JP2022098058A - 錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、初期の溶出性に優れ、保存後の溶出率の低下を抑制する錠剤の提供を目的とする。【解決手段】（Ａ）成分：アセチルサリチル酸、イブプロフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素から選択される１種以上の薬物と、（Ｂ）成分：メチルセルロースと、（Ｃ）成分：崩壊剤と、を含有し、前記（Ｃ）成分が、セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体、及びスターチ又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる１種以上の崩壊剤である、錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、錠剤に関する。

水難溶性薬物は、水溶性薬物と比較して極性溶液中で凝集が起こりやすいため、胃から腸への移行が遅延し易く、一度凝集すると溶液に再溶解しにくくなることが多い。このため、水難溶性薬物を含有する内服用錠剤は、水溶性高分子等の賦形剤と共に湿式造粒されて造粒粒子群とされ、この造粒粒子群が打錠されて製造されるのが一般的であった。水難溶性薬物の中でも、アセチルサリチル酸等の鎮痛成分は、鎮痛薬として即効性が求められるため、体内での錠剤の崩壊性を高め、薬物を早く溶出させることが重要である。

水難溶性薬物を含有する錠剤の崩壊性や溶出性を向上する従来技術として、例えば、特許文献１には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤が提案されている。特許文献１の発明によれば、錠剤の溶解速度の向上が図られている。

特開昭６３－８３０２５号公報

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、崩壊剤として汎用される成分である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤は、製造直後（初期）の崩壊性は優れるものの、水難溶性薬物の溶出性は充分とはいえず、経時で溶出が遅延する場合があった。このため、経時後（保存後）の溶出率がさらに低下するという課題があった。

そこで、本発明は、初期の溶出性に優れ、保存後の溶出率の低下を抑制する錠剤の提供を目的とする。

本発明は、以下の態様を有する。
［１］（Ａ）成分：アセチルサリチル酸、イブプロフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素から選択される１種以上の薬物と、
（Ｂ）成分：メチルセルロースと、
（Ｃ）成分：崩壊剤と、を含有し、
前記（Ｃ）成分が、セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体、及びスターチ又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる１種以上の崩壊剤である、錠剤。
［２］前記（Ｃ）成分が、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチから選択される１種以上の崩壊剤である、［１］に記載の錠剤。
［３］前記（Ｂ）成分の含有割合が、錠剤中、０．３～３５質量％である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］錠剤中に、（Ｄ）成分：部分α化デンプン及びα化デンプンから選択される１種以上をさらに含有する、［１］～［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］錠剤中に、（Ｅ）成分：軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される１種以上をさらに含有する、［１］～［４］のいずれかに記載の錠剤。

本発明の錠剤によれば、初期の溶出性に優れ、保存後の溶出率の低下を抑制できる。

本発明の一実施形態に係る錠剤の一例（標準Ｒ錠又は糖衣Ｒ錠）を示す側面図である。 本発明の一実施形態に係る錠剤の他の例（２段Ｒ錠）を示す側面図である。 本発明の一実施形態に係る錠剤の他の例（円形スミ角平錠）を示す側面図である。 本発明の一実施形態に係る錠剤の他の例（円形スミ丸平錠）を示す側面図である。

≪錠剤≫
本発明の錠剤は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを含有する。
本明細書において、「錠剤」は、打錠した錠剤の表面に、コーティング剤等の剤皮を施していない素錠（裸錠）であってもよく、素錠の一部又は全部にコーティング層が形成されたコーティング錠（糖衣錠）であってもよい。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素から選択される１種以上の薬物であり、水難溶性の薬物である。本実施形態の錠剤は、（Ａ）成分を含有することで、鎮痛効果を奏する。
本明細書において、「水難溶性」とは、２０℃の水に対する溶解度（以下、単に「溶解度」ともいう。）が０．７ｇ／１００ｍＬ未満をいう。（Ａ）成分の溶解度は、０．５ｇ／１００ｍＬ以下が好ましい。（Ａ）成分の溶解度が上記上限値未満又は上記上限値以下であると、錠剤の保存安定性を高められる。
溶解度の測定は、第十七改正日本薬局方に準じた試験により行われる。具体的には、２０℃の水に薬物成分を入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜ、水の体積に対する、３０分以内に溶ける薬物成分の質量を測定する。

