수, 인종, 성별, 대상체가 임의의 다른 치료(예를 들어, 스타틴과 같은 지질 저하 요법)를 진행 중인지 여부, 심혈관 질환의 진단, 및 당뇨병의 진단, 심박수, 혈압, 심전도 지표 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 대상체의 하나 이상의 생리학적 지표 또는 특성을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 평가는 대상체의 하나 이상의 생화학적 지표를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여 전에 취해진 측정값은 "기준선" 측정값으로 간주할 수 있다. 지질 지표를 포함하는 생화학적 지표의 예로는 LDL-C, HDL-C, PCSK9, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 비 HDL-C, VLDL-C, Apo-A1, Apo-B, Lp(a), CRP, 당화 헤모글로빈 A1c, 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 알칼리 아미노전달효소, 크레아틴 키나아제, 및 총 빌리루빈의 수준이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여 전에 대상체의 평가는 생화학적 지표의 기준선 측정값을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, RNAi 작용제의 투여 전에 대상체의 평가는 RNAi 작용제의 양, RNAi 작용제의 투여시기 등과 같은 RNAi 작용제의 투여를 결정하고/거나 이에 영향을 줄 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 RNAi 작용제의 1회 이상의 용량 사이에서 대상체를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 평가는 용량 사이, 예를 들어 RNAi 작용제의 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 20일, 21일, 28일, 30일, 35일, 40일, 42일, 45일, 49일, 50일, 56일, 60일, 63일, 70일, 77일, 80일, 84일, 및/또는 90일에 지질 지표를 포함하는 대상체의 하나 이상의 생화학적 지표에 대해 측정을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 생화학적 측정값에는 LDL-C, HDL-C, PCSK9, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 비 HDL-C, VLDL-C, Apo-A1, 아포지질단백질 B, Lp(a), CRP, 당화 헤모글로빈 A1c, 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 알칼리 아미노전달효소, 크레아틴 키나아제, 및 총 빌리루빈의 수준이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 1회 이상의 용량 사이에서 평가는 체중, 체질량지수, 심박수, 혈압, 심전도 지표 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체의 생리학적 지표 또는 특성을 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 평가 결과는 RNAi 작용제의 양, RNAi 작용제의 투여시기 등과 같은 RNAi 작용제의 후속 투여 또는 후속 투여들을 결정하고/거나 이에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 측정으로부터의 하나 이상의 결과는 RNAi 작용제의 후속 용량을 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 그 이상 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
다양한 생화학적 지표가 투여될 RNAi 작용제의 용량을 결정하고/거나 이에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, ULN의 2배 초과의 알라닌 아미노전달효소 또는 아스파테이트 아미노전달효소 및/또는 ULN의 1.5배 초과의 총 빌리루빈의 측정값은 결과적으로 RNAi 작용제의 후속 투여 용량을 저하시킬 수 있다. 다른 예로서, 10% 초과의 당화 헤모글로빈 A1c의 측정값은 결과적으로 RNAi 작용제의 후속 투여의 용량을 저하시킬 수 있다. 기준선 측정값으로부터 약 1% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 10% 미만, 또는 약 15% 미만으로 감소된 LDL-C의 측정값은 결과적으로 RNAi 작용제의 후속 투여의 용량을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 약 1%, 또는 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 그 이상으로 용량을 감소시키거나 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기한 바와 같이 RNAi 작용제의 투여 전에 대상체를 평가한 후, 대상체는 지질 저하 요법을 투여받을 수 있다. 지질 저하 요법은 대상체가 규칙적인 간격으로 지질 저하 요법을 투여받는 치료 요법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 지질 저하 요법을 이전에 경험하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 지질 저하 치료 요법의 투여 후, 대상체는 상기한 바와 같이 지질 지표를 포함한 대상체의 하나 이상의 생화학적 지표에 대해 측정을 수행하는 추가 평가를 받을 수 있다. 그 후, 대상체는 본원에 기재된 바와 같이 RNAi 작용제를 투여받을 수 있다.
RNAi 작용제의 투여
본 발명의 방법은 예방 유효량 또는 치료 유효량과 같은 유효량의 RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
"예방 유효량"은 병태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지는 않으나 그 병태에 걸릴 가능성이 있는 대상체에게 투여될 때 병태 또는 병태의 하나 이상의 증상을 예방하거나 개선하기에 충분한 RNAi 작용제의 양을 포함할 수 있다. 병태를 개선하는 것은 병태의 과정을 늦추거나 나중에 발생하는 병태의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. "예방 유효량"은 RNAi 작용제, 작용제의 투여 방법, 병태의 위험도, 및 병력, 나이, 체중, 가족력, 유전자 구성, 선행 또는 병행 치료법의 종류(있는 경우), 및 치료받는 환자의 다른 개별적인 특성에 따라 달라질 수 있다.
"치료 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (예를 들어, 기존 병태 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소, 개선 또는 유지함으로써) 병태의 치료를 수행하기에 충분한 RNAi 작용제의 양을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 RNAi 작용제, 작용제의 투여 방법, 병태 및 그의 중증도 및 병력, 나이, 체중, 가족력, 유전자 구성, 병리학적 과정의 단계, 선행 또는 병행 치료법의 유형(있는 경우), 및 치료받는 환자의 다른 개별적인 특성에 따라 달라질 수 있다.
"기준선"은 치료가 시행되기 전과 같이 치료를 받지 않은 상태를 의미할 수 있다.
RNAi 작용제는 고정 용량으로서 대상체에게 투여될 수 있다. "고정 용량"(예를 들어, mg 단위의 용량)은 체중과 같은 특정 대상체 관련 인자에 관계없이 모든 대상체에게 사용되는 용량이다. 다르게는, RNAi 작용제는 대상체의 체중에 따라 변할 RNAi 작용제의 용량인 체중 기준 용량(예를 들어, mg/kg 단위의 용량)으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체가 다회 용량을 받는 실시양태에서, RNAi 작용제는 고정 용량과 체중 기준 용량의 조합으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 650 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 650 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 150 mg 내지 약 650 mg, 약 200 mg 내지 약 650 mg, 약 250 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 고정 용량, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 또는 약 800 mg의 고정 용량으로서 대상체에게 투여된다. 상기 나열된 값의 중간 값과 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
RNAi 작용제는 예를 들어 규칙적인 간격으로, 반복되는 다회 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, RNAi 작용제는 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 1년, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 약 24개월, 또는 그 이상의 간격으로, 예를 들어 만성 투여로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 1년에 1회 이상, 즉 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 21회, 22회, 23회, 24회, 또는 더 빈번하게 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 약 4주 마다, 약 5주 마다, 약 6주 마다, 약 7주 마다, 약 8주 마다, 약 9주 마다, 약 10주 마다, 약 11주 마다, 약 12주 마다, 약 13주 마다, 약 14주 마다, 약 15주 마다, 약 16주 마다, 약 17주 마다, 약 18주 마다, 약 19주 마다, 약 20주 마다, 약 22주 마다, 약 24주 마다, 약 26주 마다, 약 28주 마다, 약 30주 마다, 약 32주 마다, 약 34주 마다, 약 36주 마다, 약 38주 마다, 약 40주 마다, 약 42주 마다, 약 44주 마다, 약 46주 마다, 약 48주 마다, 약 50주 마다, 약 52주, 또는 그 이상 마다 1회 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 매일 1회, 약 2일 마다 1회, 약 3일 마다 1회, 약 4일 마다 1회, 약 5일 마다 1회, 약 6일 마다 1회, 약 7일 마다 1회, 약 8일 마다 1회, 약 9일 마다 1회, 약 10일 마다 1회, 약 11일 마다 1회, 약 12일 마다 1회, 약 13일 마다 1회, 약 14일 마다 1회, 약 15일 마다 1회, 약 16일 마다 1회, 약 17일 마다 1회, 약 18일 마다 1회, 약 19일 마다 1회, 약 20일 마다 1회, 약 30일 마다 1회, 약 40일 마다 1회, 약 50일 마다 1회, 약 60일 마다 1회, 약 70일 마다 1회, 약 80일 마다 1회, 약 90일 마다 1회, 약 100일 마다 1회, 약 110일 마다 1회, 약 120일 마다 1회, 약 130일 마다 1회, 약 140일 마다 1회, 약 150일 마다 1회, 약 160일 마다 1회, 약 170일 마다 1회, 약 180일 마다 1회, 약 190일 마다 1회, 약 200일 마다 1회, 약 210일 마다 1회, 약 220일 마다 1회, 약 230일 마다 1회, 약 240일 마다 1회, 약 250일 마다 1회, 약 260일 마다 1회, 약 270일 마다 1회, 약 280일 마다 1회, 약 290일 마다 1회, 약 300일 마다 1회, 약 310일 마다 1회, 약 320일 마다 1회, 약 330일 마다 1회, 약 340일 마다 1회, 약 350일 마다 1회, 약 360일 마다 1회, 약 365일, 또는 그 이상 마다 1회 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 가까운 간격으로 투여되는 "부하기 (loading phase)"를 포함하는 투약 요법으로 투여될 수 있으며, 상기 단계는 RNAi 작용제가 더 긴 간격으로 투여될 수 있는 "유지기(maintenance phase)"가 뒤따를 수 있다. 