JP2022070911A - ナノダイヤモンド粒子及び関連する装置及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ビチスタチンは、すでに述べたように、2工程の逆相HPLCを使用して、Bitisarientans(Latoxan Serpentarium, Valence, France)の毒から精製した。カルボキシル基(-COOH)で化学的に表面機能化されたF-NDPは、Adamas Nanotechnologies(Raleigh. NC, USA)から購入した。2種類のF-NDPを使用した:700nmでのN-V-N色中心(F-NDP(NVN))に基づく、緑色蛍光F-NDP(2x108粒子/mg)及び100nm(5x1011粒子/mg)、700nm(2x108粒子/mg)、及び10,000nm(5x105粒子/mg)でのN-V(F-NDP(NV))色中心に基づく赤色蛍光。イソフルランは、Henry Schein(B34C16A Dublin, OH, USA)から購入した。70%変性エチルアルコール及びPE-10管は、Fisher Scientific(Pittsburgh, PA, USA)から購入した。5-0絹の縫合糸は、Roboz SUT-15-1、Roboz Surgical Instrument Co.(Gaithersburg, MD, USA)から購入した。パラフィルム及びFeCl3は、Sigma-Aldrich(St.Louis, MO, USA)から購入した。
ビチスタチンは、EDC(1-エチル-3-[3ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)を使用して、ヘテロ二官能性クロスリンカーとして、すべての型のF-NDPと結合させた。種々の機能化されたナノダイヤモンド粒子(F-NDP-Bit)上での結合効率及びビチスタチン活性の保存は半ELISA法を使用して検証した。
F-NDPの近赤外蛍光プロフィルを、Tecan Infinite 200 PRO(Tecan AG, Maennedorf, CH)を使用して同定した。純水(DI)中につり下げた100μlの3mg/mLの700nmF-NDP(NV)又はF-NDP(NVN)を96-ウェルポリスチレンに載せた。蛍光を230nmから850nmの励起、及び290nmから850nmからの放出で、20nmの間隔で、すべてのウェルについてスキャンした(図1A)。データは、Matlab 2015b(Mathworks, Natick, MA, USA)で処理した。バックグラウンドの蛍光は、F-NDPを伴わない空のウェルから差し引き、得られた正味の蛍光値は、視覚化のためにLog10変換した。
FeCl3誘起血管血栓モデルの技術的手順は、一般的に当該技術分野において既知である。この特有の作業に使用される具体的な改変は、下記に簡潔に要約される。すべての動物は、the US Animal Welfare Actのガイドラインに従って行い、及びSUNY州南部医療センターのthe Institutional Animal Care & Use Committeeに承認されている。要するに:成人した雄のSprague-Dawleyラット(CharlesRiver、 350Gm+/-10%体重)、に4%イソフルランを使用して麻酔し(IF、導入、チャンバーで)、手順を通して、調節された1-2%IF(メンテナンス)が続く。ラットをあおむけのままにし、清潔な道具を使用して外科手術を受けさせ、双眼鏡で助けた。左の頸動脈を切除し、分岐部領域で曝した。5-0外科用の絹の縫合糸を総頸動脈(CCA)、外頸動脈(ECA)、及び内頸動脈(ICA)下でラップした。PE-10のキャニューラを、調査のために、F-NDP(NV)-Bitが局所的に注入されているECAに挿した。キャニューラを、また調査のために、F-NDP(NV)-Bitが静脈に(IV)注入されている左の大腿動脈に挿した。ICA茎を50%FeCl3に浸したパラフィルムにラップし、10分間静置した。ICA上にパラフィルムを2~3分間置いておいた後、PBS中、F-NDP(NV)-Bit懸濁液の注入を、ECA(1mL中、N=2、15mg/Kg)を経由して、又は大腿動脈(N=6)を経由して、低用量で(1mLPBS中、N=3、3mg/Kg)、又は高用量で(3mLPBS中、N=3、45mg/Kg)を開始した。すべての注入は、10分間を上回ったところで完結した。対照ラットには、比較可能な体積及び期間で、展色剤を注入した。
粒子注入の完結に続き、5%IFを使用して、麻酔を増やして、深い眠りにつかせた。低大動脈を速やかに分離し、切って血液を流させた。組織を固定し、70%変性エタノール10mLでかん流することで残りの血液を除いた。両側の頸動脈分岐部領域の切除は、全身イメージング(IVIS)の後に完了した。血管をさらなるex vivoでのNIR蛍光評価のために70%変性エタノールにつり下げた。
簡潔に言えば、NIR蛍光を、前記のように、2秒の露光、4にセットされた「ビニング」、及び7cm視野で、580-610nm励起及び695-770nm放出透過域を使用して、検出した。自動蛍光は、他のものと同様のイメージング条件の下、445-490nmでの励起に基づき、差し引いた。頸動脈は、in situでの画像を明確に視覚化させることが可能となるイメージングの前に、露光した。in situでのイメージングに続き、頸動脈分岐部を動物から除き、in situでのイメージングに使用したものと同じイメージングパラメータを使用する、ex vivoでのイメージングのためにガラスプレート上に置いた。各動脈について、自動蛍光が補償される画像の平均蛍光強度を画像Jを使用して計算した(NIH, Bethesda, MD, USA)。