（Ａ）成分として具体的には、アセチルサリチル酸（溶解度０．４６ｇ／１００ｍＬ）、イブプロフェン（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）、アリルイソプロピルアセチル尿素（溶解度０．０１ｇ／１００ｍＬ以下）が挙げられる。（Ａ）成分としては、本発明の効果が高いことから、アセチルサリチル酸が好ましい。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ａ）成分の含有割合は、錠剤中、０．８３～９０質量％が好ましく、１．７～８５質量％がより好ましく、３０～８５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分がアセチルサリチル酸の場合、（Ａ）成分の含有割合は、錠剤中、６０～９０質量％が好ましく、６５～８５質量％がより好ましく、７５～８５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、（Ａ）成分の含有割合は、錠剤中、３．３～９０質量％が好ましく、６．７～８５質量％がより好ましく、３０～８０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分がアリルイソプロピルアセチル尿素の場合、（Ａ）成分の含有割合は、錠剤中、０．８３～９０質量％が好ましく、１．７～８５質量％がより好ましい。
（Ａ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、鎮痛効果をより高められる。（Ａ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、錠剤を小型化でき、服用性をより高められ、錠剤が崩壊しやすくなり、溶出性をより高められる。加えて、（Ａ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。なお、本明細書において、錠剤中の含有割合は、後述するコーティング層を含まない。錠剤がコーティング錠の場合は、素錠中の含有割合を意味する。

（Ａ）成分の錠剤一錠中の含有量は、５～５１０ｍｇが好ましく、１０～４６０ｍｇがより好ましく、２０～４１０ｍｇがさらに好ましい。
（Ａ）成分がアセチルサリチル酸の場合、錠剤一錠中の含有量は、２００～４５０ｍｇが好ましく、２５０～４００ｍｇがより好ましく、３００～３５０ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、錠剤一錠中の含有量は、２０～３５０ｍｇが好ましく、４０～３００ｍｇがより好ましく、６０～２００ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分がアリルイソプロピルアセチル尿素の場合、錠剤一錠中の含有量は、５～１８０ｍｇが好ましく、１０～１８０ｍｇがより好ましく、２０～１８０ｍｇがさらに好ましい。
（Ａ）成分の錠剤一錠中の含有量が上記下限値以上、上記上限値以下が好適な理由は、上述の（Ａ）成分の含有割合と同様である。なお、本明細書において、錠剤一錠中の含有量は、後述するコーティング層を含まない。錠剤がコーティング錠の場合は、素錠中の含有量を意味する。

（Ａ）成分の中位径は、５～１０００μｍが好ましく、１０～５００μｍがより好ましく、３０～１５０μｍがさらに好ましい。（Ａ）成分の中位径が上記下限値以上であると、流動性がよく、打錠時に充填しやすい。加えて、（Ａ）成分の中位径が上記下限値以上であると、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ａ）成分の中位径が上記上限値以下であると、錠剤が崩壊しやすくなり、溶出性をより高められる。
本明細書において、「中位径」とは、体積平均の粒子径を意味し、例えば、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置（ベックマン・コールター社製の「ＬＳ２３０型」等）で測定される。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、メチルセルロースである。本実施形態の錠剤は、（Ｂ）成分を含有することで、溶出率をより高められる。特に、初期の溶出性をより高められる。これは、（Ｂ）成分のメチル基がセルロース分子間の結晶性を崩壊し、（Ａ）成分と相互作用するためであると考えられる。

（Ｂ）成分の含有割合は、錠剤中、０．３～３５質量％が好ましく、０．５～３０質量％がより好ましく、１～２５質量％がさらに好ましい。
（Ａ）成分がアセチルサリチル酸の場合、（Ｂ）成分の含有割合は、錠剤中、０．３～８質量％が好ましく、０．５～５．５質量％がより好ましく、１～４質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分がイブプロフェン又はアリルイソプロピルアセチル尿素の場合、（Ｂ）成分の含有割合は、錠剤中、０．９～１６質量％が好ましく、３～１３質量％がより好ましく、６～１０質量％がさらに好ましい。
（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、（Ａ）成分の溶出率をより高められる。加えて、（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ｂ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、（Ａ）成分の溶出率をより高められ、錠剤が崩壊しやすくなり、錠剤の初期崩壊性をより高められる。

