JP2021535190A - Ｒｉｐ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用 - Google Patents

Ｒｉｐ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用に関し、特に一般式Ｉで示される化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物、当該化合物を含む医薬組成物及びその製薬使用に関する。本発明の化合物によれば、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介する疾患又は病症の治療に特に有効である。

Description

本発明は、複素環状アミド化合物及びその使用に関し、具体的に、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用に関する。
受容体共役タンパク質１（ＲＩＰ１）キナーゼは、最初にＲＩＰと呼ばれ、自然免疫シグナル伝達に関するＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、タンパク質のＲＨＩＭドメインを含み、Ｎ末端キナーゼドメインとＣ末端デスドメインを有する。ＲＩＰ１デスドメインは、ＦａｓとＴＮＦＲ−１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１とＴＲＡＩＬ−Ｒ２とＴＲＡＤＤを含む、その他のデスドメインを含むタンパク質との相互作用を媒介する一方、ＲＨＩＭドメインは、ＴＲＩＦ、ＤＡＩとＲＩＰ３のような、その他のＲＨＩＭドメインを含むタンパク質との結合に非常に重要であり、そしてこれらの相互作用により、その様々な作用を実現している。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の中心的な調節因子であり、それらの関与により媒介する生存促進とプログラム細胞死経路の両方について、以下に詳しく説明する。
細胞シグナル伝達におけるＲＩＰ１の作用は、すでに異なる条件で評価されたが、死亡受容体であるＴＮＦＲ１の下流でのシグナルの媒介により、最もよく理解される。ＴＮＦによりＴＮＦＳ結合を実現し、オリゴマー化反応を引き起こし、線形Ｋ６３連結のポリユビキチン化されたＲＩＰ１、ＴＲＡＦ２／５、ＴＲＡＤＤとｃＩＰＡｓを含む複数種のタンパク質を受容体の細胞質尾部に募集する。ＲＩＰ１に依存するこのような複合体を骨格タンパク質（即、非キナーゼ依存性）は、複合体１と呼ばれ、ＮＦ−κＢとＭＡＰキナーゼ経路を活性化することにより、生存促進シグナル伝達にプラットフォームを提供する。また、ＲＩＰ１の脱ユビキチンを促進する条件で、ＴＮＦとその受容体とを結合し（例えば、Ａ２０とＣＹＬＤタンパク質又はｃＩＡＰ抑制により）、受容体内化と複合体ＩＩ又はＤＩＳＣ（死亡誘導シグナル複合体）の形成に繋がる。ＤＩＳＣ（ＲＩＰ１、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤとカスパーゼ８を含む）の形成は、カスパーゼ８の活性化を引き起こし、さらに非ＲＩＰ１キナーゼ依存的にプログラム的なアポトーシス細胞死を開始する。細胞アポトーシスは、主に静止的な細胞死であり、発達や細胞体内の定常状態等の通常の過程に関与している。
ＤＩＳＣが形成し、ＲＩＰ３が発現するが、細胞アポトーシスが抑制される条件（例えば、ＦＡＤＤ／カスパーゼ８欠失、カスパーゼ抑制、又はウィルス感染）であれば、第３種類のＲＩＰ１キナーゼ依存性が存在する可能性がある。現在、ＲＩＰ３は、この複合体に入り、ＲＩＰ１によりリン酸化を実現し、ｍＬＫＬとＰＧＡＭ５の活性化によりカスパーゼに依存しないプログラム的な壊死細胞アポトーシスを開始することができる。細胞アポトーシスの逆として、プログラム的な壊死（非プログラム的な、受動的な壊死と混同しないように）は、細胞からダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を放出することに繋がる。これらのＤＡＭＰは、周囲の細胞と組織に一種の「ダメージシグナル」を提供することができ、インフラマソームの活性化、サイトカインの生成と細胞募集反応を含む、炎症誘発性反応を誘発する可能性がある。
ＲＩＰ３遺伝子ノックアウトマウス（その中、ＲＩＰ１により媒介するプログラム的な壊死が完全に遮断される）とＮｅｃｒｏｔａｔｉｎ−１（経口生物利用度の低いＲＩＰ１キナーゼ活性のツール阻害剤）を使用することにより、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介するプログラム的な細胞死の調節異常は、様々な炎症に関与していることがすでに証明された。ＲＩＰ３ノックアウトマウスにより、炎症性腸疾患（包括潰瘍性大腸炎とクローン病）、網膜剥離誘導型感光性細胞壊死、色素性網膜炎、蛙皮素誘導型急性膵炎と敗血症／全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に対して、保護作用を示した。Ｎｅｃｒｏｔａｔｉｎ−１は、虚血性脳損傷、網膜虚血／再灌流損傷、ハンチントン病、腎虚血再灌流損傷、シスプラチン誘導型腎損傷と創傷性脳損傷を効果的に寛解することを示した。少なくとも一部がＲＩＰ１依存性細胞アポトーシス、壊死、又はサイトカインの生成により調節されるその他の疾患又は病症は、血液や実体臓器悪性腫瘍、細菌感染とウィルス感染、及びゴシェ病等を含む。
ＲＩＰ１依存性細胞壊死を阻断することができ、それによりＤＡＭＰ、細胞死及び／又は炎症に関連する疾患又は事件に治療効果を提供することができる、効果的な選択的な小分子のＲＩＰ１キナーゼ活性阻害剤が、依然として求められている。
一態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物を提供する。
Figure 2021535190
［その中：
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
Figure 2021535190
ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙが、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基（即ち、ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２）であり；
環Ａが、ベンゼン環、５−６員ヘテロアリール環、５−６員非芳香性複素環、又は
Figure 2021535190
であり、連結するカルボニル基部分とＬ１が、それぞれ環Ａのメタ位に連結し；
ＲＡが、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ３−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、又は
Figure 2021535190
であり、その中
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
環Ｂが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、又は５−６員非芳香性複素環状基であり；前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、又は５−６員非芳香性複素環状基が、それぞれ独立して、無置換、又はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基とＣ１−Ｃ４アルキル基Ｃ（Ｏ）−からなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、又はＣＨ３であり；
環Ｍが、独立して、Ｃ６−Ｃ１０芳香族環、又は５−１０員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１が、１−３つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルコキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＳＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、Ｍａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＳＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｍａ、−ＯＭａ、−ＳＭａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｍａであり；
Ｒａが、出現するたびに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は、１又は２つのアミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣＮで置換され；
Ｍａが、出現するたびに、それぞれ独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
ｎ１が、出現するたびに、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は１−４つのＭｄで置換され；
Ｍｄが、出現するたびに、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−ＣＮ、ＮＯ２、ＳＣＦ３、オキソ基、−ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｍｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｆＭｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員単環式複素環、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員単環式ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−ＮＭｆＭｇ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｍｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＭｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＣ（Ｏ）Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＣ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
Ｍｅ、Ｍｆ、ＭｇとＭｈが、出現するたびに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）からなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
或いは、２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成し；
より具体的に、同じ炭素原子にある２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成して、スピロ環構造を形成してもよく；
隣接する炭素原子にある２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成して、縮合環構造を形成してもよく；
メタ位の炭素原子にある２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成して、架橋環構造を形成してもよい。］
好ましくは、前記一般式Ｉの化合物が、式Ｉａ又はＩｂで示される化合物である。
Figure 2021535190
［Ｚ１が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；
Ｚ２が、Ｎであり、又はＣＲ１であり；
Ｚ３が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３が同時にＮであってはならなく；
Ｚ４が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
Ｚ５が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
Ａ、Ｌ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２が、存在する場合、以上に記載の一般式Ｉにおける定義と同一である。］
好ましくは、前記一般式Ｉの化合物が、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、又はＩｆで示される化合物である。
Figure 2021535190
［Ｚ１が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；
Ｚ２が、Ｎであり、又はＣＲ１であり；
Ｚ３が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；且つＺ１、Ｚ２、Ｚ３が同時にＮであってはならなく；
