JP2022101530A - 特異的エンドヌクレアーゼを使用した遺伝子不活化によってnk細胞の機能性を改善する方法 - Google Patents
特異的エンドヌクレアーゼを使用した遺伝子不活化によってnk細胞の機能性を改善する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、免疫治療において使用されるNK細胞の細胞傷害/細胞溶解活性のような機能性を改善する方法に関する。具体的には、これらの方法は、TALヌクレアーゼ、CRISPR、またはアルゴノートのような特異的エンドヌクレアーゼを使用した遺伝子不活化の工程を含む。NK機能に関与する少なくとも1種の遺伝子の過剰発現による付加的な遺伝子修飾が実施されてもよい。本発明には、改変NK細胞と、それを含有する薬学的組成物も包含される。
NK細胞は、ウイルス感染細胞および形質転換細胞ならびにストレスまたは熱ショックを受けている細胞を含む多様な標的を抑止するため、単独でまたは他の免疫細胞と協調的に機能する、自然免疫系の主要な細胞エフェクターである。NK細胞は、生殖系列によってコードされた受容体を使用して、侵襲を受けている細胞に対して自然に応答する、抗原への事前の曝露を必要としない大型顆粒リンパ球である。従って、NK細胞は、腫瘍に対する養子免疫治療のために有用である可能性のある集団として確立された(Topalian SL,Rosenberg SA,1987,Acta Haematol.;78(Suppl 1):75-76(非特許文献1))。腫瘍免疫監視における役割に加えて、NK細胞は、自己免疫の発達から、妊娠および移植の結果または感染の排除にまで及ぶ多くの異なる生物学的過程を媒介する(Vivier E,Tomasello E,Baratin M,Walzer T,Ugolini S.2008 9(5):503-510(非特許文献2))。
(a)具体的には、ドナーまたは患者から、NK細胞を準備する工程、
(b)その発現が、病理学的細胞、具体的には、悪性細胞に対するNK細胞の細胞傷害性/細胞溶解活性を減じるかまたは阻害することが報告されている少なくとも1種の遺伝子のNK細胞における発現を、特異的エンドヌクレアーゼの使用によって低下させるかまたは不活化する工程
によって要約され得る。
-抗腫瘍免疫治療(細胞傷害活性または細胞溶解活性)の促進;
-(免疫チェックポイントのような)他の免疫細胞との相互作用に関与する制御性細胞として;
-造血器および実質臓器の移植(生着)の改善における役割、
-薬物が患者へ同時に投与される場合であっても、その薬物に対するNK細胞の感受性を低下させることによって、前記の機能が保存され得る。
[本発明1001]
(a)NK細胞を準備する工程;
(b)特異的エンドヌクレアーゼを使用することによってNK細胞における遺伝子の発現を低下させるかまたは不活化する工程
を含み、
該遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD5、β2M、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される、
NK細胞の治療活性を改善する方法。
[本発明1002]
前記遺伝子が、細胞傷害活性または細胞溶解活性の改善による抗腫瘍免疫治療の促進に関与しており、かつTGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記遺伝子が、造血細胞移植物生着の改善に関与しており、かつβ2Mである、本発明1001の方法。
[本発明1004]
β2Mの配列がSEQ ID NO.29を有する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記遺伝子が、薬物が患者へ同時に投与される時の薬物に対するNK細胞の感受性の低下に関与しており、かつTBL1XR1、HPRT、dCK、およびCD5をコードするものからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、TALヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、またはRNA誘導型エンドヌクレアーゼを使用することによって実施される、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、TALヌクレアーゼを使用して実施される、本発明1002の方法。
[本発明1008]
工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、RNA誘導型エンドヌクレアーゼを使用することによって実施される、本発明1002の方法。
[本発明1009]
RNA誘導型エンドヌクレアーゼがCas9またはCpf1である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
エンドヌクレアーゼが、NK細胞へ導入されたmRNAによってコードされる、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
NK細胞の細胞傷害性または細胞溶解活性を増強するための、本発明1001~1002および1006~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
不活化される遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、またはA2A受容体をコードするものである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
