JP2021534159A - クロマノール及び2−メチル−1,4−ナフトキノン誘導体の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜10の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製する方法であって、
a)一般式III又はIV.a又はIV.b又はIV.cの化合物
R1、R2、及びR3は上記で定義される通りであり、
R4aは互いに独立に水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
R5は互いに独立に水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、及びベンゾイルから選択され、
R6は互いに独立にC1〜C4-アルキルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物III又はIV.a又はIV.b又はIV.cを、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式V.a又はV.bの不飽和化合物
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.1)両方のR4aが水素である一般式IIIの化合物がステップb)で適用される場合、及び化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、
ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸若しくはC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、又は
ステップb)で得られる縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ、
又は
c.2)少なくとも1つのR5がC1〜C6-アルカノイル又はベンゾイルである一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を塩基により処理し、その後酸化剤により処理するステップ、
又は
c.3)R5が互いに独立に水素及びC1〜C6-アルキルから選択される一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸化剤により処理するステップ、
又は
c.4)一般式IV.bの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸により処理するステップ
を含む方法に関する。
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜10の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
である。
本発明の第1の実施形態は、一般式(I)の化合物
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜3の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製する方法であって、
a)一般式(III)の化合物
R1、R2、及びR3は上記で定義される通りであり、
R4aは互いに独立に水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物(III)を、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式(V.a)又は(V.b)の不飽和アルカノール
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.1)化合物(III)において両方のR4aが水素であり、化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、
ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸若しくはC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、又は
ステップb)で得られる縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ
を含む方法に関する。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルである。
nは1〜3の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、
R4は水素及びC1〜C4-アルカノイルから選択され、
Xはメチル、4-メチルペンチル、4,8-ジメチルノニル、4,8,12-トリメチルトリデシル、及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜3の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、
R4は水素及びC1〜C2-アルカノイルから、特に水素及びエタノイルから選択され、
Xはメチルであるか、又は以下の(X-3)若しくは(X-6)
の意味の1つを有する。
R1、R2、及びR3はメチルであり、
R4は水素及びエタノイルから選択され、
Xは以下の(X-3)若しくは(X-6)
の意味の1つを有する。
(式中、
R11はC1〜C4-アルカノイル及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、4-メチルフェニル、及びペンタフルオロフェニルから選択される)
から選択される。
(式中、
R11はアセチル及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はメチル、トリフルオロメチル、及び4-メチルフェニルから選択される)
から選択される。
(式中、
R11はアセチルから選択され、
R12はメチル、トリフルオロメチル、及び4-メチルフェニルから選択される)
から選択される。
本発明の第2の実施形態は、一般式IIの化合物
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜10の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製する方法であって、
a)一般式IV.a又はIV.b又はIV.cの化合物
R5は互いに独立に水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、及びベンゾイルから選択され、
R6は互いに独立にC1〜C4-アルキルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物IV.a又はIV.b又はIV.cを、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式V.a又はV.bの不飽和化合物
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.2)少なくとも1つのR5がC1〜C6-アルカノイル又はベンゾイルである一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を塩基により処理し、その後酸化剤により処理するステップ、
又は
c.3)R5が互いに独立に水素及びC1〜C6-アルキルから選択される一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸化剤により処理するステップ、
又は
c.4)一般式IV.bの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸により処理するステップ
を含む方法に関する。
の意味の1つを有する。
の意味の1つを有する。
本発明のステップa)は、一般式(III)又は(IV.a)又は(IV.b)又は(IV.c)の化合物の準備を含む。
本発明のステップb)は、ステップa)で準備される化合物(III)又は(IV.a)又は(IV.b)又は(IV.c)を処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式(V.a)又は(V.b)の不飽和化合物
Xは上記で示される意味の1つを有し、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、又は5個の基で置換されている)
と反応させることを含む。
- 例えばSigma-Aldrich社から得られるモンモリロナイトK 10、モンモリロナイトK 30、モンモリロナイト(アルミニウム柱状粘土)(CAS 139264-88-3)、モンモリロナイト-KSF(CAS 1318-93-0)、
- Clariant Produkte(ドイツ)GmbH社のTONSIL(商標)触媒
である。
PS.1 有機カーボネート、すなわち直鎖及び環状カーボネート、例えばエチレンカーボネート(243℃)、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジメチルカーボネート(90℃)、ジエチルカーボネート(128℃)、及びジ-n-プロピルカーボネートなど;