Ｚ４が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
Ｚ５が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
Ａ１が、Ｃであり；Ａ４が、Ｃ又はＮであり；
かつ、Ａ２、Ａ３、とＡ５が、それぞれ独立して、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、ＮとＮＲＡからなる群より選ばれて、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基環部分を形成し、その中、一つ以下のＲＡが水素でなく；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、それぞれ独立して、ＣＲＡであり、その中、一つ以下のＲＡが水素でなく；
或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎであり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎ＋−Ｏ−であり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
Ｌ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２が、存在する場合、以上に記載の一般式Ｉにおける定義と同一である。
Ａ６からＡ９における前記Ｎ＋−Ｏ−とは、Ｎと環原子がオニウムカチオンとなって、Ｏ−イオンと結合することを意味する。］
好ましくは、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｇ、又はＩｈで示される化合物である。
Figure 2021535190
［Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり；
Ａ１が、Ｃであり；Ａ４が、Ｃ又はＮであり；
かつ、Ａ２、Ａ３、とＡ５が、それぞれ独立して、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、ＮとＮＲＡからなる群より選ばれて、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基環部分を形成し、その中、一つ以下のＲＡが水素でなく；
Ｌ１、Ｒ、ＲＡが、存在する場合、以上に記載の一般式Ｉにおける定義と同一である。］
好ましくは、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｉ、又はＩｊで示される化合物である。
Figure 2021535190
［Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、それぞれ独立して、ＣＲＡであり、その中、一つ以下のＲＡが水素でなく；
或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎであり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎ＋−Ｏ−であり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
Ｌ１、Ｒ、ＲＡが、存在する場合、以上に記載の一般式Ｉにおける定義と同一であり；
Ａ６からＡ９における前記Ｎ＋−Ｏ−とは、Ｎと環原子がオニウムカチオンとなって、Ｏ−イオンと結合することを意味する。］
好ましくは、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｋ、又はＩｌで示される化合物 である。
Figure 2021535190
［Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒが、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
Figure 2021535190
であり、それらが、それぞれ独立して、無置換、又は１つのＦ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基で置換される。］
好ましくは、前記一般式Ｉで示される化合物が、式Ｉｍ、又はＩｎで示される化合物である。
Figure 2021535190
［Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−７員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−７員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は１−４つのＭｄで置換され；
Ｍｄが、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリフルオロメチル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＨ、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−６員非芳香性複素環状基からなる群より選ばれ；その中、前記のＣ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−６員非芳香性複素環状基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
或いは、２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成する。］
好ましくは、前記一般式Ｉで示される化合物が、以下のような化合物からなる群より選ばれる。
Figure 2021535190
Figure 2021535190
Figure 2021535190
Figure 2021535190
Figure 2021535190
Figure 2021535190
好ましくは、前記同位体標識化合物は、例えば、重水素置換される化合物である。同位体標識化合物は、例えば、代謝検査等の点の応用に用いることができる。
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明による一般式（Ｉ）化合物、その薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物からなる群より選ばれる１又は複数種と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明における化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介する疾患又は病症の治療に特に有効である。このようなＲＩＰ１により媒介する疾患又は病症は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介する疾患又は病症であるため、ＲＩＰ１キナーゼの阻害は、これらの疾患又は病症の治療に有利である。特に、本発明化合物は、少なくとも一部的にプログラム的な壊死により調節される可能性がある疾患／病症を治療するために用いられ、とりわけ炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、骨関節炎、非アルコール性脂肪肝性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆疾患、原発性硬発性胆管炎、腎炎、乳糜潟、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、実体臓器の虚血再灌流損傷、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管事故、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェグナー肉芽腫、肺結節病、ベーチェット病、インターロイキン−Ｉ変換酵素関連の発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連の周期性症候群と歯周炎を治療するために用いられることができる。
本発明による別の態様では、以下のスキームからなる群より選ばれる１つである、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
スキーム１：
Figure 2021535190
Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でアリール基ハロゲン化物（式Ｉａ−１、その中、ハロゲンが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）を処理し、（式Ｉ）化合物を製造する。一般的に、カップリング反応は、金属触媒（金属パラジウム触媒と金属銅触媒との共同作用を含むが、これらに限定しない。）と塩基の存在で、かつ、適切な溶媒において加温温度で（例えば、約８０℃−１５０℃）で実現される。反応は、マイクロ波照射により促進することができる。前記金属パラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー、［１，１´−ビス（二フェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含むが、これらに限定しない。前記金属銅触媒は、ヨウ化第一銅を含むが、これらに限定しない。使用可能な適切な塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含むが、これらに限定しない。適切な溶媒の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンを含む。
スキーム２：
Figure 2021535190
Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でアリール基ハロゲン化物（式Ｉｂ−１、その中、ハロゲンが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を処理し、カップリングして中間体（式Ｉｂ−２）を得た後、続いて酸性条件でＢｏｃ保護を除去して遊離アミン（式Ｉｂ−３）を得ることができる。さらに、アミド縮合試薬を使用し、生成された遊離アミン（式Ｉｂ−３）と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、目的の生成物（式Ｉ）を得る。
スキーム３：
Figure 2021535190
塩基でＢｏｃ−Ｌ−セリンと適切な置換される１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと反応させ、Ｉ−１を得て、続いてニトロ基をアミンＩ−２に還元し（還元条件は、例えば、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨであるが、これらに限定しない）、そして縮合試薬を使用して分子内縮合を行い、（式Ｉ−３）中間体を得て（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−４を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンと適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−５）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−５を処理して、最終生成物Ｉ−６を得る。
スキーム４：
Figure 2021535190
或いは、スキーム３と同じような工程に従って、Ｉ−３化合物を製造し、式Ｉ−３化合物をメチル化してＩ−７を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−８を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−８と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−９）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−９を処理して、最終生成物Ｉ−１０を得る。
スキーム５：
Figure 2021535190
スキーム４と同じような工程に従って、Ｉ−７化合物を製造し、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−７を処理して、中間体式Ｉ−１１を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−１２を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−１２と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、最終生成物（式Ｉ−１０）を得る。
スキーム６：
Figure 2021535190