TGFβをコードする遺伝子を不活化するためのTALヌクレアーゼをコードする核酸が、SEQ ID No:2~3と、少なくとも80%、より好ましくは90%、さらに好ましくは95%の同一性を共有する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
E3ユビキチンリガーゼCbl-bをコードする遺伝子を不活化するためのTALヌクレアーゼをコードする核酸が、SEQ ID No:5~6および8~9と、少なくとも80%、より好ましくは90%、さらに好ましくは95%の同一性を共有する、本発明1012の方法。
[本発明1015]
宿主生物におけるNK細胞の生着を増強するための、本発明1001、1003~1004、および1006~1010のいずれかの方法。
[本発明1016]
不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、CD74を発現する、本発明1011の方法。
[本発明1017]
薬物に対するNK細胞の感受性を低下させるための、本発明1001、1005~1010のいずれかの方法。
[本発明1018]
不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、およびCD52を発現するものの中から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
免疫チェックポイントに対するNK細胞の感受性を低下させるための、本発明1001、1006~1009のいずれかの方法。
[本発明1020]
不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、PD-1を発現する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
二重の遺伝子不活化または二重の遺伝子発現の低下が実施され、不活化される2種の遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、CD94、Fas、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD52、β2M、およびPD-1をコードするものの中から選択される、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
IL2受容体(CD25)、IL15-2A-IL15受容体、抗CD16 CAR、INFγ、リステリアP60、TNF、およびIL12αをコードするものの中から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現の活性化によって、細胞傷害性/細胞溶解機能を増強するため、NK細胞の少なくとも1種の付加的な遺伝子修飾が実施される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
酵素ALDH、MGMT、MTX、GST、およびシチジンデアミナーゼをコードするものの中から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現の活性化によって、生物宿主における生着を増強するため、NK細胞の少なくとも1種の付加的な遺伝子修飾が実施される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
(c)悪性細胞または感染細胞の表面に発現された少なくとも1種の抗原に対するキメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含む外来性核酸分子をNK細胞へ導入する工程
をさらに含む、本発明1001~1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
CARをコードするポリヌクレオチドが、電気穿孔によってNK細胞へ直接導入される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
キメラ抗原受容体が、SEQ ID NO 10(CD19抗原)、SEQ ID NO 11(CD38抗原)、SEQ ID NO 12(CD123抗原)、SEQ ID NO 13(CS1抗原)、SEQ ID NO 14(BCMA抗原)、SEQ ID NO 15(FLT-3抗原)、SEQ ID NO 16(CD33抗原)、SEQ ID NO 17(CD70抗原)、SEQ ID NO 18(EGFRvIII抗原)、およびSEQ ID NO 19(WT1抗原)との80%を超える、好ましくは90%を超える、より好ましくは95%を超える同一性の抗原性標的配列を有するscFv(VH鎖およびVL鎖)を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
(d)得られた改変NK細胞を増大させる工程
をさらに含む、本発明1001~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
本発明1001~1027のいずれかの方法を使用することによって入手可能な改変NK細胞。
[本発明1029]
医薬として使用するための、本発明1028の改変NK細胞。
[本発明1030]
癌またはウイルス感染の処置において使用するための、本発明1029の改変NK細胞。
[本発明1031]
リンパ腫の処置において使用するための、本発明1030の改変NK細胞。
[本発明1032]
処置される患者に由来する、本発明1028~1031のいずれかの改変NK細胞。
[本発明1033]
ドナーに由来する、本発明1028~1031のいずれかの改変NK細胞。