（Ｂ）成分の錠剤一錠中の含有量は、１～１３０ｍｇが好ましく、２～９０ｍｇがより好ましく、３～６０ｍｇがさらに好ましい。
（Ａ）成分がアセチルサリチル酸の場合、（Ｂ）成分の錠剤一錠中の含有量は、１～３０ｍｇが好ましく、２～２０ｍｇがより好ましく、３～１０ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、（Ｂ）成分の錠剤一錠中の含有量は、２～６２ｍｇが好ましく、１０～４６ｍｇがより好ましく、１５～２５ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分がアリルイソプロピルアセチル尿素の場合、（Ｂ）成分の錠剤一錠中の含有量は、１．５～４０ｍｇが好ましく、８～３０ｍｇがより好ましく、１５～２５ｍｇがさらに好ましい。
（Ｂ）成分の錠剤一錠中の含有量が上記下限値以上、上記上限値以下が好適な理由は、上述の（Ｂ）成分の含有割合と同様である。

［（Ａ）成分の質量］／［（Ｂ）成分の質量］で表される質量比（以下、「（Ａ）／（Ｂ）比」ともいう。）は、０．０３～５００が好ましく、０．１～２３０がより好ましく、０．３～１３０がさらに好ましい。
（Ａ）成分がアセチルサリチル酸の場合、（Ａ）／（Ｂ）比は、７～４５０が好ましく、１３～２００がより好ましく、３０～１００がさらに好ましい。（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、（Ａ）／（Ｂ）比は、３～１００が好ましく、５～２８がより好ましく、７～１３がさらに好ましい。（Ａ）成分がアリルイソプロピルアセチル尿素の場合、（Ａ）／（Ｂ）比は、１～１００が好ましく、５～２０がより好ましく、７～１２がさらに好ましい。
（Ａ）／（Ｂ）比が上記数値範囲内であると、（Ａ）成分の溶出率をより高められる。加えて、（Ａ）／（Ｂ）比が上記数値範囲内であると、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。

（Ｂ）成分の中位径は、５～２００μｍが好ましく、１０～１５０μｍがより好ましく、３０～１００μｍがさらに好ましい。（Ｂ）成分の中位径が上記下限値以上であると、流動性がよく、打錠時に充填しやすい。（Ｂ）成分の中位径が上記上限値以下であると、（Ａ）成分の初期の溶出性をより高められる。
（Ｂ）成分の中位径は、（Ａ）成分の中位径と同様の方法で求められる。

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、崩壊剤である。より具体的には、（Ｃ）成分は、セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体、及びスターチ又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる１種以上の崩壊剤である。本実施形態の錠剤は、（Ｃ）成分を含有することで、錠剤の崩壊性をより高められる。

セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。なお、（Ｂ）成分（メチルセルロース）は、（Ｃ）成分には含まれない。
スターチ又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。なお、後述する（Ｄ）成分（部分α化デンプン及びα化デンプンから選択される１種以上）は、（Ｃ）成分には含まれない。
錠剤の崩壊性を向上する効果が高いことから、（Ｃ）成分としては、セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる崩壊剤が好ましく、錠剤の硬度が低下しないことから、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ｃ）成分の含有割合は、錠剤中、３～１５質量％が好ましく、４～１２質量％がより好ましく、５～１０質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、錠剤の初期の崩壊性をより高められ、（Ａ）成分の溶出性をより高められる。（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、保存後の錠剤の厚みの増加を抑制できる。加えて、（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、錠剤を小型化でき、服用性をより高められる。

（Ｃ）成分の錠剤一錠中の含有量は、１０～５０ｍｇが好ましく、１５～４５ｍｇがより好ましく、１６～４０ｍｇがさらに好ましい。（Ｃ）成分の錠剤一錠中の含有量が上記下限値以上、上記下限値以上が好適な理由は、上述の（Ｃ）成分の含有割合と同様である。

［（Ａ）成分の質量］／［（Ｃ）成分の質量］で表される質量比（以下、「（Ａ）／（Ｃ）比」ともいう。）は、０．６～４５が好ましく、１～２５がより好ましく、２～１７がさらに好ましい。（Ａ）／（Ｃ）比が上記数値範囲内であると、（Ａ）成分の初期の溶出性をより高められる。

（Ｃ）成分の中位径は、１～５００μｍが好ましく、１０～３００μｍがより好ましく、３０～１５０μｍがさらに好ましい。（Ｃ）成分の中位径が上記下限値以上であると、流動性がよく、打錠時に充填しやすい。（Ｃ）成分の中位径が上記上限値以下であると、錠剤の初期の崩壊性をより高められる。
（Ｃ）成分の中位径は、（Ａ）成分の中位径と同様の方法で求められる。