塩基でＢｏｃ−Ｌ−システインと適切な置換される１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとを反応させて、Ｉ−１３を得て、続いてニトロ基をアミンＩ−１４に還元し（還元条件は、例えば、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨであるが、これらに限定しない。）、そして縮合試薬を使用して分子内縮合を行い、中間体式Ｉ−１５を得て（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−１６を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−１６と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−１７）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−１７を処理して、最終生成物Ｉ−１８を得る。
スキーム７：
Figure 2021535190
スキーム６と同じような工程に従って、Ｉ−１５化合物を製造し、式Ｉ−１５化合物をメチル化して、Ｉ−１９を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−２０を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−２０と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−２１）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−２１を処理して、最終生成物Ｉ−２２を得る。
スキーム８：
Figure 2021535190
スキーム７と同じような工程に従って、Ｉ−１９化合物を製造し、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−１９を処理して、中間体式Ｉ−２３を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−２４を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−２４と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、最終生成物（式Ｉ−２２）を得る。
スキーム９：
Figure 2021535190
塩基で３−アミノアラニンと適切な置換される１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとを反応させて、Ｉ−２５を得て、続いてニトロ基をアミンＩ−２６に還元し（還元条件は、例えば、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨであるが、これらに限定しない。）、そして縮合試薬を使用して分子内縮合を行い、中間体式Ｉ−２７を得て（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−２８を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−２８と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−２９）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−２９を処理して、最終生成物Ｉ−３０を得る。
スキーム１０：
Figure 2021535190
スキーム９と同じような工程に従って、Ｉ−２７化合物を製造し、式Ｉ−２７化合物をメチル化して、Ｉ−３１を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−３２を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−３２と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−３３）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−３３を処理して、最終生成物Ｉ−３４を得る。
スキーム１１：
Figure 2021535190
スキーム１０と同じような工程に従って、Ｉ−３１化合物を製造し、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−３１を処理して、中間体式Ｉ−３５を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−３６を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−３６と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、最終生成物（式Ｉ−３４）を得る。
スキーム１２：
Figure 2021535190
アジ化ナトリウムとの酸により媒介するｓｃｈｍｉｄｔ反応により、又はＮＨ２ＯＨとの反応後に形成されたケトオキシムのＢｅｃｋｍａｎｎ転位反応により、適切な置換されるテトラロンを適切な置換される１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（式Ｉ−３７）に変換することができる。その後、トリメチルヨードニウムシランにより媒介するヨウ化反応により、Ｉ−３７をα−ヨードベンゼンラクタム（式Ｉ−３８）に変換し、続いてアジ化ナトリウムでα−アジドベンゼンラクタムに変換し、引き続きトリフェニルホスフィンでｓｔａｕｄｉｎｇｅ還元を行い、α−アミノベンゼンラクタム（式Ｉ−３９）を生成し、キラル分割により肝要中間体（式Ｉ−４０）を得て、その後、アミド縮合試薬を使用しと適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−４１）を得ることができる。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−４１を処理して、最終生成物Ｉ−４２を得る。
スキーム１３：
Figure 2021535190
スキーム１２と同じような工程に従って、Ｉ−３９化合物を製造し、中間体α−アミノベンゼンラクタム（式Ｉ−３９）をＢｏｃで保護した後、さらにキラル分割して、中間体（式Ｉ−４３）を得る。式Ｉ−４３化合物をメチル化して、Ｉ−４４を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−４５を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−４５と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−４６）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−４６を処理して、最終生成物Ｉ−４７を得る。
スキーム１４：
Figure 2021535190
スキーム１２と同じような工程に従って、Ｉ−４０化合物を製造し、中間体（式Ｉ−４０）とＢｏｃ酸無水物との反応により、中間体（式Ｉ−４３）を得る。その後、さらにスキーム１３における工程で、最終生成物Ｉ−４７を製造した。
スキーム１５：
Figure 2021535190
スキーム１３又は１４と同じような工程に従って、Ｉ−４４化合物を製造し、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−４４を処理して、中間体式Ｉ−４８を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−４９を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−４９と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、最終生成物（式Ｉ−４７）を得る。
スキーム１６：
Figure 2021535190
塩基でＢｏｃ−Ｌ−システインと適切な置換される３−ブロモ−２−ニトロチオフェンとを反応させて、Ｉ−５０を得て、続いてニトロ基をアミンＩ−５１に還元し（還元条件は、例えば、Ｐｄ／Ｃ／ＴＨＦ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＨであるが、これらに限定しない）、そして縮合試薬を使用して分子内縮合を行い、中間体式Ｉ−５２を得て（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、引き続きＮＩＳと反応して、中間体式Ｉ−５３を得る。引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−５４を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−５４と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−５５）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−５５を処理して、最終生成物Ｉ−５６を得る。
スキーム１７：
Figure 2021535190
スキーム１６と同じような工程に従って、Ｉ−５２化合物を製造し、式Ｉ−５２化合物をメチル化して、Ｉ−５７を得て、引き続きＮＩＳと反応して、中間体式Ｉ−５８を得る。続いて酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−５９を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−５９と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、中間体（式Ｉ−６０）を得る。最後に、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−６０を処理して、最終生成物Ｉ−６１を得る。
スキーム１８：
Figure 2021535190
スキーム１７と同じような工程に従って、Ｉ−５８化合物を製造し、Ｒ基含有アルキニル基化合物（式ＩＩ）でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件でＩ−５８を処理して、中間体式Ｉ−６２を得て、引き続き酸性条件で（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌであるが、これらに限定しない。）Ｂｏｃ保護を除去して、遊離アミンＩ−６３を得る。さらに、アミド縮合試薬を使用し（縮合試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＢＯＰであるが、これらに限定しない。）、生成された遊離アミンＩ−６３と適切な酸（式ＩＩＩ）とを縮合し、最終生成物（式Ｉ−６１）を得る。
各独立工程の最適な反応条件と反応時間は、使用する特定の反応物とすべての反応物に存在する置換基によって変化することができる。特に規定がない限り、溶媒、温度及びその他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は合成実施例部分に提供する。反応は、残留物から溶媒を除去する、当該技術分野で通常知られている方法、例えば、結晶化、蒸留、抽出、研磨、クロマトグラフィー等により、通常の方法で一段階に精製することができるが、これらに限定するものではない。なお、出発原料及び反応剤は、商業的に購入可能であるか、又は、当業者が購入可能な材料から化学文献に説明された方法で製造することができる。
通常の試験は、反応条件、合成経路を適切に調整する反応剤と順序、任意の化学官能基の保護、反応条件に適応してもよいこと、およびこの方法の反応順序の適切な点で脱保護することを含み、いずれも本発明の範囲に含む。適切な保護基と、このような適切な保護基を用いる異なる置換基を保護および脱保護する方法は当業者によく知られており；その実例はＴ．ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）から発見され、その全体が参考としてここで取り組まれる。本発明の化合物の合成は、上記及び具体的な実施形態に説明される合成スキームとして説明した方法と同様にして達成することができる。
出発材料は、商業ルートから購入できない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造類似物を合成する技術、または上記の方式または合成実施例の部分に記載される工程に類似する技術から選択される工程によって製造することができる。本発明の化合物の光学活性の形態が必要な場合、本明細書に記載の工程のいずれかを行う光学活性出発物質(例えば、適当な反応工程の不斉誘導による製造)を用いて得たり、標準的な工程(例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶、酵素分割)を用いて化合物または中間体の立体異性体混合物を分割することによって得たりすることもできる。
同様に、本発明の化合物の純幾何異性体が必要な場合には、純幾何異性体を出発材料として上記のいずれかの工程を行うことにより得てもよいし、クロマトグラフィーを用いて分割化合物や中間体の幾何異性体混合物を分離するなどの標準的な工程を行うことにより得てもよい。