[本発明1034]
本発明1028~1033のいずれかの少なくとも1種の単離されたNK細胞を含む薬学的組成物。
[本発明1035]
薬学的組成物が、NK細胞および他のPBMCの混合物を含有し、これら免疫細胞が、好ましくは同一のドナーに由来し、NK細胞が、全免疫細胞の0.1%~40%、好ましくは0.2%~20%、より好ましくは5%~16%を占める、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1036]
(a)本発明1001~1028のいずれかの方法によってNK細胞の集団を調製する工程;
(b)形質転換されたNK細胞を患者へ投与する工程
を含む、その必要のある患者を処置する方法。
[本発明1037]
患者が免疫抑制剤によって処置されている、本発明1036の方法。
[本発明1038]
免疫抑制剤が、6TG、6MG、および、クロファラビン、フルダラビンなどのプリン類似体、シタラビン、プレドニゾン、リツキシマブの中から選択される、本発明1037の方法。
本明細書において具体的に定義されない限り、使用される技術用語および科学用語は、全て、遺伝子治療、生化学、遺伝学、および分子生物学の領域の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。
(e)NK細胞を準備する工程;
(f)細胞傷害に関与する少なくとも1種の遺伝子をNK細胞において不活化する工程
を含む、NK細胞の治療活性を改善する方法に関し、但し、この遺伝子発現の低下または阻害は、例えば、siRNAによるもののように一過性ではない。
(a)NK細胞を準備する工程;
(b)TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD5、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される少なくとも1種の遺伝子のNK細胞における遺伝子発現を、特異的エンドヌクレアーゼの使用によって低下させるかまたは阻害する工程。
「NK細胞の機能性」、即ち、「治療活性」とは、以下のものを含む多様な役割を意味する:
-抗腫瘍免疫治療(細胞傷害活性または細胞溶解活性)の促進;
-(免疫チェックポイントのような)他の免疫細胞との相互作用に関与する制御性細胞として。PD-L1/PD-1軸のロック等によるPD-1活性の阻止が、NK細胞機能障害の逆転によって、セツキシマブ治療に対するHNC腫瘍の免疫回避を逆転させるための有用なアプローチであり得ることが、Concha-Benavente et al 2015 Journal for ImmunoTherapy of Cancer,3(Suppl 2):P398において示されている;
-造血器および実質臓器の移植(生着)の改善における役割;
-薬物が患者へ同時に投与される場合であっても、その薬物に対するNK細胞の感受性を低下させることによって、前記の機能が保存され得る。
-インビトロアッセイ:T細胞が試験される時に現在使用されているような細胞傷害性を使用することによる;古典的なプロトコルは、下記のセクション「一般的な方法」に記載される;
-インビボアッセイ:例えば、Ng S,Yoshida K,Zelikoff JT.2010 "tumor challenges in immunotoxicity testing". Methods Mol Biol.,598:143-55に開示された、マウスのような哺乳動物における腫瘍チャレンジ試験を、例えば、使用することによる。
-インビトロアッセイ:細胞傷害アッセイまたはシリアルキリング(serial killing)アッセイを使用することができる(Bhat R and Watzl C 2007 "Serial Killing of Tumor Cells by Human Natural Killer Cells - Enhancement by Therapeutic Antibodies". PLoS ONE.,2(3);
-インビボアッセイ:腫瘍を発現するマウスのような哺乳動物による生存曲線を使用することができる(Valiathan C and McFaline J L,2011 "A Rapid Survival Assay to Measure Drug-Induced Cytotoxicity and Cell Cycle Effects". DNA Repair(Amst).PMC 2013 Jan 2)。
-例えば、Bromelow KV,Hirst W,Mendes RL,Winkley AR,Smith IE,O'Brien ME,Souberbielle BE.2001 "Whole blood assay for assessment of the mixed lymphocyte reaction". J Immunol Methods.Jan 1,247(1-2):1-8に記載されたような、混合リンパ球反応(MLR)を使用すること等によるインビトロアッセイ;
-同種改変NK細胞を注射された時のマウスのような哺乳動物の生存期間をモニタリングすることによるインビボアッセイ。
-改変NK細胞を一連の異なる量の薬物と接触させ、生存率を評価することによって、IC50を査定することによるインビトロアッセイ、即ち、IC50または用量応答曲線の傾きの決定。そのようなルーチンの試験は、即ち、WO201575195によって実施され得る;
-異なる量の薬物が投与された時の、哺乳動物、即ち、マウスの生存率を使用することによるインビボアッセイ。
