JP2021535898A

JP2021535898A - Ａ２ａ受容体拮抗薬として用いられるトリアゾロトリアジン誘導体

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Publication number: JP2021535898A
Application number: JP2020573528A
Authority: JP
Inventors: スン、サンシン; ジャオ、ロン; フー、チョンボ; チェン、ジェンシゥ; イー、ジンキ
Original assignee: チョーチヤンビムグリーンファーマシューティカルズ、リミテッド
Priority date: 2018-06-26
Filing date: 2018-06-26
Publication date: 2021-12-23
Anticipated expiration: 2038-06-26
Also published as: EP3814356A1; US11845751B2; CA3115900A1; KR102613340B1; WO2020002969A1; US20210332055A1; CN111051309B; KR20210025610A; EP3814356A4; CN111051309A; JP7197206B2

Abstract

本発明は、A2A受容体拮抗薬として用いられる式（1）で表されるトリアゾロトリアジン誘導体を開示する。式（1）で表される化合物およびその医薬組成物は、A2A受容体機能亢進を伴う疾患、例えば、ある種類のがん治療に用いられる。本発明は、式（1）で表される化合物およびその調製方法も開示する。

Description

本発明は、A2A受容体拮抗薬として用いられるトリアゾロトリアジン誘導体に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬組成物の調製方法に関する。上記化合物およびその医薬組成物は、A2A受容体の異常に高い活性を伴う疾患、例えば、A2A受容体媒介免疫寛容性がんおよび対応する細胞の異常増殖を治療または予防するために用いられる。

アデノシンは、各種の生理機能を調節することができる天然に存在するプリンヌクレオシドである。アデノシンは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーメンバーのプリン受容体に結合することによって、その中にアデノシンA1、A2A、A2BおよびA3受容体（A1R、A2AR、A2BRおよびA3R）を含有可能である。ここで、アデノシンA2A受容体（A2AR）は、1つの刺激様態でアデニル酸シクラーゼと共役することによって、環状アデノシンーリン酸（cAMP）の産生を含む古典的な第二伝令のシグナル経路を誘導する（Current Medicinal Chemistry. 2014,21,3918-3935）。A2ARは、中枢神経系と末梢組織におけるアデノシンによる多種類の生理的役割を媒介することができる。A2ARは、大脳基底核におけるドーパミンD2受容体との機能的相互作用によって、数十年間に渡って、A2AR拮抗薬をパーキンソン病を治療するための医薬品とする検討を促す。A2AR拮抗薬の他の医療使用は、さらに、認知機能強化、神経保護作用および痛み緩和を含む。最近の検討から、A2ARに対する阻害は、さらに、がん治療の有効手段になりうることが判明した（Computational and Structural Biotechnology Journal. 2015,15,265-272）。

検討によると、A2ARは、腫瘍を抗腫瘍T細胞および他の免疫細胞による攻撃から守ることができることを示した（PNAS. 2006, 103, No.35, 13132-7）。免疫システムは、組織を自己免疫または病原体への免疫反応から守る、自己免疫寛容に寄与する内因性メカニズム（例えば、胸腺における負の選択）および末梢性メカニズム（例えば、免疫除去、免疫反応の欠如や制御性T細胞の有効活用など）を含む一連の調節メカニズムを備える。これらの保護性メカニズムは、活性化される免疫反応におけるリンパ球で上方制御される各種の抑制受容体を含む。これらの抑制受容体およびその関連するシグナル伝達ネットワークは、「免疫チェックポイント経路」と呼ばれ、このようなネガティブフィードバックメカニズムとして、組織を免疫障害から守るのに重要な役割を果たす。しかし、免疫チェックポイント経路に生成されるネガティブフィードバックループは、余剰な免疫反応の調節において極めて重要であるが、がんによってこのネガティブフィードバックループの稼動に必要な調節を失わせ、また、腫瘍免疫回避に有効な経路を与える。アデノシンシグナル経路は、多数のネガティブフィードバックシグナル経路においてその1つである。抑制免疫反応によって、自己組織を免疫障害から効果的に守ることができる。

細胞外アデノシンは、アデノシン受容体（A1R、A2AR、A2BRおよびA3Rを含む）に結合することによって、シグナル伝達を行うことができる（Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-52）。A2ARおよびA2BRは、多種類の免疫細胞および内皮細胞に発現し、そのため、細胞外アデノシンのA2AR（高親和力）およびA2BR（低親和力）を介して伝達するアデノシンシグナルが、免疫応答の期間に組織の自己保護に十分に効果的である（Autoimmunity. 2007, 40, 425-32; Handb. Exp. Pharmacol. 2009, 193, 399-441; Cancer Discov. 2014, 4, 879-88）。特に、アデノシンは、A2ARに対してより高い親和力を持ち、また、A2ARが多数の免疫細胞に高く発現するために、免疫反応に対するこのような自己保護がA2Aアデノシン受容体によって達成することが多い（Nature. 2001, 414, 916-20）。

細胞は、正常な生理的条件下で、速やかな細胞取り込みによって細胞外アデノシンの含有量をバランスさせることによって、細胞外アデノシンのレベルが高すぎることを防止することができる（Clin. Invest. 2012, 122, 693-710; Gastroenterology. 2009, 136, 607-18）。しかしながら、腫瘍微小環境において、多量のATPおよびアデノシンは、細胞交互、組織破壊や局所的な低酸素により細胞周辺環境に放出される（Am. J. Physiol. 1993, 265, C577-606; Cancer Res. 1997, 57, 2602-5）。なお、一部の細胞外アデノシンは、細胞がストレスを受けると、細胞内のATP代謝変換により生成されてから直接に放出されても、さらに、エクトヌクレオチダーゼCD39やCD73によって細胞外ATPおよびADPをタンデム的に異化することによって生成される。CD39やCD73 は、腫瘍微小環境において、多種類の細胞、例えば、内皮細胞、間質細胞、腫瘍細胞、および、特にTregs細胞、CD8+T細胞、B細胞、NK細胞、樹状細胞（DC）、骨髄由来抑制性細胞（MDSCs）および腫瘍関連マクロファージ（TAMS）を含む多少の免疫細胞亜集団に高発現する（Cancer Immunol. Res. 2014, 2, 598-605; Cancer Discov. 2014, 4, 879-88; Clin. Cancer Res. 2013, 19, 5626-35; J. Biomed. Biotechnol. 2012, 2012, 485156）。結果として、多量に生成される細胞外アデノシンは、正常に吸収されにくいことによって、細胞外アデノシンレベルが高すぎてしまう（Am. J. Physiol. 1993, 265, C577-606; Cancer Res. 1997, 57, 2602-5; Am. J. Physiol. 1987, 252, H886-93）。微小透析プローブによる検討から、固形腫瘍における細胞外アデノシンは、レベルが隣接組織よりも、10〜20倍高く、免疫細胞の免疫機能を破壊するのに十分である（Cancer Res. 1997, 57, 2602-5）。

検討から、細胞外アデノシンのレベル上昇およびA2ARの活性化は、免疫抑制性サイトカイン（TGF-beta and IL-10等）の多量産生（Blood. 2008,111,251-9; Eur. J. Immunol. 2010,40,682-7）、他の免疫チェックポイント経路受容体（例えば、PD-1 and LAG-3）の上方制御（Blood. 2008, 111, 251-9; J. Immunol. 2007, 178, 4240-9）、Foxp3のCD4+ T細胞上での発現上昇、それの制御性T細胞（Tregs）への転換度合いの増加、および誘導エフェクターT細胞の免疫不応答化（Blood. 2008, 111, 251-9）を含む幅広い免疫抑制効果を有する（Cancer Res. 2007, 67, 5949-56）。Tregsがより高いCD39やCD73発現量を有するので、A2ARにより誘導されるFoxp3発現が上昇することによって、CD4+T細胞をTregsに変化後、多量の細胞外アデノシンを産生する免疫抑制性増幅シグナルループを1つ形成し、免疫反応を速やかに抑制することができる（J. Exp. Med. 2007, 204, 1257-65）。最後、CD8+エフェクター細胞は、細胞毒性がA2ARシグナル伝達による誘導によって小さくなり、また、免疫不応答化をより多く引き起こしてまう（Blood 2008, 111, 251-9）。なお、細胞毒性T細胞の抑制機能のほか、増加した細胞外アデノシンが、さらに、マクロファージ、NK細胞、好中球および樹状細胞の活性を含む腫瘍微小環境における一連の免疫機能の活性を下方制御することができる（Blood. 2008, 112, 1822-31; Immunol Res. 2006, 36, 91-9; Blood. 2004, 103, 1391-7; Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 993-9; Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009 40,251-9）。

アデノシンシグナル伝達の媒介免疫反応のネガティブフィードバックループにおける重要性に鑑み、腫瘍微小環境において、エフェクターT細胞、Tregs、NK細胞、樹状細胞（DC）、骨髄由来抑制性細胞（MDSCs）および腫瘍関連マクロファージ（TAMS）におけるA2A受容体を医薬品で遮断することによって、アデノシン媒介免疫抑制効果を打ち消すとともに、至るところにT細胞の活性化、増幅や、エフェクター機能を含む免疫反応を増強可能である。マウス中でのB型肝炎および敗血症モデルのインビボ検討から、遺伝子または医薬品でA2AR経路を遮断した場合に、動物の炎症反応や、組織損害がさらに制御不能に陥ることが判明した。これらの検討中で、エフェクターT細胞増殖およびその腫瘍への殺傷能力がともに有意に増強したことが、A2AR遮断薬の効果を証明した。実際に、短期間のA2AR薬剤誘発性遮断でも、免疫記憶能力を増強することができ、また、初期の抗原刺激を受けてから数週間後、免疫機能を増強することができる。特に、他の炎症制御メカニズムがA2ARシグナル伝達遮断による組織損傷を効果的に償うことができなく、そのため、A2ARシグナル伝達は、ずいぶん重要な非冗長の免疫反応ネガティブフィードバックシグナル制御メカニズムであることが重んじられた（Computational and Structural Biotechnology Journal. 2015, 13, 265-272; Cancer Immunol. Immunother. 2012,61,917-26）。そのため、医薬品によるA2AR遮断が、がんや、他種類の異常細胞増殖のための有効治療法になると期待される。

本発明は、所望の薬剤学的性質の新規なA2AR拮抗薬を提供することを目的とする。本発明のA2AR拮抗薬は、免疫反応を回復または増強させることによって、がんおよび他種類の細胞異常増殖を有効的に治療および予防することができる。

本発明は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびその複合体などを含む式（1）で表されるトリアゾロトリアジン化合物に関する。

式中、
Rが、水素または置換基を任意選択で持つC_1-5アルキルであり；任意の置換基を任意選択で持つアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換され；
Ar₁が、任意選択でハロゲン、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される5~6員芳香環であり；
Ar₂が、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される単環式または二環式芳香環であり；
Xが、酸素、硫黄、炭素および窒素の群から選ばれ；且つ
YおよびZが、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つC_1-9アルキル、置換基を任意選択で持つ単環式または二環式C_1-9シクロアルキル、置換基を任意選択で持つC_1-9アルケニル、置換基を任意選択で持つ単環式または二環式C_1-9シクロアルケニル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つヘテロアリール、置換基を任意選択で持つアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルケニル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキル、置換基を任意選択で持つC_1-9アルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つC_1-9シクロアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つアリールカルボニル、または置換基を任意選択で持つヘテロアリールカルボニルであり；上記置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、アリール、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C_1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC_1-3アルキルポリオキシプロピレンの群から選ばれる置換基に置換され；または、YおよびZが、置換基を任意選択で持つ3〜10個の環原子を含む環を形成するように連結され；任意の上記置換基を任意選択で持つ環における置換基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C_1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC_1-3アルキルポリオキシプロピレンの群から選ばれる置換基に置換され；もしくは、YまたはZが構造に存在しない。

本発明の一つの実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRが、水素、メチルまたはトリフルオロメチル。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRが、水素またはメチル。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRが、水素。
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₁が、置換基を任意選択で持つイミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル；上記置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される。]
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₁は、表（1）における芳香基から選ばれる。

本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₁は、2-フリルである。

本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₂は、置換基を任意選択で持つイミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、プリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、またはプテリジニルであり；上記置換基を任意選択で持つ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₂は、置換基を任意選択で持つフェニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり；上記置換基を任意選択で持つ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr₂は、フェニルまたはピリジニルであり、上記フェニルまたはピリジニルは、任意選択でハロゲンまたはヒドロキシに置換される。
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるXは、酸素、窒素または硫黄である。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるXは、酸素または窒素である。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるXは、窒素である。
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるYおよびZは、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つC_2-5アルキル、置換基を任意選択で持つC_3-5シクロアルキル、置換基を任意選択で持つC_2-5アルケニル、置換基を任意選択で持つC_3-5シクロアルケニル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つヘテロアリール、置換基を任意選択で持つアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキルであり；任意の上記置換基を任意選択で持つ基は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはC_1-3アルキルポリオキシエチレンに置換される。

本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるYおよびZは、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つC_2-3アルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルであり；任意の上記置換基を任意選択で持つ基が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換される。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるYおよびZは、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つエチル、または置換基を任意選択で持つオキセタニルであり；任意の上記置換基を任意選択で持つ基は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換される。
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるYおよびZは、置換基を任意選択で持つ4〜8個の環原子を含む環を形成するように連結され；任意の上記置換基を任意選択で持つ基における置換基は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるYおよびZは、置換基を任意選択で持つ5〜7個の環原子を含む複素環アルキルを形成するように連結され；任意の上記置換基を任意選択で持つ基は、ハロゲン、オキソ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換される。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表されるトリアゾロトリアジン化合物におけるYおよびZは、置換基を任意選択で持つモルホリニル環を形成するように連結され；任意の上記置換基を任意選択で持つ基における置換基が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである。

「アルキル」という用語は、所定の炭素原子数を含む直鎖および分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビルを有する。例えば、C₄アルキルは、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを有する。「シクロアルキル」という用語は、所定の炭素原子数を含む単環式および二環式飽和脂肪族ヒドロカルビルを有する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖および分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルを有する。好ましくは、1個の炭素-炭素二重結合を含む。
特に断りがない限り、「アリール」という用語は、5〜14個の環原子を含む単環式および二環式芳香環を含有し、好ましくは、6〜10個の環原子を含む。上記アリールは、1つまたは複数の置換基に任意選択で置換されてよい。特に断りがない限り、「アリール」という用語は、さらに、5〜14個の環原子を含む単環式および二環式ヘテロアリール環を含有し、好ましくは、6〜10個の環原子を含む。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3〜14個の環原子を含む飽和単環式および二環式環系を含有し、好ましくは、4〜10個の環原子を含み、ここで、上記原子における1個または1個以上が、例えば窒素、酸素または硫黄の非炭素元素であり、これらのヘテロ原子が単独に、または、別のヘテロ原子と一緒に存在してよい。ヘテロシクロアルキルは、例として、例えばアゼチジニル、ヘキサヒドロアザピリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、およびそのN-酸化物を含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素とヨウ素を含有する。「トリフルオロメチル」という用語は、「-CF₃」を意味し、「ヒドロキシ（「hydroxyl」または「hydroxy」）」という用語は、「-OH」を意味する。

本発明における式（1）で表される化合物は、1種類または複数種類の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体形態で存在してよい。本発明における式（1）で表される化合物は、ラセミ体および他の形態の混合物を有するこれらのあらゆる形態の異性体を含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、溶媒和物または非溶媒和物形態で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書中で本発明の化合物や、薬学的に許容される溶媒分子、例えば水やエタノール分子を含む化合物複合体を記述するために用いられる。本発明における式（1）で表される化合物は、その溶媒和物または非溶媒和物形態の全てを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、薬学的に許容される塩形態で存在してよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、生理学的または毒性学的に許容されるものであって、且つ、適切な場合、その薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩を含むものを指す。本発明における式（1）で表される化合物は、その薬学的に許容される塩の全てを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子形態で存在してよい。式（1）で表される化合物を含有するナノ粒子は、医薬品の薬物動態学や生体内分布の性能を向上させるように設計されてよい。例えば、式（1）で表される化合物をリポソームに封入することによって、インビボ分布期間における医薬品の寿命を延ばすことが可能である。ナノ粒子は、腫瘍細胞周辺の多孔質血管で優先的に漏れ出すため、適切なサイズのものが、さらに、より良い安全性を備える。これは、医薬品の有効投与量の低減に寄与する。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、プロドラッグ形態で存在してよい。「プロドラッグ」という用語は、インビボ代謝過程（例えば、加水分解、還元または酸化）によって、本発明の化合物に変換される化合物を指す。式（1）で表される本発明の化合物は、そのあらゆる形態のプロドラッグを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、さらに、1つまたは複数の原子が、同じの原子番号、異なる原子質量を有する原子に置換される薬学的に許容される同位体変種を含む。このような同位体置換に適した原子は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素を含有する。ある式（1）で表される化合物の同位体変種、例えば、重水素置換される化合物は、より良い代謝安定性を有するため、場合によって、より良い治療効果を持つことがある。このような場合に、当該同位体変種が、より好ましい化合物でありうる。当該技術分野における当業者は、当該技術分野に周知の従来技術を利用して、式（1）で表される化合物の同位体変種を調製することができる。