図１は、低温ショックモデルで本願の化合物ＺＢ−Ｒ−５３を投与したモデルマウスと正常マウス、ブランク対照のモデルマウス、陽性対照化合物投与のモデルマウスにおける体温−時間図である。 図２は、低温ショックモデルで本願の化合物ＺＢ−Ｒ−５４を投与したモデルマウスと正常マウス、ブランク対照のモデルマウス、陽性対照化合物投与のモデルマウスにおける体温−時間図である。 図３は、低温ショックモデルで本願の化合物ＺＢ−Ｒ−５５を投与したモデルマウスと正常マウス、ブランク対照のモデルマウス、陽性対照化合物投与のモデルマウスにおける体温−時間図である。 図４は、低温ショックモデルで本願の化合物ＺＢ−Ｒ−５０を投与したモデルマウスと正常マウス、ブランク対照のモデルマウス、陽性対照化合物投与のモデルマウスにおける体温−時間図である。 図５は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１投与のマウスの体重−時間図である。 図６は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１投与の疾患活動指数−時間図である。 図７は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２投与のマウスの体重−時間図である。 図８は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２投与のマウスの疾患活動指数−時間図である。 図９は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２投与のマウスの実験終点における大腸長さの比較図である。 図１０は、正常マウスにおける膵臓Ｔ細胞の活性化を示す図である。 図１１は、ブランク対照群マウスにおける膵臓Ｔ細胞の活性化を示す図である。 図１２は、ＧＳＫ陽性対照群マウスにおける膵臓Ｔ細胞の活性化を示す図である。 図１３は、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１のＵＣマウス膵臓Ｔ細胞の活性化に対する影響を示す図である。 図１４は、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２のＵＣマウス膵臓Ｔ細胞の活性化に対する影響を示す図である。 図１５は、正常マウスにおける腸間膜リンパ節Ｔ細胞活性化を示す図である。 図１６は、ブランク対照群マウスにおける腸間膜リンパ節Ｔ細胞活性化を示す図である。 図１７は、ＧＳＫ陽性対照群マウスにおける腸間膜リンパ節Ｔ細胞活性化を示す図である。 図１８は、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１のＵＣマウス腸間膜リンパ節Ｔ細胞活性化に対する影響を示す図である。 図１９は、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２のＵＣマウス腸間膜リンパ節Ｔ細胞活性化に対する影響を示す図である。
例示目的のために、以下の実施例を用いることができるが、以下の実施例は本発明の技術的手段を説明するためのものであり、本発明をこれらの実施例に限定することを意図するものではない。
実施例１：中間体Ｍ−８の製造
Figure 2021535190
工程１：
５００ｍｇ ３−ブロモ−４−メチルチオフェン（ＣＡＳ：３０３１８−９９−１）を０．７ｍＬ酢酸無水物及び酢酸（５ｍＬ）の混合物に溶解し、氷浴で１０分間冷却した後、１５０μＬの発煙硝酸を加えて、室温で４時間反応した。続いて反応液を氷水に傾倒し、固体が析出し、濾過して中間体Ｍ−１を得た。
工程２：
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−システイン（２２０ｍｇ）、Ｍ−１（２１０ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３（６４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護で７０℃一晩還流した。反応液を室温まで冷却し、０．５ Ｍ／Ｌの塩酸を加えて反応系を酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して化合物Ｍ−２を得た。
工程３：
Ｍ−２（２００ｍｇ），１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素ガスで３回置換し、常温常圧で水素化し、１２時間反応した後、珪藻土で１０％ Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、Ｍ−３のテトラヒドロフラン溶液を得た。
工程４：
上記工程で得られたＭ−３のテトラヒドロフラン溶液に１９０ｍｇ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、５０ｍｇ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び２００ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＥＰＥＡ）を加えて、室温で３−４時間反応し、溶媒を回転蒸発乾燥させて、そのままカラムクロマトグラフィー単離により３０ｍｇ 中間体Ｍ−４を得た。
工程５：
Ｍ−４（２２０ｍｇ）、炭酸セシウム（３３０ｍｇ）、ヨードメタン（１２５ｍｇ）を１０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解し、室温で２時間反応し、溶媒を回転蒸発乾燥させて水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を回転蒸発乾燥させた後、Ｍ−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程６：
上記工程で得られたＭ−５を３ｍＬ４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液に溶解し、３０分間反応した後、そのまま溶媒を回転蒸発乾燥させて、Ｍ−６を得た。
工程７：
Ｍ−６（２７ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−１（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参考する。）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１，５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより、Ｍ−７を得た。
工程８：
Ｍ−７（８０ｍｇ）を１ｍＬ酢酸と２．５ｍＬクロロホルムに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（５２ｍｇ）を加えて、室温で３０分間反応し、水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、回転蒸発乾燥した後、Ｍ−８を得た。
実施例２：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、４−エチニルピラン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２．
実施例３：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、シクロプロピルエチン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、２−エチニルピリジン（１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、４−エチニルピリジン（１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）． ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２．
実施例６：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、３−エチニルピリジン（１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−４−エチニルピペリジン（１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えて、抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体を得た。続いて当該中間体にさらに２ｍＬ ４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加えて、３０分間反応した後、真空回転蒸発により溶媒を除去し、そのままＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２．
実施例８：
Figure 2021535190
工程１：
Ｍ−５（８０ｍｇ）を１ｍＬ酢酸と２．５ｍＬクロロホルムに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（６５ｍｇ）を加えて、室温で３０分間反応し、水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、回転蒸発乾燥した後、Ｍ−９を得た。
工程２：
Ｍ−９（２０ｍｇ）、Ｎ−メチル−４−エチニルピラゾール（ＣＡＳ：３９８０６−８９−８）（１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬエタノールと０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー単離により化合物Ｍ−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−１（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）． ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２
実施例９：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−２（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１０：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−３（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２．
実施例１１：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−４（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２．
実施例１２：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−５（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１３：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−６（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例１４：
Figure 2021535190
Ｍ−１０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−７（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−６を参照する。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１．
実施例１５：
Figure 2021535190
工程１：
６０％の水素化ナトリウム（４３０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて当該溶液にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（ＣＡＳ：３２６２−７２−４）（１０００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、１０分間反応した後、溶液に４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（ＣＡＳ：３６４−７３−８ ）（１．０６ｇ）を加えて、引き続き３時間反応した。０．５ Ｍ／Ｌの塩酸を加えて反応系を弱酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、化合物Ｍ−１１を得た。
工程２：
Ｍ−１１（１００ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、８０ｍｇ亜鉛粉末を加えて、３時間反応した後、固体を濾過して除去し、濾液を回転蒸発乾燥し、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を回転蒸発乾燥させた後、Ｍ−１２を得た。当該工程で精製することなく、そのまま次の工程に用いた。
工程３：