PS.2 ケトン、例えばジエチルケトン(102℃)又はメチルイソブチルケトン(116℃)など;
PS.3 ラクトン、例えばγ-ブチロラクトン(204〜206℃)など;
PS.4 ラクタム、例えばN-メチル-2-ピロリドン(NMP、203℃)など;
PS.5 ニトリル、例えばアセトニトリル(82℃)及びバレロニトリル(117℃)など;
PS.6 ニトロ化合物、例えばニトロメタン(101℃)など;
PS.7 第3級カルボキサミド、例えばジメチルホルムアミド(153℃)など;
PS.8 尿素誘導体、例えばテトラメチルウレア(177℃)及びジメチルプロピレンウレア(DMPU、247℃)など;
PS.9 スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO、189℃)など;
PS.10 スルホン、例えばスルホラン(285℃)など;
PS.11 脂環式エーテル、例えば1,4-ジオキサン(101℃)など;
PS.12 グリコールエーテル、例えばアルキレングリコールジアルキルエーテル、ジアルキレングリコールジアルキルエーテル、及びポリアルキレングリコールジアルキルエーテルなど;
並びにそれらの混合物
から選択される(括弧内の値は、例示的に言及する個々の溶媒の沸点を示す)。
R15、R16、及びR17は互いに独立に水素、メチル、及びエチルから、特に水素及びメチルから選択され、
R18は水素、フェニル、及びC1〜C15-アルキルから選択され、ここでC1〜C15-アルキルは非置換であるか、又はC1〜C3-アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、フェニル、及びフェノキシから、特に水素、フェニル、C1〜C3-アルキル、及びベンジルから選択される1、2、又は3個の基で置換されており、
R19は互いに独立にC1〜C4-アルキルから、特にエチル及びn-プロピルから選択される)
から選択される。
R15、R16、及びR17は互いに独立に水素及びメチルから選択され
R18は水素、メチル、エチル、フェニル、及びベンジルから選択され、
R19は互いに独立にエチル及びn-プロピルから選択される)
から選択される。
HS.1 5〜15個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、リグロイン、及び石油エーテル(petrol ether)など、
HS.2 5〜10個の炭素原子を有するシクロアルカン、例えばシクロヘキサンなど、
HS.3 6〜12個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、及びテトラリンなど、
並びにそれらの混合物
から選択される。
両方のR4aが水素である一般式(III)の化合物がステップb)で適用される場合、及び化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸又はC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる。
少なくとも1つのR5がC1〜C6-アルカノイル又はベンゾイルである一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、ステップb)で得られる反応生成物を塩基により処理し、その後酸化剤により処理する。
- 金属酸化物、例えば二酸化マンガン、酸化バナジウム(V)、又は酸化銀(II)など;
- 強鉱酸、例えば硝酸、硫酸、塩素酸、過塩素酸、ヨウ素酸、又は過ヨウ素酸など;
- ハロゲンのオキシアニオン、例えば次亜塩素酸イオン(ClO-)、亜塩素酸イオン(ClO2 -)、塩素酸イオン(ClO3 -)、過塩素酸イオン(ClO4 -)、次亜臭素酸イオン(BrO-)、亜臭素酸イオン(BrO2 -)、臭素酸イオン(BrO3 -)、過臭素酸イオン(BrO4 -)、次亜ヨウ素酸イオン(IO-)、亜ヨウ素酸イオン(IO2 -)、ヨウ素酸イオン(IO3 -)、又は過ヨウ素酸イオン(IO4 -)などを含有する塩、例えばそれらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩;
- 場合により貴金属触媒、例えばルテニウム、ロジウム、白金、若しくはパラジウム触媒などの存在下、又は金属酸化物触媒、例えば酸化銀(I)若しくは酸化銅(II)などの存在下での、過酸化物、例えば過酸化水素、ジアルキルペルオキシドなど、例えばジイソプロピルペルオキシド又はジ(tert-ブチル)ペルオキシドなど、ヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシドなど;
- 貴金属触媒、例えばルテニウム、ロジウム、白金、若しくはパラジウム触媒などの存在下での、酸素又は酸素含有ガス;
- 他の酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム(CAN)又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)など;
並びに上記の酸化剤の組み合わせ
から選択される。
R5が互いに独立に水素及びC1〜C6-アルキルから選択される一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、ステップb)で得られる生成物を酸化剤で処理する。
一般式IV.bの化合物がステップb)で適用される場合、ステップb)で得られる生成物を酸で処理する。
a.1)一般式III.aのキノン化合物、
を準備するステップ、並びに
a.2)ステップa.1)で準備される式III.aのキノン化合物を水素及び水素化触媒の存在下、及びカーボネート溶媒の存在下で接触水素化させるステップ
を含む。
GC ガスクロマトグラフを表す
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
TMH トリメチルヒドロキノン(2,3,5-トリメチルヒドロキノン)を表す
TMQ トリメチルキノン(2,3,5-トリメチルキノン)を表す
PC プロピレンカーボネート
EC エチレンカーボネート
1.1 生成物の純度の決定:
生成物の純度をガスクロマトグラフィーの面積%により決定した。化合物I及びIIの収率は、ドコサンを内部標準として、n-ヘプタンを溶媒として使用してGC重量%により決定された。
GCカラム:Agilent DB-1:30m(長さ)、0.25mm(内径)、0.25マイクロメートル(フィルム厚さ)、
温度プログラム:10℃/分で80℃〜350℃、350℃で10分、合計運転時間:37分。
(最終)反応混合物中の化合物III、IV.a、IV.b又はIV.cの量をHPLC-重量%により決定した、
HPLC-系:Agilent Series 1200
HPLC-カラム:Agilent(登録商標)のZorbax Eclipse PAH、1.8μm、50×4.6mm
溶離液:
A:0.1vol% H3PO4を含む水;
B:アセトニトリル
システム:Quantachrome Autosorb自動ガス収着システム6B、シリアル番号:10896010901;
ソフトウェア:AS-3及びAS-6のためのWindows(登録商標)用Autosorb、バージョン1.22;
試料重量:0.28〜0.43gの固体触媒(例えば処理済みベントナイト触媒);
浴温度:77.4K;
運転時間:64〜106.7分;
測定用ガス:窒素;ガスの純度:窒素5.0;
測定前の乾燥:ロータリーベーンポンプ及び最後はターボ分子ポンプにより120℃、1mbar未満で16時間;
システムパラメーター:断面積16.2Å/分子;
多点BET:5点 p/po;0.05≦p/po≦0.30。
固体触媒(例えば処理済みベントナイト触媒)の残留酸性度の決定は、最初に一定量の固体触媒を含む水性懸濁液を以下のように調製するようにして行われる。すなわち1.0g〜1.5gの固体触媒を50mLの脱イオン水中に懸濁させ、1時間撹拌する。あらかじめキャリブレーションしたKCl-pH電極をこの懸濁液中に入れる。次いで規定の濃度である0.1mol/Lを有するNaOH水溶液で固体触媒の懸濁液のpH値がアルカリ領域(変曲点)に切り替わるまでこの水性懸濁液を滴定し、これが滴定の終点を表す。変曲点に到達するのに使用されたNaOH溶液のmLでの体積V1を記録する。
m1は、測定試料、すなわち固体触媒試料のグラムでの質量である;
V1は、触媒懸濁液を中和するのに使用されたNaOH溶液のミリリットルでの体積である(変曲点に到達するまでの体積);
V2は、ブランクの測定に使用されたNaOH溶液のミリリットルでの体積である(変曲点に到達するまでの体積、通常は体積消費はない/ブランクは典型的にはゼロ);
CはNaOH溶液のモル/リットルでの濃度である;
tはNaOH溶液の力価である。
装置:比重瓶シリーズAccuPyc II 1340
会社:Micromeritics
不活性ガス:ヘリウム
試料重量:2.1〜4.8g
試料チャンバー:10mL
99サイクル及び各サイクルで5回の繰り返しを含むプログラム「分析条件」を使用した。