遺伝子の不活化とは、関心対象の遺伝子が、機能性タンパク質の形態で発現されないことを表す。具体的な態様において、方法の遺伝子修飾は、レアカットエンドヌクレアーゼが1種の標的遺伝子において特異的に切断を触媒し、それによって、標的遺伝子を不活化するよう、1種のレアカットエンドヌクレアーゼを、改変すべき準備された細胞において発現させることに頼る。レアカットエンドヌクレアーゼによって引き起こされた核酸鎖破断は、一般的には、相同組換えまたは非相同末端結合(NHEJ)の別個の機序を通して修復される。しかしながら、NHEJは、切断の部位においてDNA配列に変化をもたらすことが多い不完全な修復過程である。機序は、直接再連結(Critchlow and Jackson 1998)を通した、またはいわゆるマイクロホモロジー媒介末端結合(Ma,Kim et al.2003)を介した、2個のDNA末端のうち残っているものの再結合を含む。非相同末端結合(NHEJ)を介した修復は、小さい挿入または欠失をもたらすことが多く、特異的な遺伝子ノックアウトの作出のために使用され得る。その修飾は、少なくとも1個のヌクレオチドの置換、欠失、または付加であり得る。切断によって誘導された変異誘発事象、即ち、NHEJの事象に続く変異誘発事象が起こった細胞は、当技術分野における周知の方法によって同定されかつ/または選択され得る。
(a)NK細胞を準備する工程、
(b)特異的エンドヌクレアーゼを使用することによって、NK細胞における遺伝子の発現を低下させるかまたは不活化する工程、を含む、NK細胞の治療活性を改善する方法を提供することを目標とし、遺伝子は、TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD5、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される。
一つの態様によると、本発明の方法は、NK受容体:NKG2A、LIR1/ILT2、KIR2DL1-3およびKIR2DL4を含むKIRファミリーメンバー、PD1、Cbl-b、A2A受容体(ADORA2A)、TAM受容体(Tyro/AXL/MER)、TGFβ受容体、CXCR2、CXCR4、およびCXCR7、CD94、CD74、FAS、AHRアリール炭化水素受容体、GCN2、シクロフィリン、ならびにTIM-3R(NK細胞免疫グロブリンドメイン・ムチンドメイン含有(NK cell immunoglobulin- and mucin domain-containing)3受容体)のうちの少なくとも1種の遺伝子の不活化を包含する。
一つの態様によると、不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられるNK細胞増殖に関与する遺伝子は、Tyro-3をコードするものである。チロシンプロテインキナーゼ受容体Tyro-3(ヒト、UniProt:Q06418およびRefSeq:NM_006293)、受容体チロシンキナーゼAXL(ヒト、UniProt:P30530およびRefSeq:NM_001265528)、および癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼMER(ヒト、UniProt:Q12866およびRefSeq:NM_006343)は、キナーゼドメインおよび接着分子様細胞外ドメインの内部の保存配列を特徴とする受容体チロシンキナーゼ(RTK)のTAMファミリーを構成する。このRTKの小さいファミリーは、細胞増殖/生存、細胞の接着および遊走、凝血安定化、ならびに炎症性サイトカイン放出の制御を含む過程の魅力的なミックスを制御する(Linger RM,Keating AK,Earp HS,Graham DK Adv Cancer Res.,2008 "TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions,signaling,and potential therapeutic targeting in human cancer". 100:35-83)。この論文には、ファミリーメンバーが、ある範囲のヒト癌において過剰発現されており、いくつかにおいては予後的な意義を有するため、腫瘍形成機序におけるTAM受容体の役割が記述されている。
癌治療および同種NK細胞の選択的生着を改善するため、化学療法剤の毒性副作用からそれらを保護するための薬剤耐性が細胞へ付与される。薬剤耐性遺伝子を発現するNK細胞は、薬剤感受性細胞と比べて生存し繁殖するため、NK細胞の薬剤耐性も、インビボまたはエクスビボでのそれらの濃縮を可能にする。
NK細胞によって媒介される免疫には、抗原特異的な細胞のクローン選択、二次リンパ組織における活性化および増殖、抗原および炎症の部位への輸送、直接エフェクター機能の実行、ならびに多数のエフェクター免疫細胞の(サイトカインおよび膜リガンドを通した)支援の提供を含む、複数の連続する工程が含まれる。これらの工程の各々が、応答を微調整する刺激シグナルおよび阻害シグナルの均衡によって制御されている。「免疫チェックポイント」という用語は、NK細胞によって発現される分子の群を意味することが、当業者によって理解されるであろう。これらの分子は、免疫応答をダウンモジュレートするかまたは阻害するため、「ブレーキ」として効果的に役立つ。
