JP2022045888A - コロナウイルスの感染防御方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを含む、コロナウイルスによる感染症を治療又は予防するための組成物であって、前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドがコロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有する、組成物。
[2] コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)又はSARS-CoV-2である、[1]の組成物。
[3] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[1]又は[2]の組成物。
[4] 医薬品、又は飲食品である、[1]~[3]のいずれかの組成物。
[6] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[5]の体液分泌促進剤。
[7] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[5]又は[6]の体液分泌促進剤。
[8] 医薬品、又は飲食品である、[5]~[7]のいずれかの体液分泌促進剤。
[10] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[9]の方法。
[11] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[9]又は[10]の方法。
[13] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[12]の使用。
[14] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[12]又は[13]の使用。
[15] 前記組成物が、医薬品、又は飲食品である、[12]~[14]のいずれかの使用。
[17] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[16]のカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチド。
[18] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[16]又は[17]のカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチド。
[20] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[19]の方法。
[21] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[19]又は[20]の方法。
[23] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[22]の使用。
[24] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[22]又は[23]の使用。
[25] 前記組成物が、医薬品、又は飲食品である、[22]~[24]のいずれかの使用。
[27] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[26]の体液分泌促進剤。
[28] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[26]又は[27]の体液分泌促進剤。
[30] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[29]の衛生用品。
[31] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[29]又は[30]の衛生用品。
[32] 衛生用品がマスクである、[29]又は[30]の衛生用品。
[34] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[33]の方法。
[35] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[33]又は[34]の方法。
[36] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[33]~[35]のいずれかの方法。
[38] コロナウイルスがSARS-CoV又はSARS-CoV-2である、[37]のキット。
[39] 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、[37]又は[38]のキット。
[40] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[37]~[39]のいずれかのキット。
[41] [33]~[36]のいずれかの方法において使用される、キット。
(a) 固相担体に結合されたACE2と、被験物質及びコロナウイルスのS1を接触させること、及び、ACE2に結合したコロナウイルスのS1を検出又は測定すること、あるいは、
(b) 固相担体に結合されたコロナウイルスのS1と、被験物質及びACE2を接触させること、及び、コロナウイルスのS1に結合したACE2を検出又は測定すること、
を含み、ポジティブコントロールとして、コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを使用する、方法。
[53] コロナウイルスがSARS-CoV又SARS-CoV-2である、[52]の方法。
[54] 酵素結合免疫吸着(ELISA)法により実施する、[52]又は[53]の方法。
[55] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[52]~[54]のいずれかの方法。
[56] コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害又は抑制する活性を有する物質をスクリーニングするために用いられる、[52]~[55]のいずれかの方法。
(a) 固相担体に結合されたACE2と、標識用のコロナウイルスのS1、又は
(b) 固相担体に結合されたコロナウイルスのS1と、標識用のACE2、ならびに、
ポジティブコントロールとして、コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチド、
を含むキット。
[58] コロナウイルスがSARS-CoV又SARS-CoV-2である、[57]のキット。