密度[g/ccm]=試料の質量[g]/試料の体積[ccm]
適用される酸処理済みベントナイト触媒の由来及び仕様:
以下の調製実施例で触媒として使用される酸処理済みベントナイトは、社内で開発されたBASF SE社の酸処理済みベントナイト(BASF SE内部材料)、又はSigma Aldrich社から若しくはClariant Produkte GmbH社から入手可能な酸処理済みベントナイトのいずれかである。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー及びGCによりモニタリングされる。
別段の注記のない限り、すべての反応はガラスフラスコ中でブレード撹拌機及びディーンスタークトラップを使用して行われ、ディーンスタークトラップは
- HS及びPSの混合物を溶媒として使用する場合、採用されるHSで満たされ、
- 水との共沸混合物を形成しない溶媒としてPSを使用する場合、空のままにされ、
- 水との共沸混合物を形成する溶媒を使用する場合、水と共に共沸により除去される、採用される溶媒(水とは異なる)で満たされる。
2.1 2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製(ステップ1)
4gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、26.5mmol)を76g(63.1mL)のプロピレンカーボネート中に室温で溶解させる。0.4gのパラジウム炭(10%、0.38mmol、0.01当量)を加え、8barの水素圧力及び64℃で23時間、得られる反応混合物を水素化させる。6時間の反応時間後、ろ過した反応混合物はほんのわずかに黄色がかった溶液であり、23時間の反応時間後は無色溶液である。以下のGC分析が得られる:
2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製
14gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、92.85mmol)を79.3g(65.9mL)のプロピレンカーボネート中に室温で溶解させる。2.8gのパラジウム炭(10%、2.6mmol、0.03当量)を加え、得られる反応混合物を8barの水素圧力及び88℃で23時間水素化させる。次いで、反応混合物をただちにろ過し、83.3gのほぼ無色の溶出液(97.6GC面積%のTMH及び0.05GC面積%のTMQ)を得る。
プロピレンカーボネート中の粗製TMH(分析後の81.4g、仮定:収率100%:92.85mmol、1.7当量)へ、0.19gの触媒2(真空乾燥炉内で120℃/50mbarにおいて一晩乾燥させた)/g TMH(2.7gの触媒2)を加える。反応混合物を120〜125℃となるようにさせ、15分撹拌する。次いで、16.45gのイソフィトール(97.4%、54mmol)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温となるようにさせ、20mLのヘプタンを加え、これをさらに15分撹拌し、次いでセライトでろ過して触媒2を除去した。ろ過ケーキを6×20mLのヘプタン及び3×20mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。相分離後、プロピレンカーボネート相を4×25mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で溶媒を除去する。24.09gの粗製アルファトコフェロール(91.6GC面積%及び85.66GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として収率89%で得る(2ステップにわたるGC重量%に基づく)。各ステップの平均収率は94.5%である。
233.57g(193.99mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(21.75gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、100.11g(652.5mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、136.35g(162.13mL)のイソフィトール(447.9mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×130mLのヘプタン及び3×130mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×190mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。200gの粗製アルファトコフェロール(94.6GC面積%及び94.53GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは98%の収率に相当する。
138.08g(141.91mL)のジエチルカーボネート及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜123℃まで加熱し、15分撹拌する。懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.41mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.2%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:124〜119℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタンで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。析出が見られる溶出液をその後ろ過し、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で溶媒を除去する。68.84gの粗製アルファトコフェロール(84.8GC面積%及び78.79GC-重量%)を赤褐色、粘性の、濁った残渣として得る。これは84%の収率に相当する。
80.55g(71.92mL)のガンマブチロラクトン及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのガンマブチロラクトンで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。ガンマブチロラクトン相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。68.71gの粗製アルファトコフェロール(89.7GC面積%及び78.38GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは83%の収率に相当する。
この反応は、水の除去を行わず、したがってディーンスタークトラップを使用せずに行った。使用される装置はフラスコ、ブレード撹拌機、及び還流凝縮器から成る。
103.14g(78.081mL)のプロピレンカーボネート、47.73g(67.9mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜126℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を60℃未満まで冷却し、50gのプロピレンカーボネートを加える。次いで、反応混合物を室温までさらに冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのオクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。エチレン/プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたオクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。63.66gの粗製アルファトコフェロール(95.5GC面積%及び91.44GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは90%の収率に相当する。