＜任意成分＞
本実施形態の錠剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分以外のその他の成分（任意成分）を含有してもよい。
任意成分としては、例えば、後述する（Ｄ）成分、（Ｅ）成分、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。
これらの任意成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（（Ｄ）成分）
（Ｄ）成分は、部分α化デンプン及びα化デンプンから選択される１種以上である。本実施形態の錠剤は、（Ｄ）成分を含有することで、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ｄ）成分によって保存後の溶出率の低下が抑制されるのは、α化されたデンプン鎖に水分が取り込まれ、（Ａ）成分同士の凝集を防ぐためであると考えられる。
（Ｄ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ｄ）成分の含有割合は、錠剤中、３～１５質量％が好ましく、５～１３質量％がより好ましく、８～１１質量％がさらに好ましい。（Ｄ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、崩壊遅延を抑制する効果をより高められ、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ｄ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、錠剤を小型化でき、服用性をより高められる。

（Ｄ）成分の錠剤一錠中の含有量は、１２～７０ｍｇが好ましく、２０～６０ｍｇがより好ましく、３５～４５ｍｇがさらに好ましい。（Ｄ）成分の錠剤一錠中の含有量が上記下限値以上、上記上限値以下が好適な理由は、上述の（Ｄ）成分の含有割合と同様である。

（Ｄ）成分の中位径は、１～２００μｍが好ましく、１０～１００μｍがより好ましく、３０～８０μｍがさらに好ましい。（Ｄ）成分の中位径が上記下限値以上であると、流動性がよく、打錠時に充填しやすい。（Ｄ）成分の中位径が上記上限値以下であると、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。
（Ｄ）成分の中位径は、（Ａ）成分の中位径と同様の方法で求められる。

（（Ｅ）成分）
（Ｅ）成分は、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される１種以上である。本実施形態の錠剤は、（Ｅ）成分を含有することで、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ｅ）成分によって保存後の溶出率の低下が抑制されるのは、（Ｅ）成分が（Ａ）成分と相互作用しにくく、滑沢効果を有するため、（Ａ）成分同士の結合力を低下させるためであると考えられる。
（Ｅ）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ｅ）成分の含有割合は、錠剤中、０．０１～２質量％が好ましく、０．０５～１．５質量％がより好ましく、０．１～１質量％がさらに好ましい。（Ｅ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、崩壊遅延を抑制する効果をより高められる。加えて、（Ｅ）成分の含有割合が上記下限値以上であると、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。（Ｅ）成分の含有割合が上記上限値以下であると、錠剤の成形性を高められ、錠剤の硬度を確保できる。

（Ｅ）成分の錠剤一錠中の含有量は、０．０４～１０ｍｇが好ましく、０．２～７．５ｍｇがより好ましく、０．５～５ｍｇがさらに好ましい。（Ｅ）成分の錠剤一錠中の含有量が上記下限値以上、上記上限値以下が好適な理由は、上述の（Ｅ）成分の含有割合と同様である。

（Ｅ）成分の中位径は、０．１～１００μｍが好ましく、１～５０μｍがより好ましく、２～２０μｍがさらに好ましい。（Ｅ）成分の中位径が上記下限値以上であると、流動性がよく、打錠時に充填しやすい。（Ｅ）成分の中位径が上記上限値以下であると、崩壊遅延が抑制され、保存後の溶出率の低下をより抑制できる。
（Ｅ）成分の中位径は、（Ａ）成分の中位径と同様の方法で求められる。

（結合剤）
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上述した（Ｄ）成分は、結合剤に含まれない。

（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖又はその水和物、ショ糖、果糖等の糖類、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、無水リン酸二水素カリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類等が挙げられる。なお、上述した（Ｃ）成分、（Ｄ）成分及び（Ｅ）成分は、賦形剤に含まれない。

（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。なお、上述した（Ｅ）成分は、滑沢剤に含まれないものとする。
（Ａ）成分の安定性を維持しやすいことから、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。

（香料）
香料としては、例えば、メントール、リモネン、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等の植物精油等が挙げられる。

（甘味料）
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。なお、上述した賦形剤の糖類や糖アルコール類は、甘味料には含まれない。

（酸味料）
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はこれらの塩等が挙げられる。

本実施形態の錠剤が任意成分を含有する場合、任意成分の含有割合は、錠剤中、０．１～１５質量％が好ましい。
本実施形態の錠剤が任意成分を含有する場合、任意成分の錠剤一錠中の含有量は、０．５～７５ｍｇが好ましい。