トリアゾロトリアジン化合物の調製
本発明の別の局面は、A2A受容体拮抗薬としてのトリアゾロトリアジン化合物を調製可能である。本発明のトリアゾロトリアジン化合物は、各種の合成方法による調製が可能である。合成経路（1）における目的化合物を調製する2つの合成経路を例として挙げて説明する。1つ目の方法において、適切な調製方法で中間体（1A）が得られた場合、中間体（1A）上でのメチルスルホニルがアルキルアミノに置換されることによって、トリアゾロトリアジン化合物（1C）が得られる。2つ目の方法において、適切な方法で中間体（1B）が得られた場合、中間体（1B）上でのフェノキシがアルキルアミノに置換されることによって、トリアゾロトリアジン化合物（1C）も得られる。

合成経路（1）に必要な中間体（1A）および（1B）は、各種の合成方法によって調製されることもできる。合成経路（2）において、中間体化合物（1A）の合成経路の1つを例として挙げて説明する。第1ステップに、中間体（2C）が適切なアリールヒドラジン（2A）をS-メチルイソチオ尿素（2B）と水酸化ナトリウム水溶液で反応させることによって得られる。次のステップに、まず、水媒体中で（2C）を十分に加熱して中間体（2D）を得て、N-シアノシアノジチオイミノカルボネート（2E）と反応後、硫化物中間体（2F）が得られる。その後、中間体（2F）がm-クロロ過安息香酸で酸化されることによって所望の中間体スルホン（1A）が得られる。合成経路（1）で表されるように、メチルスルホニルが適切なアルキルアミンに求核置換されることによって、目的化合物（1C）が得られる（J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1 1995,801-808; Structural Chemistry. 2013, 24, 1241-1251）。

合成経路（2）における中間体（2D）は、各種の合成方法によって調製されることもできる。合成経路（3）において、中間体（2D）の合成経路の3つを例として挙げて説明する。この3つの方法において、メチルエステルまたはエチルエステル（3F）から開始する合成経路は、通常、効率を高めるとともに、より高い反応収率を得ることが重んじられた。

合成経路（1）における中間体（1B）は、合成経路（4）で表される合成経路を利用して調製されることができる。調製は、まず、シアヌル酸クロライド（4A）を出発原料として、フェノール中で還流させることによって、2,4,6-トリフェノキシ-1,3,5-トリアジン（4B）が得られる。次のステップで、ヒドラジン水和物と反応後、2-ヒドラジン-4,6-ジフェノキシ-1,3,5-トリアジン（4C）が得られ、適切な塩化アシルと反応後、アシルヒドラジン（4D）が得られる。次に、ヒドラジン（4D）を脱水条件下で環化反応させることによって、2-で置換された5,7-ジフェノキシトリアゾロトリアジン（4E）が得られ、最後のステップで、（4E）をメタノールアンモニア中で還流処理を実行することによって、重要な中間体（1B）が得られる（J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1 1995,801-808）。経路（1）で表されるように、（1B）を適切なアルキルアミンと反応後、目的化合物（1C）を作製した。

がん治療
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、高活性アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防に用いられるアデノシンA2AR拮抗薬である。例えば、本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、パーキンソン病、認知や記憶障害疾患およびアルツハイマー病などの疾患治療に用いられることが可能である。
その上、本発明のA2AR拮抗薬は、さらに、ヒトや非ヒト哺乳動物を含むあらゆる多細胞脊椎動物であり得る宿主におけるがんおよび関連細胞異常増殖の治療または予防に用いられる。特に、上記宿主がヒトである。
最近、腫瘍免疫におけるリンパ球の重要性が深刻に認識されている。生体による腫瘍の免疫反応は、腫瘍関連抗原を認識後、このような細胞媒介免疫関連メカニズムが新しく産生された腫瘍細胞を有効的に除去する免疫監視を含む。細胞毒性免疫細胞は、主に、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、肉腫、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣腫、精巣がん、鼻咽頭癌および腎癌に存在するT細胞である。通常、抗体媒介抗がん効果も存在するが、基本的に、細胞免疫媒介抗がん効果よりもかなり小さい。
本発明のA2AR拮抗薬は、宿主免疫細胞の抗腫瘍活性を増加するために用いられることができる。上記A2AR拮抗薬は、T細胞の免疫不応答化またはがんに対するT細胞の寛容を低減することができ、癌細胞の免疫クリアランスをより容易にでき、制御性T細胞の増殖を抑制することができ、また、記憶性T細胞の形成に寄与可能である。本発明のA2AR拮抗薬は、宿主自身の免疫反応を強化することができるし、各種の適応免疫治療法への効能を向上させることもできる。

本発明の1つの典型的な実施態様において、細胞異常増殖の治療または予防方法は、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬またはその薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を有効投与量で投与することを含む。
より効果的には、本発明のA2AR拮抗薬が、さらに、その他のがん治療法（例えば、化学治療法、腫瘍ワクチンおよび各種免疫チェックポイント阻害剤）と併用することによって、相乗効果を達成することができる。「併用治療」という用語は、活性薬剤の同時投与を指すが、異なる順序での逐次投与でもありうる。
併用治療法は、1つの実施例として、宿主における細胞異常増殖の治療または予防方法が、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの免疫チェックポイント阻害剤を併用または交互で投与することを含む。ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、CTLA-4阻害剤、BTLA阻害剤、LAG3阻害剤、TIM-3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤またはVISTA阻害剤などであっでよい。
宿主における細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの細胞ワクチンを併用または交互で投与することを含む。上記細胞ワクチンは、予防されたい腫瘍に適合する細胞に基づくものである。例えば、宿主が前立腺がんを罹患しており、または罹患リスクがある場合に、上記細胞ワクチンが前立腺がん細胞に基づくものになる。このような場合に、通常、上記細胞に対して、所定の放射線を照射したり、他の形態で複製機能を失わせる。細胞が、遺伝子改造されることによってコロニー刺激因子を分泌することもできる。
細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬およびキメラ抗原受容体CAR-T細胞治療法を併用または交互で投与することを含む。
細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、細胞異常増殖を治療するように、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの他の抗がん剤を併用または交互で投与することを含む。このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンスラサイクリン誘導体、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬、抗腫瘍抗生物質、キナーゼ阻害剤または抗腫瘍抗原のモノクローナル抗体などであってよい。
本発明のA2AR拮抗薬は、別の実施例として、さらに、2つまたはより多くの他の抗がん法（例えば、化学療法、腫瘍ワクチンおよび免疫チェックポイント阻害剤）と併用されることによって、相乗効果を達成することができる。「併用治療法」という用語は、活性薬剤の同時投与および連続投与を含む。

医薬組成物
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、宿主に投与される場合に、適切な医薬組成物に配合可能である。医薬組成物の具体な組成は、経口、腸管外、静脈内、筋肉内、経鼻、口腔内、局所、経皮または皮下を含む選ばれる投与経路によって決定される。医薬組成物に含まれるトリアゾロトリアジン誘導体は、がんかその他の細胞異常増殖を特徴とする疾患のどちらを治療するために用いられるかにかかわらず、投与量が有効な治療効果を果たすのに十分であっても、同時に宿主に対して重大の毒性副作用をもたらさないべきである。投与は、毎日または数日おきにしてもよく、投与の時間は、数日間、数週間、数ヶ月、ひいては数年続いてもよい。
経口は、本発明のトリアゾロトリアジン誘導体を投与するのに便利な手段である。経口医薬品の成分は、通常、不活性希釈剤または食用担体を含む。医薬品は、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮されることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび他の剤形は、微結晶セルロース、トラガントまたはゼラチンのような結合剤；澱粉または乳糖のような補助剤；アルギン酸またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動化剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバのような矯味剤；湿潤剤または乳化剤；防腐剤；および酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートのようなpH緩衝剤などの成分を含有可能である。医薬組成物は、カプセルに詰め込まられる場合、その中に、さらに脂肪油のような液体担体を入れ込むことができる。なお、上記医薬品成分は、さらに、各種のその他の材料、例えば、糖衣、シェラックまたは他の腸溶剤を含んでよい。

本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、エリクシール、懸濁液、シロップ、ケーキ、またはチューインガムなどの組成で投与されてよい。シロップに、トリアゾロトリアジン誘導体のほか、さらに、スクロースのような甘味剤、防腐剤、着色剤や矯味剤などを含んでよい。腸管外、皮内、皮下または局所で用いられる医薬品溶液または懸濁液は、水、食塩液、リンガー液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、オレイン酸のような脂肪酸およびその誘導体、またはその他の合成溶媒のような無菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルp-ベンゼンのような抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸またはリン酸塩のような緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはグルコースのような張度あるいは浸透圧調節剤などを含んでよい。医薬品原液は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチックより構成されるバイアル瓶に充填されてよい。
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、医薬品が体内から速やかに排除されることを防止するために、そのような保護役割を果たす担体に取り込まれてよい。その他の各種の医薬品放出速度を制御可能な方法、例えば植込剤やマイクロカプセル化運搬系の方法を利用してよい。
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、噴霧器、ドライパウダー吸入器、または定量噴霧式吸入器などの投与モードにて投与を実施してよい。このようなモードにて投与される医薬品は、食塩水により溶液が配合され、また、その中に、ベンジルアルコールや他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボンおよび他のよく使われる溶解補助剤または分散剤が加えられてよい。
一般的に、患者からすれば、用いられる治療計画および投与量は、用いられる特定化合物の特性、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排せつ率、患者の病的状況、治療目標や、医者による判断を含む複数種類の要素による。併用治療の場合、活性成分投薬量は、どの医薬品による併用治療かにもよる。

以下、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、ただ本発明の詳細な説明を意図する。
実施例1
2-(フラン-2-ホルムアミド)グアニジン

フラン-2-カルボヒドラジド（37.80 g、300 mmol）、S-メチルイソチオ尿素硫酸塩（41.70 g、150 mmol）を、NaOH水溶液（2%、1.2 L）に溶解して、室温で72 h撹拌した。反応完了後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを氷水で2回洗浄し、次のステップにそのまま用いるように乾燥させた（25.25 g、51.00%収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.91(d, J = 91.9 Hz, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H)。

実施例2
3-(フラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン

2-(フラン-2-ホルムアミド)グアニジン（23.20 g、138 mmol）をDMF（464 mL）に溶解して、125℃に加熱しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧で除去し、残留物にDCM（200 mL）を加えて、30 min撹拌した。吸引ろ過を行い、DCM（20 mL×2）でろ過ケーキを洗浄して乾燥させることにより、目的生成物が黄色固体（17.37 g、84.00%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.0,1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H)。
実施例2A
3-(フラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン

0℃下で、ナトリウムメトキシド（171.4 g、3172 mol）とアミノグアニジン塩酸塩（175.3 g、1586 mmol）を、メタノール（1200 mL）に入れて撹拌した。フロ酸メチル（100 g、793 mmol）を、メタノール（300 mL）に溶解して、上記の反応液に滴下した。反応液を75℃に加熱しながら一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮乾固後、水（50 mL）に溶解した。3Nの塩酸溶液でpHを4に調整して、析出固体をろ過して乾燥後、表題化合物が黄色固体（69.2 g、収率58.1%）として得られた。その構造が核磁気共鳴水素スペクトル検出により確認された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.44 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H)。

実施例3
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

3-(フラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン（13.58 g、90.46 mmol）を、シアノイミノジチオ炭酸ジメチル（13.23 g、90.46 mmol）と混合して、180℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が白色固体（7.00 g、収率31.20%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.4,1.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。

実施例4
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

DCM（240 mL）におけるm-CPBA（85%強度、26.20 g、128.90 mmol）を、DCM（480 mL）における2-(フラン-2-イル)-5-(メチルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（8.0 g、32.2 mmol）に1滴ずつ加えて、氷浴下で撹拌した。室温下で22時間撹拌すると、真空下で溶媒を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をエタノール（135 mL）に溶解して、室温下で30 min撹拌した。固体をろ過し、エタノールで洗浄して、乾燥させることによって、7.82 gの褐色固体が得られ、収率が86.90%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.4,1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)。

実施例5
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

2-(ピリジン-4-イル)エタミン（100 mg、0.86 mmol）、2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（230 mg、0.82 mmol）とトリエチルアミン（250 mg、2.46 mmol）を、アセトニトリル（5 mL）に溶解して、一晩撹拌した。反応液を混合後、水（30 mL）を入れてクエンチ反応を行い、ジクロロメタンDCMで（15 mL×3）抽出した。有機層を、水と食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにより乾燥しながら真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、41.50 mgの白色固体が得られ、収率が15.72%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H)。

実施例6

3-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタンスルホン酸プロピル
DCM（10 mL）に溶解されているMsCl（0.80 g、7.00 mmol）を、DCM（5 mL）における3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール（1.00 g、6.32 mmol）に1滴ずつ加えて、氷浴下で撹拌した。加え終わった後、室温下で2 h撹拌しながら反応させると、溶媒を減圧で除去した。白色固体（1.4 g、94%収率）が得られ、精製を経ずに次の反応にそのまま用いられた。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: （1.4 g、94%収率）。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 22.6,16.8 Hz, 8H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H)。

実施例7

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタンスルホン酸プロピル（580 mg、2.12 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（550 mg、2.33 mmol）とNaH（190 mg、4.67 mmol）を、無水DMF（20 mL）に加えて、N₂の保護の下で60℃で一晩撹拌した。次に、水（80 mL）を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出した。水と食塩水で有機相を洗浄して、無水Na₂SO₄で乾燥しながらて吸引ろ過および減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって白色固体（330 mg、41.25%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 30.6,19.0,11.5 Hz, 10H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.39 (d, J= 18.9 Hz, 9H)。

実施例8
2-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（250 mg、0.67 mmol）を、DCM（5 mL）に溶解して、室温下でTFA（1 mL）を加えた。2 h撹拌しながら反応させた。反応混合物を減圧濃縮することによって、目的生成物を得て、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例9
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,21,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が褐色固体（137 mg、収率42.80%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 3.3,1.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 123.0 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 25.9 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 23.3,16.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.33 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)。

実施例10
2-(ジメチルアミノ)メタンスルホン酸エチル

DCM（30 mL）に溶解されているMsCl（4.30 g、37.50 mmol）を、DCM（20 mL）に溶解されている2-(ジメチルアミノ)エタノール（2.68 g、30 mmol）に1滴ずつ加えた。室温下で2 h撹拌しながら反応させた。反応混合液を吸引ろ過すると共に、DCM（10 mL×3）でろ過ケーキを洗浄した。ろ過ケーキを乾燥させることにより白色固体（4.98 g、81.60%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: 4.64 - 4.58 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (s, 6H)。

実施例11
4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(ジメチルアミノ)メタンスルホン酸エチル（1.00 g、4.91 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.17 g、4.91 mmol）とCs₂CO₃（4.80 g、14.73 mmol）を、アセトン（20 mL）に溶解して、室温で一晩撹拌した。反応混合液を吸引ろ過して、また、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体（830 mg、54.97%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。

実施例12
2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタミン

4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（354 mg、1.06 mmol）をDCM（10 mL）に溶解して、TFA（1 mL）を加えて、室温で1 h撹拌した。反応混合液を減圧濃縮することによって、目的生成物を得て、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例13
N5-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体（75.80 mg、18.58%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (d, J = 131.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 25.9,20.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.1,1.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H)。

実施例14
4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（0.50 g、2.94 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.70 g、2.94 mmol）、Cs₂CO₃（1.92 g、5.88 mmol）とNaI（44 mg、0.29 mmol）を、アセトン（10 mL）に溶解して、室温で一晩撹拌した。吸引ろ過を行い、また、ろ液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色グリース（354 mg、36.05%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.3,6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。

実施例15
2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（308 mg、1.00 mmol）をDCM（5 mL）に溶解して、TFA（1 mL）を加えて、室温で撹拌した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例16
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体（87.7 mg、21.24%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J = 130.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 21.4,13.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 4H), 1.70 (s, 4H)。

実施例17
4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-(3-クロロプロピル)ピロリジン塩酸塩（0.25 g、1.36 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.32 g、1.36 mmol）、炭酸セシウム（1.33 g、4.08 mmol）とヨウ化ナトリウム（21 mg、0.14 mmol）を、アセトン（10 mL）に加えた。50℃下で48 h撹拌した。反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色グリースが200 mg得られ、収率が42.19%であった。

実施例18
2-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.57 mmol）をジクロロメタンDCM（7 mL）に溶解して、室温下でトリフルオロ酢酸TFA（1 mL）を加えた。反応液を1 h撹拌した。反応液を真空減圧して濃縮乾固させることによって、粗生成物を得て、次の反応をそのまま行った。

実施例19
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体が25 mg得られ、収率が9.8%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 4H)。