예를 들어, 매주 또는 격주로 1개월 동안 투여한 후에, 6개월 또는 1년, 또는 그 이상 동안 1개월에 1회, 예를 들어 만성 투여로 투여를 반복할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부하기는 처음 1주, 처음 2주, 처음 3주, 처음 1개월 등 동안에 RNAi 작용제의 투여를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 1회 이상의 용량이 부하기 중에 투여될 수 있다. 부하기는 제1일에 RNAi 작용제의 1차 투여, 이어서 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 30일, 약 40일, 약 50일, 약 60일, 약 70일, 약 80일, 약 90일, 약 100일, 약 110일, 약 120일, 약 130일, 약 140일, 약 150일, 약 160일, 약 170일, 약 180일, 약 190일, 약 200일, 약 210일, 약 220일, 약 230일, 약 240일, 약 250일, 약 260일, 약 270일, 약 280일, 약 290일, 약 300일, 약 310일, 약 320일, 약 330일, 약 340일, 약 350일, 약 360일, 약 365일, 또는 그 이상 후에 RNAi 작용제의 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부하기는 제1일에 RNAi 작용제의 투여, 이어서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 13주, 약 15주, 약 20주, 약 25주, 약 26주, 약 30주, 약 35주, 약 40주, 약 45주, 약 50주, 약 52주, 또는 그 이상 후에 RNAi 작용제의 2차 투여를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 부하기는 제1일에 RNAi 작용제의 투여, 이어서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 또는 그 이상 후에 RNAi 작용제의 2차 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부하기는 추가 용량의 RNAi 작용제(즉, 2회 초과 용량)를 포함할 수 있으며, 각 투여 사이의 간격은 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, RNA 작용제는 제1일과 대략 제90일에 다시 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 부하기 중에 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 650 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 650 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 150 mg 내지 약 650 mg, 약 200 mg 내지 약 650 mg, 약 250 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 고정 용량, 예를 들 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 또는 약 800 mg의 고정 용량으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 나열된 값의 중간 값과 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 부하기 중에 투여되는 RNAi 작용제의 각 용량은 동일한 투여량이거나, 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 제1일에 약 300 mg의 용량으로서 그리고 대략 제90일에, 또는 제90일에 약 300 mg의 용량으로서 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유지기는 대상체에게 RNAi 작용제의 1회 이상의 용량의 투여를 포함할 수 있다. 투여는 1개월 마다 1회, 2개월 마다 1회, 3개월 마다 1회, 4개월 마다 1회, 5개월 마다 1회, 6개월 마다 1회, 7개월 마다 1회, 8개월 마다 1회, 9개월 마다 1회, 10개월 마다 1회, 11개월 마다 1회, 12개월 마다 1회, 1년 마다 1회, 13개월 마다 1회, 14개월 마다 1회, 15개월 마다 1회, 16개월 마다 1회, 17개월 마다 1회, 18개월 마다 1회, 19개월 마다 1회, 20개월 마다 1회, 21개월 마다 1회, 22개월 마다 1회, 23개월 마다 1회, 24개월 마다 1회, 25개월 마다 1회, 26개월 마다 1회, 27개월 마다 1회, 28개월 마다 1회, 29개월 마다 1회, 30개월 마다 1회, 31개월 마다 1회, 32개월 마다 1회, 33개월 마다 1회, 34개월 마다 1회, 35개월 마다 1회, 36개월 마다 1회, 37개월 마다 1회, 38개월 마다 1회, 39개월 마다 1회, 40개월 마다 1회, 41개월 마다 1회, 42개월 마다 1회, 43개월 마다 1회, 44개월 마다 1회, 45개월 마다 1회, 46개월 마다 1회, 47개월 마다 1회, 48개월, 또는 그 이상 마다 1회일 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 유지 용량은 3개월 마다 1회, 또는 6개월 마다 1회, 또는 9개월 마다 1회, 또는 1년 마다 1회 대상체에게 투여된다.
본 발명의 실시양태에서, 유지기는 예를 들어 규칙적인 간격으로, 반복되는 다회 용량으로서 RNAi 작용제의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, RNAi 작용제는 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 1년, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 약 24개월, 또는 그 이상의 간격으로, 예를 들어 만성 투여로 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 1년에 1회 이상, 즉, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 21회, 22회, 23회, 24회, 또는 더 빈번하게 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 약 4주 마다, 약 5주 마다, 약 6주 마다, 약 7주 마다, 약 8주 마다, 약 9주 마다, 약 10주 마다, 약 11주 마다, 약 12주 마다, 약 13주 마다, 약 14주 마다, 약 15주 마다, 약 16주 마다, 약 17주 마다, 약 18주 마다, 약 19주 마다, 약 20주 마다, 약 22주 마다, 약 24주 마다, 약 26주 마다, 약 28주 마다, 약 30주 마다, 약 32주 마다, 약 34주 마다, 약 36주 마다, 약 38주 마다, 약 40주 마다, 약 42주 마다, 약 44주 마다, 약 46주 마다, 약 48주 마다, 약 50주 마다, 약 52주, 또는 그 이상 마다 1회 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 매일 1회, 약 2일 마다 1회, 약 3일 마다 1회, 약 4일 마다 1회, 약 5일 마다 1회, 약 6일 마다 1회, 약 7일 마다 1회, 약 8일 마다 1회, 약 9일 마다 1회, 약 10일 마다 1회, 약 11일 마다 1회, 약 12일 마다 1회, 약 13일 마다 1회, 약 14일 마다 1회, 약 15일 마다 1회, 약 16일 마다 1회, 약 17일 마다 1회, 약 18일 마다 1회, 약 19일 마다 1회, 약 20일 마다 1회, 약 30일 마다 1회, 약 40일 마다 1회, 약 50일 마다 1회, 약 60일 마다 1회, 약 70일 마다 1회, 약 80일 마다 1회, 약 90일 마다 1회, 약 100일 마다 1회, 약 110일 마다 1회, 약 120일 마다 1회, 약 130일 마다 1회, 약 140일 마다 1회, 약 150일 마다 1회, 약 160일 마다 1회, 약 170일 마다 1회, 약 180일 마다 1회, 약 190일 마다 1회, 약 200일 마다 1회, 약 210일 마다 1회, 약 220일 마다 1회, 약 230일 마다 1회, 약 240일 마다 1회, 약 250일 마다 1회, 약 260일 마다 1회, 약 270일 마다 1회, 약 280일 마다 1회, 약 290일 마다 1회, 약 300일 마다 1회, 약 310일 마다 1회, 약 320일 마다 1회, 약 330일 마다 1회, 약 340일 마다 1회, 약 350일 마다 1회, 약 360일 마다 1회, 약 365일 또는 그 이상 마다 1회 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유지기는 약 3개월 마다, 약 4개월 마다, 약 6개월 마다, 약 9개월 마다, 또는 약 1년 마다 대상체에게 RNAi 작용제의 용량의 투여를 포함할 수 있다.
유지 용량 또는 용량들은 부하 용량 또는 용량들과 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 유지 용량은 대상체에게 투여되는 약 25 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 상기 나열된 값의 중간 값과 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
특정 실시양태에서, 유지기는 3개월 마다, 4개월 마다, 6개월 마다, 9개월 마다, 또는 1년 마다 대상체에게 300 mg 용량의 RNAi 작용제의 투여를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 (1) RNAi 작용제가 제1일 및 대략 제90일에 300 mg 용량으로서 투여되는 부하기; 및 (2) RNAi 작용제가 대략 제90일에 투여 후 약 6개월 마다 300 ㎎으로 투여되는 유지기를 포함하는 투약 용법으로 투여될 수 있다.
RNAi 작용제는 피하, 정맥 내, 근육 내, 안 내, 기관지 내, 흉강 내, 복강 내, 동맥 내, 림프계, 뇌척수 및 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당 업계에 공지된 임의의 투여 방식을 사용하여 대상에게 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 작용제는 피하 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 데포 주사에 의한다. 데포 주사는 피하 주사 또는 근육 내 주사를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 데포 주사는 피하 주사이다.
일부 실시양태에서, 투여는 펌프에 의한다. 펌프는 외부 펌프 또는 외과적으로 이식된 펌프일 수 있다. 특정 실시양태에서, 펌프는 피하 이식된 삼투 펌프이다. 다른 실시양태에서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 정맥 내, 피하, 동맥, 또는 경막 외 주입에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 주입 펌프는 피하 주입 펌프이다. 다른 실시양태에서, 펌프는 RNAi 작용제를 간으로 전달하는 외과적으로 이식된 펌프이다.
다른 투여 방식으로는 경막 외, 뇌 내, 뇌실 내, 비강 내, 동맥 내, 심장 내, 골 내 주입, 척수 강 내, 및 유리체 내, 폐, 구강, 국소, 기관 내, 표피 또는 경피가 포함된다. 투여 방식은 국소 또는 전신 치료가 바람직한 지의 여부 및 치료할 영역에 기초하여 선택될 수 있다. 투여의 경로와 부위는 표적화를 향상시키도록 선택될 수 있다.
