JP2022026406A - 睡眠改善剤の有効性を評価する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
別の一態様において、本発明は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価する方法であって、被験者における前記マーカーの発現を測定することを含む、方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択する方法であって、被験者における前記マーカーの発現を測定することを含む、方法を提供する。
個々人が睡眠改善素材を選択するための指針があれば、自身に適した適切な素材を選択するための時間、コスト、労力等の使用者の負担が低減されるだけでなく、使用者の不安による効果の低下を抑えることで、該素材の効果の向上に繋がり得る。
後述の実施例に示すとおり、被験者の遺伝子発現解析用のサンプルを予め採取した後に、該被験者に対してクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤を服用させ、その睡眠改善効果を調べた。その結果、該睡眠改善剤が有効に作用した被験者群とそうでない被験者群との間で、予め採取したサンプルにおける遺伝子の発現パターンが異なっていた。このような両群の間で異なる発現を示した遺伝子をコードする核酸、及びそれらの遺伝子にコードされるタンパク質は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤に対する被験者の感受性、言い換えれば該睡眠改善剤の被験者への有効性を評価するためのマーカーとして使用できる。例えば、該遺伝子をコードする核酸、又はそれらの遺伝子にコードされるタンパク質の発現を指標に、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の個々の被験者に対する有効性を評価することや、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択することが可能になる。
後述する実施例に示すように、表2に示す62遺伝子は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用する群で発現が高く、表3に示す19遺伝子は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用する群で発現が低い。したがって、表2のマーカーは、睡眠改善剤の有効性が高い被験者においてその発現レベルが高い、ポジティブマーカーである。一方、表3のマーカーは、睡眠改善剤の有効性が高い被験者においてその発現レベルが低い、ネガティブマーカーである。本発明においては、前者のポジティブマーカーと、後者のネガティブマーカーのいずれか一方を使用してもよく、又は両方を組み合わせて使用してもよい。
後述する実施例に示すように、表4に示す遺伝子は、被験者におけるその発現量のデータを説明変数とし、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効であるか否かを目的変数として、機械学習アルゴリズムとしてランダムフォレストを用いて特徴量遺伝子の抽出及び予測モデルの構築を試みた際に、ジニ係数に基づく変数重要度上位50に相当する遺伝子である。
後述する実施例に示すように、表5に示す遺伝子は、機械学習アルゴリズムとしてBoruta法を用いた場合に特徴量遺伝子として抽出された遺伝子である。
表6に示す遺伝子は、表2又は3と表4に共通に含まれる8遺伝子、並びに表2又は3と表5に共通に含まれる4遺伝子を合わせた遺伝子である。
別の好ましい一実施形態においては、表4の核酸又はタンパク質マーカーの全てを組み合わせて本発明のマーカーとして使用する。
別の好ましい一実施形態においては、表5の核酸又はタンパク質マーカーの全てを組み合わせて本発明のマーカーとして使用する。
別の好ましい一実施形態においては、表6の核酸又はタンパク質マーカーの全てを組み合わせて本発明のマーカーとして使用する。
別の好ましい一実施形態においては、表1の核酸又はタンパク質マーカーの全てを組み合わせて本発明のマーカーとして使用する。
別の一態様において、本発明は、上記1.で説明した本発明のマーカーを用いた、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価する方法を提供する。当該方法では、個々の被験者における本発明のマーカーの発現に基づいて、該被験者に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価する。さらに別の一態様において、本発明は、上記1.で説明した本発明のマーカーを用いた、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択する方法を提供する。当該方法では、個々の被験者における本発明のマーカーの発現に基づいて、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択する。以下、上記の方法をまとめて、本発明の方法と称することがある。
本発明の方法に供される被験者は、上述した本発明のマーカーを含む生体試料を採取される被験者と同様である。該被験者は、該クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤を適用されていない状態にある者、例えば、過去に該クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤を適用された経験のない者、又は過去に該クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤を適用された経験があるとしても、現在はその薬理作用の影響下にない者である。したがって、本発明の方法は、実際に被験者にクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤を適用することなく、該睡眠改善剤の該被験者に対する有効性を評価し、又は該睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択することを可能にする。