実施例20
4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-(2-ブロモエチル)-4-メチルピペラジン（200 mg、0.54 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（128 mg、0.54 mmol）とNaH（65 mg、1.64 mmol）を、無水DMF（12 mL）に加えて、N₂の保護の下で室温で2 h撹拌した。水（50 mL）を入れてクエンチ反応を行い、DCM（10 mL×3）で抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄して、無水Na₂SO₄で乾燥させ、吸引ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体（88 mg、44.90%収率）が得られた。

実施例21
2-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（88 mg、0.24 mmol）を、室温下でDCM（5 mL）に溶解して、TFA（1 mL）を加えた。撹拌しながら2 h反応した。反応混合液を減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例22
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、褐色固体（11 mg、9.91%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.02 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.6,6.7 Hz, 4H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 34.3 Hz, 6H), 2.20 (s, 3H)。

実施例23

2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン
該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体（64.8 mg、20.12%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7,1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 29.5,24.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7,4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3,6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。

実施例24
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.03 g、4.34 mol）、炭酸セシウム（3.88 g、11.88 mmol）と2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（1 g、3.96 mmol）をアセトン（20 mL）に加えて、室温下で4時間撹拌した。反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製することによって、白色固体を1.18 g得て、収率が61.8%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (t, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.18 (s, 9H)。

実施例25

2-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)エタミン
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（600 mg、1.83 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20%の塩酸水溶液（2.3 mL）を加えた。室温下で40時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮乾固させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例26
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を109.2 mg得て、収率が14%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (dd, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45-7.54 (d, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (t, 2H)。

実施例27
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（516 mg、2.17 mol）、炭酸セシウム（1.94 g、5.94 mmol）と4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（0.5 g、1.98 mmol）をアセトン（10 mL）に加えた。室温下で4時間撹拌すると、反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製することによって、白色固体を0.63 g得て、収率が66%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.18 (s, 9H)。

実施例28
2-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)エタミン

4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（600 mg、1.83 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20%の塩酸水溶液（2.3 mL）を加えた。室温下で15時間撹拌すると、反応液を減圧で濃縮乾固させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例29
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を101 mg得て、収率が12.9%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (dd, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (t, 2H)。

実施例30
2-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)エタミン

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（310 mg、1.31 mol）、炭酸セシウム（1.16 g、3.57 mmol）と3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（0.3 g、1.19 mmol）をアセトン（10 mL）に加えた。室温下で4時間撹拌すると、反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製することによって、白色固体が0.36 g得られ、収率が62.9%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.42 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.18 (s, 9H)。

実施例31
2-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)エタミン

4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(360 mg、1.10 mmol)をメタノール（5 mL）に溶解して、20%の塩酸水溶液（2 mL）を加えた。室温下で2時間撹拌すると、反応液を減圧で濃縮乾固させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例32
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を130 mg得て、収率が36.5%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.85 (t, 2H), 7.40-7.56 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.68 (q, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.79 (t, 2H)。

実施例33
3-(ピリジン-4-イル)メタンスルホン酸プロピル

3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オール（500 mg、3.64 mol）、メタンスルホニルクロリド（626 mg、5.47 mmol）とトリエチルアミン（736 mg、7.28 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解して、室温下で2時間撹拌した。反応液に対して、水を入れてクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら減圧濃縮することによって、黄色グリースが680 mg得られ、収率が86.7%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.11 (m, 2H)。

実施例34
4-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（364 mg、1.53 mol）、炭酸セシウム（909 mg、2.79 mmol）と3-(ピリジン-4-イル)メタンスルホン酸プロピル（300 mg、1.39 mmol）をアセトン（10 mL）に加えた。室温下で一晩撹拌すると反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製することによって、白色固体を0.25 g得て、収率が50.3%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例35
2-(4-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（250 mg、0.70 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20% 塩酸溶液（1 mL）を加えた。室温下で2時間撹拌すると、反応液を減圧で濃縮乾固させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例36
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を130 mg得て、収率が40.7%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (dd, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 5.3.93 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。

実施例37
3-(ピリジン-3-イル)メタンスルホン酸プロピル

3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール（500 mg、3.64 mol）、メタンスルホニルクロリド（626 mg、5.47 mmol）とトリエチルアミン（736 mg、7.28 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解して、室温下で2時間撹拌した。反応液に対して、水を入れてクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら減圧濃縮することによって、黄色グリースを710 mg得て、収率が90.5%であった。

実施例38
4-(3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（364 mg、1.53 mol）、炭酸セシウム（909 mg、2.79 mmol）と3-(ピリジン-3-イル)メタンスルホン酸プロピル（300 mg、1.39 mmol）をアセトン（10 mL）に加えた。室温下で一晩撹拌すると、反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製することによって、白色固体を0.36 g得て、収率が72.4%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.31 (q, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例39
2-(4-(3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（250 mg、0.70 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20% 塩酸溶液（1 mL）を加えた。室温下で2時間撹拌すると、反応液を減圧で濃縮乾固させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例40
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を145 mg得て、収率が45.4%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.31 (q, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.66 (m, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。

実施例41
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、白色固体を135 mg得て、収率が38.4%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50-8.05 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.81 (t, 2H)。

実施例42
N5-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

ヒスタミン二塩酸塩（184 mg、1 mmol）と2-(フラン-3-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（280 mg、1 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解した。PH= 8に調整するように水酸化ナトリウム溶液（4 mol/L）をゆっくり滴下した。室温下で15時間撹拌すると、反応液を濃縮乾固させて、薄層クロマトグラフィーTLCで精製することによって（ジクロロメタン：メタノール=5：1）、灰色固体を30 mg得て、収率が9.6%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50-8.05 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.79 (t, 2H)。

実施例43
N5-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例42のように行われることによって、白色固体を32 mg得て、収率が10.3%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50-8.05 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.57 (q, 2H)。

実施例44
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリミジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応は、実施例42のステップに従って行われた。反応液中での固体をろ過し、少量のアセトニトリルと水で洗浄して乾燥後、目的生成物が黄色固体として135 mg得られ、収率が41.8%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.50-8.05 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.03 (t, 2H)。

実施例45
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応は、実施例42のステップに従って行われた。反応液中での固体をろ過し、少量のアセトニトリルと水で洗浄して乾燥後、目的生成物が黄色固体として143 mg得られ、収率が40.6%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55-8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.83 (t, 2H)。

実施例46
4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（474 mg、2 mol）、炭酸セシウム（1.95 g、6 mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.8 mg、0.2 mmol）と1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩（368 mg、2 mmol）を、アセトン（10 mL）に加えて、50℃に昇温しながら15時間撹拌した。反応液をろ過し、母液を採取後、濃縮してカラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物が黄色グリース（0.12 g、収率17.2%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.10 (d, 2H), 6.85 (d, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.61 (t, 5H), 1.54 (t, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)。

実施例47
2-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（120 mg、0.34 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を滴下後、室温で反応を15時間行った。反応を減圧濃縮することによって、粗生成物が黄色液体として得られ、そのまま次の合成に用いられた。

実施例48
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン

該反応は、実施例42のステップに従って行われることによって、目的生成物が黄色固体（20 mg、13.1%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.80 (t, 3H), 1.72 (s, 5H), 1.48 (s, 3H)。

実施例49
4-(2-(アゼパン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（474 mg、2 mol）、炭酸セシウム（1.95 g、6 mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.8 mg、0.2 mmol）と1-(2-クロロエチル)アザシクロヘプタン塩酸塩（396 mg、2 mmol）を、アセトン溶媒（10 mL）に加えて、50℃に昇温しながら反応を15時間行うと、反応をろ過し、また、ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーすることによって、黄色液体（90 mg、12.4%収率d）を得た。LCMS m/z [M+H]⁺:363.3.

実施例50
2-(4-(2-(アゼパン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(アゼパン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（90 mg、0.25 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を滴下後、室温で反応を15時間行った。反応を減圧濃縮することによって、粗生成物が黄色液体として得られ、次の合成に用いられた。

実施例51
N5-(4-(2-(アゼパン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応は、実施例42のステップに従って行われることによって、目的生成物が黄色固体（10 mg、8.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (dd, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 8H), 2.80 (t, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.60 (s, 4H)。

実施例52
4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルギ酸tert-ブチル（474 mg、2 mol）、炭酸セシウム（1.95 g、6 mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.8 mg、0.2 mmol）と1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩（396 mg、2 mmolを、アセトン（10 mL）に加えて、50℃に昇温しながら反応を8時間行うと、反応液をろ過し、また、ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーすることによって、灰色固体（443 mg、61.2%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.50 (t, 6H), 1.36 (s, 9H)。

実施例53
2-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（438 mg、1.0 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（1.5 mL）を滴下後、室温で3時間反応した。反応を減圧濃縮することによって、粗生成物が黄色液体として得られ、そのまま次の合成反応に用いられた。

実施例54
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン

該反応は、実施例42のステップに従って行われることによって、目的生成物が黄色固体（350 mg、63.1%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.78 (t, 4H), 1.39 (m, 2H)。

実施例55
4-(2-メトキシエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-クロロ-2-メトキシエタン（0.96 g 10 mmol、10 mL DMFに希釈された）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.37 g、10 mmol）と水素化ナトリウム（0.44 g 11 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（40 mL）混合液に滴下して、窒素の保護の下で且つ0℃下で撹拌を開始した。加え終わった後、室温に昇温しながら23時間撹拌し、また、60℃に昇温しながら26時間撹拌後、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が白色固体（1.636 g、収率55%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.76 (dd, J= 5.4,4.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。

実施例56
2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-メトキシエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.48 g、5 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解して、10%塩酸水溶液（12.2 mL）を加えた後、室温下で24時間撹拌した。反応液中での溶媒を減圧によって除去した。該混合物に、20%の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、また、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物（0.547 g、収率56%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.4、3.9 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.3、3.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

実施例57
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（0.151 g、収率72%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (br, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.73- 3.62 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。

実施例58
4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（1.83 g、10 mmol、10 mL 乾燥したDMFに希釈された）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.61 g、11 mmol）と水素化ナトリウム（0.44 g 11 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（40 mL）混合液に滴下して、窒素の保護の下で且つ0℃下で撹拌を開始した。加え終わった後、室温に昇温しながら14時間撹拌し、また、60℃に昇温しながら8時間撹拌後、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が無色グリース（2.311 g、収率68%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.19-7.01 (m, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 9.8,4.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 9.5,5.1 Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 4.0、1.8 Hz, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。

実施例59
2-(4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.1 g、6.19 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解して、10%塩酸水溶液（12.2 mL）を加えた後、室温下で24時間撹拌した。反応液中での余剰溶媒を濃縮して、該混合物に20%の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、また、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物（1.04 g、収率70%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.5、1.6 Hz, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 5.6,3.9 Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 5.6,3.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 7.3、2.1 Hz, 2H)。

実施例60
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン]

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物（0.14 g、収率82%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 3.2、1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 21.5 Hz, 2H)。

実施例61
2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)メタンスルホン酸エチル

2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール（2.00 g、12.1 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、0℃で撹拌を開始すると共に、順次にトリエチルアミン（2.46 g、24.3 mmol）とメタンスルホニルクロライド（2.09 g、18.2 mmol）を加え終わった後、反応液を室温下で3時間撹拌した。10%の塩酸で反応液を中和しながら、適量の水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮することによって、目的化合物が黄色グリース（2.68 g、91%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.36-4.38 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 6H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。

実施例62
1-ブロモ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタン

2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)メタンスルホン酸エチル（1.5 g、6.19 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に溶解して、テトラブチルアンモニウムブロミド（4.0 g、12.4 mmol）を加えた。反応混合物を50℃に昇温しながら3時間撹拌後、水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、順次に水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮することによって、目的化合物が無色グリース（0.5 g、収率35%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.83 (t, 2H), 3.66-3.70 (m, 6H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.40 (s, 3H)。

実施例63
4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタン（2.3 g 10 mmol、10 mL乾燥したDMFに希釈された）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.61 g、11 mmol）と水素化ナトリウム（0.44 g 11 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（40 mL）混合液に滴下して、窒素の保護の下で且つ0℃下で撹拌を開始した。加え終わった後、室温に昇温しながら1時間撹拌し、そして、60℃に昇温しながら24時間撹拌後、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物（2.76 g、収率72%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61-3.49 (m, 6H), 3.43 (dd, J= 5.7,3.8 Hz, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例64
2-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)エタミン

室温下で、20%塩酸水溶液（8.3 mL）を4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.58 g、6.73 mmol）のメタノール（30 mL）溶液に加えた。また、24時間撹拌すると、反応液中での余剰溶媒を濃縮によって除去し、該混合物に20%の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後濃縮することによって、目的化合物（1.79 g、収率94%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 6.0、3.5 Hz, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 5.7,3.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 7.7,6.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

実施例65
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.147 g、収率76%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43-8.00 (br, 2H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.57-7.39 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.63-3.41 (m, 10H), 3.24 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

実施例66
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-メタンスルホネート

2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（4.165 g、20 mmol）とトリエチルアミン（4.368 g、40 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解して、0℃下でメタンスルホニルクロライド（4.165 g 20 mmol、20 mLジクロロメタンに希釈された）を滴下しながら30分間撹拌し、滴下が終わった後、反応液を室温下で一晩撹拌した。一晩後、反応液に水（40 mL）を加えて、ジクロロメタン（3×150 mL）で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に0.3 Nの塩酸（2×80 mL）と水（3×100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮して真空乾燥させることによって、目的化合物（5.507 g、収率96%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.33-4.29 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 10H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。

実施例67
13-ブロモ-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン

2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルメタンスルホネート（4.295 g、15 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解して、窒素の保護の下でテトラブチルアンモニウムブロミド（9.671 g、30 mmol）を加えた。反応混合物を、55℃に昇温しながら15時間撹拌すると、反応液を室温に下げて、余剰溶媒を濃縮によって除去後、水（150 mL）を加えて、ジクロロメタン（2×150 mL）で抽出した。有機相を組み合わせて、順次に水（2×50 mL）と飽和食塩水（3×50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら溶媒を除去することによって、目的化合物が淡黄色グリース（3.23 g、収率79%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 8H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。

実施例68
4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

13-ブロモ-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン（2.17 g、8 mmol）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.09 g、8.8 mmol）と水素化ナトリウム（0.35 g 8.8 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（40 mL）混合液に滴下して、窒素の保護の下で且つ室温下で撹拌を開始して1時間後、60℃に昇温しながら一晩撹拌すると、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物（2.73 g、収率80%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60-3.48 (m, 10H), 3.42 (dd, J= 5.8,3.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例69
2-(4-(2,5,8,11-テトラオキサ-トリデカン-13-イルオキシ)フェニル)エタミン

4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（2.56 g、6 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解して、20%塩酸水溶液（7.4 mL）を加えた後、室温下で24時間撹拌した。反応液中での余剰溶媒を濃縮して、該混合物に20%の水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後濃縮することによって、目的化合物（1.84 g、収率94%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 10H), 3.43 (dd, J = 5.8,3.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.10 (m, 2H)。

実施例70
N5-(4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（0.181 g、収率86%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47-8.00 (br, 2H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.56- 7.40 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 6.1,3.5 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 9.3,6.8,4.9 Hz, 8H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。

実施例71
2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-1,6-メタンスルホネート

2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オール（0.500 g、1.98 mmol）とトリエチルアミン（0.401 g、3.96 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、0℃下でメタンスルホニルクロライド（0.341 g 5.06 mmol、10 mLジクロロメタンに希釈された）を滴下しながら20分間撹拌後、反応液を室温下で一晩撹拌した。一晩後、反応液により多くのジクロロメタン（80 mL）を加えて、1 Nの塩酸（2×30 mL）と水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が無色グリース（0.380 g、収率58%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.41-4.38 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 14H), 3.56 (dd, J = 5.7,3.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)。

実施例72
4-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデク-16-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-1,6-メタンスルホネート（0.357 g 1.08 mmol、乾燥したDMFに希釈された）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.283 g、1.19 mmol）と水素化ナトリウム（0.048 g 1.19 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（10 mL）混合液に滴下して、窒素の保護の下で且つ0℃下で撹拌しながら加えた後、室温下で1時間撹拌すると、60℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が黄色グリース（0.461 g、収率90%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J= 5.9,3.5 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 12H), 3.47 (dd, J = 5.7,3.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例73
2-(4-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデク-16-イルオキシ)フェニル)エタミン

4-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデク-16-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.450 g、0.95 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解して、室温下で撹拌を開始すると共に、20%塩酸水溶液（2 mL）を加えた後、続いて室温下で17時間撹拌すると、反応液中での余剰溶媒を濃縮することによって、粗生成物を得て、さらに精製を経ずに、次の反応にそのまま用いた。

実施例74
N5-(4-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデク-16-イルオキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色グリース（0.133 g、収率35%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (br, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.48 (dd, J= 30.4,24.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.1,1.7 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 5.3,4.0 Hz, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 10H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 2H)。

実施例75
2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサウンデカン-19-イルメタンスルホネート