RNAi 작용제는 일정 기간, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60분의 기간 또는 그 이상에 걸쳐 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여는 예를 들어 매주, 격주(즉, 2주 마다)와 같이 정기적으로 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 또는 그 이상 동안 반복될 수 있다. 초기 치료 요법 후, 치료는 더 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어 투여는 매주 또는 격주로 3개월간 투여한 후에 6개월 또는 1년 또는 그 이상 동안 1개월에 1회 반복될 수 있다.
RNAi 작용제는 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. RNAi 작용제는 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제와 동일한 제제 내에 존재할 수 있거나, RNAi 작용제는 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제와 다른 제제에 존재할 수 있다. RNAi 작용제 및 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제는 동시에, 또는 서로의 짧은 기간 내에, 예를 들어, 약 1분, 또는 약 5분, 또는 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 60분, 또는 약 2시간, 또는 약 3시간, 또는 약 4시간, 또는 약 6시간, 또는 약 9시간, 또는 약 12시간, 또는 약 15시간, 또는 약 18시간, 또는 약 24시간 이내에 투여될 수 있다.
하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제는 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 또는 이상지질혈증과 같은 지질 장애를 치료하는 것으로 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제는 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 피브레이트, 담즙산 격리제, 니아신, 항혈소판제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜퍼라제(ACAT: acylCoA cholesterol acetyltransferase) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP: cholesterol ester transfer protein) 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTTP: microsomal triglyceride transfer protein) 억제제, 콜레스테롤 조절제, 담즙산 조절제, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR: peroxisome proliferation activated receptor) 작용제, 유전자 기반 요법, 복합 혈관 보호제(예를 들어, 아테로제닉스(Atherogenics)의 AGI-1067), 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 아스피린 또는 아스피린 유사 화합물, IBAT 억제제, 스쿠알렌 신타아제 억제제, 또는 단핵구 화학 유인 단백질(MCP: monocyte chemoattractant protein)-I 억제제일 수 있다. 추가의 예로서, 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제는 항-PCSK9 항체, 예를 들어, 알리로쿠맙(프랄루엔트(Praluent)), 에볼로쿠맙(레파타(Repatha)), 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙, RG7652, LY3015014, LPD1462, AX1, ALD306, 또는 Ig1-PA4일 수 있다.
RNAi 작용제를 투여받는 대상체
RNAi 작용제를 투여받는 대상체는 인간 또는 비인간 동물, 특정 실시양태에서 척추 동물, 특정 실시양태에서 포유동물일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자다.
대상체는 기준선 LDL-C 수준이 약 70 mg/dl 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 기준선 LDL-C 수준은 약 80 mg/dl 이상, 또는 약 90 mg/dl 이상, 또는 약 100 mg/dl 이상, 또는 약 110 mg/dl 이상, 또는 약 120 mg dl/이상, 또는 약 130 mg/dl 이상, 또는 약 140 mg/dl 이상, 또는 약 150 mg/dl 이상, 또는 약 160 mg/dl 이상, 또는 약 170 mg/dl 이상, 또는 약 180 mg/dl 이상, 또는 약 190 mg/dl 이상, 또는 약 200 mg/dl 이상, 또는 약 210 mg/dl 이상, 또는 약 220 mg/dl 이상, 또는 약 230 mg/dl 이상, 또는 약 240 mg/dl 이상, 또는 약 250 mg/dl 이상, 또는 약 260 mg/dl 이상, 또는 약 270 mg/dl 이상, 또는 약 280 mg/dl 이상, 또는 약 290 mg/dl 이상, 또는 약 300 mg/dl 이상이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 LDL-C의 저하를 필요로 한다. LDL-C의 저하를 필요로 할 수 있는 대상체는 LDL-C 수준이 약 50 mg/dl 이상, 또는 약 60 mg/dl 이상, 또는 약 70 mg/dl 이상, 또는 약 80 mg/dl 이상, 또는 약 90 mg/dl 이상, 또는 약 100 mg/dl 이상, 또는 약 110 mg/dl 이상, 또는 약 120 mg/dl 이상, 또는 약 130 mg/dl 이상, 또는 약 140 mg/dl 이상, 또는 약 150 mg/dl 이상, 또는 약 160 mg/dl 이상, 또는 약 170 mg/dl 이상, 또는 약 180 mg/dl 이상, 또는 약 190 mg/dl 이상, 또는 약 200 mg/dl 이상, 또는 약 210 mg/dl 이상, 또는 약 220 mg/dl 이상, 또는 약 230 mg/dl 이상, 또는 약 240 mg/dl 이상, 또는 약 250 mg/dl 이상, 또는 약 260 mg/dl 이상, 또는 약 270 mg/dl 이상, 또는 약 280 mg/dl 이상, 또는 약 290 mg/dl 이상, 또는 약 300 mg/dl 이상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 활동성 간 질환을 갖지 않는다. 활동성 간 질환은 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 및 총 빌리루빈의 하나 이상의 생화학적 지표를 측정함으로써 결정될 수 있다. 생화학적 지표는 기준선에서 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 알라닌 아미노전달효소 수준이 2배(2x) ULN 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알라닌 아미노전달효소 수준이 약 1.5x ULN이거나, ULN과 거의 동일하거나 ULN 미만일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 아스파테이트 아미노전달효소 수준이 2배(2x) ULN 이하일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 아스파테이트 아미노전달효소 수준이 약 1.5x ULN이거나, ULN과 거의 동일하거나 ULN 미만일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 총 빌리루빈 수준이 1.5x ULN 이하일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 총 빌리루빈 수준이 ULN과 거의 동일하거나 ULN 미만일 수 있다.
다르게는, 대상체는 활동성 간 질환을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 알라닌 아미노전달효소 수준이 2배(2x) ULN 초과, 예를 들어 약 2.5x ULN, 또는 약 3x ULN, 또는 약 3.5x ULN, 또는 약 4x ULN, 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아스파테이트 아미노전달효소 수준이 2배(2x) ULN 초과, 예를 들어 약 2.5x ULN, 또는 약 3x ULN, 또는 약 3.5x ULN, 또는 약 4x ULN, 그 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 총 빌리루빈 수준이 1.5x ULN 초과, 예를 들어 약 2x ULN, 또는 약 2.5x ULN, 또는 약 2.5x ULN, 또는 약 3x ULN, 또는 약 3.5x ULN, 또는 약 4x ULN, 또는 그 이상일 수 있다.
알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소, 및 총 빌리루빈의 ULN은 당업자가 알 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 배경 지질 저하 요법 중일 수 있다. RNAi 작용제를 투여받는 동안 대상체는 배경 지질 저하 요법을 계속 받을 수도 있거나, 대상체는 배경 지질 저하 요법을 중단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 배경 지질 저하 요법은 스타틴일 수 있으며, 이의 예로는 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 및 피티바스타틴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 대상체는 최대 내약성의 스타틴 요법 중일 수 있으며, 스타틴의 최대 투여량은 당 업계에 공지되어있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에제티미브, LDL 성분채집술, 담즙산 격리제, 니코틴산, 및 피브레이트와 같은 다른 유형의 지질 저하 요법일 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 배경 지질 저하 요법 중이 아니다.
특정 실시양태에서, 대상체는 식이 요법, 예를 들어, 지질 수준을 개선하도록 설계된 식이 요법 중일 수 있다. 이러한 식이 요법은 당 업계에 공지되어있다. 예를 들어, 지질 수준을 개선하도록 설계된 식이 요법은 살코기 부분 먹기; 고기에서 지방 제거하기; 튀긴 음식이나 고지방 소스 먹지 않기; 달걀 노른자를 먹지 않기; 탈지유 또는 1% 우유, 저지방 냉동 요구르트, 저지방 아이스크림, 및 저지방 치즈와 같은 저지방 유제품 이용하기; 및 과일 및 채소와 같은 섬유질의 공급원인 음식 섭취하기를 포함할 수 있다.
대상체는 트리글리세리드 수준이 약 400 mg/dl 이하일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 기준선 트리글리세리드 수준이 약 380 mg/dl, 또는 약 360 mg/dl, 또는 약 340 mg/dl, 또는 약 320 mg/dl, 또는 약 300 mg/dl, 또는 약 280 mg/dl, 또는 약 260 mg/dl, 또는 약 240 mg/dl, 또는 약 220 mg/dl, 또는 약 200 mg/dl, 또는 약 180 mg/dl, 또는 약 160 mg/dl, 또는 약 140 mg/dl, 또는 약 120 mg/dl, 또는 약 100 mg/dl, 또는 약 80 mg/dl, 또는 약 60 mg/dl일 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 트리글리세리드 수준이 약 400 mg/dl 초과일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 기준선 트리글리세리드 수준이 약 420 mg/dl, 또는 약 440 mg/dl, 또는 약 460 mg/dl, 또는 약 480 mg/dl, 또는 약 500 mg/dl, 또는 약 520 mg/dl, 또는 약 540 mg/dl, 또는 약 560 mg/dl, 또는 약 580 mg/dl, 또는 약 600 mg/dl일 수 있다.