[59] 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片、ポリリジン、あるいは、ナットウキナーゼ又はその断片を含む、[57]又は[58]のキット。
[60] [52]~[56]のいずれかの方法において使用される、キット。
1.材料・方法
His Tagで標識したヒトACE2(以下「ACE2-His Tag」と記載する)をニッケルプレートウェル(Ni-NTA HisSorb Plates (5);QIAGEN社)に常法にしたがって固定した。すなわち、1μg/mL濃度のACE2-His Tagの水溶液をウェルに50μL/wellで添加し、1時間反応させて固定した)。
Fc Tagで標識したSARS-CoV-2 S1(以下「S1-Fc」と記載する)の水溶液(50ng/mL)中に、検体を所定濃度となるように含めて、室温で1時間反応させた。その反応液を50μL/wellの量にて、上記ACE2-His Tagを固定したウェルに加え、室温で1時間反応させ、ACE2に結合したS1の量を測定した。
上記ACE2-His Tagを固定したウェルに、所定濃度の検体の水溶液を加えて(50μL/well)室温で1時間反応させた後、洗浄してACE2と結合していない検体物質を除去した。次いで、S1-Fcの水溶液(50ng/mL)を50μL/wellの量にて、当該ウェルに加え室温で1時間反応させ、ACE2に結合したS1の量を測定した。
検体は、乳酸菌(Leuconostoc mesenteroides)細胞外小胞(EV)、ヒト母乳由来エキソソーム、涙液、唾液、又は卵白リゾチームより選択されるものを所定の濃度で使用した。
各種濃度のS1-Fcを上記ACE2-His Tagを固定したウェルに加えて、室温で30分反応させた後、ACE2に結合したS1の量を測定して、S1結合量の標準曲線を作製した。得られた標準曲線を図1に示す。
:D1由来1.13mg/mL;D2由来0.98mg/mL;D3由来0.57mg/mL;D4由来1.51mg/mL。結果は、標準曲線より求められるS1結合量の最大値を「100%」とする相対値にて示す。
1.材料・方法
上記D2より唾液を採取し、-20℃で1晩凍結保存した。室温で解凍した後、卓上の小型遠心機で5分間遠心し、上清を回収した(唾液上清)。遠心式フィルターユニット(Amicon(登録商標)Ultra 0.5mL 100K UF)に450μLのPBSを入れ、ここに唾液上清を50μL加えて攪拌し、14,000×g、20分間、4℃にて遠心した。遠心後、100K UF膜上の成分を50μLのPBSに加えて回収した。以下、この成分(10万≦分子量)を「100k on 画分」と記載する。一方、100K UF膜を通過した画分の全量を、別の遠心式フィルターユニット(Amicon(登録商標)Ultra 0.5mL 10K UF)に加え、14,000×g、20分間、4℃にて遠心した。遠心後、10K UF膜上の成分を50μLのPBSに加えて回収した。以下、この成分(1万≦分子量<10万)を「10k on 画分」と記載する。一方、10K UF膜を通過した画分を回収した。以下、この成分(分子量<1万)を「10k Pass 画分」と記載する。
上記回収された唾液上清、100k on 画分、10k on 画分、及び10k Pass 画分を、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合抑制活性を評価した。
唾液上清、100k on 画分、10k on 画分、及び10k Pass 画分をそれぞれ所定の濃度で用いた場合の、S1結合量の測定結果を図4に示す。結果は、標準曲線より求められるS1結合量の最大値を「100%」とする相対値にて示す。
(1)唾液の塩酸グアニジン処理による結合阻害タンパク質の遊離
上記D1より唾液を採取し、唾液(5mL)を4M塩酸グアニジンで処理した後、上記実施例2と同様にして10k on 画分を得た。得られた画分の4M塩酸グアニジンを6M尿素で置換し、さらにPBS(phosphate buffered saline)で置換し、これを再生唾液タンパク質画分[regenerated salivary fraction (rSPF)]とした。得られたrSPFについて、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合抑制活性を評価した。
塩酸グアニジン処理により、S1-ACE2結合阻害タンパク質が遊離化されrSPFに回収されているとの上記データより、rSPF中のタンパク質でACE2に特異的に結合する唾液タンパク質[salivary ACE2-binding protein(s-ACE2-bp)]を分離・同定することとした。
(3-1)neutrophil histone H2Aの断片
実施例2にて得られたアミノ配列(配列番号1)にしたがって、neutrophil histone H2Aの断片ペプチドを合成し、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合阻害活性を評価した。
実施例2にて得られたneutrophil elastase preproproteinのアミノ酸配列(QVFAVQR:配列番号2、SNVCTLVR:配列番号3、VVLGAHNLSR:配列番号4)を含むneutrophil elastaseペプチド(Sigma-Aldrich(製品番号E8140))を60μg/mLから0.01μg/mLまで8段階の希釈系列で用いて、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合抑制活性を評価した。
上述のhistone、及びelastaseはカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドとして知られており、S1-ACE2の結合阻害タンパク質はカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドであることが示唆された。そこでS1-ACE2の結合阻害タンパク質の性質を明らかにすべく、カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドとして知られているポリリジンペプチド及びナットウキナーゼについてのS1-ACE2の結合阻害活性を評価した。
α-Poly-L-Lysine:リジンLリジン16残基からなる合成ペプチド:NH2-CXXXXKKKKKKKKKKKKKKKK-amide(配列番号15)(分子量2623.5)を合成した。
ε-Poly-L-Lysine:ε-ポリ-L-リジン コーティング溶液(コスモ・バイオ株式会社、製品番号SPL01)を使用した。
各ポリリジンペプチドを2000μg/mLを最大として以後5倍希釈系列を8段階調製し、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合抑制活性を評価した。