この前の工程で得られたＭ−１２を３ｍＬＤＭＳＯに溶解し、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１，１２０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ）を加えて、３時間反応した後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を回転蒸発乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより、Ｍ−１３を得た。
工程４：
５０ｍｇ Ｍ−１３を３ｍＬＤＭＦに溶解し、３０ｍｇ 炭酸カリウム及び２４ｍｇ ヨードメタンを加えて、３時間反応した後、１５ｍＬ水を加えて、大量な固体が析出し、濾過し、オーブン乾燥により、中間体Ｍ−１４を得た。
工程５：
４０ｍｇ Ｍ−１４を３ｍＬジクロロメタンに溶解し、１ｍＬトリフルオロ酢酸を加えて、３０分間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体Ｍ−１５を得た。これが精製されなく、そのまま次の工程に用いた。
工程６：
この前の工程で得られたＭ−１５にＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えて、続いて２７ｍｇ 酸−１（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより、Ｍ−１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、２−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、３−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、４−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、Ｎ−メチル−４−エチニルピラゾール（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，７Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、４−エチニルピラン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２．
実施例２１：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、シクロプロピルエチン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ：７１７５９−９２−７、１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、３−エチニルイミダゾール［１，２−Ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ：９４３３２０−６１−４、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−５７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，７Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−４−エチニルピペリジン（１２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えて、抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体を得た。続いて当該中間体にさらに３ｍＬ ４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加えて、３０分間反応した後、真空回転蒸発により溶媒を除去しＨＰＬＣ単離により（移動相は、アセトニトリルと水（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）である。）化合物ＺＢ−Ｒ−５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，７Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２．
実施例２５：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、１−メチル−２−エチニル−イミダゾール（ＣＡＳ：３７０６７−９３−９、１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２．
実施例２６：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、３−エチニルイミダゾロ［１，２−Ａ］ピリジン（ＣＡＳ：９４３３２０−５３−４、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．
実施例２７：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５−Ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ，ＣＡＳ：１９７６２−１５−３、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２．
実施例２８：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、３−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３−Ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ，ＣＡＳ：６１５１４−５９−８、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２．
実施例２９：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（ＣＡＳ：３５１６１−７１−８、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−６７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３０：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、メチル基プロピニルエーテル（ＣＡＳ：６２７−４１−８、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−６８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、３−メチルブチニルアルコール−３（ＣＡＳ：１１５−１９−５、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−７６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１５． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
実施例３２：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、１−エチニルシクロブタノール（ＣＡＳ：９８１３５−７５−２、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−７７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、ＮＥ−１（ＣＡＳ：１３５２４９２−３８−６、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−７８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１８（ｍ，７Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、１−エチニルシクロヘキサノール（ＣＡＳ：７８−２７−３、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−７９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．５３（ｍ，１０Ｈ）．
実施例３５：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、（Ｒ）−５−メチルイソオキサゾール−３−ブチン−２−オール（ＣＡＳ：１２０２７７１−７２−９、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３６：
Figure 2021535190
Ｍ−１６（２５ｍｇ）、（Ｓ）−５−メチルイソオキサゾール−３−ブチン−２−オール（ＣＡＳ：１２０２７７１−７０−７、１３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ：７１７５９−９２−７、１１ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム ［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ［、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．６． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、３−エチニルイミダゾール［１，２−Ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ：９４３３２０−６１−４、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３９：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、メチルプロピニルエーテル（ＣＡＳ：６２７−４１−８、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、３−メチルブチニルアルコール−３（ＣＡＳ：１１５−１９−５、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例４１：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、１−エチニルシクロブチニルアルコール（ＣＡＳ：９８１３５−７５−２、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｑｄ，Ｊ＝７．８，６．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４２：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、ＮＥ−１（ＣＡＳ：１３５２４９２−３８−６、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４３：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、１−エチニルシクロヘキサノール（ＣＡＳ：７８−２７−３、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５３（ｍ，８Ｈ）．
実施例４４：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、反応式におけるアルキン（ＣＡＳ：１２０２７７１−７２−９、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−８９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５：
Figure 2021535190
Ｍ−８（３０ｍｇ）、図に示されるアルキン（ＣＡＳ：１２０２７７１−７０−７、１１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．５ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、７０℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−９０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４６：
Figure 2021535190
Ｍ−１４（２５ｍｇ）、３−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物Ｍ−３０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１．
実施例４７：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−２（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１．
実施例４８：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−３（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２．
実施例４９：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−４（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．