血栓ベアリング又は対側血管から抽出した、頸動脈分岐部領域全体の全体画像を4倍対象物を使用して、Fluoview FV1000(Olympus, Tokyo, Japan)レーザー走査型共焦点顕微鏡(LSCM)で評価した。F-NDP(NV)から放出されるNIR蛍光は、543nmの励起及び655-755nmの放出で検出された。共焦点の山は、血管全体が焦点となるよう、最大強度プロジェクションを使用して組み合わせた。各動脈におけるF-NDPの平均蛍光強度は、画像Jを使用して、ローカルバックグラウンドを差し引いた後に計算した。
F-NDPをRIPA溶解緩衝液(Teknova Inc. Hollister, CA, USA)中に100mg/mlで均一化することで、抽出した頸動脈から分離した。一定量(10マイクロリットル)の溶解物懸濁液を顕微鏡スライドに適用し、前記のように、20倍対象物の下、LSCMで分析した。
別段言及しない限り、本実施例における各実験は、3連(triplicate)にて、独立して、3回行った。概略データは排除していない。データは、平均±SDで表す。統計分析は、(SigmaPlot(登録商標) 12 SPSS, Systat Software Inc., San Jose CA, USA)を使用して、スチューデントのt検定により行った。P<0.05は、重要とみなした。
F-NDP(NVN)及びF-NDP(NV)蛍光プロフィル測定のNIR蛍光強度の比較により、N-V及びN-V-N粒子、いずれにおいても、NIR蛍光が明らかとなった。しかしながら、NIR領域においての蛍光は、N-V粒子においてのものより20倍強かった(図26A)。この実験により、また570nmでのF-NDP(NV)のピーク励起及び670nmでのピーク放出が、明らかとなった。このピーク励起及び放出プロフィルを使用して、F-NDPsのNIR放出を、用量反応方式で、IVISにおいて比較した(図26B、図26C)。キャピラリー調査により、同一の励起条件下では、F-NDP(NV)のNIR放出は、F-NDP(NVN)のそれよりも、およそ大きさの順でより効果的であることが明らかとなった(図26B)。
図26A-28Hの結果は、F-NDP(NV)(700nm)が、試験した粒子のうち最も明るいものであり、in vivoでのイメージングのための有用なF-NDP種であり得ることを示す。それゆえ、すべての次のin vivoでの調査は、ラットの頸動脈分岐部において発生した血栓の検出のためにBitと結合した、F-NDP(NV)で実行した。血栓形成及びECAを経由したF-NDP(NV)-Bitでの処理の後、頸動脈をin situでイメージ化し、イメージング及び解析のために動物から除いた。ECAを経由してのF-NDPの注入により、病変部位への粒子の曝露が最適化され、潜在的に分配、摂取、除外の交絡係数を回避する。IVISスキャナーにおいての蛍光のイメージングにより、曝露した動脈中の血栓の位置に相当する血管枝において、in situでの強い蛍光が示される(図29A、図29B)。処理した及び未処理の動物由来の頸動脈分岐部を除いた後、強い蛍光シグナルが、FeCl3処理した動脈において検出される(図29C、図29D対図29E、図29F)。これをさらに、血栓及び堆積した粒子のコロケーションを確認する、共焦点イメージングにより、正当性を検証した(図29G、図29H対図29I、図29J)。最終的な検証法として、粒子をプールした溶解物(2病変)中においてイメージ化したところ、F-NDP(NV)処理した動物においては、展色剤で処理した動物において、それらがないものと比較して、多くの蛍光性粒子が示された(図29K)。ECAを経由してのF-NDP(NV)-Bitの直接投与の実現可能性の最初の証明に続き、低(3mg/Kg)及び高(15mg/kg)用量のF-NDP(NV)-Bitを大腿動脈を経由して、動物に全身的に注入した。低用量で処理した動物から得られた結果については、結論が出なかった。というのも、シグナルが、展色剤のみで処理した対照動物から分離した頸動脈分岐部から検出される蛍光レベルを一貫して上回らなかったためである。これにもかかわらず、プールした溶解物(3病変)では、F-NDP粒子が血栓中で動かなくなっていることを示し、一方蛍光と関連した粒子は、展色剤で処理した動物からは検出できなかった(図29L)。
Claims (49)
- 被験者における検体を検出するための診断薬であって、ポリペプチド及び/又はポリヌクレオチドと化学的に結合した蛍光性ナノダイヤモンド粒子を含み、前記被験者において検体が存在する場合、前記検体に結合し、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有し、前記被験者はヒトまたはヒト以外の動物である、診断薬。
- 前記ポリペプチドが、ディスインテグリンである、請求項1に記載の診断薬。
- 前記ナノダイヤモンド粒子本来の性質の結果として、蛍光性である、請求項1に記載の診断薬。
- 電磁気源により励起された際、検出可能な電磁気的シグナルを放出する、請求項1に記載の診断薬。
- 前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子及び前記ポリペプチドが、共有結合している、請求項1に記載の診断薬。
- 前記ディスインテグリンが、ビチスタチンである、請求項2に記載の診断薬。
- 血栓塞栓事象の診断又は予後診断の方法であって、