≪錠剤の形状≫
錠剤の形状は、本発明の効果の点では特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の点から、円柱部及び前記円柱部より上下に膨出する膨出部を有する形状が好ましい。前記の円柱部及び膨出部を有する形状の錠剤としては、Ｒ錠（標準Ｒ錠、糖衣Ｒ錠等）、２段Ｒ錠、スミ角平錠、スミ丸平錠等が挙げられる。これらの錠剤の膨出部は上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。
以下に、図面を用いて、標準Ｒ錠又は糖衣Ｒ錠、２段Ｒ錠、円形スミ角平錠、円形スミ丸平錠の形状について詳細に説明する。

図１に示すように、標準Ｒ錠又は糖衣Ｒ錠１００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有し、第一の膨出部１２、第二の膨出部２２それぞれの表面の曲線の曲率半径Ｒが、膨出部表面の位置によらず一定である両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かうに従って膨出する。第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かうに従って膨出する。
ここで、「第一の膨出部１２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂１２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第一の膨出部１２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
「第二の膨出部２２の表面の曲線の曲率半径」とは、天頂２２Ａを通るように、円柱部８の端面に対して垂直方向に切断した際の断面において、第二の膨出部２２の表面が描く曲線を円の一部とみなした際のその円の半径をいう。
第一の膨出部１２における天頂１２Ａは、一方の端面に対して最も高いところに位置する点である。第二の膨出部２２における天頂２２Ａは、他方の端面に対して最も低いところに位置する点である。
第一の膨出部１２のＲと第二の膨出部２２のＲとは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、第一の膨出部１２のＲと第二の膨出部２２のＲとは、同じであることが好ましい。

図２に示すように、２段Ｒ錠２００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有し、第一の膨出部１２、第二の膨出部２２それぞれの周縁からの立ち上がり部の曲率半径Ｒ１と天頂１２Ａの曲率半径Ｒ２とが異なり、Ｒ１＜Ｒ２である両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２のＲ１と第二の膨出部２２のＲ１とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、第一の膨出部１２のＲ１と第二の膨出部２２のＲ１とは、同じであることが好ましい。
第一の膨出部１２のＲ２と第二の膨出部２２のＲ２とは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、第一の膨出部１２のＲ２と第二の膨出部２２のＲ２とは、同じであることが好ましい。

図３に示すように、円形スミ角平錠３００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい所定の立ち上がり角度θにて直線的に立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい所定の立ち上がり角度θにて直線的に立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第一の膨出部１２における立ち上がり角度θと、第二の膨出部２２における立ち上がり角度θとは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、第一の膨出部１２における立ち上がり角度θと、第二の膨出部２２における立ち上がり角度θとは、同じであることが好ましい。

図４に示すように、円形スミ丸平錠４００は、円柱部８と、第一の膨出部１２と、第二の膨出部２２とを有する両凸面錠剤である。
第一の膨出部１２は、円柱部８の一方の端面の周縁近傍から、前記一方の端面の中心に向かい所定のＲにて立ち上がり、天頂１２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第二の膨出部２２は、円柱部８の他方の端面の周縁近傍から、前記他方の端面の中心に向かい所定のＲにて立ち上がり、天頂２２Ａを含む任意の領域が平面となる。
第一の膨出部１２のＲと第二の膨出部２２のＲとは、同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、第一の膨出部１２のＲと第二の膨出部２２のＲとは、同じであることが好ましい。

図１～４に示すように、標準Ｒ錠又は糖衣Ｒ錠１００、２段Ｒ錠２００、円形スミ角平錠３００、円形スミ丸平錠４００はそれぞれ、第一の膨出部１２の外周に平面視円環状の水平面（ランド部１４）を有し、第二の膨出部２２の外周に平面視円環状の水平面（ランド部２４）を有する。
ランド部１４の幅はＷである。「ランド部１４の幅」とは、第一の膨出部１２の周縁から端面周縁までの距離のことである。
ランド部２４の幅は、Ｗと同じであってもよく、異なっていてもよい。錠剤強度の観点から、ランド部２４の幅は、Ｗと同じであることが好ましい。

錠剤の大きさは、服用性の観点から、以下の範囲に含まれることが好ましい。
・標準Ｒ錠…Ｒ＝４．０～２４．０ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・糖衣Ｒ錠…Ｒ＝２．０～１８．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．０１～０．１ｍｍ。
・２段Ｒ錠…Ｒ１＝１．２～８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５～２１．５ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ丸平錠…Ｒ＝０．７～５．０ｍｍ、ランド部の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。
・円形スミ角平錠…立ち上り角度θ＝２５～３５°、ランド部の幅Ｗ＝０．０５～０．１ｍｍ。