一つの態様によると、方法は、(CD25とも呼ばれる)インターロイキン2受容体α鎖をコードする遺伝子の発現による、NK細胞の付加的な遺伝子修飾を含む。このタンパク質(ヒト:UniProt P01589)は、ヒトにおいてIL2RA遺伝子(RefSeq:NM_000417)によってコードされる。いくつかのNK耐性腫瘍細胞株を使用することによって、インターロイキン2(IL-2)によるNK細胞の活性化は、これらの腫瘍標的の有意な溶解をもたらすことが報告されている(Lehmann C,Zeis M,Uharek L.,2001, Activation of natural killer cells with interleukin 2(IL-2)and IL-12 increases perforin binding and subsequent lysis of tumour cells". Br J Haematol.114(3):660-5)。
もう一つの態様によると、方法は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)をコードする遺伝子の発現によって薬剤耐性を付与するためのNK細胞の付加的な遺伝子修飾を含む。ヒトアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH;ヒトUniProt:P05091、ExPASyの酵素エントリー:EC 1.2.1.3)は、シクロホスファミドまたはマホスファミド(maphosphamide)の不活化を含む、種々の内因性および外因性のアルデヒドを代謝する、17種の相同酵素のファミリーを構成する(Khanna M,Chen CH,Kimble-Hill A,Parajuli B,Perez-Miller S,Baskaran S,Kim J,Dria K,Vasiliou V,Mochly-Rosen D,Hurley TD.,2011 "Discovery of a novel class of covalent inhibitor for aldehyde dehydrogenases". J Biol Chem.2011 Dec 16,286(50):43486-94)。ヒトALDH2は、RefSeq no:NM_000690.3を有する遺伝子によってコードされる。
キメラ抗原受容体(CAR)とは、特異的な抗標的細胞性免疫活性を示すキメラタンパク質を生成するため、標的細胞上に存在する成分に対する結合ドメイン、例えば、所望の抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体に基づく特異性を、T細胞のような免疫細胞の受容体活性化細胞内ドメインと組み合わせた分子を表す。一般に、CARは、T細胞抗原受容体複合体ζ鎖の細胞内シグナリングドメインに融合した細胞外単鎖抗体(scFvFc)(scFvFc:ζ)からなり、NK細胞において発現された時、モノクローナル抗体の特異性に基づき、抗原認識を向け直す能力を有する。
一つの態様において、キメラ抗原受容体(CAR)は、単鎖CARである。
もう一つの態様において、本発明は、本発明のT細胞のような改変免疫細胞の作製および増大に特に適した多鎖キメラ抗原受容体(CAR)に関する。以下の成分のうちの二つを少なくとも含む多鎖CAR:
(a)FcεRIα鎖の膜貫通ドメインおよび細胞外リガンド結合ドメインを含む1個のポリペプチド、
(b)N末端およびC末端の細胞質テールの一部ならびにFcεRIβ鎖の膜貫通ドメインを含む1個のポリペプチド、ならびに/または
(c)細胞質内テールの一部およびFcεRIγ鎖の膜貫通ドメインを各々含み、それによって、異なるポリペプチドが共に自然に多量体形成して、二量体、三量体、または四量体のCARを形成する2個のポリペプチド。
本発明のもう一つの態様は、以下の工程を含む、前記の方法に関する:
(d)得られた改変NK細胞を増大させる工程。
前記の異なる方法は、任意で、DNA末端プロセシング酵素または外来性核酸と共に、レアカットエンドヌクレアーゼ、TALEヌクレアーゼ、CAR、または多鎖CARを、細胞へ導入する工程を含む。
本発明によるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、例えば、電気穿孔によって、細胞へ直接導入されるmRNAであり得る。
(a)1センチメートル当たり2250~3000Vの電圧範囲、0.1msのパルス幅、および工程(a)および(b)の電気パルスの間の0.2~10msのパルス間隔で、1回の電気パルス;
(b)2250~3000Vの電圧範囲、100msのパルス幅、および工程(b)の電気パルスと工程(c)の最初の電気パルスとの間の100msのパルス間隔で、1回の電気パルス;ならびに
(c)325Vの電圧、0.2msのパルス幅、および4回の電気パルスの各々の間の2msのパルス間隔で、4回の電気パルス。
NK細胞は、起源およびそれぞれのエフェクター機能によって、ナチュラルキラーT細胞(NKT)と表現型的に異なる;しばしば、NKT細胞活性は、IFNγを分泌することによってNK細胞活性を促進する。NKT細胞とは対照的に、NK細胞は、T細胞抗原受容体(TCR)またはパンTマーカーCD3または表面免疫グロブリン(Ig)B細胞受容体を発現しないが、一般的に、ヒトにおいては、表面マーカーCD16(FcγRIII)およびCD56を発現し、C57BL/6マウスにおいては、NK1.1またはNK1.2を発現する。80%ものヒトNK細胞がCD8も発現する。ヒト末梢血内で、成熟度のより高いCD56(dim)NK細胞は休止状態で効率的に悪性標的を死滅させるが、成熟度のより低いCD56(bright)NK細胞は、それができない。
もう一つの態様において、種々の方法によって得られた単離された細胞、または上記の単離された細胞に由来する細胞株は、医薬として使用され得る。
(a)上記の方法のいずれかによって入手可能なNK細胞を準備する工程;
(b)形質転換されたNK細胞を患者へ投与する工程。
ポリペプチド配列内のアミノ酸残基は、1文字コードに従って本明細書において表記され、例えば、QはGlnまたはグルタミン残基を意味し、RはArgまたはアルギニン残基を意味し、DはAspまたはアスパラギン酸残基を意味する。