血栓塞栓事象を罹患していた又はそのリスクにある疑いがある被験者に、診断薬を診断に効的な量、投与する工程、
該診断薬が十分な時間、血栓部位に局在化させる工程、及び
該診断薬の蛍光放出を検出することで該診断薬を検出する工程
を含む方法に使用する、請求項1~6のいずれかに記載の診断薬。 - 前記方法が活性血小板の検出方法である、請求項7に記載の診断薬。
- 前記方法が、血栓塞栓事象を罹患していた又はそのリスクにある疑いがある被験者における血栓又は血栓の形成の検出方法である、請求項7に記載の診断薬。
- 血栓の検出についての診断方法における使用のための、分配、運搬、及び/又は貯蔵に適した詰め合わせの形の、請求項7~9のいずれかに記載の診断薬
を含むキット。 - 前記診断薬の分配、運搬、及び/又は貯蔵に適した材料をさらに含む、請求項10に記載のキット。
- 詰め合わせの組み合わせで、1つ以上の、血栓塞栓事象を罹患していた又はそのリスクにある疑いがある被験者への前記診断薬の投与のための試薬又は装置をさらに含む、請求項10に記載のキット。
- 前記診断薬へ励起エネルギーを放出する装置をさらに含む、請求項10に記載のキット。
- 前記励起エネルギーを放出する装置が、前記診断薬由来の放出応答を検出するための検出器をさらに含む、請求項13に記載のキット。
- 前記装置が、手持ち式装置である、請求項13又は14に記載のキット。
- ヒト又はヒト以外の動物における血栓塞栓事象の検出のための診断薬であって、ビチスタチンと化学的に結合した蛍光性ナノダイヤモンド粒子を含み、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有する、ヒトまたはヒト以外の動物における検体を分析するための診断薬。
- 前記ダイヤモンド粒子の本来的な性質の結果として蛍光性である、請求項16に記載の診断薬。
- 電磁気源により励起された際、検出可能な電磁気的シグナルを放出する、請求項16に記載の診断薬。
- 前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子、及び前記ビチスタチンが共有結合している、請求項16に記載の診断薬。
- 血栓塞栓事象の診断又は予後診断のための方法であって、該方法が、
血栓塞栓事象を罹患していた又はその疑いのある被験者に、診断薬を診断的に効果のある量、投与する工程、
該診断薬を十分な時間、血栓部位に局在化させる工程、及び
該診断薬の蛍光放出を検出することで診断薬を検出する工程
を含む方法に使用する、請求項16~19のいずれかに記載の診断薬。 - 前記方法が血小板の検出方法である、請求項20に記載の診断薬。
- 前記方法が被験者における血栓又は血栓の形成を検出する方法である、請求項20に記載の診断薬。
- 血栓及び/又は活性血小板の検出のための診断法における使用のための分配、運搬、及び/又は貯蔵に適した詰め合わせの形の請求項16に記載の診断薬を含む、キット。
- 前記診断薬の分配、運搬、及び/又は貯蔵に適した材料をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 詰め合わせの組み合わせで、被験者への前記診断薬の投与のための1つ以上の試薬又は装置をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 前記診断薬に対し、励起エネルギーを放出する装置を含む、請求項23に記載のキット。
- 励起エネルギーを放出する前記装置が、前記診断薬からの放出応答を検出する検出器をさらに含む、請求項26に記載のキット。
- 前記装置が手持ち式装置である、請求項26又は27に記載のキット。
- サンプル注入口、
該サンプル注入口と流体的に連通している容器であって、複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子を含む容器、
該複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子と結合した複数の第1の化学種、及び
該容器と流体的に連通している検出領域であって、該検出領域と結合した複数の第2の化学種を含む検出領域
を含み、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有し、
該複数の第1の化学種がディスインテグリンである、
流体装置。 - 前記検出領域と流体的に連通している制御領域であって、該制御領域が、該制御領域と結合した複数の第3の化学種をさらに含む、請求項29に記載の流体装置。
- 複数の第1の化学種及び複数の第2の化学種が、各々、検体と結合するよう配置されている、請求項29に記載の流体装置。
- 前記第3の化学種が、前記第1の化学種と結合することが可能である、請求項30に記載の流体装置。
- 前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が、250nmより大きい又は等しい及び1000nmより小さい又は等しい波長の放出を有する、請求項29~32のいずれかに記載の流体装置。
- 前記制御領域と流体的に連通している吸収領域をさらに含む、請求項29~33のいずれかに記載の流体装置。
- 前記流体装置が、フローアッセイ装置である、請求項29~34のいずれかに記載の流体装置。
- 前記ディスインテグリンが、アルボラブリン、アップラジン、バーブーリン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、オブツスタチン、チスタチン、エチスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、ハリシン、キストリン、モジャスチン、ルビスタチン、テルゲミニン、サルモシン又はトリフラビンである、請求項29に記載の流体装置。