本発明の方法の一実施形態においては、各被験者に由来する本発明のマーカー(該被験者から採取した生体試料中に含まれる本発明のマーカー)の発現レベルを、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の該被験者に対する有効性(例えば有効又は非有効)を評価し、又は該睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択するための指標として用いる。
該基準値には、予め決定した値、例えば、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用する者(有効群)、又は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用しない者(非有効群)における標的マーカーの発現レベルの統計値(例えば平均値)を用いることができる。標的マーカーとして複数種の核酸又はタンパク質を用いる場合は、各々の核酸又はタンパク質について基準値を求めることが好ましい。
一方、該ポジティブマーカーの発現レベルが有効群よりも低いか、非有効群と同等又はそれよりも低い場合、該被験者は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用する者(言い換えると、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤は該被験者に対して有効である)とは判断されない。
一方、該ネガティブマーカーの発現レベルが有効群よりも高いか、非有効群と同等又はそれよりも高い場合、該被験者は、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤が有効に作用する者(言い換えると、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤は該被験者に対して有効である)とは判断されない。
本発明の方法の別の一実施形態においては、本発明のマーカー(該被験者から採取した生体試料中に含まれる本発明のマーカー)の発現レベルについてのデータ(以下、発現プロファイルと呼ぶ)を用いて構築した予測モデルに基づいて、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価し、又は該睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択する。発現プロファイルの例としては、シーケンシングリード数等の発現レベルに関するデータが挙げられる。
構築した予測モデルを利用して、個々の被験者に対する該睡眠改善剤の有効性(例えば有効又は非有効)を評価し、又は該睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択することができる。
さらなる一態様において、本発明は、上記2.で説明した本発明の方法に従ってクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価するためのキットを提供する。一実施形態において、本発明のキットは、上述した本発明のマーカーの発現を測定するための試薬又は器具を備える。例えば、本発明のキットは、本発明の核酸マーカーを増幅又は定量するための試薬(例えば、逆転写酵素、PCR用試薬、シーケンシング用アダプター配列等)を備え得る。好ましくは、本発明のキットは、本発明のマーカーの発現を評価するための指標又はガイダンスを備える。例えば、本発明のキットは、各マーカーの発現レベルの増減と睡眠改善剤の被験者に対する有効性との関係を説明するガイダンス、又は睡眠改善剤の有効性の評価のための各マーカーの発現レベルの基準値を説明するガイダンス、又は予測モデルに基づく判別式とそれに入力する特徴量マーカーについてのガイダンスを備え得る。また本発明のキットは、生体試料採取デバイス(例えば、上記のSSL吸収性素材又はSSL接着性素材)、生体試料から本発明のマーカーを抽出するための試薬(例えば核酸精製用試薬)、などをさらに備えていてもよい。
1)試験参加者
睡眠に不満を有する30~60歳代の健常な男女52名を試験参加者に選抜した。いずれの試験参加者も、「過去1ヶ月間において、ご自分の睡眠の質を全体として、どのように評価しますか?」という質問に対して「とても良い」、「やや良い」、「やや悪い」、「とても悪い」の4段階のうち、「やや悪い」もしくは「とても悪い」と回答した。
睡眠改善剤の摂取試験前に、試験参加者の全顔からあぶら取りフィルム(5cm×8cm、ポリプロピレン製、3M社)を用いてRNAを含む皮脂を採取した。該あぶら取りフィルムはガラスバイアルに移し、RNA抽出に使用するまで-80℃で保存した。
クロロゲン酸類(CGA)含有睡眠改善剤としてコーヒーポリフェノール(CPP)含有糖衣錠(4錠中に有効成分としてクロロゲン酸類を270mg含有)を用いた。試験参加者に、睡眠改善剤4錠を就寝30~60分前を目安に1日1回、1週間継続摂取させた。試験参加者には、摂取開始当日の朝と1週間摂取後の翌朝に、起床時の睡眠内省を評価する心理尺度であるOSA睡眠調査票(山本由華吏ら:脳と精神の医学 10:401-409,1999)に回答させた。睡眠改善剤摂取前後でのOSA睡眠調査票スコア(第1~第5因子のスコアの平均値)の変化をもとに、CGA含有睡眠改善剤による試験参加者の睡眠改善効果を評価した。その結果、1週間の睡眠改善剤の摂取前後で、OSA睡眠調査票スコアの変化量に基づく睡眠改善度合いが、試験参加者間で大きくばらつくことが確認された。
試験参加者の中から、OSA睡眠調査票スコアの改善度合いが高かった上位25%(13名)の参加者をCGA含有睡眠改善剤の効果の有効群として選抜し、OSA睡眠調査票スコアの改善度合いが低かった下位25%(13名)の参加者をCGA含有睡眠改善剤の効果の低い非有効群として選抜した。選抜した両群合わせて26名の試験参加者を被験者とし、2)で回収した皮脂を含むあぶら取りフィルムを以下の解析に供した。