일부 실시양태에서, 트리글리세리드 수준은 기준선에서 측정된다.
대상체는 추정 사구체 여과율(eGFR: estimated glomerular filtration rate)이 약 30 ml/분 이상일 수 있다. 예를 들어, eGFR은 약 30 ml/분, 또는 약 35 ml/분, 또는 약 40 ml/분, 또는 약 45 ml/분, 또는 약 50 ml/분, 또는 그 이상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 고지혈증, 예를 들어 고콜레스테롤혈증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 갖는다.
다르게는, 대상체는 eGFR이 약 30 ml/분 미만, 예를 들어 eGFR이 약 25 ml/분, 또는 약 20 ml/분, 또는 약 15 ml/분일 수 있다.
일부 실시양태에서, eGFR은 기준선에서 측정된다.
대상체는 조절이 불량한 2형 당뇨병, 예를 들어 치료받는 중이 아니거나, 적절하게 다뤄지지 않거나, 전혀 다뤄지지 않는 2형 당뇨병을 갖지 않을 수 있다. 조절이 불량한 당뇨병은 약 10% 이상의 당화 헤모글로빈 A1c 수준으로 확인될 수 있다. 따라서, 대상체는 당화 헤모글로빈 A1c 수준이 약 10% 미만, 예를 들어 약 9%, 또는 약 8%, 또는 약 7%, 또는 약 6%, 또는 약 5%, 또는 그 이하일 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 조절이 불량한 제2형 당뇨병을 가질 수 있으며, 이는 약 10% 이상, 예를 들어 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 그 이상의 당화 헤모글로빈 A1c 수준에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, 당화 헤모글로빈 A1c 수준은 기준선에서 측정된다.
대상체는 NYHA(New York Heart Association: 뉴욕 심장 협회)에서 II, III 또는 IV 등급으로 특성화된 심부전을 갖지 않을 수 있다. 다르게는, 대상체는 뉴욕 심장 협회(NYHA)에서 II, III 또는 IV 등급으로 특성화된 심부전을 앓고 있을 수 있다.
대상체는 심실 박출률이 30% 이상, 예를 들어 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 그 이상일 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 심실 박출률이 30% 미만, 예를 들어 심실 박출률이 약 25%, 또는 약 20%, 또는 약 15%, 또는 그 이하일 수 있다. 심실 박출률은 기준선 측정값으로 측정되거나, 이전에 측정된 마지막으로 알고 있는 심실 박출률일 수 있다.
대상체는 RNAi 작용제의 투여의 6개월 이내에 주요 심장 이상 반응을 경험한 적이 없을 수 있다. 주요 심장 이상 반응으로는 사망, 비치명적 심근경색, 중증 재발성 허혈, 뇌졸중, 유증상 폐색전증, 및 출혈이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 주요 심장 이상 반응은 주요 심장 반응이 발생한 적이 없음을 포함하여 RNAi 작용제 투여의 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 약 30개월, 약 36개월, 또는 그 이상 이내에 발생하지 않았다. 대안적인 실시양태에서, 대상체는 약 5개월, 또는 약 4개월, 또는 약 3개월, 또는 약 2개월, 또는 약 1개월, 또는 약 4주, 또는 약 3주, 또는 약 2주, 또는 약 1주, 또는 더 짧은 시간 이내를 포함하여 RNAi 작용제의 투여의 6개월 이내에 주요 심장 반응을 경험한 적이 있을 수 있다.
대상체는 중증 고혈압을 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 중증 고혈압은 약 180mmHg 초과의 수축기 혈압, 예를 들어 약 190mmHg, 또는 약 200mmHg, 또는 약 220mmHg, 또는 약 240mmHg, 또는 약 260mmHg, 또는 약 280 mmHg, 또는 약 300 mmHg, 또는 그 이상의 수축기 혈압; 및/또는 약 110 mmHg 초과의 이완기 혈압, 예를 들어 약 120 mmHg, 또는 약 140 mmHg, 또는 약 160 mmHg, 또는 약 180 mmHg, 또는 약 200 mmHg, 또는 약 220 mmHg, 또는 약 240 mmHg, 또는 그 이상의 이완기 혈압으로 확인될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 조절되지 않은 중증 고혈압을 갖지 않을 수 있다. 조절되지 않은 중증 고혈압은 항 고혈압 요법에도 불구하고 약 180 mmHg 초과의 수축기 혈압 및/또는 약 110 mmHg 초과의 이완기 혈압으로 확인될 수 있다. 다르게는, 대상체는 중증 고혈압 및/또는 조절되지 않은 중증 고혈압을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈압은 기준선에서 측정된다.
대상체는 출혈성 뇌졸중의 병력이 전혀 없을 수 있다. 다르게는, 대상체는 출혈성 뇌졸중을 경험한 적이 있을 수 있다.
대상체는 약 4개월, 또는 약 5개월, 또는 약 6개월, 또는 약 7개월, 또는 약 8개월, 또는 약 9개월, 또는 약 10개월, 또는 약 11개월, 또는 약 12개월, 또는 그 이상 이내를 포함하여 RNAi 작용제의 투여의 3개월 이내에 심장 부정맥을 가진 적이 없을 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 RNAi 작용제의 투여의 3개월 이내에 심장 부정맥을 가진 적이 있을 수 있지만, 심장 부정맥은, 예를 들어 약물치료 또는 절제를 통해, 조절되었다. 다르게는, 대상체는 3개월 이내에, 예를 들어 약물치료 또는 절제를 통해, 조절되지 않은 심장 부정맥을 가진 적이 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 다음 중 하나 이상을 가질 수 있다: 심근경색증, 안정 또는 불안정 협심증, 관상 동맥 또는 기타 동맥 혈관 재개통술, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 또는 죽상경화성 기원의 말초 동맥 질환의 병력; 남성; 심장 질환, ASCVD 또는 ASCVD 위험 등가의 가족력; 흡연 습관; 신체적 비활동성; 고혈압; 높은 혈중 콜레스테롤; 당뇨병과 전당뇨병; 과체중 또는 비만; 임신 중 자간전증의 병력; 조절되지 않은 스트레스 및/또는 분노; 폐경기 이후; 건강하지 않은 식습관, 예를 들어 포화 지방, 트랜스지방, 콜레스테롤 및/또는 정제 당이 높은 식습관; 55세 이상; 수면무호흡증; 빈혈; 또는 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병, 치매, 기억 상실 등과 같은 인지 장애를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인지 손상을 전혀 갖지 않는다.
RNAi 작용제
RNAi 작용제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산이다. 안티센스 가닥은 서열 번호 1의 뉴클레오티드 서열, 즉 5'- ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA - 3'을 포함한다. 센스 가닥은 서열 번호 2의 뉴클레오티드 서열, 즉 5'- CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU - 3'을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 안티센스 가닥 상의 뉴클레오티드 중 적어도 하나, 안티센스 가닥 상의 뉴클레오티드 중 적어도 하나, 또는 안티센스 가닥 및 센스 가닥 둘 모두의 뉴클레오티드 상의 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 변형된 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드, 센스 가닥의 실질적으로 모든 뉴클레오티드, 또는 안티센스 가닥 및 센스 가닥 둘 모두의 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드, 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드, 또는 안티센스 가닥 및 센스 가닥 둘 모두의 모든 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이다.
뉴클레오티드에 대한 변형은 당 업계에 공지된 기술 및 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 변형은 본원에 참고로 포함된 2016년 8월 25일자로 출원된 PCT 출원 PCT/US2016/048666호 및 2015년 6월 5일자로 출원된 미국 출원 제14/650,128호에 기재된 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 2'-O-메틸(2'-OMe) 또는 2'-플루오로(2'-F) 변형될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 3'-5 '포스포디에스테르 결합을 통해 연결될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥의 리보핵산은 리간드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 리간드는 이중 가닥 리보핵산의 센스 가닥의 3' 말단에 접합된다. 리간드의 예는 본원에 참고로 포함된 2016년 8월 25일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US2016/048666호 및 2015년 6월 5일자로 출원된 미국 출원 제14/650,128호에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체이다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 5'- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3' (서열 번호 3)의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 가닥 및 5'- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3' (서열 번호 4)의 뉴클레오티드 서열의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산이며, 여기서, a, g, c 및 u는 2'-O-메틸(2'-OMe) A, G, C 또는 U이고; Af, Gf, Cf 또는 Uf는 2'-플루오로 A, G, C 또는 U이고; dT는 2'-데옥시티미딘이고; s는 포스포로티오에이트 결합이다. 이중 가닥의 리보핵산은 공유 결합된 3 분지형(triantennary) GalNAc 리간드를 갖는다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제는 [도 1]에 도시된 바와 같다.