実施例５０：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−５（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２．
実施例５１：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−６（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２．
実施例５２：
Figure 2021535190
Ｍ−３０（２５ｍｇ）を２ｍＬジクロロメタンと１ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体アミンを得た。続いて当該中間体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３５ｍｇ 酸−７（当該酸は、市販のものであり、又は当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１．
実施例５３：
Figure 2021535190
工程１：
５０ｍｇ ＭＭ−１（ＭＭ−１の合成は、特許：ＷＯ ２０１４１２５４４４を参照する。）を３ｍＬＤＭＦに溶解し、３０ｍｇ 炭酸カリウム及び２４ｍｇ ヨードメタンを加えて、３時間反応した後、１５ｍＬ水を加えて、大量な固体が析出し、濾過し、オーブン乾燥により、中間体ＭＭ−２を得た。
工程２：
４０ｍｇ ＭＭ−２を３ｍＬジクロロメタンに溶解し、１ｍＬトリフルオロ酢酸を加えて、３０分間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体ＭＭ−３を得た。これが精製されなく、そのまま次の工程に用いた。
工程３：
上記工程で得られたＭＭ−３にＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えて、続いて２０ｍｇ 酸−１（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより、ＭＭ−４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１．
実施例５４：
Figure 2021535190
工程１：
５０ｍｇ ＮＮ−１（ＮＮ−１の合成は、特許：ＷＯ ２０１４１２５４４４を参照する。）を３ｍＬＤＭＦに溶解し３０ｍｇ 炭酸セシウム及び２４ｍｇ ヨードメタンを加えて、３時間反応した後、１５ｍＬ水を加えて、大量な固体が析出し、濾過し、オーブン乾燥により、中間体ＮＮ−２を得た。
工程２：
４０ｍｇ ＮＮ−２を３ｍＬジクロロメタンに溶解し、１ｍＬトリフルオロ酢酸を加えて、３０分間反応した後、溶媒を回転蒸発乾燥させて中間体ＮＮ−３を得た。これが精製されなく、そのまま次の工程に用いた。
工程３：
この前の工程で得られたＮＮ−３にＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えて、続いて２０ｍｇ 酸−１（当該酸の製造は、文献：ＣＮ １０５１２１４３２ Ａ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１７，６０，１２４７を参照する。）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ）を加えて、一晩反応し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーによりＮＮ−４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１．
実施例５５：
Figure 2021535190
ＭＭ−４（２５ｍｇ）、３−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２．
実施例５６：
Figure 2021535190
ＭＭ−４（２５ｍｇ）、２−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２．
実施例５７：
Figure 2021535190
ＭＭ−４（２５ｍｇ）、４−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２．
実施例５８：
Figure 2021535190
ＭＭ−４（２５ｍｇ）、シクロプロピルエチン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−２９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２．
実施例５９：
Figure 2021535190
ＮＮ−４（２５ｍｇ）、３−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２．
実施例６０：
Figure 2021535190
ＮＮ−４（２５ｍｇ）、２−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２．
実施例６１：
Figure 2021535190
ＮＮ−４（２５ｍｇ）、４−エチニルピリジン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２．
実施例６２：
Figure 2021535190
ＮＮ−４（２５ｍｇ）、シクロプロピルエチン（１０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２，４．６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（２．５ｍｇ）を２ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と１ｍＬトリエチルアミンに溶解し、アルゴン保護で、８５℃まで加熱し、３時間反応した後、室温まで冷却し、真空回転蒸発により溶媒を除去し、ＨＰＬＣ単離により化合物ＺＢ−Ｒ−３２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２．
実施例６３：細胞活性の測定（ＴＮＦα誘導Ｕ９３７細胞プログラム的な壊死（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）体系
１．細胞培養：
１０％ウシ胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液（含１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び０．１ｇ／Ｌストレプトマイシン）で、３７℃、５％ＣＯ２の飽和湿度インキュベーターでＵ９３７細胞を培養し、毎週３−４回継代した。
２．実験装置：
電子天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ（ＡＬ１０４））、水浴バス（上海精宏実験設備有限公司、ＤＫＺ−２）、正置顕微鏡（ドイツＬｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）、生物安全キャビネット（Ｈｅａｌ Ｆｏｒｃｅ ＨＦ Ｓａｆｅ−１５００）、４℃冷蔵庫（米国Ｈａｉｅｒ ＨＹＣ３６０）、−３０℃冷蔵庫（日本パナソニックｍｄｆ−ｕ５３９−ｐｃ）、−８０℃冷蔵庫（米国ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ９０６−ＵＬＴＳ）、インキュベーター（Ｆｏｒｍａ ３１１ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｏｒｍａ）、純水システム（米国Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公司）、フローサイトメーター（ＢＤＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ）、マイクロプレートリーダー（米国ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）
３．実験試薬：
ＲＰＭＩ−１６４０培養液、ＲＰＭＩ−１６４０培養液（フェノールレッドなし）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７２）、Ｈｕｍａｎ ＴＮＦα（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，３００−０１Ａ）、Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈ（Ｓｅｌｌｅｃｋ、Ｓ７３１１）、ＦＩＴＣ Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤ，５５６５４７）、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（碧雲天、Ｓ００３３）
４．実験スキーム：
ＴＮＦα誘導Ｕ９３７細胞プログラム的な壊死体系を採用し、ＲＩＰ１キナーゼ阻害活性を有する化合物をスクリーンした。
Ｕ９３７細胞を回収し、単細胞懸濁液を製造し、カウントした。
９６ウェルプレートに細胞５＊１０６個／ウェルを接種した。
溶解化合物：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物を溶解し、５ｍＭストック液とした。
希釈化合物：５０ｎＭから開始し、２．５倍希釈し、７個の濃度勾配とした。
細胞対照ウェル（Ｃｏｎｔｒｏｌ）を設置し、対照ウェル（ＴＮＦαとＱＶＤの組み合わせで細胞プログラム的な壊死を誘導した。）を刺激し、残りに異なる濃度被験化合物と２５μＭ Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈを加えてともに３０分間インキュベートした後、１００ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦαを加えて刺激し、２４時間培養した。
培養終了後、１００μｌ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ 試薬を加えて、２分間振とうした後、マイクロプレートリーダーで蛍光値を読み取った。
５．化合物阻害活性評価：
蛍光値は、各ウェルの生存細胞の数を反映した。化合物阻害率＝（被験化合物試料蛍光値−ＴＮＦα刺激試料蛍光値）／（対照ウェル蛍光値（Ｃｏｎｔｒｏｌ）−ＴＮＦα刺激試料蛍光値）＊１００、さらに、ＩＣ５０をフィッティングした。
その中、ＧＳＫ２９８２７７２が陽性化合物であり、現在ＩＩ期臨床試験で検討している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１２４７−１２６１）。
Figure 2021535190
上記表１の結果から、一部の化合物の細胞活性は、明らかに陽性化合物ＧＳＫ２９８２７７２よりも強いことがわかった。その中、複数の化合物の細胞活性は、陽性化合物ＧＳＫ２９８２７７２よりも十倍以上強くなることがわかった。
実施例６４：
ＴＮＦα誘導Ｃ５７ＢＬ／６マウス全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）モデル
１．試験動物：
ソース、種系、品系：Ｃ５７ＢＬ／６純系マウス、メス、１８−２０ｇ、上海霊暢生物科技有限公司から購入され、許可証号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３−００１８号。動物は、上海薬物研究所２楼ＳＰＦ動物室で飼育され、実験動物使用許可証号：ＳＹＸＫ（上海）２０１３−００４９号、動物は、少なくとも一週間飼育した後に使用された。温度２２±１℃、湿度５５±５％、１２時間で光暗サイクルした。飼料と水は、消毒後に動物より自由に摂取した。全ての実験は、いずれも実験動物に関する条例に従って厳格に行われた。
２．試験試薬及び材料：
１）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｍｏｕｓｅ ｍＴＮＦαが上海近岸生物公司から購入された。
２）実験材料：１．５ｍＬ遠心チューブが、Ａｘｙｇｅｎ公司から購入され、１５ｍＬ及び５０ｍｌ遠心チューブが、Ｃｏｒｎｉｎｇ公司から購入され；一般用手術機械（眼科ハサミ、大ピンセット、小ピンセット、組織ハサミ）及び１ｍＬ、２ｍＬ、１０ｍＬ使い捨てプラスチック液体注入器が、国薬化学試薬有限公司から購入され；各種規格のピペットが、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入され；各種規格のチップが、Ａｘｙｇｅｎ及びＳａｒｔｏｒｕｒｉｓ社から購入された。
３）実験機械：注射器がｏｍｎｉｃａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｙｒｉｎｇｅｓを採用し、使い捨てで滅菌インスリン注射器を使用し、製品番号：９１６１６３５、針管外径と長さ：０．３０＊８ｍｍ；マウス尾静脈注射器が、済南益延科技発展有限公司から購入され、型番ＹＬＳ−Ｑ９Ｇ；実験動物肛門温度測定器が、上海奥爾科特生物技術有限公司から、型番ＡＬＣ−ＥＴ０６。
３．試薬及び化合物調製方法：