あぶら取りフィルムを適当な大きさに切断し、QIAzol Lysis Reagent(Qiagen)を用いて、付属のプロトコルに準じてRNAを抽出した。抽出されたRNAを元に、SuperScript VILO cDNA Synthesis kit(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を用いて42℃、90分間逆転写を行いcDNAの合成を行った。逆転写反応のプライマーには、キットに付属しているランダムプライマーを使用した。得られたcDNAから、マルチプレックスPCRにより20802遺伝子に由来するDNAを含むライブラリーを調製した。マルチプレックスPCRは、Ion AmpliSeqTranscriptome Human Gene Expression Kit(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を用いて、[99℃、2分→(99℃、15秒→62℃、16分)×20サイクル→4℃、Hold]の条件で行った。得られたPCR産物は、Ampure XP(ベックマン・コールター株式会社)で精製した後に、バッファーの再構成、プライマー配列の消化、アダプターライゲーションと精製、及び増幅を行い、ライブラリーを調製した。調製したライブラリーをIon 540 Chipにローディングし、Ion S5/XLシステム(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を用いてシーケンシングした。シーケンシングで得られた各リード配列をヒトゲノムのリファレンス配列であるhg19 AmpliSeq Transcriptome ERCC v1を用いて遺伝子マッピングすることで各リード配列の由来する遺伝子を決定した。
上記5)で取得した被験者のSSL由来RNAのシーケンシングで得られた各リードのリードカウントを、各RNAの発現量のデータとした。サンプル間の総リードカウントの違いを補正するため、各リードカウントをRPM(Reads per million mapped reads)値に変換した。但し、リードカウントが10未満のリードは欠損値として扱った。90%以上の被験者で欠損値ではない発現量データが得られた3250種の遺伝子について、その発現情報に基づいて群間(有効群及び非有効群)でStudent’s t testを行い、p<0.05となる遺伝子を抽出した。表7に示す、群間で統計学的に有意に発現が変動する81種の遺伝子が得られた。表7Aの62遺伝子は、有効群で発現レベルがより高かったことから、CGA含有睡眠改善剤が有効に作用する被験者でその発現レベルが高いマーカー(ポジティブマーカー)であった。表7Bの19遺伝子は、有効群で発現レベルがより低かったことから、CGA含有睡眠改善剤が有効に作用する被験者でその発現レベルが低いマーカー(ネガティブマーカー)であった。これらの遺伝子を以下の予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子として選択した。
6)で選択した特徴量遺伝子の発現量データを、負の二項分布に従うRPM値から正規分布に近似するため、整数1を加算した底2の対数値(Log2(RPM+1)値)に変換した。得られた81の特徴量遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、推定誤答率(OOB error rate)を算出した。その結果、81遺伝子全ての発現量データを変数に用いた場合のモデルではOOB error rateは30.8%であり、表7に示す遺伝子を、個々人に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価するためのマーカーとして使用できることが示された。
1)使用データ
実施例1の6)で取得した90%以上の被験者で欠損値ではない発現量データが得られた3250種の遺伝子を以下の解析に使用した。遺伝子の発現量データを、負の二項分布に従うRPM値から正規分布に近似するため、整数1を加算した底2の対数値(Log2(RPM+1)値)に変換した。
ランダムフォレストのアルゴリズムを用いて、予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子の選択を行った。1)で得られた3250遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、ジニ係数に基づく変数重要度の上位50遺伝子を算出した(表8)。これら50遺伝子を予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子として選択した。
2)で選択した50の特徴量遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、推定誤答率(OOB error rate)を算出した。その結果、50遺伝子の発現量データを変数に用いた場合のモデルではOOB error rateは30.8%であり、表8に示す遺伝子を、個々人に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価するためのマーカーとして使用できることが示された。
1)使用データ
実施例1の6)で取得した90%以上の被験者で欠損値ではない発現量データが得られた3250種の遺伝子を以下の解析に使用した。遺伝子の発現量データを、負の二項分布に従うRPM値から正規分布に近似するため、整数1を加算した底2の対数値(Log2(RPM+1)値)に変換した。
1)で得られた3250遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、R言語の“Boruta”パッケージのアルゴリズムを実行し、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。最大試行回数を1000回とし、p値が0.01未満である4遺伝子(BUD31、HNRNPL、TOLLIP、TOMM6)を算出した。これら4遺伝子を予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子として選択した。
2)で選択した4つの特徴量遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、推定誤答率(OOB error rate)を算出した。その結果、4遺伝子の発現量データを変数に用いた場合のモデルではOOB error rateは11.5%であった。BUD31、HNRNPL、TOLLIP、TOMM6の4遺伝子を、個々人に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価するためのマーカーとして使用できることが示された。