錠剤は、例えば、ランド部を有さず、錠剤周縁部と膨出立ち上がり部とが接していてもよい。錠剤の形状が円形スミ角平錠又は円形スミ丸平錠の場合、第一の膨出部における天頂を含む任意の領域及び第二の膨出部における天頂を含む任意の領域のいずれか一方が平面でなくてもよい。錠剤の形状は、平面視円形でなくてもよく、平面視楕円形や、平面視方形、平面視円形と平面視方形とが複合した形状であってもよい。
錠剤に刻印はあっても無くてもよい。

錠剤の形状は、上述の例には限定されないが、本発明の作用効果が得られやすい点で、Ｒ錠、２段Ｒ錠、円形スミ丸平錠、又は円形スミ角平錠剤が好ましく、Ｒ錠、２段Ｒ錠、又は円形スミ丸平錠がより好ましく、Ｒ錠又は２段Ｒ錠がさらに好ましい。

錠剤の水分率は、０．１～５質量％が好ましい。錠剤の水分率が上記下限値以上であると、崩壊性がより優れる。錠剤の水分率が上記上限値以下であると、保存後の外観安定性が良好である。
錠剤の水分率は、例えば、錠剤を１２０℃で１０分間加熱した時の乾燥減量から算出することができる。

≪錠剤の製造方法≫
本発明の錠剤は、従来公知の方法を用いて製造できる。例えば、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合し（混合工程）、得られた混合物を、打錠機を用いて打錠し（打錠工程）、必要に応じてコーティングを施す（コーティング工程）ことによって、錠剤を製造できる。
また、各成分を造粒してから（造粒工程）打錠し、錠剤を製造してもよい。以下、各工程について説明する。

（混合工程）
混合工程は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合する工程である。
混合工程では、一般的な混合機を用いることができる。混合機としては、例えば、ボーレコンテナミキサー（（株）広島メタル＆マシナリー製）、Ｖ型混合機（（株）ダルトン製）、リボンミキサー（（株）ダルトン製）等が挙げられる。

（造粒工程）
造粒工程は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合して得られた混合物を造粒して、造粒物とする工程である。
本実施形態の錠剤の製造方法は、造粒工程を有していてもよく、有していなくてもよい。
造粒方法としては、乾式造粒法、湿式造粒法等が挙げられる。乾式造粒法としては、ローラー圧縮造粒法が挙げられる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法等が挙げられる。
造粒方法としては、（Ａ）成分の安定性を維持しやすいことから、乾式造粒法が好ましい。

造粒工程では、一般的な造粒装置を用いることができる。造粒装置としては、例えば、乾式造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機等が挙げられる。
乾式造粒機としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント・ターボ（株）製）等が挙げられる。流動層造粒機としては、例えば、フローコーター（フロイント産業（株）製）等が挙げられる。攪拌造粒機としては、例えば、バーチカルグラニュレーター（（株）パウレック製）等が挙げられる。

（打錠工程）
打錠工程は、上記の混合物又は造粒物を、打錠機を用いて打錠する工程である。
打錠方法は特に限定されず、公知の打錠方法が挙げられる。例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いて混合物を打錠する方法が挙げられる。
打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機（リブラ（（株）菊水製作所製）、Ｌ－４１型（（株）畑鐵工所製）等）等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件は特に限定されず、錠剤に求める硬度等を勘案して、適宜決定される。

（コーティング工程）
コーティング工程は、打錠工程で得られた素錠の表面に、コーティング層を設ける工程である。素錠の表面にコーティング層を設けることで、素錠の吸湿が抑制され、崩壊遅延を抑制する効果が向上する。
コーティング層を設ける方法は、従来公知の方法を用いることができる。例えば、コーティング剤を水等の溶媒に分散させたコーティング液を素錠の表面に噴霧して、被覆する。その後、コーティング液の溶媒成分を乾燥させ、コーティング層が形成された錠剤を得る。

コーティング工程では、公知のコーティング装置を用いることができる。
コーティング装置としては、例えば、ハイコーター（フロイント産業（株）製）、アクアコーター（フロイント産業（株）製）等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等のセルロース類、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の親水性高分子化合物、麦芽糖、キシロース、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等の糖類、パラチニット、ラクチトール、マルチトール等の糖アルコール類等が挙げられる。なお、上述した（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、（Ｄ）成分、結合剤、賦形剤、甘味料をコーティング剤として用いてもよい。また、Ｏｐａｄｒｙ（日本カラコン合同会社製）等の市販のプレミックス品をコーティング剤として用いてもよい。