RNAi 작용제는 "네이키드(naked)" 형태이거나 "유리(free) RNA"로서 존재할 수 있다. "네이키드" 형태는 약학 조성물이 없음을 의미한다. 예를 들어, 네이키드 RNAi 작용제는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트, 또는 포스페이트 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있는 적절한 완충액 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충액은 인산 완충 식염수(PBS: phosphate buffered saline)이다. RNAi 작용제를 함유하는 완충액의 pH 및 삼투압은 대상체에게 투여하기에 적합하도록 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 주사용수 중에 존재할 수 있다.
다르게는, RNAi 작용제는 RNAi 작용제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 전달 방식에 따라 제제화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 비경구 전달을 통해, 예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내 또는 근육 내 주사 또는 주입에 의해 전신 투여용으로 제제화될 수 있거나; 조성물은 예를 들어, 연속 펌프 주입에 의해서와 같이 뇌로의 주입에 의해서 뇌 실질 내로의 직접 전달용으로 제제화될 수 있거나; 조성물은 제제화될 수 있다. 다르게는, 조성물은 경구; 국소(예를 들어, 경피 패치에 의해); 예를 들어, 네불라이저에 의한 것을 포함한 분말 또는 에어로졸의 흡입(inhalation 및 insufflation)에 의한 폐; 기관 내; 비강 내; 표피; 또는 경피 투여용으로 제제화될 수 있다.
비경구, 뇌 실질 내(뇌 내), 척수 강 내, 심실 내 또는 간 내 투여용 조성물 및 제제는 완충제, 희석제, 및 기타 첨가제, 예를 들어 침투 증강제, 담체 화합물 및 기타 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여용 조성물 및 제제는 분말 또는 과립, 미립자, 나노 입자, 물 또는 비수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 겔 캡슐, 사세제, 정제 또는 소형 정제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 증점제, 향료, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 사용될 수도 있다. 국소 투여용 약학 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 용액, 에멀젼 및 리포좀-함유 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 조성물은 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액상 시럽, 연질 겔, 좌약 및 관장제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 제제화될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및 특정 조성물의 예는 본원에 참고로 포함된 2016년 8월 25일자로 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2016/048666호 및 2015년 6월 5일자로 출원된 미국 출원 제14/650,128호에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 투여가 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 350 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 650 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 650 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 150 mg 내지 약 650 mg, 약 200 mg 내지 약 650 mg, 약 250 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 550 mg, 약 150 mg 내지 약 550 mg, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 약 250 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 고정 용량, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 또는 약 800 mg의 고정 용량을 전달하도록 적합한 농도로 제제화될 수 있다. 상기 나열된 값의 중간 값과 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제는 적절한 부피의 조성물, 예를 들어 약 1.0 ml, 약 1.1 ml, 약 1.2 ml, 약 1.3 ml, 약 1.4 ml, 약 1.5 ml, 약 1.6 ml, 약 1.7 ml, 약 1.8 ml, 약 1.9 ml, 또는 약 2.0 ml의 약학 조성물이 대상체에게 투여되도록 적합한 농도로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, RNAi 작용제는 약 1.5 ㎖의 제제를 대상체에게 투여하여 300 ㎎ 고정 용량의 작용제를 제공하도록 약 200 ㎎/㎖의 적합한 약학 제제로 제제화된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌 및 서열 목록 및 도면은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.
실시예
심혈관 위험이 높고 LDL-C가 상승한 환자에서 단회 또는 다회 피하 주사로 투여된 상이한 용량의 RNAi 작용제의 효과를 비교하기 위한 위약 대조 이중 맹검 무작위 시험을 수행하였다.
방법
RNAi 작용제는 5'- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3' (서열 번호 3)의 뉴클레오티드 서열의 안티센스 가닥 및 5'- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3' (서열 번호 4)의 뉴클레오티드 서열의 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 리보핵산이었으며, 여기서, a, g, c 및 u는 2'-O-메틸(2'-OMe) A, G, C 또는 U이고; Af, Gf, Cf 또는 Uf는 2'-플루오로 A, G, C 또는 U이고; dT는 2'-데옥시티미딘이고; s는 포스포로티오에이트 결합이다. 이중 가닥의 리보핵산은 공유 결합된 3 분지형 GalNAc 리간드를 갖는다.
1차 목적은 제180일에 RNAi 작용제가 LDL-C 수준에 미치는 효과를 평가하는 것이었다. 2차 목적은 RNAi 작용제가 하기에 미치는 효과를 평가하는 것이었다: (i) 제90일에서의 LDL-C 수준; (ⅱ) 다른 시점에서의 LDL-C 수준; (iii) 시간 경과에 따른 PCSK9 수준; (iv) 다른 지질, 지질단백질, 아포지질단백질; (v) 사전 지정된 세계 지질 지침을 달성한 환자의 비율; (vi) 상이한 용량에 대한 개별 반응성; (vii) 상이한 용량의 지질 저하 효과의 지속 기간; 및 (viii) RNAi 작용제의 안전성 및 내약성 프로파일. 또한, 본 연구에서 RNAi 작용제가 하기에 미치는 효과를 수집/평가하였다: (a) 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 소생 심장 정지, 및 비치명적 뇌졸중(허혈성 및 출혈성)과 같은 심혈관 사건; 및 (b) RNAi 작용제에 대한 항-약물 항체.
본 연구는 ASCVD 또는 ASCVD 위험 등가(예를 들어, 당뇨병 및 가족성 고콜레스테롤혈증)를 가지며 LDL-C가 상승한 501명의 환자를 포함하였다. 무작위 배정 전에 환자가 하기 포함 기준을 모두 충족시키면 환자를 포함시켰다:
(a) 18세 이상의 남성 또는 여성 환자;
(b) ASCVD 또는 ASCVD 위험 등가(심혈관 사건의 10년간 발생 위험이 프래밍험 위험 점수*(Framingham Risk Score) 또는 등가로 평가된 100 mg/dl 미만의 목표 LDL-C를 갖는 환자를 포함하여 유증상 죽상경화증, 2형 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤혈증)의 병력;
(c) 선별시 혈장 LDL-C가 ASCVD 환자일 경우 ≥ 1.8 mmol/l(≥ 70 mg/dl) 또는 ASCVD 위험 등가 환자일 경우 ≥ 2.6 mmol/l(≥ 100 mg/dl);
(d) 선별시 공복 트리글리세리드가 < 4.52 mmol/l(< 400 mg/dl);
(e) 표준화된 국소 임상 방법론을 사용한 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 계산된 사구체 여과율이 > 30 ml/분;
(f) 스타틴을 사용 중인 환자는 최대 내약 용량을 투여받아야 한다(시험자의 재량);
(g) 지질 저하 요법(예를 들어, 스타틴 및/또는 에제티미브) 중인 환자는 연구 참여 중에 계획된 약물치료 또는 용량변화 없이 선별 전에 30일 이상 안정적인 용량을 유지해야 한다;
(h) 어떤 연구 관련 절차든지 시작되기 전에 사전 동의서를 제출하고 제출할 수 있고 필요한 모든 연구 절차를 준수하고자 한다.
* 프래밍험 위험 점수 > 20%
무작위 배정 직전에 다음의 제외 기준 중 하나라도 적용되면 환자를 연구에서 제외시켰다.