初代NK細胞培養物
フィコール勾配密度媒体を使用して、EFS(Etablissement Francais du Sang,Paris,France)によって提供されたバフィーコート試料から、健常ドナー由来のNK細胞を精製した(NK Cell Isolation Kit Miltenyi Biotec #130-092-657)。PBMCを、PBS/SVF 2%/EDTA 2mMで洗浄し、次いで、濾過する(Pre-Separation filters 30μm Miltenyi Biotec #130-041-407)。NK細胞以外の細胞(単球、リンパ球B、リンパ球T等)は、抗体を負荷されたビーズカクテルを使用することによって標識され、カラム(LS Columns Miltenyi Biotec #130-042-401)上に磁気的に保持される。溶出画分中に得られたNK細胞を、ビオチン化された抗CD2抗体および抗CD335(NKp46)抗体を負荷されたビーズによって活性化し(NK cell activation/expansion Kit Miltenyi Biotec #130-094-483)、次いで、5%のヒト血清AB(Seralab#100-318)およびIL-2 500UI/mL(Miltenyi Biotec#130-093-903)+IL-15 100UI/mL(Miltenyi Biotec)が補足された培養培地X-Vivo 15(Lonza#04-418Q)において、プラーク12Wまたは6Wにおいて、2.106細胞/mLに増殖させた。6日間の培養の後、培地を交換し、新鮮なものを3~4日毎に添加する。15日目から、増大および細胞の表現型を評価する。
本明細書に記載されたもののような遺伝子を不活化するため、2対のTALEヌクレアーゼを、各遺伝子について設計し、組み立て、配列決定によってバリデートした。バリデートされた後、2種のTALEヌクレアーゼをコードするmRNAを作製し、ポリアデニル化し、WO 2013/176915に記載されたようなパルスアジャイルテクノロジーを使用してNK細胞を電気穿孔するために使用した(5μgまたは10μgの左および右のTALEヌクレアーゼmRNAを使用した)。一般的には、電気穿孔直後に24時間、30℃でNK細胞をインキュベートすることによって、低温ショックが実施される。再活性化(12.5μlビーズ/106細胞)を8日目(電気穿孔の8日後)に実施した。得られたNK細胞を増殖させ、最終的には、(エンドT7アッセイおよび標的とする遺伝子座におけるディープシーケンシングによって)遺伝子型的に特徴決定し、表現型的にも特徴決定した。表現型的特徴決定は、異なる蛍光色素APC(Miltenyi)にカップリングされた抗CD56 mAb、抗CD3 mAb、および抗CD16 mAbによる標識からなる。CD56/CD3およびCD16による標識を、0日目、+10日目、および+20日目に、FACSによってモニタリングした。このようにして、遅い増殖/極めて高い細胞傷害性を示すもののNK亜集団(NK CD56dimCD16+)と、多くのサイトカインを産生し、速い増殖、およびより少ない細胞傷害性を示すNK細胞(NK CD56brightCD16-)とを識別することが可能である。
このプロトコルは機能性関連遺伝子不活化の効率を査定するため使用され得る。従って、5μgまたは10μgのいずれかのTALEヌクレアーゼmRNAによってトランスフェクトされた細胞を、4日間増殖させ(4日目、電気穿孔の4日後)、関心対象の遺伝子座におけるT7アッセイを実施するため収集した。T7アッセイプロトコルは、Reyon,D.,Tsai,S.Q.,Khayter,C.,Foden,J.A.,Sander,J.D.,and Joung,J.K.(2012) "FLASH assembly of TALE-nucleases for high-throughput genome editing". Nat Biotechnologiesに記載されている。
GOI-KOを有するNK細胞を、WT細胞と比べて、増殖速度および再活性化について試験する。
NK細胞の精製および活性化の後、4日目または11日目にトランスフェクションを行った。5百万個の細胞を、異なるCAR構築物をコードする15μgのmRNAによってトランスフェクトした。CAR mRNAは、T7 mRNAポリメラーゼを使用して作製された。200μlの最終体積の「Cytoporation buffer T」(BTX Harvard Apparatus)において、0.4cmギャップキュベットにおいて、3000V/cmでの2回の0.1mSパルス、続いて、325V/cmでの4回の0.2mSパルスを適用することによって、Cytopulseテクノロジーを使用して、トランスフェクションを行った。細胞を、X-Vivo(商標)-15培地で直ちに希釈し、5%CO2で37℃でインキュベートした。IL-2を、20ng/mLで、電気穿孔の2時間後に添加した。
CARを発現する組換えレンチウイルスベクターによるNK細胞の形質導入を、NK細胞精製/活性化の3日後に実施した。NK細胞の表面におけるCAR検出を、腫瘍標的タンパク質の細胞外ドメインとマウスIgG1 Fc断片との融合物からなる組換えタンパク質を使用して行った。このタンパク質のCAR分子との結合を、タンパク質のマウスFc部分を標的とする、蛍光色素がコンジュゲートされた二次抗体によって検出し、フローサイトメトリーによって分析した。