錠剤がコーティング層を有する場合、素錠の質量に対するコーティング層の質量割合は、０．１～１０質量％が好ましく、０．５～５質量％がより好ましく、１～３質量％がさらに好ましい。コーティング層の質量割合が上記下限値以上であると、崩壊遅延を抑制する効果により優れる。コーティング層の質量割合が上記上限値以下であると、初期の崩壊性をより高められる。

上述の通り、本実施形態の錠剤は、（Ａ）成分を含有することで、解熱鎮痛効果を奏する。
本実施形態の錠剤は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを含有することで、初期の溶出性に優れる。
加えて、本実施形態の錠剤は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを含有することで、保存後の溶出率の低下を抑制できる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
本実施例において使用した原料は、下記の通りである。

［使用原料］
＜（Ａ）成分＞
アセチルサリチル酸：製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ３２２０」、Ｒｈｏｄｉａ社製、中位径４５μｍ。
アスピリン・スターチミクスチャー：製品名「Ｒｈｏｄｉｎｅ２３１２」、Ｒｈｏｄｉａ社製、アセチルサリチル酸とトウモロコシデンプンとが９：１の質量割合で造粒された造粒物。
イブプロフェン：製品名「イブプロフェン２５」、ＢＡＳＦ社製、中位径２５μｍ。
アリルイソプロピルアセチル尿素：製品名「アリプロナール（登録商標）」、金剛化学（株）製、中位径４０μｍ。

＜（Ｂ）成分＞
メチルセルロース：製品名「メトローズ（登録商標）ＳＭ－４」、信越化学工業（株）製、中位径８０μｍ。
＜（Ｂ’）成分（（Ｂ）成分の比較成分）＞
エチルセルロース：製品名「エトセル（登録商標）」、日本カラコン合同会社製、中位径２０μｍ。

＜（Ｃ）成分＞
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：製品名「Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＬＨ－Ｂ１」、信越化学工業（株）製、中位径８０μｍ。
カルメロース：カルボキシメチルセルロース、製品名「ＮＳ－３００（登録商標）」、五徳薬品（株）製、中位径６０μｍ。
クロスカルメロースナトリウム：製品名「キッコレート（登録商標）」、旭化成（株）製、中位径８０μｍ。

＜任意成分＞
（（Ｄ）成分）
部分α化デンプン：製品名「ＰＣＳ（登録商標） ＰＣ－１０」、旭化成（株）製、中位径８０μｍ。
α化デンプン：製品名「ＳＷＥＬＳＴＡＲ（登録商標）」、旭化成（株）製、中位径８０μｍ。

（（Ｅ）成分）
軽質無水ケイ酸：製品名「サイリシア（登録商標）３５０」、富士シリシア化学（株）製、中位径２μｍ。
タルク：製品名「クラウンタルク（登録商標）」、松村産業（株）製、中位径１５μｍ。
（滑沢剤）
フマル酸ステアリルナトリウム：製品名「ＰＲＵＶ（登録商標）」、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製。
（賦形剤）
トウモロコシデンプン：製品名「局方松谷コーンスターチ」、松谷化学工業（株）製。

［実施例１］
≪錠剤の製造≫
（Ａ）成分～（Ｃ）成分及び任意成分を表１に示す比率で５ｋｇとなるように、樹脂製の袋に投入し、よく振り混ぜて混合した（混合工程）。混合した粉体（混合物）を直径９ｍｍ（２段Ｒ）の臼杵を装着したロータリー式打錠機（ＬＩＢＲＡ２、（株）菊水製作所製）で打錠し（打錠工程）、錠剤（素錠）を得た。なお、打錠圧は、錠剤硬度測定器（ヤマト科学（株）製）にて硬度６ｋｇｆ（５８．８Ｎ）になるように調整した。
得られた錠剤をＰＴＰ（プレススルーパック）で包装し、この包装物を５０℃、７５％ＲＨ条件下にて４週間保存した。
保存開始直前の錠剤（初期）と、保存後の錠剤（経時後）とについて、それぞれ崩壊時間（秒）と（Ａ）成分の溶出率（％）とを測定した。結果を表１に示す。
表１中、「－」は、その成分を含まないことを示す。