232.63g(193.21mL)のプロピレンカーボネート、118.06g(167.9mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、99.7g(625.5mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び123℃まで加熱する。次いで、137.22g(163.17mL)のイソフィトール(435mmol、純度94%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:125〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×130mLのヘプタン及び3×130mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×190mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン/n-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。199.16gの粗製アルファトコフェロール(92.6GC面積%及び87.57GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を50〜90℃まで加熱し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を150℃まで加熱し、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える。6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.61gの粗製アルファトコフェロール(92.5GC面積%及び84.73GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(11.25gの触媒2)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(3当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、22.88g(27.21mL)のイソフィトール(75mmol、純度97.2%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:121〜125℃)。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。33.99gの粗製アルファトコフェロール(95.2GC面積%及び88.45GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート、39.79g(58.18mL)のn-ヘプタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのヘプタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-ヘプタン加熱還流させ(反応混合物の温度:100℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び100℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:100〜102℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。103〜104℃で6時間、室温で一晩、及び102℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン/n-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。63.99gの粗製アルファトコフェロール(88.9GC面積%及び85.26GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは84%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒3(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒3)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:122〜125℃)。120〜125℃で4時間、室温で週末の間、及び120℃〜125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒3を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.43gの粗製アルファトコフェロール(94.1GC面積%及び87.05GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは88%の収率に相当する。
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒4(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒4)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜122℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:118〜120℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。121〜124℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒4を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.06gの粗製アルファトコフェロール(9.05GC面積%及び86.86GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒5(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒5)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:115〜120℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。119〜123℃で4時間、室温で週末の間、及び122℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒5を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.08gの粗製アルファトコフェロール(87.3GC面積%及び85.15GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒6(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒6)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:122〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。122〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタン及びセライトを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過してセライト及び触媒6を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.75gの粗製アルファトコフェロール(86.7GC面積%及び81.19GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは81%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒7(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒7)を窒素ガス流下で120〜122℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:120〜124℃)。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒7を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.76gの粗製アルファトコフェロール(91.8GC面積%及び86.01GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.44gの触媒8(未乾燥)/g TMH(15gの触媒8)を窒素ガス流下で120℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:121〜125℃)。121〜125℃で4時間、室温で一晩、及び120〜125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒8を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び4×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.27gの粗製アルファトコフェロール(75.8GC面積%及び87.13GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒9(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒9)を窒素ガス流下で120℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.67g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:123〜125℃)。125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を分析する:30GC面積%のTMH、5GC面積%のフィタジエン、19GC面積%のPhytyl-TMH、アルファトコフェロールなし。反応混合物を捨てる。