2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサデカン-19-オール（1.00 g、3.37 mmol）とトリエチルアミン（0.683 g、6.75 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解して、0℃で窒素の保護の下でメタンスルホニルクロライド（0.58 g 5.06 mmol、20 mLジクロロメタンに希釈された）を滴下しながら30分間撹拌後、反応液を室温下で一晩撹拌した。一晩後、反応液により多くのジクロロメタン（150 mL）を加えて、1 Nの塩酸（2×40 mL）と水（2×40 m）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら溶媒を除去することによって、目的化合物が無色グリース（1.14 g、収率90%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.35-4.29 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 16H), 3.43 (dd, J = 5.7,3.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H)。

実施例76
4-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサウンデカン-19-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサウンデカン-19-イルメタンスルホネート（0.6 g 1.6 mmol、20 mL乾燥したDMFに希釈された）を、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.38 g、1.6 mmol）と水素化ナトリウム（0.065 g 1.6 mmol、60％が鉱油に分散された）の無水DMF（20 mL）混合液に滴下しながら窒素の保護の下で且つ0℃下で撹拌し、加えた後、室温下で1時間撹拌すると、60℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を室温に下げて適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が黄色グリース（0.565 g、収率68%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ: 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 6.1,3.5 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 16H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。

実施例77
2-(4-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサデカン-19-イルオキシ)フェニル)エタミン

室温下で、4-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イルオキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.539 g、1.045 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解して、20%塩酸（2 mL）をゆっくり加えた。17 h撹拌後、余剰溶媒を真空で減圧濃縮により去除することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例78
N5-(4-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサウンデカン-19-イルオキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色グリース（0.026 g、収率7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (br, 2H), 7.86 (br, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 5.9,3.2 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 16H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 2H)。

実施例79
4-(2-ブロモエチル)モルホリン

N-ヒドロキシエチルモルホリン（5 g、37.74 mmol）をジクロロメタン（80 mL）に溶解して、氷浴下で0℃に冷却して、三臭化リン（4.26 mL、45.29 mmol）のジクロロメタン溶液（30 mL）を滴下後、45℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を室温に下げて、適量の炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて飽和食塩水で洗浄しながら濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーカラムを通過させることにより（DCM/MeOH=100/1）、目的化合物が黄色グリース（1.88 g、収率23.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: 3.73-3.65 (m, 4H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.69 (t, 4H), 3.49 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.54 (t, 4H)。

実施例80
4-(2-モルホリノエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

室温下で、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.612 g、2.58 mmol）と炭酸カリウム（0.356 g、2.58 mmol）の混合液に4-(2-ブロモエチル)モルホリン（0.640 g 3.30 mmol、40 mLアセトンの中で）を加えた。2 h撹拌後、55℃に昇温しながら一晩放置した。溶媒を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物が白色固体（0.588 g、収率65%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 13.9,6.5 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 15.0,6.5 Hz, 4H), 2.47 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)。

実施例81
4-(2-(4-(2-アミノエチルエチル)フェノキシ)エチル)モルホリン-4-2,2,2-トリフルオロ酢酸塩

室温下で、トリフルオロ酢酸（2 mL）を4-(2-モルホリノエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.3 g、0.77 mmol）のメタノール（15 mL）溶液に滴下した。1.5 h撹拌後、溶媒を減圧で除去することによって粗生成物を得て、精製を経ずに、次の反応にそのまま用いた。

実施例82
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.080 g、収率33%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 25.9,20.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H)。

実施例83
4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン-4-塩化アンモニウム

0℃下で、メタンスルホニルクロリド（1.146 g 10 mmol、20 mLジクロロメタンに希釈された）を、3-モルホリノプロパン-1-オール（1.162 g、8 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に1滴ずつ加えて、30 min撹拌した。滴下が終わったら、室温下で一晩撹拌すると、反応液をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（5 mL×3）で洗浄することによって、目的化合物が白色固体として1.7 g得られ、収率が 82%であった。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD_SPE) δ: 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18-3.37 (m, 8H), 3.16 (br, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H)。

実施例84
4-(3-モルホリノプロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.548 g、2.31 mmol）、炭酸カリウム（0.319 g、2.31 mmol）と4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)モルホリン-4-塩化アンモニウム（0.512 g、2.10 mmol）をアセトン（30 mL）に加えて、室温下で1 h撹拌後、55℃に昇温しながら6 h撹拌すると、炭酸セシウム（0.323 g、1 mmol）を加えて、続いて55℃に保温しながら一晩撹拌した。一晩後、反応液をろ過し、酢酸エチル（5 mL×3）でろ過ケーキを洗浄すると共に、有機相を減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体（0.421 g、収率55%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 14.2,6.4 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 7H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例85
4-(3-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)プロピル)モルホリン-4-2,2,2-トリフルオロ酢酸塩

4-(3-モルホリノプロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.200 g、0.52 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）をゆっくり加えて、室温下で一晩撹拌した。余剰溶媒を除去後、減圧乾燥させることによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例86
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が灰色固体（0.049 g、収率29%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 25.5,20.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 6H), 1.90-1.81 (m, 2H)。

実施例87
2-(ピリジン-2-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(ピリジン-2-イル)エタノール（1.23 g、10 mmol）とトリエチルアミン（1.21 g、12 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、氷浴で0℃に冷却後、（20 min）メタンスルホニルクロリド（1.37 g 12 mmol、20 mLジクロロメタンに希釈された）1滴ずつを加えた。氷浴下で2 h撹拌した。反応液にジクロロメタン（50 mL）を追加後、水（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら溶媒を除去することによって、粗生成物が黄色グリース（1.895 g、収率94%）として得られた。

実施例88
4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.653 g、2.75 mmol）、炭酸セシウム（0.896 g、2.75 mmol）と2-(ピリジン-2-イル)メタンスルホン酸エチル（0.503 g、2.5 mmol）を、アセトン（40 mL）に加えて、室温で0.5 h撹拌した。反応液を、55℃に昇温しながら48 h撹拌すると、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（5 mL×3）で洗浄した。有機相を真空濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体（0.074 g、収率8.6%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.6,1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.8,5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.1,6.4 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例89
2-(4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.068 g、0.193 mmol）をメタノール（15 mL）に溶解して、20%塩酸（1 mL）をゆっくり加えて、室温下で48 h撹拌すると、余剰溶媒を減圧濃縮により去除することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例90
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が灰色固体（0.045 g、収率66%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.31 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H)。

実施例91
2-(2-モルホリノエトキシ)メタンスルホン酸エチル

2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール（0.440 g、2.511 mmol）とトリエチルアミン（0.318 g、3.139 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解して、氷浴で0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.380 g 3.139 mmol、20 mLジクロロメタンに希釈された）を滴下し、滴下が終わったら（約30 min）、氷浴下で2 h撹拌した。反応液にジクロロメタン（40 mL）を追加後、10%炭酸カリウム（30 mL）と水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら溶媒を除去することによって、粗生成物（0.51 g）を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例92
4-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.309 g、1.302 mmol）とNaH（0.052 g 1.302 mmol、60％が鉱油に分散された）を、乾燥したTHF（30 mL）に加えて、氷浴下で冷却すると共に、窒素の保護の下で2-(2-モルホリノエトキシ)メタンスルホン酸エチル（0.510 g 2.013 mmol、5 mL乾燥したDMFに希釈された）をゆっくり滴下し、滴下が終わったら、室温下で1 h撹拌すると、続いて55℃に昇温しながら一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧で除去し、水（25 mL）を反応液に入れて、酢酸エチル（4×40 mL）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和食塩水（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、真空濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が赤色固体（0.183 g、収率36%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 9.2,5.3 Hz, 6H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)。

実施例93
4-(2-(2-(2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)エトキシ)エチル)モルホリン-4-塩化アンモニウム

4-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.100 g、0.254 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解して、20%塩酸（1 mL）をゆっくり加えて室温下で4 h撹拌すると、真空で余剰溶媒を減圧濃縮により去除することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例94
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（0.012 g、収率12%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 26.9,21.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.63-3.40 (m, 8H), 2.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H)。

実施例95
4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル

4-(2-アミノエチル)フェノール（2 g、14.57 mmol）とNa₂CO₃（3.09 g、29.15 mmol）を、1,4-ジオキサン（28 mL）と水（7 mL）に加えて、氷浴で0℃に冷却後、クロロギ酸ベンジル（2.7 g 3.139 mmol、2 mLの1,4-ジオキサンに希釈された）をゆっくり滴下し、滴下が終わったら、室温下で一晩撹拌した。反応液に水（50 mL）を加えて酢酸エチルで抽出し（3×60 mL）、有機相を組み合わせて、飽和食塩水で（2×30 mL）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、有機相を濃縮してカラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物が白色固体として2.922 g得られ、収率が74%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.22- 3.12 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H)。

実施例96
4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

0℃で、窒素の保護の下でDIAD（0.559 g 2.76 mmol、2 mLの乾燥したTHFに希釈された）を撹拌しながら2-(アゼチジン-1-イル)エタノール（0.280 g、2.76 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（0.25 g、0.92 mmol）とトリフェニルホスフィン（0.725 g、2.76 mmol）の乾燥したTHF（30 mL）溶液に滴下し、滴下が終わったら（約30 min）、室温下で一晩撹拌した。余剰溶媒を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィー（移動相：EtOAc/MeOH）で精製することによって、目的化合物が黄色固体として 0.153 g得られ、収率が47%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.55 - 7.22 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 15.1,8.2 Hz, 6H), 2.74-2.61 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 2H)。

実施例97
2-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.110 g、0.337 mmol）、Pd/C（10%、30 mg）を、メタノール（10 mL）に加えて、撹拌を開始しながら反応液を水素ガス雰囲気下で放置し、室温で5 h撹拌すると、反応液を珪藻土を通してろ過後、母液を採取して、濃縮することによって、粗生成物（0.059 g、79%）を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例98
N5-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

2-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン（0.267 mmol）、2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（0.081 g、0.290 mmol）とトリエチルアミン（0.099 g、0.957 mmol）を、アセトニトリル（20 mL）に溶解して、室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、カラムクロマトグラフィー（移動相：EtOAc/MeOH）で精製することによって、目的化合物が白色固体として0.031 g得られ、収率が28%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 26.5,21.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H)。

実施例99
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メタンスルホン酸エチル

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（540 mg、1.58 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、氷浴で0℃に下げた後、順次にトリエチルアミン（481.5 mg、4.75 mmol）とMsCl（272 mg、2.38 mmol）を加えた。室温で3時間撹拌すると、反応液を、10% HClと水で中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄すると、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ液を減圧濃縮することによって、目的化合物が無色油状液体（663 mg、100%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.38-4.40 (m, 2H), 3.77-3.79 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 22H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)。

実施例100
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（340 mg、1.43 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（15 mL）溶媒に溶解して、氷浴で0℃に下げて、窒素の保護の下でNaH（58 mg、1.45 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌すると、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩（300 mg、0.71 mmol）を加えて、55℃に昇温しながら一晩撹拌した。水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮後、カラムクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH = 15：1）で精製することによって、無色液体（268 mg、62%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.55 (br, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 20H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。

実施例101
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（260 mg、0.43 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20% HCl（2 mL）を加えて、室温で一晩撹拌すると、余剰HClとメタノールを真空で除去することによって粗生成物が得られ、そのまま次の合成に用いられた。

実施例102
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が無色液体（155 mg、54%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.67-6.68 (m, 1d), 4.05 (t, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 24H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (t, 2H)。

実施例103
4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-(2-アミノエチル)フェノール（13.8 g、0.1 mol）をジクロロメタン溶媒に溶解して、トリエチルアミン（10.1 g、0.1 mol）と二炭酸ジ-tert-ブチル（21.8 g、0.1 mol）を順次に加えて、室温で一晩反応すると、反応液を、10%HClで中和後ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄すると、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、ろ液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物が黄色固体（20 g、84%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 9.96 (d, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.66 (d, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例104
1-ブロモ-2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン

2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（2.0 g、9.6 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解して、氷浴条件下で0℃に下げると、PBr₃（3.9 g、14.4 mmol）をゆっくり加えて、室温下で4時間撹拌しながら反応させた。反応液を、NaHCO₃溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄すると、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、また、ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH = 15：1）することによって、目的化合物が無色油状液体（700 mg、27%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.83 (t, 2H), 3.65-3.71 (m, 10H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.40 (s, 3H)。

実施例105
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロポキシ)エトキシ)-エタノール

テトラエチレングリコール（500 mg、2.57 mmol）を、乾燥したテトラヒドロフランTHF（30 mL）溶媒に溶解して、氷浴条件で窒素の保護の下でNaH（130 mg、3.25 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌しながら反応させた。0℃下で1-ブロモ-2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン（700 mg、2.57 mmol、5 mL THFの中）をゆっくり加えた。室温で一晩撹拌しながら反応させた後、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、飽和食塩水で洗浄すると、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、また、ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH = 60：1）することによって、目的化合物が無水油状液体（230 mg、25%収率）として得られた。

実施例106
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロポキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩

2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)プロポキシ)エトキシ)エタノール（2.65 g）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、氷浴条件下でトリエチルアミン（2.1 g、20.6 mmol）とMsCl（1.18 g、10.3 mmol）を順次に加えて、室温で1時間反応した。反応液を、10%HClで中和して、また、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、飽和食塩水で洗浄すると、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、また、ろ液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH = 15：1）することによって、目的化合物が無色油状液体（300 mg）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.38-4.40 (m, 2H), 3.77-3.79 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 26H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)。

実施例107
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（307 mg、1.29 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解して、氷浴条件で窒素の保護の下でNaH（51.7 mg、1.29 mmol）を加えて、室温で1時間反応すると、2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)プロポキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩（300 mg、0.65 mmol）を加えて、反応を50℃に昇温しながら一晩放置した。次に、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄すると、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することにより、粗生成物を得てカラムクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH = 15：1）することによって、生成物が無色油状液体（180 mg、46%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.55 (br, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.69-3.76 (m, 6H), 3.65-3.67 (m, 20H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。

実施例108
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（96 mg、0.16 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解して、20% HCl（1 mL）溶液を加えて、室温で一晩撹拌しながら反応させると、減圧濃縮してからそのまま次の合成反応に用いた。

実施例109
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェネチル)-2--(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が無色油状液体（41 mg、24%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.67-6.68 (m, 1d), 4.05 (t, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.57-3.58 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 24H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (t, 2H)。

実施例110
3-(ジメチルアミノ)プロピル4-メチルベンゼンスルホン酸塩

3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール（1 g、9.7 mmol）をジクロロメタン（20 mL）溶媒に溶解して、氷浴で0℃に下げて、トリエチルアミン（1.96 g、19.38 mmol）と4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（2.77 g、14.5 mmol）を順次に加えて、常温で1時間撹拌した。反応完了後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離（[酢酸エチル/メタノール=15/1）することによって、目的化合物が白色固体（1.0 g、40%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.76-1.82 (m, 2H)。

実施例111
4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

3-(ジメチルアミノ)プロピル4-メチルベンゼンスルホン酸塩（500 mg、1.94 mmol）を無水DMF溶媒に溶解して、Cs₂CO₃（1.26 g、3.88 mmol）と4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（460 mg、1.94 mmol）を順次に加えて、窒素の保護の下で80℃で一晩反応した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離[酢酸エチル/メタノール=15/1]することによって、目的化合物が無色液体（257 mg、41%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.54 (br, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.35-3.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

実施例112
2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロポキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩

4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（257 mg）をジクロロメタン溶媒（3 mL）に溶解して、TFA（1 mL）を反応液に加えて、常温で1時間撹拌した。余剰TFAとジクロロメタンを減圧濃縮によって除去後、粗生成物を得て、そのまま次の合成反応に用いた。

実施例113
N7-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（100 mg、30%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15-8.18 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.66-6.67 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.46-2.48 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 2H)。

実施例114
2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩

2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（500 mg、1.16 mmol）をジクロロメタン（10 mL）溶媒に溶解して、氷浴で0℃に下げて、トリエチルアミン（354 mg、3.5 mmol）とMsCl（200 mg、1.74 mmol）を順次に加えて、常温で3時間撹拌した。次に、10%HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄すると、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、目的化合物が無色液体（585 mg、99%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.36-4.38 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 30H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。

実施例115
4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（280 mg、1.18 mmol）を無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液に溶解して、氷浴で0℃に下げて、窒素の下でNaH（48 mg、1.18 mmol）をゆっくり加えた。常温で1時間撹拌した。次に、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩（300 mg、0.59 mmol）を系統に加えて、50℃に昇温して一晩撹拌しながら反応させた。水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離（酢酸エチル/メタノール=15/1）することによって、目的化合物が無色油状液体（280 mg、71%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.55 (br, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 30H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。

実施例116
2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（170 mg、0.26 mmol）をメタノール（5 mL）溶媒に溶解して、20% HCl（3 mL）を反応液に加えて、常温で一晩撹拌した。余剰HClとメタノールを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、そのまま次の合成反応に用いた。

実施例117
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が無色油状液体（140 mg、72%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.67-6.68 (m, 1d), 4.05 (t, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 32H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.78 (t, 2H)。