- 請求項29に記載の2つ以上の流体装置を含むシステム。
- サンプル注入口、
該注入口と流体的に連通している容器であって、複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子を含む容器、
該複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子と結合した複数の第1の化学種、
該容器と流体的に連通している検出領域であって、該検出領域と結合した複数の第2の化学種を含む検出領域、及び
該検出領域で蛍光放出を定量するよう配置されている検出器
を含み、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有し、
該複数の第1の化学種がディスインテグリンである、
システム。 - 前記ディスインテグリンが、アルボラブリン、アップラジン、バーブーリン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、オブツスタチン、チスタチン、エチスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、ハリシン、キストリン、モジャスチン、ルビスタチン、テルゲミニン、サルモシン又はトリフラビンである、請求項38に記載のシステム。
- サンプル注入口、
該注入口と流体的に連通している容器であって、複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子を含む容器、
該複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子と結合した複数の第1の化学種、
該容器と流体的に連通している検出領域であって、該検出領域と結合した複数の第2の化学種を含む検出領域、及び
該検出領域で赤外シグナルを定量するよう配置されている検出器
を含み、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有し、
該複数の第1の化学種がディスインテグリンである、
システム。 - 前記ディスインテグリンが、アルボラブリン、アップラジン、バーブーリン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、オブツスタチン、チスタチン、エチスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、ハリシン、キストリン、モジャスチン、ルビスタチン、テルゲミニン、サルモシン又はトリフラビンである、請求項40に記載のシステム。
- 検体を含む疑いのあるサンプルを流体装置の流体チャネルへ導入すること、
該検体が存在する場合、複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子と結合した化学種の少なくとも一部分と結合するよう、該サンプルを複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子と結合した化学種に曝露すること、
該検体と結合していないすべての蛍光性ナノダイヤモンド粒子及び化学種を除くこと、及び
該検体と結合した複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子の蛍光放出を定量すること、
を含み、前記蛍光性ナノダイヤモンド粒子が200nm~1μmの平均断面寸法を有し、
該複数の第1の化学種がディスインテグリンである、
方法。 - サンプル中に存在する検体の量が、蛍光放出の強度が関係している、請求項42に記載の方法。
- 前記ディスインテグリンが、アルボラブリン、アップラジン、バーブーリン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、オブツスタチン、チスタチン、エチスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、ハリシン、キストリン、モジャスチン、ルビスタチン、テルゲミニン、サルモシン又はトリフラビンである、請求項42又は43に記載の方法。
- 被験者において検体を検出するための、化学種に結合した複数のナノダイヤモンド粒子であって、
検体が存在する場合、前記化学種が該検体と結合し得るよう、化学種と結合した複数のナノダイヤモンド粒子を前記被験者に投与する工程、及び
存在する場合、該検体と結合した化学種を含む、複数の蛍光性ナノダイヤモンド粒子の蛍光放出を検出する工程
を含む方法に使用し、200nm~1μmの平均断面寸法を有する、複数のナノダイヤモンド粒子。 - 前記方法が、蛍光放出の強度の定量を含む、請求項45に記載のナノダイヤモンド粒子。
- 前記特定の検体が血栓に関連する標識または抗原であって、蛍光放出を検出することが、被験者における血栓の存在を示唆する、請求項45に記載のナノダイヤモンド粒子。
- 前記特定の検体がウイルスであって、蛍光放出を検出することが、被験者におけるウイルスの存在を示唆する、請求項45に記載のナノダイヤモンド粒子。
- 前記化学種が、エボラウィルスと結合することが可能である、請求項45~48のいずれかに記載のナノダイヤモンド粒子。
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