適用される触媒:
セライトにより1:1の質量比で「希釈」されたThales Nano社のモンモリロナイトK10(3〜4のpH、表面積)をカートリッジ(いわゆるCatCart)へ充填する。採用したCatCartカートリッジのサイズはサイズ70×4mm、充填質量は459mgであった。
ビス(2-メトキシエチル)エーテル(=ジグリム)中のTMHの8wt%溶液及びビス(2-メトキシエチル)エーテル(=ジグリム)中のイソフィトールの10.4wt%溶液を、5mL/時間の体積流量でK10及びセライトを充填した上記のCatCart上へポンプで注ぎ入れ、200℃まで加熱する。触媒CatCartを垂直に置く。
2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製
14gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、92.85mmol)を79.7g(66.2mL)のプロピレンカーボネートに室温で溶解させる。2.8gのパラジウム炭(10%、2.63mmol、0.03当量)を加え、8barの水素圧力及び87〜93℃で22.5時間、得られる反応混合物を水素化させる。ろ紙をのせた温めたガラス吸引フィルターD4を使用して反応混合物を温度及び窒素下でろ過し、84.31gの溶出液(95.3GC面積%のトリメチルヒドロキノン及び0.28GC面積%のトリメチルキノン)を得る。
第1のステップで得られたプロピレンカーボネート中の粗製トリメチルヒドロキノン(82.83g、1.73当量、収率100%の仮定、92.85mmol)へ、0.19gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させた)/g TMH(2.69gの触媒2)を加え、120℃まで加熱し、120〜124℃で15分撹拌する。次いで、16.38g(19.47mL)のイソフィトール(53.8mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:124〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。125℃で5時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
第2のステップで得られた褐色の懸濁液を50℃まで加熱し、22.19g(20.55mL)の無水酢酸(220mmol、4当量)を15分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を100℃まで加熱し、4時間撹拌する。室温まで冷却後、20mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で反応混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×20mLのヘプタン及び3×20mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×25mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。25.71gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(89.28GC面積%)を褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは90%の収率に相当する(3つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製(触媒2)
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び35.15gの触媒2を加え、120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜124℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を2時間反応蒸留させる(500mbar、内部温度87〜92℃、移行温度28〜33℃、油浴温度100℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、これをガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。71.79gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(88.08GC面積%)を、0.18GC面積%のアルファトコフェロールを含有する褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは89%の収率に相当する(2つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
TMHとIPとの縮合反応における使用前のベントナイト触媒の乾燥の効果を調べた。625.5mmolのTMHではなくここでは225mmolのTMHを適用したことを除いて(他の反応物の量はそれに応じて適合させた)、実施例2.8と同様に2つの反応を行った。結果を表1にまとめる。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.74gの触媒2(乾燥させないまま)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:109℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び113℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:113〜112℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。118〜123℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。59.31gの粗製アルファトコフェロール(89.7GC面積%及び85.47GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは79%の収率に相当する。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.6mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(60℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:115〜117℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び118℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:119〜117℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜124℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。61.10gの粗製アルファトコフェロール(91.1GC面積%及び86.31GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは82%の収率に相当する。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(100℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び122℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:122〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.91gの粗製アルファトコフェロール(92.1GC面積%及び86.47GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは88%の収率に相当する。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.6mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:115〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。118〜123℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。68.47gの粗製アルファトコフェロール(91.2GC面積%及び87.93GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