(a) 환자가 임상 연구에 참여하는 경우, 임상 연구 참여를 방해하고/거나, 환자에게 심각한 위험을 초래할 수 있는 조절되지 않거나 심각한 질환, 또는 의학적 또는 외과적 상태(시험자[또는 위임자]의 판단에 따라);
(b) 시험자(또는 위임자)의 의견으로 임상 연구 결과의 해석에 방해를 줄 수 있는 알고 있는 기본 질환, 또는 외과적, 신체적, 또는 의학적 상태;
(c) 뉴욕 심장 협회(NYHA) II, III 또는 IV 등급의 심부전 또는 마지막으로 알고 있는 좌심실 박출률 <30%;
(d) 무작위 배정 전 3개월 이내에 약물치료 또는 절제에 의해 조절되지 않는 심장 부정맥;
(e) 출혈성 뇌졸중의 병력;
(f) 무작위 배정 전 6개월 이내에 주요 심장 이상 반응;
(g) 조절되지 않는 중증 고혈압: 항고혈압 요법에도 불구하고 무작위 배정 전에 수축기 혈압 > 180 mmHg 또는 이완기 혈압 > 110 mmHg;
(h) 무작위 배정 전 조절이 불량한 2형 당뇨병, 즉 당화 헤모글로빈 A1c (HbA1c) > 10.0%;
(i) 간의 알고 있는 현재 감염성, 신생물성 또는 대사성 병리로서 정의된 활동성 간 질환 또는 적어도 1주 간격의 반복 측정에 의해 확인된 선별시 상세 불명의 알라닌 아미노전달효소, 아스파테이트 아미노전달효소 상승 > 2x ULN, 또는 총 빌리루빈 상승 > 1.5x ULN;
(j) 환자의 기대 수명이 시험 기간보다 짧은 심각한 합병증(예를 들어, 급성 전신 감염, 암 또는 다른 심각한 질병); 여기에는 선별 > 5년 전에 발생하여 치료된 기저 세포 암종을 제외한 모든 암이 포함된다;
(k) 임산부 또는 수유부이거나 가임 가능성이 있고 적어도 두 가지 피임법(경구 피임약, 차단 피임법, 승인된 피임용 이식편, 장기간의 주사 가능한 피임법, 자궁 내 장치 또는 나팔관 결찰술)**을 사용하지 않으려는 여성; 마지막 월경 이후 1년 이상으로 정의된 폐경기가 > 2년인 여성과 55세 미만일 경우 무작위 배정의 24시간 이내에 음성 임신 검사를 받은 여성, 또는 외과적 불임 상태인 여성은 이 제외 사항으로부터 면제된다;
(l) 전체 연구 기간 동안 허용 가능한 피임법(즉, 살정제 포함 콘돔)을 사용하지 않으려는 남성;
(m) 알코올 및/또는 약물 남용의 알려진 기록;
(n) 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다른 임상 시험용 의약품 또는 의료 기기를 이용한 치료;
(o) 연구 과정 중에 다른 임상 시험용 의약품 또는 의료 기기의 사용
(p) 시험자에 따르면 연구 수행에 방해를 줄 수 있는 조건, 예를 들어 하기 (i) ~ (vi)(그러나 이에 제한되지는 않음):
(i) 시험자와 의사소통이 불가능하거나 협력할 수 없는 환자를 포함하여 본 연구에 부적합한 자;
(ii) 프로토콜 요건, 지침, 및 연구 관련 제약, 연구의 성격, 범위 및 가능한 결과를 이해할 수 없는 자(약물 남용 또는 알코올 의존으로 인해 협조가 불확실한 환자 포함);
(iii) 프로토콜 요건, 지침, 및 연구 관련 제약을 준수하지 않을 가능성(예를 들어, 비협조적인 태도, 후속 방문에 복귀할 수 없음, 및 연구 완료 가능성 없음)이 있는 자;
(iv) 시험자의 의견으로 연구 참여로 인해 환자에게 위험을 증가시키는 의학적 또는 외과적 상태에 있는 자;
(v) 연구 수행에 직접 관여하는 사람과 관련되거나 친척인 자;
(vi) 알고 있는 인지 장애(예를 들어, 알츠하이머 병)가 있는 자; 및
(q) PCSK9에 대한 단클론 항체를 이용한 선행 치료 또는 현재 치료(선별 90일 이내).
** 전체 연구 기간 동안
환자를 선별하여 6개의 RNAi 작용제 군과 위약 군으로 무작위 배정하였다. 국가별로, 그리고 스타틴 또는 다른 지질 변형 요법의 현재 사용에 의해 치료 배정을 층화하였다. 각 환자는 (i) 제1일에만 RNAi 작용제 또는 위약의 1회 또는 2회 주사, (1) RNAi 작용제 또는 위약의 제1일에 1회 주사 및 제90일에 2차 주사를 받았다.
연구 설계의 요약을 [도 2]에 나타낸다. 제1일에 모든 적격 환자는 무작위 배정되고 RNAi 작용제 또는 위약의 1차 피하 투여를 받았다. RNAi 작용제는 1회 피하 주사(용량: 200 mg, 300 mg) 또는 2회 주사(용량: 500 mg)로 투여되었다. 2차 용량을 받도록 무작위 배정된 환자는 제90일에 RNAi 작용제 또는 위약의 2차 주사를 받았다.
위약은 생리 식염수의 1회 또는 2회 피하 주사로 투여되었다. 위약 부피는 각 용량과 주사 요법 내에서 RNAi 작용제 부피와 일치하지만 주사 요법 사이에서는 일치하지 않았다. 예를 들어, 200 mg 용량의 위약 군은 1.0 ml의 위약을 받았지만, 300 mg 용량의 위약 군은 1.5 ml의 위약을 받았다.
환자가 연구에 참여한 기간은 선별, 연구 약물 투여, 단회 또는 다회 주사 과정, 및 제210일까지의 추적 관찰 기간을 포함한 약 224일이었다. 추가 추적 관찰이 필요한 경우, 참여의 최대 기간은 374일이었다. LDL-C 수준이 시작 수준의 20% 감소율 이내로 되돌아가지 않은 환자를 제외하고는 제210일에 연구 종료 평가를 수행하였다. 이 환자들을 제210일에 평가하고 이후 제360일 또는 LDL-C가 시작 수준의 20% 감소율로 되돌아갈 때(어느 것이든 먼저 발생했을 때)까지 30일 마다 발생하는 추적 관찰 방문시에 평가하였다.
단회 용량(single-dose)군(제1일에 1회 또는 2회 주사)의 경우, 환자는 다음 일정을 따랐다:
(a) 스크리닝: 제-14일에서 제-1일까지
(b) 무작위 배정, 연구 약물의 개시: 제1일
(c) 치료 단계: 제1일
(d) 추적 관찰:
(i) 추적 관찰: 제2일에서 제210일까지; 제210일에 EOS
(ii) 추가 추적 관찰(LDL-C 수준이 기준선 값의 > 80%로 되돌아가지 않은 환자의 경우; 이 수준이 도달될 때까지 또는 제360일까지 환자는 추적 관찰을 위해 매달 복귀할 것임): 제240일, 제270일, 제300일, 제330일 및 제360일.
2회 용량군(제1일 및 제90일에 각각 1회 주사)의 경우, 환자는 다음 일정을 따랐다:
(a) 선별: 제-14일에서 제-1일까지
(b) 무작위 배정, 연구 약물의 개시: 제1일
(c) 치료 단계: 제1일에서 제90일까지
(d) 추적 관찰:
(i) 추적 관찰: 제91일에서 제210일까지; 제210일에 EOS
(ii) 추가 추적 관찰(LDL-C 수준이 기준선 값의 > 80%로 되돌아가지 않은 환자의 경우; 이 수준이 도달될 때까지 또는 제360일까지 환자는 추적 관찰을 위해 매달 환자는 복귀할 것임): 제240일, 제270일, 제300일, 제330일 및 제360일.
기준선으로부터 제180일까지 LDL-C에서 퍼센트 변화율을 측정하여 1차 평가변수를 평가하였다.
다음을 측정하여 2차 평가 변수를 평가하였다: (i) 기준선으로부터 제90일까지 LDL-C에서 퍼센트 변화율, (ii) 기준선으로부터 제14일, 제30일, 제60일, 제120일, 제150일 및 제210일까지 LDL-C에서 퍼센트 변화율 (ⅲ) 제180일 및 제210일에 각 군에서 LDL-C가 기준선 값의 80%보다 큰 환자의 비율; (iv) 치료시 환자가 기준선의 80% 이상의 LDL-C 또는 PCSK9 단백질로 되돌아가는 소요 시간; (v) 치료시 제90일, 제120일 및 제180일에 LDL-C 수준이 < 25 mg/dl, < 50 mg/dl, < 70 mg/dl, 및 < 100 mg/dl에 도달하는 환자 수로 정의된 개별 반응성; (vi) 제90일, 제120일 및 제180일에 각 군에서 기준선으로부터 LDL-C가 50% 이상 감소한 환자의 비율; (vii) 기준선으로부터 제14일, 제30일, 제60일, 제90일, 제104일, 제120일, 제150일, 제180일 및 제210일까지 PCSK9 수준에서 퍼센트 변화율; (viii) 제210일 이후의 각 방문시 기준선으로부터 다른 지질, 지질단백질, 아포지질단백질에서 퍼센트 변화율; 및 (ix) 각 군에서 ASCVD 위험 수준에 대한 세계 지질 개질 목표를 달성한 환자의 비율.
효능 평가는 RNAi 작용제가 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL-C, 비 HDL-C, VLDL-C, Apo-A1, Apo-B, Lp(a), CRP 및 PCSK9를 포함한 LDL-C 지질 및 지질단백질의 수준에 미치는 효과의 측정을 포함하였다.
EOS 방문(제210일)까지 지정된 방문시에 이상 반응, 중대 이상 반응, 활력 징후, 임상 실험실 값(혈액학, 응고 검사, 화학 및 요 검사) 및 심전도(ECG)를 수집하였다. 추가로 매달 추적 관찰 방문(LDL-C 수준가 기준선 값의 > 80%로 되돌아가지 않은 환자의 경우)에 이상 반응, 중대 이상 반응 및 임상 실험실 값을 계속 평가하였다. 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 주요 관상 동맥 사건(CHD 사망, 소생 심장 정지, 비치명적 심근경색), 허혈성 뇌졸중, 및 출혈성 뇌졸중과 같은 심혈관 사건에 대해 수집된 정보에 대해 이상 반응으로서 보고하였다.
또한, RNAi 작용제에 대해 항-약물 항체를 평가하였다. 제1일(주사 전과 주사 후 4시간) 및 제30일, 제60일, 제90일, 제120일, 제150일, 제180일(제150일 및 제180일은 RNAi 작용제의 2차 용량을 받은 환자에만) 및 제210일 또는 연구 기간 내에 어떤 항-약물 항체 반응이든 음성이 될 때까지 항-약물 항체의 형성을 평가하였다. LDL-C 수준이 기준선 값의 > 80%로 되돌아가지 않은 환자의 경우 LDL-C가 정상 한계로 되돌아갔을 때 또는 1년의 추적 관찰 방문 시에 항-약물 항체 형성을 평가하였다.