1)特徴量遺伝子の選択
実施例1~3で用いられた特徴量遺伝子のうち、実施例間で重複して用いられた遺伝子は、実施例1と2で重複して用いられたFLOT2、AURKAIP1、NSFP1、SMARCA4、PSEN1、CTSH、PSMD7及びCDKN1Bの8遺伝子と、実施例1と3で重複して用いられたBUD31、HNRNPL、TOLLIP及びTOMM6の4遺伝子の計12遺伝子であった。これら12遺伝子を予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子として選択した。
1)で選択した12の特徴量遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、推定誤答率(OOB error rate)を算出した。その結果、12遺伝子の発現量データを変数に用いた場合のモデルではOOB error rateは15.4%であり、上記12遺伝子を、個々人に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価するためのマーカーとして使用できることが示された。
1)特徴量遺伝子の選択
実施例1~3のいずれかで用いられた全ての特徴量遺伝子(表1に示された計123種の遺伝子)を予測モデル構築に用いる特徴量遺伝子として選択した。
1)で選択した123の特徴量遺伝子の発現量データのLog2(RPM+1)値を説明変数とし、CGA含有睡眠改善剤の有効性の有無(有効群か非有効群か)を目的変数として用いて、有効群と非有効群を判別する予測モデルを構築した。R言語の“caret”パッケージにおいてランダムフォレストのアルゴリズムをメソッドとして指定し、1回の決定木の構築に用いる変数の数(mtry値)の最適値をチューニングした。チューニングによって決定したmtry値を用いて、ランダムフォレストのアルゴリズムを実行し、推定誤答率(OOB error rate)を算出した。その結果、123遺伝子の発現量データを変数に用いた場合のモデルではOOB error rateは26.9%であり、上記123遺伝子を、個々人に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価するためのマーカーとして使用できることが示された。
Claims (17)
- 以下の遺伝子:FLOT2、AURKAIP1、NSFP1、SMARCA4、PSEN1、CTSH、PSMD7、CDKN1B、BUD31、HNRNPL、TOLLIP及びTOMM6をコードする核酸、ならびに該遺伝子にコードされるタンパク質からなる群より選択される少なくとも1種を含む、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価するためのマーカー。
- 以下の遺伝子:BUD31、HNRNPL、TOLLIP及びTOMM6をコードする核酸、及び該遺伝子にコードされるタンパク質からなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項1記載のマーカー。
- 核酸マーカーである、請求項1~5のいずれか1項記載のマーカー。
- 前記核酸が皮膚表上脂質から採取されたmRNAである、請求項6記載のマーカー。
- 前記クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤がコーヒーポリフェノールを含有する睡眠改善剤である、請求項1~7のいずれか1項記載のマーカー。
- 前記被験者が、前記睡眠改善剤を適用されていない状態にある者である、請求項1~8のいずれか1項記載のマーカー。
- クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価する方法であって、被験者における請求項1~9のいずれか1項記載のマーカーの発現を測定することを含む、方法。
- 予測モデルを用いて、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の被験者に対する有効性を評価することをさらに含み、
該予測モデルが、教師サンプル集団の各人における前記マーカーの発現レベルについてのデータを説明変数とし、該集団の各人において該睡眠改善剤が有効に作用したか否かについてのデータを目的変数とした機械学習により構築され、
該教師サンプル集団は、該睡眠改善剤が有効に作用する者及び有効に作用しない者を含む、
請求項10記載の方法。 - 前記マーカーの発現レベルに基づいて被験者に対するクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の有効性を評価することをさらに含む、請求項10記載の方法。
- クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択する方法であって、被験者における請求項1~9のいずれか1項記載のマーカーの発現を測定することを含む、方法。
- 予測モデルを用いて、クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択することをさらに含み、
該予測モデルが、教師サンプル集団の各人における前記マーカーの発現レベルについてのデータを説明変数とし、該集団の各人において該睡眠改善剤が有効に作用したか否かについてのデータを目的変数とした機械学習により構築され、
該教師サンプル集団は、該睡眠改善剤が有効に作用する者及び有効に作用しない者を含む、
請求項13記載の方法。 - 前記マーカーの発現レベルに基づいてクロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤の適用に適した被験者を選択することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 前記被験者が、前記睡眠改善剤を適用されていない状態にある者である、請求項10~15のいずれか1項記載の方法。
- 前記クロロゲン酸類を含有する睡眠改善剤がコーヒーポリフェノールを含有する睡眠改善剤である、請求項10~16のいずれか1項記載の方法。
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