Friedel-Craftsアルキル化及び縮合反応で適用されるベントナイト触媒のリサイクルの可能性を評価した。下記のようにいくつかの反応を行い(実施例2.23.1)、ここではベントナイト触媒2を各反応で回収しその後の同一の反応で再使用した。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:116〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜122℃で4時間、室温で一晩、及び122℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で一晩さらに乾燥させる(未乾燥重量:40.20g、乾燥重量:38.11g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.23.2で再び適用する。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び33.11gの実施例2.23.1.の触媒2を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜124℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び122℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:119〜122℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。122℃で2時間、室温で一晩、及び123〜124℃でさらに4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で週末の間さらに乾燥させる(乾燥重量:33.33g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.23.3で再び適用する。
[実施例2.24.1]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び1.01gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(23.17gの触媒2)を123〜124℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を120℃まで再び加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で撹拌する。
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を1時間反応蒸留させる(310〜335mbar、内部温度74〜88℃、移行温度28〜45℃、油浴温度100℃)。反応混合物を室温で常圧において週末の間撹拌する。次いで、反応混合物を1時間さらに反応蒸留させる(310〜335mbar、内部温度64〜67℃、移行温度32〜34℃、油浴温度75℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを加え、反応混合物を15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上でこれをろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で3日間さらに乾燥させる(未乾燥重量:42.76g、乾燥重量:35.15g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.24.2で再び適用する。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び実施例2.24.1からの35.15gの触媒2を加え、120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を120℃まで再び加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜124℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で週末の間撹拌する。
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を2時間反応蒸留させる(500mbar、内部温度87〜92℃、移行温度28〜33℃、油浴温度100℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを加え、反応混合物を15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上でこれをろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。71.79gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(88.08GC面積%)を、0.18GC面積%のアルファトコフェロールを含有する褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは89%の収率に相当する(2つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
カーボネート溶媒と共にFriedel-Craftアルキル化及び縮合反応において適用される未反応の過剰のTMHのリサイクルの可能性を評価した。625.5mmolのTMHではなくここでは225mmolのTMHを適用したこと(他の反応物の量はそれに応じて適合させた)、及び未反応の過剰のTMHを反応の完了後にカーボネート溶媒中で回収しその後の同一の反応で再使用することを除いて、実施例2.8と同様に2つの反応を行った。両方の反応において、得られる収率は同一であった(下記の実施例2.25.1及び2.25.2、各ケースにおいて87%の収率)。したがって、未反応の過剰のTMHをカーボネート溶媒と共に良好にリサイクルすることができる。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート、40.9g(58.18mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。124〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.58gの粗製アルファトコフェロール(93.1GC面積%及び87.24GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。さらに、93.6GC面積%、6.2HPLC重量%の未反応TMHを含有する、172.31gの赤色、透明のプロピレンカーボネート相を得る。これは93%のTMHの回収に相当する(過剰に使用される75mmolのTMHのうち70mmol)。85.87gのこのプロピレンカーボネート相を2.25.2でリサイクルする。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
85.87gの2.25.1のプロピレンカーボネート相(5.32g、34.96mmol、0.23当量のTMHを含有する)、40.9g(58.18mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜123℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、29.16g(190.04mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.23当量;全体で1.46当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、47.2g(56.12mL)のイソフィトール(154.4mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。124〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.70gの粗製アルファトコフェロール(92.9GC面積%及び87.71GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。さらに、91.5GC面積%、5.5HPLC重量%の未反応TMHを含有する196.85gの赤色、透明のプロピレンカーボネート相を得る。これは99%超のTMHの回収に相当する(過剰に使用される71mmolのTMHのうち71mmol)。
Claims (21)
- 一般式I又はIIの化合物
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜10の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製する方法であって、