実施例118
(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホン酸塩

(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール（500 mg、3.86 mmol）をジクロロメタン（20 mL）溶媒に溶解して、氷浴で0℃に下げて、メタンスルホニルクロリド（665 mg、5.8 mmol）を加えて、常温で3時間撹拌した。まず、NaHCO₃水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。水と飽和食塩水で洗浄すると共に、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、目的化合物が白色固体（570 mg、71%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.66-3.77 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.94 (t, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H)。

実施例119
4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンスルホン酸メチル（300 mg、1.45 mmol）をアセトニトリル（20 mL）溶媒に溶解して、撹拌しながらCs₂CO₃（940 mg、2.89 mmol）と4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（500 mg、2.11 mmol）を順次に加えた。70℃に昇温しつつ窒素の保護の下で一晩撹拌しながら反応させた。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和食塩水で洗浄して組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物が黄色油状液体（159 mg）として得られた。

実施例120
2-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)エタミン

4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェネチル-カルバミン酸tert-ブチル（157 mg）をジクロロメタン（3 mL）溶媒に溶解して、TFA（2 mL）を反応液に加えて、常温で1時間撹拌した。余剰TFAとジクロロメタンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、精製を経ずに次の合成反応に用いた。

実施例121
N5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（15 mg、7.5%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15-8.18 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.67 (s, 1d), 3.92 (t, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.36 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H)。

実施例122
4-(2-(アジリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（250 mg、0.92 mmol）を無水THF（20 mL）溶媒に溶解して、氷浴で-5℃に下げた後、窒素の保護の下でPPh₃（1.2 g、4.60 mmol）および（2-(アジリジン-1-イル)エタノール（400 mg、4.60 mmol）を加えて、また、同じ温度でDIAD（931 mg、4.60 mmol）をゆっくり加えた。室温で一晩反応すると、減圧濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすることによって、目的生成物が白色固体（280 mg、89%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34-3.37 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.53 (br, 2H)。

実施例123
2-(4-(2-(アジリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(アジリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（280 mg、0.82 mmol）とPd/C（10%、20 mg）をメタノール（10 mL）溶媒に溶解して、水素ガス下で室温で一晩撹拌しながら反応させると、珪藻土でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を減圧濃縮することによって、目的化合物が無色油状液体（200 mg、85%収率）として得られた。

実施例124
N5-(4-(2-(アジリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（24 mg、13%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.16 (br, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (br, 1d), 3.97-3.98 (m, 2H), 3.44 (br, 2H), 2.86-2.87 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60-2.61 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H)。

実施例125
4-(3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（250 mg、0.92 mmol）を無水THF（20 mL）溶媒に溶解して、氷浴で-5℃に下げた後、窒素の保護の下でPPh₃（725 mg、2.76 mmol）と3-(アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール（318 mg、2.76 mmol）を加えた。次に、同じ温度でDIAD（559 mg、2.76 mmol）をゆっくり加えて、室温で一晩反応後、溶媒を減圧濃縮によって除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすることによって、目的生成物が白色固体（200 mg、59%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34-3.36 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.05 (t, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H)。

実施例126
2-(4-(3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)エタミン

4-(3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（280 mg、0.82 mmol）とPd/C（10%、20 mg）を撹拌しながらメタノール（10 mL）溶媒に溶解して、水素ガスを３回真空置換後、室温で一晩水素付加した。反応液を珪藻土でろ過し、また、ろ液を減圧濃縮することによって、目的化合物が無色油状液体（160 mg、100%収率）として得られた。

実施例127
N5-(4-(3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（36 mg、21%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.67 (br, 1d), 3.92 (t, 2H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H)。

実施例128
4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（250 mg、0.92 mmol）を無水THF（20 mL）溶媒に溶解して、氷浴中で-5℃になると、窒素の保護の下でPPh₃（1.21 g、4.60 mmol）と2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エタノール（613 mg、4.60 mmol）を加えて、また、DIAD（931 mg、4.60 mmol）をゆっくり加えた。室温で一晩反応後、減圧濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH = 15：1）することによって、目的生成物が黄色油状液体（180 mg、51%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34-3.39 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.19 (s, 6H)。

実施例129
2-(4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)フェニル)エタミン

室温下で水素ガスの保護の下で4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（180 mg、0.82 mmol）をメタノール（15 mL）溶媒に溶解して、終わって（4 h）後、反応液を珪藻土でろ過し、また、ろ液を減圧濃縮することによって、目的化合物が無色油状液体（148 mg、100%収率）として得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例130
N5-(4-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（25 mg、20%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.67 (br, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.17 (s, 6H)。

実施例131
3-(ジエチルアミノ)メタンスルホン酸プロピル

3-(ジエチルアミノ)プロパノール（1.05 g、8.00 mmol）とトリエチルアミン（1.86 g、18.4 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、氷浴下で0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.58 g 5.06 mmol、3 mLジクロロメタンに希釈された）を滴下し、滴下が終わった後（約20 min）、室温下で2 h撹拌した。反応液にジクロロメタン（80 mL）を追加後、水（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、溶媒を濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製することによって、目的化合物が無色グリース（0.622 g、収率37.1%）として得られた。

実施例132
4-(3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.475 g、2 mmol）、3-(ジエチルアミノ)メタンスルホン酸プロピル（0.419 g、2 mmol）とCs₂CO₃（1.303 g）をアセトン（20 mL）に加えて、50℃に昇温しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄すると共に、母液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって目的化合物（淡黄色グリース0.527 g、収率75.2%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.2,6.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.50 (dd, J= 4.5,2.6 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。

実施例133
3-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)-N,N-ジエチルプロパン-1-アミン

4-(3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.35 g、1 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、20%の塩酸水溶液（2 mL）を加えて、室温下で17 h撹拌後濃縮を行い、余剰溶媒を真空乾燥で除去することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例134
N5-(4-(3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0489 g、収率10.9%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (d, J = 136.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 6H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LC-MS m/z [M+H]⁺:451.

実施例135
2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エタノール

3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩（1 g、6.34 mmol）、2-ブロモエタノール（2.38 g、19 mmol）、K₂CO₃（1.752 g、12.68 mmol）とCs₂CO₃（2.065 g、6.34 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液を70℃に昇温しながら2日間撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、母液を採取して、濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（無色グリース0.8 g、収率76.4%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.44 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3,6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (td, J= 11.0,6.1 Hz, 2H)。

実施例136
2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エタノール（0.6 g、3.63 mmol）とトリエチルアミン（0.735 g、7.26 mmol）をジクロロメタン（35 mL）に溶解して、氷浴で0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.541 g 4.72 mmol、5 mLジクロロメタンに希釈された）を加え終わった後（約10分間）、室温下で20分間撹拌した。反応液にジクロロメタン（80 mL）を追加し、有機相を水（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮することによって、粗生成物（0.771 g、収率87.3%）を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例137
4-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.593 g、2.499 mmol）、2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル（0.76 g、3.124 mmol）とCs₂CO₃（2.035 g、6.248 mmol）のアセトニトリル（40 mL）溶液を、50℃に昇温しながら一晩撹拌した。次に、反応液をろ過し、母液を採取して濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（無色グリース0.29 g、収率30.2%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 12.6,7.0 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 20.8,7.0 Hz, 2H), 1.64 (td, J = 11.1,6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例138
2-(4-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

室温下で、4-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.28 g、0.73 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶解して、塩化水素（2.5 mL 4 mol/L、1,4-ジオキサンに溶解された）を加えた。4時間撹拌後、余剰溶媒を減圧濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例139
N5-(4-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.140 g、収率49.5%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:485;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (d, J = 125.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 27.5,22.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 15.3,8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.2,1.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.5,6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 6H), 2.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 14.0,7.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H)。

実施例140
4-(2-フルオロエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.475 g、2 mmol）、1-ブロモ-2-フルオロエタン（0.305 g、2.4 mmol）、炭酸セシウム（1.303 g、4 mmol）とヨウ化ナトリウム（3 mg、0.02 mmol）を、アセトニトリル（40 mL）に加えて、60℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物をろ過して、ジクロロメタンで洗浄した。母液を採取して濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（白色固体0.46 g、収率81.2%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 2H), 4.30 - 4.04 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 14.2,6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例141
2-(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-フルオロエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.208 g、0.734 mmol）をメタノール（4 mL）に溶解して、塩化水素（2 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解された）を加えて、室温下で一晩撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例142
N5-(4-(2-フルオロエトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.103 g、収率52.3%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 141.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 27.5,22.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。

実施例143
(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタミン

2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル（1 g、6.05 mmol）、NH₃/MeOH（7N、5 mL）とラネーニッケル（0.1 g）をメタノール（10 mL）に溶解して、反応混合物を水素ガス雰囲気下で放置すると共に、55℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を室温に下げた後、珪藻土でろ過し、ろ液を採取して、濃縮および真空乾燥させることによって、目的化合物が緑色グリース（0.95 g、収率92.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (d, J= 18.7 Hz, 2H), 1.27 (br, 2H)。

実施例144
4-(2-アミノエチル)-2-フルオロフェノール臭化水素酸塩

（3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタミン（0.95 g、5.61 mmol）を臭化水素酸（20 mL、40% 水溶液）に溶解して、90℃に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧で除去すると共に、エチルエーテル（15 mL）とエタノール（3 mL）を加えて、室温下で1時間撹拌すると、該混合物をろ過し、ろ過ケーキを採取して乾燥させることによって、粗生成物（1.2 g、収率96.3%）を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例145
4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-フルオロフェノール

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.016 g、収率9.2%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 8.12 (br, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 43.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.44 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H)。

実施例146
3-フルオロ-4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル

4-(2-アミノエチル)-2-フルオロフェノール臭化水素酸塩（1.89 g、8 mmol）とNa₂CO₃（1.7 g、16 mmol）をテトラヒドロフラン（28 mL）と水（7 mL）に溶解して、クロロギ酸ベンジルCbzCl（1.364 g、8 mmol）をゆっくり滴下し、滴下が終わったら（20 min）、室温下で一晩撹拌した。反応も濃縮してカラムクロマトグラフィー（移動相：n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製することによって、目的化合物が無色グリースとして1.438 g得られ、収率66.1%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 7H), 6.99 - 6.76 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 13.3,6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

実施例147
2-(ピロリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(ピロリジン-1-イル)エタノール（0.5 g、4.34 mmol）とトリエチルアミン（0.878 g、8.68 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.596 g 5.21 mmol、3 mLジクロロメタンに希釈された）を加え終わった後（約20分間）、室温下で30分間撹拌した。反応液にジクロロメタン（80 mL）を追加し、水（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮することによって、粗生成物（0.364 g、収率43.3%）が得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例148
3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

3-フルオロ-4-ヒドロキシフェネチルカルバマート（0.323 g、1.175 mmol）、2-(ピロリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル（0.364 g、1.88 mmol）、炭酸セシウム（0.764 g、2.35 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.02 g、0.13 mmol）を、アセトニトリル（30 mL）に加えて、60℃に昇温しながら一晩撹拌した。次に、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に、母液を採取して濃縮後カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（淡黄色グリース、0.144 g、収率31.7%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 7.44 - 7.23 (m, 6H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.09 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 64.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.1,6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H)。

実施例149
2-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.14 g、0.362 mmol）とPd/C（10%、100ml）。TLCから反応完了を示した。反応液を珪藻土を通してろ過後、母液を採取して、濃縮することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例150
N5-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0497 g、収率33.7%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:453; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 28.2,22.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 13.4,6.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 2.51 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 1.67 (dt, J = 6.5,3.1 Hz, 4H)。

実施例151
4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（1.24 g、4.57 mmol）と水素化ナトリウム（0.237 g 5.94 mmol、60％が鉱油に分散された）を無水テトラヒドロフラン（20 mL）に加えて、窒素の保護の下で室温下で撹拌を開始すると共に、1,2-ジブロモエタン（1.717 g、9.14 mmol）を滴下した。加え終わった後（0.5時間）、55℃に昇温しながら一晩撹拌すると、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて、水と飽和食塩水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物（0.252 g、収率14.6%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.43 - 7.23 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6,6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.3 Hz, 2H)。

実施例152
(S)-4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.24 g、0.634 mmol）、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン二塩酸塩（0.119 g、0.634 mmol）、炭酸セシウム（0.62 g、1.902 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.02 g、0.13 mmol）を、アセトニトリル（20 mL）に加えて、70℃に昇温しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると、母液を採取して濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（淡黄色固体0.167 g、収率64%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.23 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.6,6.8 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 15.7,6.3 Hz, 2H), 2.67 (ddd, J = 25.7,13.4,6.5 Hz, 5H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.58 (ddt,J = 12.4,8.5,6.1 Hz, 1H)。

実施例153
(S)-1-(2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)エチル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン

(S)-4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.165 g、0.4 mmol）とPd/C（10%、60 mg）をメタノール（10 mL）に加えて、撹拌を開始すると共に反応液を水素ガス雰囲気下で放置し、50℃で20時間撹拌した。TLCから反応完了を示した。反応液を珪藻土を通してろ過することによって、母液を採取して濃縮することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例154
(S)-N5-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0674 g、収率35.3%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:478; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 27.3,21.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.4,6.7 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 11.1,5.1 Hz, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.82 (dt, J = 13.9,7.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 14.4,12.5,6.1 Hz, 1H)。

実施例155
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノール（0.5 g、3.47 mmol）とトリエチルアミン（0.702 g、6.94 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.477 g 4.16 mmol、3 mLジクロロメタンに希釈された）を加え終わった後（約20分間）、室温下で1時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（40 mL）を追加し、有機相を水（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮することによって、粗生成物が淡黄色グリース（0.43 g、収率55.7%）として得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例156
3-フルオロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル（0.4 g、1.8 mmol）、3-フルオロ-4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（0.26 g、0.9 mmol）、炭酸セシウム（0.88 g、2.7 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.02 g、0.13 mmol）を、アセトニトリル（20 mL）に加えて、60℃に昇温しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に、母液を採取して濃縮後カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（黄色固体0.08 g、収率21.1%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46 - 7.22 (m, 6H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.19 (dt, J = 6.3,5.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.32 (br, 4H), 2.15 (s, 3H)。

実施例157
2-(3-フルオロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

ベンジル3-フルオロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.08 g、0.19 mmol）とPd/C（10%、60 mg）をメタノール（5 mL）に加えて、撹拌を開始すると共に反応液を水素ガス雰囲気下で放置して、50℃で6時間撹拌した。TLCから反応完了を示した。反応液を珪藻土を通してろ過することによって、母液を採取して濃縮することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例158
N5-(3-フルオロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0284 g、収率31%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:482; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 28.3,23.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 13.1,6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.31 (br, 8H), 2.14 (s, 3H)。

実施例159
4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（3 g、12.64 mmol）と水素化ナトリウム（0.657 g 16.43 mmol、60％が鉱油に分散された）を、無水テトラヒドロフラン（40 mL）に加えて、窒素の保護の下で且つ室温下で撹拌を開始すると、1,2-ジブロモエタン（4.74 g、25.28 mmol）をゆっくり滴下した。加え終わった後（0.5時間）、55℃に昇温しながら20時間撹拌すると、適量の氷水でクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥後、濃縮してカラムを通過することによって、目的化合物が白色固体（0.64 g、収率14.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 14.0,6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例160
3-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン塩酸塩（0.161 g、0.93 mmol）、4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.32 g、0.93 mmol）、炭酸セシウム（0.909 g、2.79 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.02 g、0.13 mmol）を、アセトニトリル（20 mL）に加えて、70℃に昇温しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に、母液を採取して濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（淡黄色グリース0.247 g、収率73.1%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.76 (m, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 14.3,6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。

実施例161
1-(2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)エチル)-N,N-ジメチルアザシクロ-3-アミン

4-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.316 g、0.94 mmol）を1,4-ジオキサン（2 mL）とメタノール（1 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で2時間撹拌後、余剰溶媒を濃縮によって除去して、減圧乾燥させることによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例162
N5-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0854 g、収率33.9%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:464; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (br, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 27.7,22.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.2,1.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 14.7,8.7 Hz, 4H), 2.86 - 2.68 (m, 7H), 1.99 (s, 6H)。

実施例163
4-((2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.614 g、2.6 mmol）、1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（0.366 g、2 mmol）、炭酸セシウム（0.847 g、2.6 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.03 g、0.2 mmol）を、DMF（15 mL）に加えて、110℃に昇温しながら2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（40 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（2×60 mL）、有機相を組み合わせて、それぞれ水（30 mL）と飽和食塩水（30 mL）で洗浄して真空濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物（淡黄色グリース0.17 g、収率25%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 5.7,3.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 14.3,6.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例164
4-(2-アミノエチル)-N-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アニリン

4-((2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.17 g、0.5 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（5 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で2時間撹拌後、余剰溶媒を濃縮によって除去して、減圧乾燥させることによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例165
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0269 g、収率15.3%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:439; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 26.9,21.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 7.6,4.5 Hz, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H)。

実施例166
4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチルと4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル

4-(2-メトキシエチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.654 g、4.1 mmol）とホルムアルデヒド（3 mL、36-38%水溶液）を酢酸（5 mL）に溶解して、室温下で20分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.71 g 5 mLメタノールに希釈された）をゆっくり滴下し、滴下が終わったら、続いて室温下で一晩撹拌した。一晩後、反応液中での余剰溶媒を濃縮した。残留物に10%炭酸ナトリウム水溶液（30 mL）を加えて、酢酸エチル（2×40 mL）で抽出し、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮して、カラム（n-ヘキサン/酢酸エチル)を通過することによって、表題に示した2種類の生成物の混合物（0.184 g）を得た。

実施例167
4-(2-アミノ(2-アミノエチル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアニリンとN-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-(2-(メチルアミノ)エチル)アニリン

前例（実施例166）の上記混合物（0.184 g、0.596 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（5 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解された）を加えて、室温下で一晩撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることによって、2種類の粗生成物の混合物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例168
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル)-N5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミンと2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題で表される2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル)-N5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン（0.0225 g、11.2％収率、白色固体）と2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)(フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン（0.071 g、収率36.4％、白色固体）の化合物が2つ得られた。
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル)-N5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン。LC-MS m/z [M+H]⁺:423; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (br, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.08 (s, 3H), 6.67 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 3.71 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 2H)。
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)(フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン。LC-MS m/z [M+H]⁺:409; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.05 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 6.72 - 6.59 (m, 3H), 3.43 (dt, J = 14.2,5.4 Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H)。

実施例169
4-(2-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン二塩酸塩（0.2 g、0.58 mmol）、4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.2 g、0.58 mmol）、炭酸セシウム（0.567 g、1.74 mmol）とヨウ化ナトリウム（0.009 g、0.06 mmol）を、アセトニトリル（10 mL）に加えて、70℃に昇温しながら一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に、母液を採取して濃縮後カラムクロマトグラフィーで分離することによって目的化合物（黄色固体0.058 g、収率26%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 - 8.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 15.2,7.1 Hz, 3H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.5 Hz, 9H)。

実施例170
2-(4-(2-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.05 g、0.13 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（2 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解された）を加えて、室温下で一晩撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例171
N5-(4-(2-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（0.013 g、収率14.2%）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (d, J = 22.7 Hz, 6H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H)。

実施例172
4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.25 g、1.05 mmol）、塩化亜鉛（0.43 g、3.15 mmol）とジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-ケトン（0.21 g、2.1 mmol）を、メタノール（10 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.33 g、5.25 mmol）をバッチで加え終わった後、40℃に昇温しながら4時間撹拌した。反応液を室温に下げた後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に母液を濃縮し、カラムを通過することによって、表題に示した化合物（淡黄色グリース、0.217 g、収率64.5%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 11.5,3.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 14.7,6.2 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.35 - 1.30 (m, 2H)。

実施例173
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン

4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.217 g、0.68 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（5 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解された）を加えて、室温下で1.5時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例174
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（0.072 g、収率31.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 24.7,19.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.6 Hz, 5H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.33 (td, J = 14.6,4.1 Hz, 2H)。

実施例175
4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.5 g、2.1 mmol）、塩化亜鉛（0.859 g、6.3 mmol）とジヒドロフラン-3(2H)-ケトン（0.361 g、4.2 mmol）を、メタノール（10 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.66 g、10.5 mmol）をバッチで加え終わった後、40℃に昇温しながら4時間撹拌した。反応液を室温に下げた後、反応液に水（30 mL）を加えて、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を組み合わせて、それぞれ水（20 mL）と飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮して、カラムを通過することによって、表題に示した化合物が無色グリース（0.22 g、収率34.2%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 6.2,3.1 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 22.8,11.9,6.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 8.6,3.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.3,6.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.14 (dq,J = 12.6,7.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。

実施例176
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)テトラヒドロフラン-3-アミン

4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.22 g、0.718 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で1.5時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例177
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.1419 g、収率54.0%）として得られた。LC-MS m/z [M+H]⁺:407; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 25.7,20.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.9,6.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 8.5,2.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.14 (dq,J = 14.0,7.2 Hz, 1H), 1.73 (dt, J= 16.4,8.4 Hz, 1H)。

実施例178
4-(エチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.6 g、2.54 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.66 g、10.5 mmol）とアセトアルデヒド（0.08 g、1.82 mmol）をメタノール（10 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、反応液に水（30 mL）を加えて、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を組み合わせて、それぞれ水（20 mL）と飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮して、カラムを通過することによって、表題に示した化合物が淡黄色グリース（0.327 g、収率68.0%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

実施例179
4-(2-アミノエチル)-N-エチルアニリン

4-(エチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.327 g、1.237 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で1.5時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例180
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(メチルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.1378 g、収率52.0%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 41.9,5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.4,6.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 1.14 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。

実施例181
4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.5 g、2.1 mmol）、塩化亜鉛（0.859 g、6.3 mmol）とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-ケトン（0.488 g、4.2 mmol）を、メタノール（10 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.66 g、10.5 mmol）を加え終わった後、40℃に昇温しながら4時間撹拌した。反応液を室温に下げた後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に母液を濃縮してカラムを通過することによって、表題に示した化合物が淡黄色固体（0.401 g、収率56.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.6,6.3 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 9.6,3.4 Hz, 4H), 2.52 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (ddd, J = 13.4,9.7,4.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例182
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン

4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.3 g、0.89 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で1.5時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例183
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,21,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0966 g、収率31.2%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 25.2,19.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.0,6.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 6H), 2.15 (dd, J = 12.9,3.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。

実施例184
4-(エチル(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-(2-アミノエチル)-N-(2-メトキシエチル)アニリン（0.7 g、2.38 mmol）とアセトアルデヒド（0.157 g、3.57 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解して、室温下で10分間撹拌すると、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.748 g、11.9 mmol）を加えて、続いて室温下で一晩撹拌した。一晩後、反応液に水（20 mL）を加えて、酢酸エチル（40 mL×2）で抽出し、有機相を組み合わせて、それぞれ水（20 mL）と飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮してカラムを通過することによって、表題に示した化合物が無色グリース（0.233 g、収率30.4%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 9.1,3.2 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 9.0,3.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 14.7,6.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例185
4-(2-アミノエチル)-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アニリン

4-(エチル(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.209 g、0.648 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で1.5時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例186
N5-(4-(エチル(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0841 g、収率38.3%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (br, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 41.0,5.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.8,5.9 Hz, 3H), 6.68 (dd, J = 3.3,1.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (tt, J = 7.3,3.8 Hz, 6H), 3.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 14.9,7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例187
4-((1,1-ジオキソテトラヒドロ-1H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.5 g、2.1 mmol）、塩化亜鉛（0.859 g、6.3 mmol）とジヒドロ-2H-チオピラン-4(3H)-ケトン1,1-二酸化物（0.466 g、3.15 mmol）をメタノール（10 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.66 g、10.5 mmol）を加え終わった後、40℃に昇温しながら4時間撹拌した。反応液を室温に下げた後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に母液を濃縮してカラムを通過することによって、表題に示した化合物が淡白色固体（0.329 g、収率42.5%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (qd,J = 9.0,5.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 14.7,6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例188
4-((4-(2-アミノエチル)フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-二酸化物

4-((1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.329 g、0.893 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で2時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例189
4-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-二酸化物

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.1208 g、収率36.3%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 38.2,4.7 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.68 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H)。

実施例190
4-(メチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.135 g、4.8 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.257 g、20 mmol）とホルムアルデヒド（0.303 g、4 mmol、40% 水溶液）をメタノール（14 mL）に加えて、室温下で一晩撹拌後、反応液に水（30 mL）を加えて、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を組み合わせて、それぞれ水（20 mL）と飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮してカラムを通過することによって、表題に示した化合物が黄色なしのグリース（0.337 g、収率33.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.9,6.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。

実施例191
4-(2-アミノエチル)-N-メチルアニリン

4-(メチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（0.25 g、1 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解して、塩化水素（4 mL 4N、1,4-ジオキサンに溶解した）を加えて、室温下で2時間撹拌すると、余剰溶媒を濃縮によって除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例192
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(メチルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.0609 g、収率24.8%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 26.2,20.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 14.2,6.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。

実施例193
4-アミノフェネチルカルバミン酸ベンジル

4-アミノフェネチルカルバミン酸ベンジル（3 g、22 mmol）とトリエチルアミン（4.45 g、44 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解して、室温下で撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（3.4 g、20 mmol）をゆっくり滴下して約20分間後、滴下が終わったら、続いて室温下で一晩撹拌した。一晩後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄すると共に母液を濃縮してカラム（n-ヘキサン/酢酸エチル)を通過することによって、表題に示した化合物が淡黄色固体として1.46 g得られ、収率が21.4%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.43 - 7.25 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H)。

実施例194
4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1 g、3.7 mmol）、オキセタン-3-ホルムアルデヒド（0.35 g、4.07 mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.16 g、20 mmol）をメタノール（10 mL）に加えて、室温下で4時間撹拌した。反応液に水（30 mL）を加えて、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を組み合わせて、それぞれ水（20 mL）と飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮してカラムを通過することによって、表題に示した化合物が白色固体（0.527 g、収率41.8%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.44 - 7.19 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 7.6,6.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 18.5,13.7,6.0 Hz, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。

実施例195
4-(2-アミノエチル)-N-(オキセタン-3-イルメチル)アニリン

4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（0.3 g、0.88 mmol）とPd/C（10%、100 mg）をメタノール（7 mL）に加えて、撹拌を開始すると共に反応液を水素ガス雰囲気下で放置し、室温下で17時間撹拌すると、反応液を珪藻土を通してろ過後、母液を採取して濃縮することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例196
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルメチル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（0.1809 g、収率65.6%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 25.3,19.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 7.6,6.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 14.1,6.5 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 13.3,6.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H)。

実施例197
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エタノール

3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩（600 mg、4.17 mmol）をアセトニトリル（15 mL）溶媒に溶解して、Cs₂CO₃（2.7 g、8.34 mmol）と2-ブロモエタノール（626 mg、1.47 mmol）を順次に加えて、窒素の保護の下で70℃で一晩反応した。TLCから反応完了を示した。水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/メタノール=5：1]で分離することによって、目的化合物が無色油状液体（630 mg、100%収率）として得られた。

実施例198
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメタンスルホン酸塩

2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エタノール（627 mg、4.14 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解して、氷浴で0℃に下げた後、トリエチルアミン（1.2 g、11.8 mmol）とメタンスルホニルクロリドMsCl（711 mg、6.2 mmol）を順次に加えて、常温で1.5時間撹拌すると、TLC検出から原料反応完了を示した。まず、2N HCl水溶液で中和してジクロロメタンで抽出し、そして、水と飽和食塩水で洗浄し、有機相を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、目的化合物（黄色油状液体、600 mg、63%収率）が得られた。

実施例199
4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメタンスルホン酸塩（600 mg、2.61 mmol）をアセトニトリル（15 mL）溶媒に溶解して、Cs₂CO₃（1.7 g、5.2 mmol）と4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（350 mg、1.28 mmol）を順次に加えて、70℃で一晩反応した。TLCから反応完了を示した。水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：ヘキサン = 1：2]、目的化合物（無色油状液体、500 mg、52%収率）が得られた。

実施例200
2-(4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（280 mg、0.87 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン（4 mL）溶液を加えて、室温で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示した。余剰HClと1,4-ジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、そのまま次の合成に用いた。

実施例201
N5-(4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（70.4 mg、23%収率）として得られた。LCMS [M+1]⁺:471.20; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.05-8.22 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.43-3.44 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.80 (m, 6H), 2.19-2.24 (m, 2H)。

実施例202
4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（400 mg、3.58 mmol）をアセトニトリル（15 mL）溶媒に溶解して、Cs₂CO₃（2.3 g、7.0 mmol）と3-フルオロアゼチジン塩酸塩（300 mg、0.87 mmol）を順次に加えて、70℃で一晩撹拌しながら反応させた。TLCから反応完了を示した。水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離することによって、目的化合物が白色固体（140 mg、47%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.07 (d, 2H), 6.80-6.85 (m, 3H), 5.17-5.21 (m, 0.5H), 5.06-5.10 (m, 0.5H), 3.90 (t, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例203
2-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（140 mg、1.41 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン（4 mL）溶液を加えて、室温で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示した。HClと1,4-ジオキサンを除去することによって得られた粗生成物を、そのまま次の合成に用いた。

実施例204
N5-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,21,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が白色固体（53.3 mg、35%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 714-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.67 (dr, 1H), 5.17-5.21 (m, 0.5H), 5.06-5.10 (m, 0.5H), 3.90 (t, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 4H)。

実施例205
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.0 g、4.2 mmol）をDMF（30 mL）溶媒に溶解して、Cs₂CO₃（2.7 g、8.4 mmol）と2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩（1.6 g、6.3 mmol）を順次に加えて、110℃で一晩撹拌しながら反応させた。TLCから反応完了を示した。水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：ヘキサン= 1：5]、目的化合物（白色固体、425 mg、32%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.14 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 4.67-4.72 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例206
2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタミン

4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（276 mg、0.86 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン（4 mL）溶液を加えて、室温で5時間反応すると、TLCプレートから反応完了を示した。余剰HClと1,4-ジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって得られた粗生成物を、そのまま次の合成に用いた。

実施例207
N5-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

2-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エタミン（0.86 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解して、TEA（194 mg、1.91mmol）と2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（200 mg、0.71 mmol）を加えた。混合液は、室温下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCから反応完了を示した。反応液を真空濃縮することによって、粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が白色固体（105.9 mg、35%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.05-8.08 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.68-4.74 (m, 2H), 3.45-3.46 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H)。

実施例208
4-ヒドロキシフェネチル(メチル)カルバミン酸ベンジル

4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェノール塩酸塩（2.0 g、13.22 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）と水（10 mL）溶媒に溶解して、氷浴中で0℃になると、Na₂CO₃（4.2 g、39.6 mmol）とCbzCl（2.48 g、14.54 mmol）を順次に加えて、室温で一晩撹拌しながら反応させると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：ヘキサン = 1：5]、目的化合物（白色固体、1.1 g、29%）が得られた。

実施例209
4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル(メチル)カルバミン酸ベンジル

4-ヒドロキシフェネチル(メチル)カルバミン酸ベンジル（300 mg、1.05 mmol）をアセトニトリル（20 mL）溶媒に溶解して、炭酸セシウム（1.02 g、3.15 mmol）と2-(ピロリジン-1-イル)エチルメタンスルホン酸塩（304 mg、1.57 mmol）を順次に加えて、70℃に昇温しながら一晩反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：メタノール = 20：1]、目的化合物(白色固体、110 mg、35%収率）が得られた。

実施例210
N-メチル-2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル(メチル)カルバミン酸ベンジル（105 mg、0.27 mmol）をメタノール（10 mL）溶媒に溶解して、Pd/C（10%）を加えた後、水素ガスの保護の下で50℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示した。反応液を珪藻土でろ過し、また、ろ液を減圧濃縮することによって、目的生成物（無色グリース、61 mg、89%収率）が得られた。

実施例211
N5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-N5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（48.8 mg、50.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.69 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.12 (dr, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.04 (d, 3H), 2.81-2.82 (m, 6H), 1.77 (m, 4H)。

実施例212
(R)-4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル

4-(2-ブロモエトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（95 mg、0.25 mmol）をアセトニトリル（15 mL）溶媒に溶解して、炭酸セシウム（163 mg、0.50 mmol）と(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン塩酸塩（57 mg、0.50 mmol）を順次に加えて、70℃に昇温しながら一晩反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を入れてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：ヘキサン = 1：3]、目的化合物(白色固体、70 mg、68.6%）が得られた。

実施例213
(R)-1-(2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)エチル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン

4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸ベンジル（70 mg、0.17 mmol）をメタノール（20 mL）溶媒に溶解して、Pd/C（10%）を加えた後、H₂の保護の下で40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、反応液を珪藻土でろ過し、また、ろ液を減圧濃縮することによって、目的生成物（白色固体、61 mg、89%収率）が得られた。

実施例214
N5-((R)-4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色固体（30 mg、62.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03-8.24 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 2.65-2.90 (m, 9H), 2.42-2.58 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.63-1.64 (m, 1H)。

実施例215
4-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン（400 mg、1.27 mmol）をDMF（15 mL）溶媒に溶解して、炭酸セシウム（828 mg、2.54 mmol）、ヨウ化ナトリウムと4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（451 mg、1.91 mmol）を順次に加えて、110℃に昇温しながら2 h反応した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離することによって[酢酸エチル：ヘキサン = 1：1]、目的化合物（無色グリース、110 mg、18.6%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 6.88 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.33 (t, 1H), 3.49-3.54 (m, 18H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例216
4-(2-アミノエチル)-N-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-アニリン

4-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-エチルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（110 mg、0.24 mmol）を1,4ジオキサン（4 mL）に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン（4 mL）溶液を加えて、室温で一晩反応すると、TLCから反応完了を示した。HClと1,4-ジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、そのまま次の合成に用いた。