독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC: The independent Data Monitoring Committee)는 최초 40명의 환자가 RNAi 작용제 또는 위약의 1차 주사를 받고 제14일의 추적 관찰 방문을 완료한 후에 시작하여 안전성 데이터를 검토하였다. 그 후 DMC는 시험 종료까지 2개월 마다 안전성 데이터를 검토하였다.
1차 평가 변수는 기준선으로부터 제180일까지의 최소 제곱 평균 퍼센트 변화율로 분석하였다. 이는 연구 군, 기준선 값, 예정된 추적 관찰 방문, 및 예정된 방문과 연구 군과의 상호 작용을 포함하는 반복 측정 선형 효과 모델을 사용하여 계산하였다. 고정 효과로서 각 방문시 치료와 무작위 효과로서 환자를 통합하는 자동 회귀 분산 구조를 사용하는 SAS 소프트웨어의 PROC MIXED 절차를 사용하여 분석을 수행하였다. 1차 및 2차 평가 변수 모두에 대해, 6개의 RNAi 작용제 군과 위약 비교 군 사이에서 비교하기 위한 던넷(Dunnett's) 검정을 사용한 다중 비교를 위해 P 값을 조정하였다. 각각의 투약 전략, 즉 단회 용량과 2회 용량에 대해 별도의 분석을 수행하였다. 유형 I 오차 유의 수준은 양측 검정의 경우 0.05였다.
RNAi 작용제 또는 위약을 적어도 1회 용량을 받은 모든 환자는 안전성 분석(안전성 모집단)에 포함되었다. 사전 지정된 수정된 치료 의향(intention to treatment) 모집단은 적어도 1회 용량의 연구 작용제를 받았고 기준선과 제180일 추적 관찰 LDL-C 수준 측정 두 가지 모두가 가능했던 무작위 배정된 모든 환자로서 정의하였다. 데이터가 누락된 환자에 대한 대치법을 사용하여 치료 의향 분석을 수행하였다.
시간 경과 데이터는 95% 신뢰 구간과 함께 평균으로 제시한다. 환자 사이의 반응에 있어 편차는 폭포(waterfall) 플롯으로 그래프로 도시한다. SAS 소프트웨어 버전 9.2 이상(SAS Institute)을 사용하여 분석을 수행하였다.
결과
표 1과 2에 나타낸 기준선 인구 통계와 병력은 환자들이 잘 균형잡혔음을 보여준다. 연구에서 환자의 73%가 스타틴 요법을 받고 있었고 31%가 에제티미브 요법 중이었다.
모든 용량에 대해 제1일의 RNAi 작용제의 단회 투여는 대략 제60일에 최저를 나타내면서, 제30일에 기준선 아래로 44.5% 내지 51.5% 범위의 평균 LDL-C 감소를 초래하였다(도 3 및 4 참조). 200 mg 용량의 RNAi 작용제의 단회 투여는 [도 3]에 나타낸 바와 같이, 제30일, 제60일 및 제90일에 기준선 아래로 40% 초과하여, 제270일까지는 25% 아래로 LDL-C를 저하시켰다. 300 mg 용량 및 500 mg 용량의 RNAi 작용제의 단회 투여는 제15일에서 제150일까지 기준선 아래로 40% 초과하여, 제270일까지는 30% 아래로 LDL-C를 저하시켰다(도 3). RNAi 작용제 용량 세기의 각각에 대해, LDL-C는 제360일까지 기준선 아래로 20% 초과를 유지하였다(도 3). 최소 제곱 평균 감소율은 위약(2.1% 증가)과 관련된 것보다 단회 용량의 RNAi 작용제 후(27.9% 내지 41.9% 감소) 유의하게 더 컸다(모든 용량에 대해 P <0.001)(표 4). 200 mg, 300 mg 및 500 mg 용량에 대해 LDL-C에서 기준선으로부터 평균 감소율은 제270일에 26% 내지 34.3% 범위, 제360일에 30.2% 내지 32.2% 범위였다. 또한, 기준선과 제360일 사이의 LDL-C에서 시간 보정된 퍼센트 변화율(즉, LDL-C가 기준선과 제360일 사이에 측정된 각 시점에서의 LDL-C의 퍼센트 변화율의 평균)은 200 mg, 300 mg 및 500 mg 용량에 대해 각각 -31.6%, -38.1% 및 -39.8%였다(도 4 참조). 기준선과 제360일 사이의 LDL-C에서 시간 보정된 절대 변화량(즉, LDL-C가 기준선과 제360일 사이에 측정된 각 시점에서의 LDL-C의 절대 변화량의 평균)은 200 mg, 300 mg 및 500 mg 용량에 대해 각각 -39.1 mg/dl, -43.6 mg/dl, 및 -53.0 mg/dl였다(도 5 참조). 개별 환자의 반응을 보면, 200 mg, 300 mg 및 500 mg을 투여받은 개별 환자 중에서 LDL-C에서 변화의 변동 계수는 기준선으로부터 제270일까지 각각 45.2%, 60.8% 및 50.7%였고, 기준선으로부터 제360일까지 각각 45.1%, 56.8% 및 50.2%였다(도 6A 및 도 6B 참조).
제90일에 RNAi 작용제의 2차 용량의 투여는 기준선과 비교하여 LDL-C를 더욱 저하시켰다. 모든 용량에 대해 LDL-C에서 평균 감소율은 제90일에 34.2% 내지 44.1% 범위이고, 제120일에 41.1% 내지 54.6% 범위였다(도 7 참조). 2회 용량 요법과 위약 사이에서 차이는 유의하였다: 제180일에, 2회 용량의 RNAi 작용제를 받은 환자 중에서 LDL-C 수준에서 기준선으로부터 최소 제곱 평균 감소율은 35.5% 내지 52.6% 범위였던 반면, 위약 군은 기준선으로부터 1.8%의 증가를 보였다(위약 군에 대한 모든 비교에 대해 P <0.001)(표 4 참조). 100 mg 용량과 200 mg 용량의 RNAi 작용제의 2차 투여는 LDL-C를 제210일까지 기준선 아래로 각각 30% 및 40% 초과로 유지하였다(도 7 참조). 300 mg 용량의 2차 투여는 LDL-C를 제120일에서 제210일까지 기준선 아래로 50% 초과로 유지하였다(도 7). 100 mg, 200 mg, 및 300 mg 용량에 대해 LDL-C에서 기준선으로부터의 평균 감소율은 제270일 25.6% 내지 43.4% 범위이고, 제360일에 13.3%(100 mg 용량) 내지 33.3%(300 mg 용량) 범위였다. 또한, 기준선과 제360일 사이의 LDL-C에서 시간 조정된 퍼센트 변화율은 200 mg, 300 mg 및 500 mg 용량에 대해 각각 -31.0%, -41.2% 및 -46.8%였다(도 4 참조). 기준선과 제360일 사이의 LDL-C에서 시간 보정된 절대 변화량은 200 mg, 300 mg 및 500 mg 용량에 대해 각각 -39.6 mg/dl, -39.1 mg/dl 및 -57.7 mg/dl였다(도 5 참조). 개별 환자의 반응은 [도 8] 및 [도 9]에 나타낸다. 제180일에서, LDL-C에서 기준선으로부터의 평균 감소율은 52.6%였고 최댓값은 81%였다(도 8 참조). 100 mg, 200 mg 및 300 mg을 투여받은 환자 중에서 LDL-C 변화율의 변동 계수는 기준선으로부터 제270일까지 각각 45.7%, 82.3% 및 73.7%였고, 기준선으로부터 제360일까지 각각 46.0%, 77.5% 및 74.2%였다(도 9A 및 도 9B 참조).
가능한 최대 용량의 스타틴을 배경으로 위약을 받은 환자 중에서, 제180일에 기준선으로부터 LDL 콜레스테롤 수준에서의 변화량에 있어 상당한 편차가 있었다(평균 [± SD] 절대적 차이, -0.7±25.6 mg/dl[-0.02±0.66 mmol/dl])(도 10A 참조). 대조적으로 300 mg 용량의 RNAi 작용제를 2회 받은 모든 환자는 제180일에 LDL-C 수준에서 감소를 보였으며(LDL 콜레스테롤 수준에서의 평균 절대 변화량, -64.2±20.7 mg/dl[-1.66±0.54 mmol/dl])(도 10B 참조), 환자의 54%가 50% 이상의 감소를 보였다. 이 RNAi 작용제 용량군에서, 환자의 5%, 48%, 및 66%는 제180일에 각각 25 mg/dl(0.65 mmol/L) 미만, 50 mg/dl(1.3 mmol/L) 미만, 70 mg/dl(1.8 mmol/리터) 미만의 LDL-C 수준을 보였다. 제240일에, 개별 콜레스테롤 수준은 동일한 환자군에서 기준선보다 낮게 유지되었다(도 10C 참조).