a)一般式III又はIV.a又はIV.b又はIV.cの化合物
R1、R2、及びR3は上記で定義される通りであり、
R4aは互いに独立に水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
R5は互いに独立に水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、及びベンゾイルから選択され、
R6は互いに独立にC1〜C4-アルキルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物III又はIV.a又はIV.b又はIV.cを、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式V.a又はV.bの不飽和化合物
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.1)両方のR4aが水素である一般式IIIの化合物がステップb)で適用される場合、及び化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、
ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸若しくはC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、又は
ステップb)で得られる縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ、
又は
c.2)少なくとも1つのR5がC1〜C6-アルカノイル又はベンゾイルである一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を塩基により処理し、その後酸化剤により処理するステップ、
又は
c.3)R5が互いに独立に水素及びC1〜C6-アルキルから選択される一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸化剤により処理するステップ、
又は
c.4)一般式IV.bの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸により処理するステップ
を含む方法。 - 一般式IIの化合物
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜10の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製するための、
a)一般式IV.a又はIV.b又はIV.cの化合物
R5は互いに独立に水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、及びベンゾイルから選択され、
R6は互いに独立にC1〜C4-アルキルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物IV.a又はIV.b又はIV.cを、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式V.a又はV.bの不飽和化合物
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.2)少なくとも1つのR5がC1〜C6-アルカノイル又はベンゾイルである一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を塩基により処理し、その後酸化剤により処理するステップ、
又は
c.3)R5が互いに独立に水素及びC1〜C6-アルキルから選択される一般式IV.aの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸化剤により処理するステップ、
又は
c.4)一般式IV.bの化合物がステップb)で適用される場合、
ステップb)で得られる生成物を酸により処理するステップ
を含む、請求項1に記載の方法。 - 一般式Iの化合物
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及び式X.aのイソプレニル部位
nは1〜3の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)
を調製するための、
a)一般式IIIの化合物
R1、R2、及びR3は上記で定義される通りであり、
R4aは互いに独立に水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択される)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された化合物IIIを、処理済みベントナイト触媒の存在下で一般式V.a又はV.bの不飽和化合物
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか、又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
c.1)化合物IIIにおいて両方のR4aが水素であり、化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、
ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸若しくはC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、又は
ステップb)で得られる縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ
を含む、請求項1に記載の方法。 - 処理済みベントナイト触媒が酸処理済みベントナイトから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 処理済みベントナイト触媒に、ステップb)で使用する前に乾燥ステップが施される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 処理済みベントナイト触媒が、100〜600m2/gの範囲、特に150〜400m2/gの範囲のBET表面積を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 処理済みベントナイト触媒が、電位差測定の表示を使用した滴定によりmg KOH/gベントナイトとして測定される、5〜50の範囲、特に10〜40の範囲の残留酸性度を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 処理済みベントナイト触媒中の自由水分量が最大で25重量%、好ましくは最大で20重量%である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)で適用される、処理済みベントナイト触媒と化合物III又はIV.a又はIV.b又はIV.cとの重量比が0.1:1〜1.5:1の範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)で使用される処理済みベントナイト触媒が、反応の完了後に反応混合物から分離され、ステップb)のさらなる反応で再使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)が、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒が、少なくとも1つの有機カーボネートから、並びに少なくとも1つの有機カーボネート及び少なくとも1つの非極性炭化水素化合物から成る混合物から選択される、請求項11に記載の方法。
- 一般式I及びIIIの化合物において、
R1、R2、及びR3がメチルであり、
R4が、存在する場合、水素又はエタノイルから選択される、
請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。 - ステップa.2)がカーボネート溶媒中で行われる、請求項15に記載の方法。
- ステップc.1)で適用されるエステル化触媒がベントナイト触媒から選択される、請求項1及び3から16のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)及びc.1)が同じベントナイト触媒の存在下で行われる、請求項17に記載の方法。
- ステップc.1)がカーボネート溶媒中で行われる、請求項1及び3から18のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc.1)がステップb)で使用されるカーボネート溶媒中で行われる、請求項1及び3から19のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)で得られる反応混合物をステップc.1)の反応で直接使用する、請求項1及び3から20のいずれか一項に記載の方法。
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