実施例217
N5-(4-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

実施例5のように反応を行うことによって、表題化合物が黄色油状液体（40 mg、30%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 5.31 (t, 1H), 3.49-3.55 (m, 16H), 3.37-3.42 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H)。

実施例218
4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-クロロ-N,N-ジエチルエタミン（344 mg、2 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（475 mg、2 mmol）と炭酸セシウム（1.30 g、4 mmol）をアセトン（10 mL）に溶解して、混合物を60℃で4時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。ろ過後、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物（黄色グリース、300 mg、44.58%収率）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.0,6.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 14.2,7.2 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。

実施例219
2-(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)-N,N-ジエチルエタミン

4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（300 mg、0.89 mmol）をDCM（5 mL）に溶解して、TFA（2 mL）を加えて、室温で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例220
N5-(4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（73.3 mg、18.89%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 39.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 0.97 (s, 6H); LC-MS (m/z): 437.31[M+H]⁺

実施例221
4-(3-モルホリノプロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

3-モルホリノプロパン酸（196 mg、1 mmol）、HATU（456 mg、1.20 mmol）とDIPEA（323 mg、5.88 mmol）をDCM（10 mL）に溶解して、室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（236 mg、1 mmol）を加えて、室温下で一晩撹拌した。TLCにより反応終点を監視した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色固体（185 mg、47.68%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.09 (dd, J = 14.2,6.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.47 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。

実施例222
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-3-モルホリノプロピオンアミド

4-(3-モルホリノプロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（180 mg、1.06 mmol）をMeOH（10 mL）に溶解して、20% HCl（2 mL）を加えて、室温で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた（アミド基は、一部が十分に加水分解されうることによって、十分に以下の反応に2種類の生成物が生成される要因になりうる）。

実施例223
N5-(4-アミノフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミンとN-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-モルホリノプロピオンアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物がN5-(4-アミノフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン（14.6 mg、9.24%収率）とN-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-モルホリノプロピオンアミド（72.1 mg、32.12%収率）として得られた。
N5-(4-アミノフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 26.1,20.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H); LC-MS (m/z): 337.15[M+H]⁺
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-モルホリノプロピオンアミド。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.46 (dd, J= 13.7,6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.45 (dd, J = 20.2,13.2 Hz, 6H); LC-MS (m/2z):239.75[M+H]⁺

実施例224
4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

3-(ピロリジン-1-イル)プロパン酸（143 mg、1 mmol）、T3P（1.27 g、2 mmol）、DIPEA（323 mg、2.5 mmol）と4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（236 mg、1 mmol）をDMF（10 mL）に溶解して、室温下で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色固体（300 mg、83.1%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.24 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 9.8,4.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.49 (d, J= 3.5 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 2.2 Hz, 9H)。

実施例225
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド

4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（300 mg、0.83 mmol）をMeOH（10 mL）に溶解して、20% HCl（2 mL）を加えて、室温で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例226
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（22.3 mg、5.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 7.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.57 (s, 4H), 1.71 (s, 4H)。

実施例227
4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸（172 mg、1 mmol）、HATU（456 mg、1.2 mmol）、DIPEA（323 mg、2.5 mmol）と4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（236 mg、1 mmol）をDCM（10 mL）に溶解して、室温下で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色固体（90 mg、23.0%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 13.1,6.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.1,6.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 24.9,17.1 Hz, 6H), 2.45 (dd, J = 15.8,8.8 Hz, 8H), 2.20 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 1.6 Hz, 9H)。

実施例228
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピオンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（83 mg、0.21 mmol）をMeOH（10 mL）に溶解して、20% HCl（1 mL）を加えて、室温で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例229
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（17.3 mg、16.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 128.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.45 (s, 5H), 2.22 (s, 2H); LC-MS (m/z): 491.27[M+H]⁺

実施例230
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エタノール（400 mg、2.42 mmol）とTEA（490 mg、4.84 mmol）をDCM（20 mL）に溶解して、MsCl（414 mg、3.63 mmol）を加えて、室温下で1時間撹拌後、TLCから反応完了を示した。水（50 mL）を加えてDCM（15 mL×3）で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら真空濃縮することによって、粗生成物が得られた。

実施例231
4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル(588 mg、2.42 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（530 g、1.94 mmol）と炭酸セシウム（2.36 g、4.08 mmol）を、アセトン（20 mL）に加えて、60℃で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。ろ過後、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（471 mg、50.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 9.8,7.1 Hz, 3H), 4.04 (dd, J = 9.3,3.3 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.1,6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 9.8,4.5 Hz, 6H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。

実施例232
2-(4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

室温下で、4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル-カルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.52 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例233
N5-(4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（72.1 mg、28.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (d, J = 122.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.3,1.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.7,6.9 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 2.61 (s, 4H), 1.95 (ddd, J = 19.8,13.9,5.6 Hz, 4H); LC-MS (m/z): 485.20[M+H]⁺

実施例234
2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノール

室温下で、3-フルオロピペリジン（1.0 g、7.16 mmol）と炭酸カリウム（4.95 g、35.8 mmol）を、MeCN（30 mL）に加えると共に、2-ブロモエタノール（2.68 g、21.49 mmol）を加えた。50℃で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（980 mg、93.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 10.3,5.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.9,5.6 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 15.7,8.1,4.1 Hz, 1H), 1.68 (tdd,J = 10.0,6.7,3.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 2H)。

実施例235
2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル

2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エタノール（500 mg、3.42 mmol）とTEA（692 mg、6.84 mmol）をDCM（20 mL）に溶解して、MsCl（585 mg、5.13 mmol）を加えた。室温下で1時間撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。水（50 mL）を加えてクエンチ反応を行い、また、DCM（15 mL×3）で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら真空濃縮することによって、粗生成物を得て、次の反応にそのまま用いた。

実施例236
4-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)メタンスルホン酸エチル（770 mg、3.42 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（742 mg、2.73 mmol）と炭酸セシウム（3.34 g、10.26 mmol）を、アセトン（20 mL）に加えて、50℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。ろ過後、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（360 mg、収率28.8％）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.61 (dt, J = 7.2,3.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.1,6.4 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 16.0,11.6 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 8.8,6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 11.0,7.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (d, J= 13.1 Hz, 9H)。

実施例237
2-(4-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)エタミン

4-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（360 mg、1 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例238
N5-(4-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,21,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（135.1 mg、29%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (d, J = 127.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.2,1.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.51 (s, 1H), 2.44 (dt, J = 11.0,7.3 Hz, 1H), 2.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 1.74 (dddd,J = 13.3,10.2,7.7,3.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H)。

実施例239
4-(1-メチルピペリジン-4-ホルムアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-メチルピペリジン-4-カルボン酸（500 mg、3.49 mmol）、HATU（1.59 g、4.18 mmol）とDIPEA（1.13 g、8.73 mmol）をDCM（20 mL）に溶解して、室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（825 mg、3.49 mmol）を加えて、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。TLCから反応完了を示した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が白色固体（170 mg、13.5%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (ddd, J = 15.5,7.8,4.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (ddd, J = 17.6,15.5,6.7 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H)。

実施例240
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド

4-(1-メチルピペリジン-4-ホルムアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（170 mg、0.47 mmol）をジオキサン（6 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（1.5 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例241
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（117.6 mg、53.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.79 (s, 1H), 8.28 (d, J = 151.1 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H)。

実施例242
4-メチル2-(2-フルオロエトキシ)ベンゼンスルホン酸エチル

オキソビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(ベンゼンスルホン酸4-メチル）（2.0 g、4.8 mmol）とTBAF（9.6 mL、9.6 mmol）をTHF（20 mL）に溶解して、80℃で2時間撹拌しながら反応した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色グリース（520 mg、41.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 5.1,3.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。

実施例243
4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(2-フルオロエトキシ)エチルベンゼンスルホン酸4-メチル（262 mg、1 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（217 g、0.8 mmol）と炭酸セシウム（977 mg、3 mmol）を、アセトン（10 mL）に加えて、50℃で4時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体（160 mg、46.6%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 13.4,7.0 Hz, 3H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.06 (dd, J= 5.4,3.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例244
2-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェニル)エタミン

室温下で、4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（160 mg、0.46 mmol）をジオキサン（8 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例245
N5-(4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（82.0 mg、41.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 27.6,22.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 31.2,8.8,4.3 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 13.4,6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。

実施例246
4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（7.01 g、30 mmol）と炭酸セシウム（19.5 g、60 mmol）を、DMF（100 mL）に加えながら撹拌して、1-ブロモ-2-メトキシエタン（2.92 mg、21 mmol）をDMF（30 mL）に溶解すると、反応液にゆっくり加えて、110℃で2時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、水（100 mL）で希釈し、EA（50 mL×3）で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥しながら真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（1.92 g、21.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 30.0,8.4 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 14.3,6.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例247
4-(2-アミノエチル)-N-(2-メトキシエチル)アニリン

室温下で、4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（1.92 g、6.5 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（10 mL）を加えた。室温で一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例248
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（1.19 g、46.5%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, J = 136.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 26.5,21.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 14.2,6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H); LC-MS (m/z): 395.3[M+H]⁺

実施例249
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-メチルエタミン（385 mg、2 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（473 mg、2 mmol）と炭酸カリウム（553 mg、4 mmol）を、DMF（10 mL）に加えて、110℃で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（67 mg、10.5%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 14.2,7.7 Hz, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 6H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。

実施例250
2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エタミン

4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（67 mg、0.21 mmol）をジオキサン（5 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（3 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCにより反応終点を監視した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例251
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（14.8 mg、16.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 34.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 38.5 Hz, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); LC-MS (m/z): 420.3[M+H]⁺

実施例252
4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-ブロモ-N,N-ジメチルエタミン（349 mg、1.5 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（709 mg、3 mmol）とDIPEA（39 mg、0.3 mmol）を、DMF（5 mL）に加えて、100℃で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（200 mg、43.4%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 14.7,6.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.37 (s, 10H)。

実施例253
N1-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン

4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.65 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（4 mL）を加えた。一晩撹拌すると、TLCから反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例254
N5-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（106.2 mg、40.2%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 26.0,20.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。

実施例255
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)酢酸メチル

4-フルオロピペリジン（279 mg、2 mmol）、2-ブロモ酢酸メチル（306 mg、2 mmol）と炭酸カリウム（829 mg、6 mmol）をMeCN（10 mL）に加えて、50℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（260 mg、74.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.66 (dtd,J = 48.9,7.1,3.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.61 (dd, J = 11.5,7.4 Hz, 2H), 2.43 (ddd, J = 11.2,7.4,3.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)。

実施例256
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)酢酸

2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)酢酸メチル（260 mg、1.48 mmol）とLiOH（178 mg、7.42 mmol）をメタノール（9 mL）と水（1 mL）の混合物に溶解して、室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例257
4-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)酢酸（239 mg、1.48 mmol）、HATU（619 mg、1.63 mmol）とDIPEA（524 mg、4.44 mmol）をDCM（10 mL）とDMF 10 mL）の混合液に溶解して、室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（350 mg、1.48 mmol）を加えて、反応液を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体（400 mg、71.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 34.1,9.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.9,6.5 Hz, 5H), 2.81 (d, J = 79.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.36 (s, 10H)。

実施例258
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド

室温下で、4-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（200 mg、0.53 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（3 mL）を加えた。室温で4 h撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例259
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（58.7 mg、23.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 149.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 3.4,0.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 13.4,6.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.81 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (ddd, J = 9.6,8.6,5.6 Hz, 2H)。

実施例260
4-(ジ(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-メトキシエタン（1.39 g、10 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（473 mg、2 mmol）、炭酸カリウム（1.1 g、8 mmol）とNaI（150 mg、1 mmol）を、DMF（15 mL）に加えて、120℃で2日間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（150 mg、4.3%収率）として得られた。

実施例261
4-(2-アミノエチル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アニリン

室温下で、4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（150 mg、0.43 mmol）をジオキサン（6 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温下で4 h撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例262
N5-(4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（16.9 mg、8.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J = 121.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 25.6,20.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 14.7,5.7 Hz, 3H), 6.69 - 6.60 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 7.0,4.0 Hz, 10H), 3.25 (s, 6H), 2.73 - 2.67 (m, 2H); LC-MS (m/z): 453.2[M+H]⁺

実施例263
4-(2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(ピロリジン-1-イル)酢酸（194 mg、1.5 mmol）、HATU（627 mg、1.65 mmol）とDIPEA（582 mg、4.5 mmol）をDCM（10 mL）に溶解して、室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（354 mg、1.5 mmol）を加えて、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体（220 mg、42.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9,6.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.1,3.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)。

実施例264
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド

室温下で、4-(2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（220 mg、0.63 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温で4 h撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例265
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（47.3 mg、16.8%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 148.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 13.1,6.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.74 (dt, J= 6.4,3.1 Hz, 4H)。

実施例266
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)酢酸メチル

4,4-ジフルオロピペリジン（315 mg、2 mmol）、2-ブロモ酢酸メチル（306 mg、2 mmol）と炭酸カリウム（829 mg、6 mmol）をMeCN（10 mL）に加えて、50℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（320 mg、82.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.94 (ddd, J = 14.1,13.0,5.8 Hz, 4H)。

実施例267
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)酢酸

2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)酢酸メチル（300 mg、1.55 mmol）とLiOH（186 mg、7.75 mmol）をMeOH（9 mL）とH₂O（1 mL）の混合物に溶解して、室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって得られた粗生成物を、次の反応にそのまま用いた。

実施例268
4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバゾール

2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)酢酸（277 mg、1.55 mmol）、HATU（648 mg、1.71 mmol）とDIPEA（601 mg、4.65 mmol）をDMF（10 mL）に溶解して0.5時間撹拌後、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（366 mg、1.55 mmol）を加えて、反応液を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体（70 mg、11.4%収率）として得られた。

実施例269
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド

室温下で、4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド)フェネチルカルバゾール（65 mg、0.16 mmol）をジオキサン（5 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温で一晩撹拌すると、TLCから反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例270
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（13.3 mg、16.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 148.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 13.1,6.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.74 (dt, J= 6.4,3.1 Hz, 4H)。

実施例271
4-(イソニコチンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

イソニコチン酸（246 mg、2 mmol）、HATU（837 mg、2.2 mmol）、DIPEA（775 mg、6 mmol）のDCM（10 mL）溶液を室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（378 mg、1.6 mmol）を加えて、反応液を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体（300 mg、43.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.5,1.5 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 4.5,1.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.9,6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。

実施例272
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)イソニコチンアミド

室温下で、4-(イソニコチンアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（300 mg、0.88 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（5 mL）を加えた。室温で4 h撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例273
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)イソニコチンアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（13.3 mg、3.4%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.28 (d, J = 145.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 3H), 7.70 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 43.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (s, 2H)。

実施例274
4-(2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(ピリジン-4-イル)酢酸（347 mg、2 mmol）、HATU（837 mg、2.2 mmol）、DIPEA（775 mg、6 mmol）とDCM（10 mL）の混合物を室温下で0.5時間撹拌した。次に、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（378 mg、1.6 mmol）を加えて、反応液を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体（400 mg、56.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

実施例275
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド

室温下で、4-(2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（198 mg、0.56 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温で一晩撹拌すると、TLCから、反応完了を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例276
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（9.7 mg、8.2%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。

実施例277
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド

該化合物は、実施例276の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 18.5,14.9 Hz, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。

実施例278
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)ニコチンアミド

該化合物は、実施例273の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 57.2 Hz, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.51 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H)。

実施例279
(R)-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール

3-(ブロモメチル)ピリジン（506 mg、2 mmol）、(R)-ピロリジン-3-イルメタノール（202 mg、2 mmol）とTEA（607 mg、6 mmol）をDCM（15 mL）に溶解して、室温で1.5時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例280
(R)-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホン酸メチル

(R)-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール（385 mg、2 mmol）をDCM（15 mL）に溶解して、室温下でMsCl（251 mg、2.2 mmol）を加えた。反応混合物を室温下で2時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られ、次の反応にそのまま用いられた。

実施例281
(R)-4-((1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル

(R)-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホン酸メチル（310 mg、1.15 mmol）、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（218 g、0.82 mmol）と炭酸セシウムの混合物（1.12 g、3.45 mmol）を、アセトン（10 mL）に加えて、50℃で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体（120 mg、25.4%収率）として得られた。

実施例282
(R)-2-(4-((1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)エタミン

室温下で、(R)-4-((1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル（100 mg、0.24 mmol）をジオキサン（4 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（2 mL）を加えた。室温で4 h撹拌しながら、TLCにより反応終点を監視した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例283
(S)-2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（37.4 mg、30.7%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 25.2,19.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6,4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.44 (s, 1H); LC-MS (m/z): 512.2[M+H]⁺

実施例284
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例283の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (dd, J= 7.7,4.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.2,1.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 11.6,6.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H); LC-MS (m/z): 486.2[M+H]⁺