NK細胞を、同一のウェルにおいて、10,000個の標的細胞(腫瘍抗原を標的とするCARを発現する)および10,000個の対照細胞(抗標的CARを発現しない;「陰性対照」)と共に、96穴プレートにおいてインキュベートした(100,000細胞/ウェル)。標的細胞および対照細胞を、蛍光細胞内色素(CFSEまたはCell Trace Violet)によって標識した後、CAR+NK細胞と共培養した。共培養物を5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、細胞を固定可能な生死判定色素によって標識し、フローサイトメトリーによって分析した。各細胞集団(標的細胞または陰性対照細胞)の生存度を決定し、特異的な細胞溶解の%を計算した。細胞傷害アッセイは、mRNAトランスフェクションの48時間後に実施された。
健常ドナーのPBMC由来の2.5 106個のNK細胞のバルクを、陰性対照(RNAがトランスフェクトされていない)と比較して、トランスフェクション速度を示すため、5μgのGFPをコードするRNA(SEQ ID NO.30)によってトランスフェクトした。72時間のトランスフェクションの後、NK細胞をFITCによって標識し、FACSによって分析した。
全ての哺乳動物細胞と同様に、NK細胞は、重鎖(可変性であり、抗原性ペプチドを提示する)および非可変鎖(β2m)から構成されたMHCIを保持している。β2mの欠如は、細胞表面上の重鎖の発現を防止し、細胞を事実上MHCI KOにする。NK細胞におけるβ2ミクログロブリン(β2M)遺伝子のノックアウトは、それらを宿主T細胞に対して不可視にすることを目標とする。個体に由来する全ての細胞が、重鎖(可変性であり、抗原性ペプチドを提示する)および定常鎖(B2M)から構成されたMHCIを保持する。B2Mの欠如は、細胞表面上の重鎖の発現を防止し、従って、B2M KO細胞は事実上MHCI KOである。
Tregの細胞膜におけるTGFβの存在は、NK細胞によって発現されたTGFβ受容体に結合し、腫瘍細胞に対する細胞傷害機能を抑制することが示されている。NK細胞のTreg依存性の阻害を防止するため、本発明者らは、DNA結合ドメインRVDを有する左TALENアーム(SEQ ID NO 2);DNA結合ドメインRVDを有する右TALENアーム(SEQ ID NO 3)を使用して、TGFβコード配列エクソン2(SEQ ID NO 1)を標的として、TGFβ受容体を不活化した;これらの配列は、全て、表1に挿入されている。NK細胞におけるTALEN対をコードするmRNAのトランスフェクションは、TGFβコード配列の効率的なプロセシングおよび表面膜発現の障害をもたらした。そのような不活化は、標的腫瘍細胞に対するNKの細胞溶解機能の増強をもたらした。
腫瘍転移に対するNK細胞の細胞傷害機能は、E3ユビキチンリガーゼCbl-b(GenBankアクセッション番号NC_000003)によって阻害されることが示されている。
Claims (38)
- (a)NK細胞を準備する工程;
(b)特異的エンドヌクレアーゼを使用することによってNK細胞における遺伝子の発現を低下させるかまたは不活化する工程
を含み、
該遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD5、β2M、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される、
NK細胞の治療活性を改善する方法。 - 前記遺伝子が、細胞傷害活性または細胞溶解活性の改善による抗腫瘍免疫治療の促進に関与しており、かつTGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、CD74、シクロフィリンA、およびPD-1をコードするものからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記遺伝子が、造血細胞移植物生着の改善に関与しており、かつβ2Mである、請求項1記載の方法。
- β2Mの配列がSEQ ID NO.29を有する、請求項3記載の方法。
- 前記遺伝子が、薬物が患者へ同時に投与される時の薬物に対するNK細胞の感受性の低下に関与しており、かつTBL1XR1、HPRT、dCK、およびCD5をコードするものからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、TALヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、またはRNA誘導型エンドヌクレアーゼを使用することによって実施される、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、TALヌクレアーゼを使用して実施される、請求項2記載の方法。
- 工程(b)における遺伝子発現の低下または不活化が、RNA誘導型エンドヌクレアーゼを使用することによって実施される、請求項2記載の方法。
- RNA誘導型エンドヌクレアーゼがCas9またはCpf1である、請求項8記載の方法。
- エンドヌクレアーゼが、NK細胞へ導入されたmRNAによってコードされる、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- NK細胞の細胞傷害性または細胞溶解活性を増強するための、請求項1~2および6~10のいずれか一項記載の方法。
- 不活化される遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、またはA2A受容体をコードするものである、請求項11記載の方法。
- TGFβをコードする遺伝子を不活化するためのTALヌクレアーゼをコードする核酸が、SEQ ID No:2~3と、少なくとも80%、より好ましくは90%、さらに好ましくは95%の同一性を共有する、請求項12記載の方法。