１）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｍｏｕｓｅ ｍＴＮＦα：ＰＢＳで凍結乾燥粉ＭＴＮＦαを２００μｇ／ｍｌのｓｔｏｃｋ溶液に溶解し、分注した後、−２０℃冷蔵庫で保存した。使用時にｓｔｏｃｋ溶液を４℃冷蔵庫に入れて一晩置き、溶解してバランスを取った。モデリング同日に、ＰＢＳで５倍希釈して、４０μｇ／ｍｌであり、軽く振とうして、均一に混合した。
２）化合物調製：陽性対照薬物及び被験化合物が、いずれも０．２％ＨＰＭＣで懸濁したように、超音波をかけた後に、均一な懸濁液を形成した。薬物濃度は、体外実験結果及び薬物動態特性に基づいて総合的に決定した。
４．実験スキーム：
１）モデルの概要：当該モデルを尾静脈を通してＴＮＦαを注射し、マウス全身にシステム性炎症反応を引き起こし、かつ低温ショックを伴った。プロジェクト研究対象となるＲＩＰ１タンパク質は、ＴＮＦ受容体の下流タンパク質に該当し、炎症反応において肝要な作用を発揮する。そのため、尾静脈注射ＴＮＦαモデルをＲＩＰ１阻害剤動物レベルのスクリーンのための典型的なモデルとして選択した。
２）実験の流れ：
ａ）実験動物は、前日で体重に基づいて、各群８匹ずつ、ランダムに群分けした。
ｂ）実験当日、ＭＴＮＦαと滅菌ＰＢＳを上記の方式で希釈した後、１２５μｌ／シリンジ、即ち、５μｇ／ｍｉｃｅで、インスリン注射器に吸引された。
ｃ）モデリング前の１５ｍｉｎの時点で、胃内投与方式で、０．２ｍｌ／匹で、投与した。
ｄ）投与後に１５分間経過してからモデリングを行い、即ち、尾静脈注射によりＰＢＳ又はｍＴＮＦαを上記の用量で注射した。
ｅ）モデリング終了後、１ｈ毎に肛門温度を測定し、かつ生存率を検査した。
５．検査指標：
１）動物体温：モデリング後、１時間毎に1回肛門温度を測定し、体温低下に対する化合物の保護作用は、そのＲＩＰＫ１阻害活性を反映することができた。
２）死亡率：動物体温が２６℃以下まで低下した場合に死亡し、死亡率の検査も動物低温ショック反応に対する化合物の保護作用を検査する指標でもあった。
その中、ＧＳＫ２９８２７７２が陽性化合物であった（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１２４７−１２６１）。
ＺＢ−Ｒ−５３、ＺＢ−Ｒ−５４、ＺＢ−Ｒ−５５、ＺＢ−Ｒ−５０と陽性対照化合物ＧＳＫ２９８２７７２に関する上記動物体温と死亡率の実験結果は、図１−図４と以下の表２に示した。
図１−図４に示されるように、本願の化合物ＺＢ−Ｒ−５３、ＺＢ−Ｒ−５４、ＺＢ−Ｒ−５５、ＺＢ−Ｒ−５０は、低温ショックモデルにおいて、いずれも陽性対照化合物ＧＳＫ２９８２７７２よりも優れた体温保護の効果が示され、即ち、体温低下の程度がより低かった。
Figure 2021535190
表２に示されるように、本願の化合物を投与したマウスは、低温ショックモデルにおける生存率が１００％であった。
そのため、本願の化合物は、効果的な抗全身炎症反応症候群の活性（ブランク対照、即ちビヒクルに対して）を示しただけでなく、陽性対照化合物に対しても、より優れた活性を示した。
実施例６５：
ラット経口薬物動態学研究
１、健康なオスＳＤラットを被験動物とし、ＺＢ−Ｒ−３９、ＺＢ−Ｒ−５０、ＺＢ−Ｒ−５１、ＺＢ−Ｒ−５２、ＺＢ−Ｒ−５３、ＺＢ−Ｒ−５４、ＺＢ−Ｒ−５５（３ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により投与後の異なる時点のラット血漿における薬物濃度を測定した。本発明の化合物のラット体内の薬物動態学挙動を研究し、薬物動態学特性を評価した。
２、試験動物が、健康成年オスＳＤラット、各群３匹ずつであった。
３、薬物調製：化合物ＺＢ−Ｒ−３９、ＺＢ−Ｒ−５０、ＺＢ−Ｒ−５１、ＺＢ−Ｒ−５２、ＺＢ−Ｒ−５３、ＺＢ−Ｒ−５４、ＺＢ−Ｒ−５５は、それぞれＤＭＳＯ／０．５％ ＨＰＭＣ（５／９５，ｖ／ｖ）に溶解して調製し、ボルテックス振とうし、超音波をかけて、固体物質が均一に分散させ、薄白色の懸濁液を得た。
４、操作：ラットに胃内（３ｍｇ／ｋｇ）でそれぞれＺＢ−Ｒ−３９、ＺＢ−Ｒ−５０、ＺＢ−Ｒ−５１、ＺＢ−Ｒ−５２、ＺＢ−Ｒ−５３、ＺＢ−Ｒ−５４、ＺＢ−Ｒ−５５を投与し、投与後の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で、それぞれ股静脈から４５μＬ採血し、ヘパリン化の遠心チューブに置き、５ｍｉｎ遠心し、血漿試料を単離して分析した。液体クロマトグラフィー・質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法により、異なる化合物の胃内投与後のラット血漿における被験化合物の含有量を測定した。
本発明化合物の薬物動態学パラメータは、以下の表３に示した。
Figure 2021535190
表３に示されるように、本発明の化合物は、薬物動態吸収がよく、明らかな薬物動態学利点を示した。
実施例６６：
［一］ＤＳＳ誘導潰瘍性大腸炎マウスモデルの確立及び薬力学評価
１．メスＣ５７ＢＬ／６マウスを、正常対照群、モデル群、ＧＳＫ２９８２７７２（ＧＳＫ）治療群、及びＲＩＰ１阻害活性作用の化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２（１０ｍｇ／ｋｇ）治療群に、各群６匹ずつでランダムに分けた。正常対照群のマウス以外、モデル群や化合物治療群マウスを含むその他の各群は、飲用水にいずれも３％ＤＳＳを加えて、連続８日間腸道炎症モデルの誘導モデリングを行った。
２．マウス誘導モデリング日から実験終点まで、各治療群に、それぞれ、ＧＳＫ２９８２７７２と化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２（１０ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与で投与して、治療関与を行った。
３．疾患活動指数評価
実験期間において、各群マウスを毎日マウス重量を秤取り、糞便出血を検査し、以下の表４に従って、各マウスの疾患活動を採点した。
Figure 2021535190
表４．体重軽減は、５つのレベルに分け（０、体重低下なし、又は上昇；１、１−５％低下；２、５−１０％低下；３、１０−２０％低下；４、２０％超え低下）；糞便硬さは、３つのレベルに分け（０、正常；２、軟便；４、水様便）；糞便出血は、５つのレベルに分けた（０、陰性；１、＋；２、＋＋；３、＋＋＋；４、肛周出血）。
図５から図８は、正常マウス、ブランク対照群、対照群及び本発明化合物を投与したマウスの体重と疾患活動指数の時間に対するプロット図を示した。図５から図８より分かるように、本発明の活性化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２を胃内で投与して治療することは、明らかにＤＳＳ誘導型炎症性腸疾患マウス疾患の症状を改善し、体重軽減、下痢、便血等の臨床症状を改善したことができた。
［二］マウス大腸組織整体及び微小病理学の変化
実験終点で、マウス大腸組織を取り、長さを測り、遠端大腸を切り取ってホルマリンに固定し、パラフィンで埋め込んでスライスし、Ｈ＆Ｅ染色により病理学スライスを製作した。
図９は、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ投与の陽性対照群と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２投与のマウスの実験終点における大腸長さの比較図である。
図１０−図１４は、それぞれ、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ陽性対照群、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２のＵＣマウス膵臓Ｔ細胞の活性化に対する影響を示す図である。
図１５−図１９は、それぞれ、正常マウス、ブランク対照群、ＧＳＫ陽性対照群、本願化合物ＺＢ−Ｒ−５１と本願化合物ＺＢ−Ｒ−５２のＵＣマウス腸間膜リンパ節Ｔ細胞の活性化に対する影響を示す図である。
図９から分かるように、本発明化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２を投与して治療することは、明らかにＤＳＳ誘導炎症による大腸長さ短縮を抑制することができた。
図１０から図１９より分かるように、化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２化合物は、複数の指標の評価で、明らかに陽性化合物ＧＳＫ２９８２７７２（ＧＳＫ）より強かった。
従って、上記代表的な化合物ＺＢ−Ｒ−５１とＺＢ−Ｒ−５２は、デキストラン硫酸（ＤＳＳ）誘導型炎症性腸疾患マウス動物モデルにおける実験研究の結果から分かるように、胃内投与により実験動物の体重低下、下痢、便血等の大腸炎の臨床症状を効果的に改善し、大腸組織の病理学損傷を軽減し、薬力・薬理学研究により、当該種類の化合物は、良好な抗炎免疫阻害活性と比較的に高い安全性を実証し、炎症性腸疾患の臨床治療と補助治療において良好な応用価値がある。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉで示される化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    ［その中：
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
    Figure 2021535190
    、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＮ（ＣＨ３）であり；
    Ｙが、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基であり；
    環Ａが、ベンゼン環、５−６員ヘテロアリール環、５−６員非芳香性複素環、又は
    Figure 2021535190
    であり、連結するカルボニル基部分とＬ１が、それぞれ環Ａのメタ位に連結し；
    ＲＡが、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ３−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、又は
    Figure 2021535190
    であり、その中
    Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
    環Ｂが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、又は５−６員非芳香性複素環状基であり；その中、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、又は５−６員非芳香性複素環状基が、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基とＣ１−Ｃ４アルキル基Ｃ（Ｏ）−からなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
    Ｒ２が、Ｈ、又はＣＨ３であり；
    環Ｍが、独立して、Ｃ６−Ｃ１０芳香族環、又は５−１０員ヘテロアリール環であり；
    Ｒ１が、１−３つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルコキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＳＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、Ｍａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＳＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ１Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｍａ、−ＯＭａ、−ＳＭａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｍａであり；
    Ｒａが、出現するたびに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は１又は２つのアミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣＮで置換され；
    Ｍａが、出現するたびに、それぞれ独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
    ｎ１が、出現するたびに、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
    Ｒが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は１−４つのＭｄで置換され；