実施例285
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (s, 1H), 8.34 (d, J = 125.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 3.67 (dt, J= 8.9,4.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 14.6,5.6 Hz, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.08 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 1.47 (ddd, J = 13.2,9.2,3.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H); LC-MS (m/z): 463.2[M+H]⁺

実施例286
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例204の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (t, J = 93.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 12H), 2.42 (s, 3H), 1.78 (s, 2H); LC-MS (m/z): 478.2[M+H]⁺

実施例287
N5-(4-(2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例204の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (dd, J = 83.8,36.3 Hz, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (dt, J = 7.6,5.8 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 3.3,1.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.81 - 2.75 (m, 2H); LC-MS (m/2z): 249.8[M+H]⁺

実施例288
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][11,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例254の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (d, J = 126.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 25.2,19.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.67 (dd, J= 19.8,12.6 Hz, 4H), 2.51 (s, 4H), 1.70 (s, 4H); LC-MS (m/z): 434.3[M+H]⁺

実施例289
N5-(4-(2,5,8,11-トリデカン-13-イルアミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][11,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例217の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 46.8,5.1 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 15.4,9.2 Hz, 12H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H); LC-MS (m/z): 527.3[M+H]⁺

実施例290
4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（669 mg、3 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（709 mg、3 mmol）と炭酸セシウム（2.9 g、9 mmol）を、DMF（20 mL）に加えて、110℃下で2時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。また、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色グリース（180 mg、15.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 12.6,4.8 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 9.4,6.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 2.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 4H), 1.41 (d, J= 15.5 Hz, 9H)。

実施例291
3-((4-(2-アミノエチル)フェニル)アミノ)プロパン-1-オール

室温下で、4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（240 mg、0.63 mmol）をジオキサン（6 mL）に溶解して、4N HClのジオキサン溶液（3 mL）を加えた。室温で一晩撹拌すると、TLCから反応終点を示した。減圧濃縮することによって得られた目的生成物を、精製を経ずに次の反応にそのまま用いた。

実施例292
3-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)プロパン-1-オール

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（36.9 mg、14.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 142.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0,5.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。

実施例293
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)エタノール

該化合物は、実施例292の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 130.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 26.7,21.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 13.9,6.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H)。

実施例294
5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン

0℃下で、CH₃ONa（31.49 g、583 mmol）とヒドラジンホルムイミドアミド（64.5 g、583 mmol）のMeOH（450 mL）溶液にメチルピリジンギ酸メチル（40 g、292 mmol）のMeOH（120 mL）溶液をゆっくり加えて、75℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮することによって粗生成物を得た。次に、150 mL H₂Oを加えると共に、36％塩酸でpHをpH = 5ように調整した。固体が多量析出し、ろ過されることによって、目的化合物が白色固体（21 g、55.3%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 - 8.48 (m, 1H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.41 (ddd, J= 7.2,4.8,1.4 Hz, 1H)。

実施例295
5-(メチルチオ)-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン（5.0 g、31 mmol）とシアノカルビミドジチオ酸ジメチル（4.5 g、31 mmol）の混合物を180℃で1 h撹拌した。TLCから、反応完了を示した。カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、表題化合物が白色固体（4.0 g、50.0%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.6,4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。

実施例296
5-メチルスルホニル-2-(1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

撹拌されている5-(メチルチオ)-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（4.0 g、15.4 mmol）のDCM（240 mL）溶液にm-CPBA（12.5 g、61.6 mmol）のDCM（120 mL）溶液を加えた。室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られた。次に、EtOH（80 mL）を加えて、混合物を室温下で1時間撹拌した。ろ過することによって、目的化合物が白色固体（4.36 g、92.2%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.6,4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); LC-MS (m/z): 308.1[M+H]⁺

実施例297
4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル

3-オキセタノン（216 mg、3.00 mol）、無水塩化亜鉛（818 mg、6.00 mmol）と4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（472 mg、2.00 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（628 mg、10.00 mmol）を加えた。室温下で15時間撹拌すると、反応液を濃縮乾固後ジクロロメタン（100 mL）に溶解する共に水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥しながら濃縮することによって、白色固体が380 mg得られ、収率が64.8%であった。¹HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.90 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.39 (d, 2H), 6.15 (d, 1H), 4.82 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例298
N-(4-(2-アミノエチル)フェニル)オキセタン-3-アミン

4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（120 mg、0.41 mol）を1,4-ジオキサン（3 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。35℃下で3時間撹拌すると、反応液を濃縮して乾燥させることによって、黄色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例299
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（50 mg、収率43.9%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.42 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 4.82 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.69 (t, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:393.2

実施例300
N5-[2-(4-(オキソエチル-3-アミノ)フェニル]エチル]-2-(1-オキシドピリジン-1-I-イル-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a](1,3,5)トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（54.6 mg、13.0%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 - 8.09 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 19.9,6.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 12.8,6.4 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H); LC-MS (m/z): 420.3[M+H]⁺

実施例301
N5-[2-[4-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル]エチル-2(1-オキシドピリジン-1-ヨード-2-イル)-[3]トリアゾール[1,5-a](1,3,5)トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が黄色固体（151.6 mg、36.0%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 6.90 (m, 2H), 6.55 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.41 (tt, J = 14.9,7.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.4,7.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H); LC-MS (m/z): 422.3[M+H]⁺

実施例302
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（361 mg、収率74.4%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (s, 1H), δ: 8.04-8.40 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (q, 1H), 7.47-7.54 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.02 (t, 2H)。

実施例303
N-(2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]アジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)エチル)アセトアミド

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J = 127.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 26.9,21.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (dd, J= 12.5,6.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.81 (s, 3H); LC-MS (m/z): 422.2[M+H]⁺

実施例304
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-フェノキシフェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例42のように行われることによって、生成物が白色固体（420 mg、収率67.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.84 (t, 2H)。

実施例305
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例42のように行われることによって、生成物が白色固体（143 mg、収率17.0%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.89 (t, 2H)。

実施例306
N5-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7ジアミン

該反応手順は、実施例42のように行われることによって、生成物が白色固体（81 mg、収率14.3%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.23 (s, 6H)。

実施例307
N5-(4-(ジメチルアミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例42のように行われることによって、生成物が白色固体（90 mg、収率24.7%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (q, 3H), 6.67 (q, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.72 (t, 2H)。

実施例308
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例9の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.68 (q, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.48 (m, 4H); LCMS m/z [M+H]⁺:532.3

実施例309
(R)-N5-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例9の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.78 (m, 7H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H); LCMS m/z [M+H]⁺:453.2

実施例310
N5-(4-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例9の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.68 (q, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:467.2

実施例311
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (q, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 2H)。

実施例312
(S)-N5-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例9の方法と同じく調製された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.78 (m, 7H), 2.37 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。

実施例313
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-3-(アゼチジン-1-イル)プロパンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.11 (t, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.93 (t, 2H)。

実施例314
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,21,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例74の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.45 (q, 4H), 2.79 (t, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:464.1

実施例315
4-モルホリノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（464 mg、2.00 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（473 mg、2.00 mol）と炭酸カリウム（0.83 g、6.00 mmol）を、アセトニトリル（25 mL）に加えた。80℃に加熱後、15時間撹拌すると、反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体（0.23 g、収率37.5%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.58 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。

実施例316
2-(4-モルホリノ)エタミン

4-モルホリノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（220 mg、0.70 mmol）を1,4-ジオキサン（3 mL）に溶解して、4MのHClの1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。35℃下で3時間撹拌すると、反応液を濃縮して乾燥させることによって、無色グリースを得て、次の反応をそのまま行った。

実施例317
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体として120 mg得られ、収率37.1%であった。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.04 (t, 4H), 2.74 (t, 2H)。

実施例318
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.51 (d, 2H), 5.21 (t, 1H), 3.58 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.39 (s, 4H)。

実施例319
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロパンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.11 (t, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 1.93 (m, 4H); LCMS m/z [M+H]⁺:512.2

実施例320
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-アミノ)エチル)-フェニル)-2-モルホリノアセトアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.63 (t, 4H), 3.47 (q, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.49 (m, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:464.2

実施例321
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (m, 6H), 2.27 (s, 3H); LCMS m/z [M+H]⁺:477.2

実施例322
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.72 (m, 4H); LCMS m/z [M+H]⁺:494.2

実施例323
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)ピコリンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.07 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.85 (q, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:442.1

実施例324
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)ネオバレラミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.25 (s, 9H); LCMS m/z [M+H]⁺:421.2

実施例325
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (q, 1H), 5.12 (t, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 1.13 (s, 6H); LCMS m/z [M+H]⁺:437.2

実施例326
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.34 (s, 6H); LCMS m/z [M+H]⁺:423.2

実施例327
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例217の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.53 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.53 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (q, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:483.2

実施例328
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例299の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.52 (d, 2H), 5.14 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (q, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.09 (d, 3H)。LCMS m/z [M+H]⁺:409.2

実施例329
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(イソプロピルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例299の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.52 (d, 2H), 5.14 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.09 (d, 6H); LCMS m/z [M+H]⁺:379.2

実施例330
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(プロピルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例299の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.00 (t, 3H); LCMS m/z [M+H]⁺:379.2

実施例331
N5-(4-((2-エトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.40 (t, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.18 (t, 3H); LCMS m/z [M+H]⁺:409.2

実施例332
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((3-メトキシプロピル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン5,7-ジアミン

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（60 mg、収率43.3%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.38 (t, 1H), 3.41 (q, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.75 (t, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:409.2

実施例333
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.68 (q, 1H), 6.56 (d, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.68 (t, 2H); LCMS m/z [M+H]⁺:463.2

実施例334
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例299の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.68 (d, 3H), 6.04 (t, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.70 (t, 2H)。LCMS m/z [M+H]⁺:419.2

実施例335
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (d, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.66 (t, 2H)。LCMS m/z [M+H]⁺:428.2

実施例336
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][11,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

4-(2-アミノエチル)-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)アニリン（142 mg、0.59 mmol）と2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（132 mg、0.47 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解して、PH=8に調節するようにトリエチルアミンを滴下した。室温下で15時間撹拌すると、固体をろ過して乾燥させることによって、生成物が黄色固体（110 mg、収率53.1%）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (d, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dt, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.54 (d, 2H), 5.51 (t, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.69 (t, 2H)。

実施例337
5-(メチルスルホニル)-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

表題化合物は、実施例4の表題化合物の合成方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 3.38 (s, 3H)。

実施例338
N5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

表題化合物は、実施例248の表題化合物合成方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 - 8.12 (m, 4H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 21.4、15.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H)。

実施例339
N5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチル)-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

表題化合物は、実施例299の表題化合物合成方法と同じく調製された。LC-MS m/z[M+H]⁺:403; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 - 8.11 (m, 4H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 20.3, 14.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H)。

実施例340
2-(3-フルオロフェニル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン

表題化合物は、実施例4の表題化合物合成方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.43 (dt, 1H), 3.38 (s, 3H)。

実施例341
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾール[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例299の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (dt, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 4.82 (t, 2H), 4.49 (q, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.70 (t, 2H); LCMS m/z [M/2+H]⁺:421.3

実施例342
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7ジアミン

該化合物は、実施例248の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.35 (t, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (q, 2H), 2.70 (t, 2H)。

実施例343
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)アセトアミド

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 40.7,5.1 Hz, 3H), 6.72 - 6.55 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS (m/z): 422.3[M+H]⁺

実施例344
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)アセトアミド

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (d, J = 131.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 29.7, 24.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H); LC-MS (m/z): 394.3[M+H]⁺

実施例345
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)-N-メチルアセトアミド

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (d, J = 130.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (d, J = 4.7 Hz, 3H); LC-MS (m/z): 408.3[M+H]⁺

実施例346
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)アセトニトリル

該化合物は、実施例165の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J = 127.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 31.1, 25.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.8,6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H); LC-MS (m/z): 376.3[M+H]⁺

実施例347
N5-(4-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イルアミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン

該化合物は、実施例174の方法に類似して調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.18-8.47 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.67 (dr, 1H), 6.66 (d, 2H), 5.19 (d, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 6H), 3.25 (s, 6H), 2.64-2.69 (m, 2H)。
前述の実施例は、本発明をより良く釈明するためのものであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。実際に、本発明は、さらに、前述の実施例全ての置換、補正および等価の態様を含む。本発明が、これらの実施例の範囲に限定されないことは理解しべきである。

A2A受容体拮抗薬の生物活性
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、拮抗活性がcAMP産生量を測る機能テストで測定される。該方法は、A2AR発現HEK293細胞（hADORA2A-HEK293）におけるNECA刺激cAMP産生およびA2A受容体拮抗薬によるその阻害効果を含む。すべての細胞は、ともに5％CO₂且つ37℃の条件で培養を行う完全培地が採用される。細胞をパンクレアチンで消化後、200gで5分間遠心分離して細胞を採取した。また、新鮮な完全培地で、細胞を再懸濁後、トリパンブルー色素排除法によって細胞生存率をカウントしたところ、細胞生存率が95%より大きい場合だけ、その次のcAMP産生計測試験を行うことができる。細胞を、HEPES（5 mM）、BSA安定剤（0.1％）および20Rolipram（10μM）を含有するHank's緩衝液で希釈後、384ウエルの白色不透明プレート（〜500細胞/ウエル、10μl/ウエル）に加えて、室温下で適切な濃度（11つの濃度）の試験化合物と20分間飼育した。その後、A2A受容体作動薬NECA（最終濃度= EC₈₀、該数値がやや早めに行った同一試験で測定された）をサンプルに添加して、再び37℃下で30分間飼育した。最後、Eu-cAMPトレーサーとUlight-anti-cAMPを加えて、665 nmにおけるTR-FRETと615 nmにおける蛍光放射の比率を計測することによって、cAMPの産生量を特定する。下式により阻害率（％）を算出し、log換算後の濃度-阻害（％）カーブからIC₅₀値を算出する。

本発明の代表的トリアゾロトリアジン誘導体の拮抗活性が表（2）で表される。

該反応手順は、実施例5のように行われることによって、生成物が白色固体（36.9 mg、14.9%収率）として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.28 (d, J = 142.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0,5.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.03 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。

実施例315
4-モルホリノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル

1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（464 mg、2.00 mmol）、4-アミノフェネチルカルバミン酸tert-ブチル（473 mg、2.00 mol）と炭酸カリウム（0.83 g、6.00 mmol）を、アセトニトリル（25 mL）に加えた。80℃に加熱後、15時間撹拌すると、反応液をろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体（0.23 g、収率37.5%）が得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.58 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。

該化合物は、実施例278の方法と同じく調製された。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.05-8.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.25 (s, 9H); LCMS m/z [M+H]⁺:421.2

Claims

式（1）：

式中、
Rが、水素またはメチルであり；
Ar₁が、置換基を任意選択で持つフリル、置換基を任意選択で持つフェニル、または置換基を任意選択で持つピリジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲンまたはオキソに置換され；
Ar₂が、置換基を任意選択で持つフェニル、置換基を任意選択で持つピリジニル、または置換基を任意選択で持つピリミジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはメトキシに置換され；
Xが、酸素または窒素であり；且つ
YおよびZが、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つC_1-3アルキル、置換基を任意選択で持つC_1-5シクロアルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つC_1-3アルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つC_1-5シクロアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキルカルボニル、置換基を任意選択で持つアリールカルボニル、または置換基を任意選択で持つヘテロアリールカルボニルであり；任意の前記置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはC_1-3アルキルポリオキシエチレン基に置換され；または、YおよびZが、置換基を任意選択で持つ5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するように連結され；任意の前記置換基を任意選択で持つ環が、ハロゲン、オキソ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロエトキシに置換され；もしくは、YまたはZが存在しない、
である化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
Rが、水素であり；
Ar₁が、2-フリルであり；
Ar₂が、置換基を任意選択で持つフェニルであり；任意の前記置換基を任意選択で持つフェニルが、ハロゲンに置換され；
Xが、酸素または窒素であり；且つ
YおよびZが、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つC_2-3アルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルアルキルであり；任意の前記任意選択で置換される基が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、またはC_1-2アルキルポリオキシエチレン基に置換され；またはYおよびZが、モルホリニル環を形成するように連結され；もしくは、YまたはZが存在しない、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
Rが、水素であり；
Ar₁が、2-フリルであり；
Ar₂が、フェニルであり；
Xが、窒素であり；且つ
YおよびZが、それぞれ独立して水素、置換基を任意選択で持つエチルまたは置換基を任意選択で持つオキセタニルであり；任意の前記置換基を任意選択で持つ基が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換され；または、YおよびZが、モルホリニル環を形成するように連結される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-モルホリノプロパンアミド；
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-2-モルホリノプロパンアミド；
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)ネオバレラミド；
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド；
N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリミジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]-トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
(R)-N5-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
(S)-N5-(4-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルメチル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(エチル(2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-((2-エトキシエチル)アミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((3-メトキシプロピル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-((4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-フェニル)アミノ)アセトニトリル；
N5-(4-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イルアミノ)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；および
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミンの群から選ばれる、
化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。