- E3ユビキチンリガーゼCbl-bをコードする遺伝子を不活化するためのTALヌクレアーゼをコードする核酸が、SEQ ID No:5~6および8~9と、少なくとも80%、より好ましくは90%、さらに好ましくは95%の同一性を共有する、請求項12記載の方法。
- 宿主生物におけるNK細胞の生着を増強するための、請求項1、3~4、および6~10のいずれか一項記載の方法。
- 不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、CD74を発現する、請求項11記載の方法。
- 薬物に対するNK細胞の感受性を低下させるための、請求項1、5~10のいずれか一項記載の方法。
- 不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、およびCD52を発現するものの中から選択される、請求項16記載の方法。
- 免疫チェックポイントに対するNK細胞の感受性を低下させるための、請求項1、6~9のいずれか一項記載の方法。
- 不活化されるかまたは遺伝子発現が低下させられる遺伝子が、PD-1を発現する、請求項19記載の方法。
- 二重の遺伝子不活化または二重の遺伝子発現の低下が実施され、不活化される2種の遺伝子が、TGFβ受容体、Cbl-B、A2A受容体、KLRD1、LIR1/ILT2、KIR、CD94、Fas、AhR、Tim-3、Tyro-3、GCN2、CD94、シクロフィリンA、TBL1XR1、HPRT、dCK、CD52、β2M、およびPD-1をコードするものの中から選択される、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- IL2受容体(CD25)、IL15-2A-IL15受容体、抗CD16 CAR、INFγ、リステリアP60、TNF、およびIL12αをコードするものの中から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現の活性化によって、細胞傷害性/細胞溶解機能を増強するため、NK細胞の少なくとも1種の付加的な遺伝子修飾が実施される、請求項1~21のいずれか一項記載の方法。
- 酵素ALDH、MGMT、MTX、GST、およびシチジンデアミナーゼをコードするものの中から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現の活性化によって、生物宿主における生着を増強するため、NK細胞の少なくとも1種の付加的な遺伝子修飾が実施される、請求項1~21のいずれか一項記載の方法。
- (c)悪性細胞または感染細胞の表面に発現された少なくとも1種の抗原に対するキメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含む外来性核酸分子をNK細胞へ導入する工程
をさらに含む、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。 - CARをコードするポリヌクレオチドが、電気穿孔によってNK細胞へ直接導入される、請求項24記載の方法。
- キメラ抗原受容体が、SEQ ID NO 10(CD19抗原)、SEQ ID NO 11(CD38抗原)、SEQ ID NO 12(CD123抗原)、SEQ ID NO 13(CS1抗原)、SEQ ID NO 14(BCMA抗原)、SEQ ID NO 15(FLT-3抗原)、SEQ ID NO 16(CD33抗原)、SEQ ID NO 17(CD70抗原)、SEQ ID NO 18(EGFRvIII抗原)、およびSEQ ID NO 19(WT1抗原)との80%を超える、好ましくは90%を超える、より好ましくは95%を超える同一性の抗原性標的配列を有するscFv(VH鎖およびVL鎖)を含む、請求項25記載の方法。
- (d)得られた改変NK細胞を増大させる工程
をさらに含む、請求項1~26のいずれか一項記載の方法。 - 請求項1~27のいずれか一項記載の方法を使用することによって入手可能な改変NK細胞。
- 医薬として使用するための、請求項28記載の改変NK細胞。
- 癌またはウイルス感染の処置において使用するための、請求項29記載の改変NK細胞。
- リンパ腫の処置において使用するための、請求項30記載の改変NK細胞。
- 処置される患者に由来する、請求項28~31のいずれか一項記載の改変NK細胞。
- ドナーに由来する、請求項28~31のいずれか一項記載の改変NK細胞。
- 請求項28~33のいずれか一項記載の少なくとも1種の単離されたNK細胞を含む薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、NK細胞および他のPBMCの混合物を含有し、これら免疫細胞が、好ましくは同一のドナーに由来し、NK細胞が、全免疫細胞の0.1%~40%、好ましくは0.2%~20%、より好ましくは5%~16%を占める、請求項34記載の薬学的組成物。
- (a)請求項1~28のいずれか一項記載の方法によってNK細胞の集団を調製する工程;
(b)形質転換されたNK細胞を患者へ投与する工程
を含む、その必要のある患者を処置する方法。 - 患者が免疫抑制剤によって処置されている、請求項36記載の方法。
- 免疫抑制剤が、6TG、6MG、および、クロファラビン、フルダラビンなどのプリン類似体、シタラビン、プレドニゾン、リツキシマブの中から選択される、請求項37記載の方法。
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