    Ｍｄが、出現するたびに、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−ＣＮ、ＮＯ２、ＳＣＦ３、オキソ基、−ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｍｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｆＭｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員単環式複素環、−Ｃ（Ｏ）−５−１０員単環式ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−ＮＭｆＭｇ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｍｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｈ、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＭｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＣ（Ｏ）Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＣ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｍｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＭｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＭｆＭｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり；前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
    Ｍｅ、Ｍｆ、ＭｇとＭｈが、出現するたびに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−１０員非芳香性複素環状基が、それぞれ独立して、無置換、又は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）からなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され；
    或いは、２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成する］
  2. 前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉａ又はＩｂで示される化合物からなる群より選ばれる、 請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    ［Ｚ１が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；
    Ｚ２が、Ｎであり又はＣＲ１であり；
    Ｚ３が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３が同時にＮであってはならなく；
    Ｚ４が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
    Ｚ５が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
    Ａ、Ｌ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２が、請求項１に記載の前記一般式Ｉにおける定義と同一である］
  3. 前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、又はＩｆで示される化合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    ［Ｚ１が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；
    Ｚ２が、Ｎであり、又はＣＲ１であり；
    Ｚ３が、Ｎであり、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、又はＣ（ハロゲン）であり；かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３が同時にＮであってはならなく；
    Ｚ４が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
    Ｚ５が、Ｏ、ＣＲ１、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１であり；
    Ａ１が、Ｃであり；Ａ４が、Ｃ又はＮであり；
    かつ、Ａ２、Ａ３、とＡ５が、それぞれ独立して、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、ＮとＮＲＡからなる群より選ばれ、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基環部分を形成し、その中、一つ以下のＲＡが水素ではなく；
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、それぞれ独立して、ＣＲＡであり、その中、一つ以下のＲＡが水素ではなく；
    或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎであり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
    或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎ＋−Ｏ−であり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
    Ｌ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２が請求項１に記載の一般式Ｉにおける定義と同一である］
  4. 前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉｇ又はＩｈで示される化合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    ［Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基であり；
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり；
    Ａ１が、Ｃであり；Ａ４が、Ｃ又はＮであり；
    かつ、Ａ２、Ａ３、とＡ５が、それぞれ独立して、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、ＮとＮＲＡからなる群より選ばれて、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基環部分を形成し、その中、一つ以下のＲＡが水素ではなく；
    Ｌ１、Ｒ、ＲＡが、請求項１に記載の前記一般式Ｉにおける定義と同一である］
  5. 前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉｉ又はＩｊで示される化合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    ［Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基であり；
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり；
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、それぞれ独立して、ＣＲＡであり、その中、一つ以下のＲＡが水素ではなく；
    或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎであり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
    或いは、Ａ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９の１つが、Ｎ＋−Ｏ−であり、かつ、その他のＡ６、Ａ７、Ａ８、とＡ９が、ＣＨであり；
    Ｌ１、Ｒ、ＲＡが、請求項１に記載の前記一般式Ｉにおける定義と同一である］
  6. 前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉｋ又はＩｌで示される化合物からなる群より選ばれれ、
    Figure 2021535190
    ［Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒが、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
    Figure 2021535190
    であり、それらが、それぞれ独立して、無置換、又は、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、イソプロピル基とシクロプロピル基からなる群より選ばれた一つの置換基で置換される］
    又は、前記一般式Ｉの化合物は、式Ｉｍ又はＩｎで示される化合物からなる群より選ばれる、
    Figure 2021535190
    ［Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；
    Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−７員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基であり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−７員非芳香性複素環状基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基が、それぞれ独立して、無置換、又は１−４つのＭｄで置換され；
    Ｍｄが、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、プロピル基、丁基、トリフルオロメチル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン基）−ＯＨ、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−６員非芳香性複素環状基からなる群より選ばれ；その中、前記のＣ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、３−６員非芳香性複素環状基が、それぞれ独立して、無置換、又はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−Ｃ Ｎからなる群より選ばれる一つ又は二つの置換基で置換され、
    或いは、２つのＭｄとそれらに連結する環原子が、一緒になって、一つの３−８員の飽和又は不飽和の環を形成する］
    請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
  7. 前記一般式Ｉの化合物は、以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物。
    Figure 2021535190
    Figure 2021535190
    Figure 2021535190
    Figure 2021535190
    Figure 2021535190
  8. 治療有効量の請求項１〜７のいずれか記載の一般式（Ｉ）の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物からなる群より選ばれる一種又は複数種と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  9. 対象の疾患又は病症、又は疾患状態を治療する薬物の製造における請求項１〜７のいずれか記載の一般式（Ｉ）の化合物、その薬理的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、光学異性体、ラセミ体、結晶多型、溶媒和物、又は同位体標識化合物の使用。
  10. 前記疾患又は病症、又は疾患状態は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、骨関節炎、非アルコール性脂肪肝性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆疾患、原発性硬発性胆管炎、腎炎、乳糜潟、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、実体臓器の虚血再灌流損傷、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管事故、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェグナー肉芽腫、肺結節病、ベーチェット病、インターロイキン−Ｉ変換酵素関連の発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連の周期性症候群と歯周炎からなる群より選ばれる、請求項９記載の使用。
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