市販の納豆を測りとり10倍量のPBS(生理的緩衝溶液)を加えて攪拌後、大豆を沈ませ上清部分のみ回収し、この上清を0.45μmメンブランフィルターで除菌した。続いて限外濾過膜、分画分子量100kと10kとを用いて活性画分の分子量による分画を行った。活性は100kと10kの間に検出された。活性が検出された画分(部分精製物)を6段階の希釈系列で用いて、上記したように試験系IIに供し、S1-ACE2の結合抑制活性を評価した。
ヒトACE2を発現させたCaco2細胞からなる細胞培養系を用いて、当該細胞へのSARS-CoV-2の結合を、涙液、唾液等の体液や、上述のカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドの存在下及び非存在下において評価する。当該細胞へのSARS-CoV-2の結合の有無又は多寡は、培養細胞内で増殖したウイルス量を測定することにより評価することができる。
Claims (22)
- カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを含む、コロナウイルスによる感染症を治療又は予防するための組成物であって、前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドがコロナウイルスのS1とアンジオテンシン変換酵素2(angiotensin-converting enzyme,ACE2)との結合を阻害する活性を有する、組成物。
- コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス2である、請求項1に記載の組成物。
- 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ポリリジン、ナットウキナーゼ又はその断片、あるいは、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 医薬品、又は飲食品である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- コロナウイルスの感染に対する防衛能を評価する方法であって、動物体液中のコロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを検出又は測定することを含む、方法。
- コロナウイルスがSARS-CoV-2である、請求項5に記載の方法。
- 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ポリリジン、ナットウキナーゼ又はその断片、あるいは、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片を含む、請求項5~7のいずれか一項に記載の方法。
- コロナウイルスの感染に対する防衛能を評価するためのキットであって、動物体液中のコロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを捕捉するための固相担体に結合された前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドの捕捉手段と、前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドに結合可能な標識手段、とを含むキット。
- コロナウイルスがSARS-CoV-2である、請求項9に記載のキット。
- 体液が涙液、及び唾液からなる群から選択される一又は複数の体液である、請求項9又は10に記載のキット。
- 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ポリリジン、ナットウキナーゼ又はその断片、あるいは、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片を含む、請求項9~11のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項5~8のいずれか一項に記載の方法において使用される、キット。
- 被験物質のコロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害又は抑制する活性を評価する方法であって、
(a) 固相担体に結合されたACE2と、被験物質及びコロナウイルスのS1を接触させること、及び、ACE2に結合したコロナウイルスのS1を検出又は測定すること、あるいは、
(b) 固相担体に結合されたコロナウイルスのS1と、被験物質及びACE2を接触させること、及び、コロナウイルスのS1に結合したACE2を検出又は測定すること、
を含み、ポジティブコントロールとして、コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドを使用する、方法。 - コロナウイルスがSARS-CoV-2である、請求項14に記載の方法。
- 酵素結合免疫吸着(ELISA)法により実施する、請求項14又は15に記載の方法。
- 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ポリリジン、ナットウキナーゼ又はその断片、あるいは、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片を含む、請求項14~16のいずれか一項に記載の方法。
- コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害又は抑制する活性を有する物質をスクリーニングするために用いられる、請求項14~17のいずれか一項に記載の方法。
- コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害又は抑制する活性を評価するためのキットであって、
(a) 固相担体に結合されたACE2と、標識用のコロナウイルスのS1、又は
(b) 固相担体に結合されたコロナウイルスのS1と、標識用のACE2、ならびに、
ポジティブコントロールとして、コロナウイルスのS1とACE2との結合を阻害する活性を有するカチオニックタンパク質又はカチオニックペプチド、
を含むキット。 - コロナウイルスがSARS-CoV-2である、請求項19に記載のキット。
- 前記カチオニックタンパク質又はカチオニックペプチドが、ポリリジン、ナットウキナーゼ又はその断片、あるいは、ヒストンH2A、エラスターゼ、もしくはその前駆体、又はその断片を含む、請求項19又は20に記載のキット。
- 請求項14~18のいずれか一項に記載の方法において使用される、キット。
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