단회 용량의 300 mg과 2회 용량의 300 mg 투여 사이의 개별 환자 데이터를 비교하면 제1일, 제90일, 제270일 및 그 이후 6개월 마다 300 mg RNAi 작용제의 투여가 개인 내 변동성을 감소시키고 LDL-C에서 약 50%의 지속적인 감소를 제공함을 시사한다(도 11A 및 도 11B 참조).
또한, 비 HDL-C와 Apo-B의 수준이 유의하게 감소하였으며 RNAi 작용제를 받도록 무작위 배정된 환자 중에서 고민감도 C-반응성 단백질의 수준에서는 유의한 변화가 없었다. 추가 지질 측정값에 대해 기준선으로부터의 퍼센트 변화율은 표 3 내지 5에 나타낸다.
[도 12] 및 [도 13]에 나타난 바와 같이, 제1일에 RNAi 작용제를 투여받은 후, PCSK9 수준은 100 ㎎ 내지 500 ㎎의 RNAi 작용제 용량의 범위에 걸쳐 기준선으로부터 평균 59.6% 및 68.7% 감소하였다. 제30일에, PCSK9 수준은 기준선 수준 아래로 66.2% 내지 74.0%까지로 더욱 감소하였고, 제60일과 제90일에 유사한 감소가 일어났다. RNAi 작용제의 단회 투여를 받은 환자 중에서, 제180일에 PCSK9 수준에서 평균 감소율은 47.9% 내지 59.3% 범위였다(위약에 대한 각 용량에 대해 P <0.001)(표 4 참조). 단회 용량의 300 mg 또는 500 mg을 투여받은 환자의 경우, PCSK9 수준은 제150일까지 기준선 아래로 60% 초과를 유지하였다. 2회 용량의 RNAi 작용제를 받은 환자 중에서 비교하여, 2차 용량 후에 PCSK9 수준에서 추가 감소가 관찰되었다. 제90일에 이 환자들은 47.0% 내지 62.8%의 감소를 보였으며, 제120일에 60.4% 내지 74.5%의 감소를 보였다. 제180일에, 2회 용량의 RNAi 작용제를 받은 환자 중에서 PCSK9 수준에서 기준선으로부터 평균 감소율은 53.2% 내지 69.1% 범위였다(위약에 대한 각 용량에 대해 P<0.001)였다(표 4 참조). 2회 용량의 200 mg 또는 300 mg을 받은 환자의 경우, PCSK9 수준은 제240일까지 기준선 아래로 60% 초과를 유지하였다. 단회 용량 및 2회 용량의 RNAi 작용제 투약 요법과 관련하여, 제270일에 PCSK9 수준에서 감소는 약 40% 초과였다(도 12 및 도 13 참조).
RNAi 작용제를 300 mg으로 매년 2회 또는 3회 투여할 때, 시간 경과에 따라 LDL-C 수준을 추정할 수 있는 모델을 개발하고 입증하였다. 모델에 제210일까지 관찰된 데이터와 예상된 데이터 사이에 극소한 차이가 있음을 입증하였다. 제210일까지 추적 관찰한 환자의 데이터를 사용한 약물 동역학 모델에 의해 제270일에서의 결과를 정확하게 예측하였다. [도 14]는 22개월까지 모델링된 LDL-C 수준을 보여준다.
제210일에 RNAi 작용제를 받은 환자의 76%와 위약을 받은 환자의 76%에서 이상 반응이 보고되었다(표 7; 표 6도 참조). 이 반응의 대부분(95%)은 중중도에 있어 경증 또는 중등도(1등급 또는 2등급)였다. 중대 이상 반응의 빈도는 RNAi 작용제를 받은 환자 중 11%와 위약을 받은 환자 중 8%였다. 2명의 환자는 이상 반응으로 인해 시험 참여를 중단하였다: 한 명은 대상 포진 감염으로 인한 것(위약 군)이고 다른 한 명은 인플루엔자 또는 비인두염으로 인한 것(2회 용량 100 mg RNAi 작용제 군). 가장 일반적인 이상 반응(환자의 >2%에서 발생)은 근육통, 두통, 피로, 비인두염, 요통, 고혈압, 설사 및 현기증이었으며, 이들 반응의 빈도는 RNAi 작용제를 받은 군과 위약을 받은 군 사이에 유의한 차이는 없었다.
주사 부위 반응은 단회 용량을 받은 환자의 4%와 2회 용량을 받은 환자의 7%(1회 용량 후 또는 2회 용량 모두 후)에서 발생하였다(비율 합계, 5%); 주사 부위 반응은 위약에 배정된 환자에는 발생하지 않았다(표 7; 또한, 표 8 및 표 9 참조).
2명의 환자, 단회 용량의 위약 군에서 1명, 단회 용량의 300 mg RNAi 작용제 군에서 1명에서 간 아스파테이트 아미노전달효소의 수준이 증가하였다(정상 범위의 상한치의 > 3배); 300 mg RNAi 작용제 군의 환자는 간 알라닌 아미노전달효소 수준에서도 상승을 보였다. 2명의 추가 환자(2회 용량의 100 mg RNAi 작용제 군 중 1명과 2회 용량의 300 mg RNAi 작용제 군 중 1명)도 알라닌 아미노전달효소 수준이 상승하였다. 모든 아미노전달효소의 상승은 일시적이었다. 기준선에서 정상 빌리루빈 수준을 보인 환자 중에서 RNAi 작용제 또는 위약과 관련하여 발생한 빌리루빈의 수준증가는 없었고, 환자가 황달과 함께 간세포 손상(담즙 정체 손상이 아닌)을 일으키는 약물치료를 받을 경우 치명적인 약물 유발성 간 손상의 고위험에 있음을 나타내는 히스(Hy's) 법칙의 정의를 충족시키는 사례는 없었다. 1명의 환자는 1차 주사 전에 항-약물 항체에 양성이었다; 항-약물 항체의 다른 사례는 보고되지 않았다(표 10 참조).
제210일에서 제360일까지 추적 관찰 조사에서 추가 안전성 결과는 없었다(표 11 참조).
시험 후반에 2명의 사망자가 발생하였다. 첫 번째는 단회 용량의 500 mg RNAi 작용제 군에 무작위 배정되고 오랫동안 지속된 혈관 병증과 빈번한 협심증이 있었던 환자에 발생하였다. 이 환자는 심장 정지로 목격되었으며 제104일에 사망하였다. 두 번째 사망은 2회 용량의 200 mg RNAi 작용제 군에서 연구 진입 후 흉부 대동맥류를 경피적으로 시술받은 후 누공 및 패혈증이 발생한 남성에서 발생하였다; 이 환자는 시험 제198일에 사망하였다.
결론
상기 결과는 RNAi 작용제가 여러 달에 걸쳐 환자에서 LDL-C를 유의하게 감소시킴을 보였다. RNAi 작용제의 투여는 다른 지질 지표들 중에서 Lp(a)와 총 콜레스테롤을 감소시켰고, HDL-C를 증가시켰다. RNAi 작용제는 PCSK9, LDL-C, 비 HDL-C 및 Apo-B에 대한 용량 반응 효과를 나타냈다. 개별 환자 내에서의 LDL-C 변동성은 실질적으로 제거되었고, 드문 투여 사이에 지속적인 효과가 있었다.
또한, RNAi 작용제의 투여는 환자에서 내약성이 우수하였으며 주요 안전성 문제와 관련이 없었다. TEAE는 드물고 경증 내지 중등도였으며 주사 부담도 거의 없었다.
전체적으로, RNAi 작용제는 환자의 치료 지속 이행(patient adherence)을 향상시킬 기회를 제공한다.
이와 같이 본 발명의 상세한 실시양태에서 설명하였지만, 상기 단락들에 의해 정의된 본 발명은 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않으면서 많은 명백한 변형이 가능하기 때문에 상기 설명에서 개시된 특정 세부 사항에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
서열 목록
서열 번호 1
5'- ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA - 3'
서열 번호 2
5'- CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU - 3'
서열 번호 3
5'- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3', 여기서, a, g, c 및 u는 2'-O-메틸(2'-OMe) A, G, C 또는 U이고; Af, Gf, Cf 또는 Uf는 2'-플루오로 A, G, C 또는 U이고; dT는 2'-데옥시티미딘이고; s는 포스포로티오에이트 결합이다.
서열 번호 4
5'- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3', 여기서, a, g, c 및 u는 2'-O-메틸(2'-OMe) A, G, C 또는 U이고; Af, Gf, Cf 또는 Uf는 2'-플루오로 A, G, C 또는 U이고; dT는 2'-데옥시티미딘이고; s는 포스포로티오에이트 결합이다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE MEDICINES COMPANY
<120> METHODS FOR PREVENTING CARDIOVASCULAR EVENTS THROUGH PROPROTEIN
CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN 9 (PCSK9) PROTEIN REDUCTION
<130> A115-2.WO
<140>
<141>
<150> 62/550,426
<151> 2017-08-25
<150> 62/472,525
<151> 2017-03-16
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<150> 62/409,816
<151> 2016-10-18
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<170> PatentIn version 3.5
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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oligonucleotide
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