［比較例１］
アスピリン・スターチミクスチャー（アセチルサリチル酸３３０ｍｇとトウモロコシデンプン３６．７ｍｇとを含有する造粒物）とフマル酸ステアリルナトリウムとを表１に示す比率で混合したこと以外は、実施例１と同様に錠剤（素錠）を得た。得られた錠剤について、実施例１と同様に崩壊時間（秒）と（Ａ）成分の溶出率（％）とを測定した。結果を表１に示す。

＜崩壊時間の測定＞
各例で得られた錠剤について、第十七改正日本薬局方に収載される錠剤の崩壊試験法に準じ（崩壊試験液は水）、６錠の崩壊時間を測定し、その平均値を求めた。

＜溶出率の測定＞
各例で得られた錠剤について、第十七改正日本薬局方に収載される溶出試験法に準じ、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ（以下、「試験液」ともいう。）を用いて、パドル法、５０ｒｐｍにて、試験開始から５分後の試験液を採取し、高速液体クロマトグラフィーにて（Ａ）成分の溶出量を測定した。（Ａ）成分の溶出率（％）は、下記式に従って算出した。
（Ａ）成分の溶出率（％）＝［（Ａ）成分の溶出量（ｍｇ）］／［錠剤一錠中の（Ａ）成分の含有量（ｍｇ）］×１００
溶出率（％）は、６錠の（Ａ）成分の溶出率（％）を測定し、その平均値とした。

［実施例２～２４、比較例２～５］
表１～８に示す成分を、表１～８に示す比率で混合したこと以外は、実施例１と同様に錠剤（素錠）を得た。得られた錠剤について、実施例１と同様に崩壊時間（秒）と（Ａ）成分の溶出率（％）とを測定した。なお、（Ａ）成分の溶出率（％）は、実施例１～１４、比較例１～４については、試験開始から５分後の試験液を採取し、実施例１５～２４、比較例５については、試験開始から１５分後の試験液を採取して（Ａ）成分の溶出量を測定した。結果を表１～８に示す。なお、表１～８中、評価の欄の「－」は、崩壊時間の測定を行わなかったことを示す。

表１～８に示すように、本発明を適用した実施例１～２４は、初期の溶出率が高く、経時での溶出率の低下が抑制された。水に対する溶解性が０．０１ｇ／１００ｍＬ以下と極めて低いイブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素は、後述する比較例５の通り、（Ｂ）成分非含有では（Ａ）成分の溶出率は極めて低いが、本発明を適用することにより（Ａ）成分の溶出率が向上した（実施例１５～２４）。
これに対して、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有しない比較例１は、初期の溶出率が１５％、経時後の溶出率が４％であった。（Ｂ）成分を含有しない比較例２は、初期の溶出率が２１％、経時後の溶出率が３％であった。（Ｃ）成分を含有しない比較例３は、初期の溶出率が５％、経時後の溶出率が３％であった。（Ｂ）成分に代えて（Ｂ’）成分を用いた比較例４は、初期の溶出率が１８％、経時後の溶出率が４％であった。（Ｂ）成分を含有しない比較例５は、初期の溶出率が５％であった。

これらの結果から、本発明によれば、初期の溶出性に優れ、保存後の溶出率の低下を抑制できることが分かった。

８ 円柱部
１２ 第一の膨出部
１２Ａ，２２Ａ 天頂
１４，２４ ランド部
２２ 第二の膨出部
１００ 標準Ｒ錠又は糖衣Ｒ錠
２００ ２段Ｒ錠
３００ 円形スミ角平錠
４００ 円形スミ丸平錠
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２ 曲率半径
θ 角度
Ｗ ランド部の幅

Claims (5)

1. （Ａ）成分：アセチルサリチル酸、イブプロフェン及びアリルイソプロピルアセチル尿素から選択される１種以上の薬物と、
   （Ｂ）成分：メチルセルロースと、
   （Ｃ）成分：崩壊剤と、を含有し、
   前記（Ｃ）成分が、セルロース又はその製剤学的に許容される誘導体、及びスターチ又はその製剤学的に許容される誘導体から選ばれる１種以上の崩壊剤である、錠剤。
2. 前記（Ｃ）成分が、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチから選択される１種以上の崩壊剤である、請求項１に記載の錠剤。
3. 前記（Ｂ）成分の含有割合が、錠剤中、０．３～３５質量％である、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. 錠剤中に、（Ｄ）成分：部分α化デンプン及びα化デンプンから選択される１種以上をさらに含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の錠剤。
5. 錠剤中に、（Ｅ）成分：軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される１種以上をさらに含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の錠剤。

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