JP2021533796A - Ｂ７−ｈ７結合剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｂ７−ｈ７結合剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ヒトＢ７−Ｈ７を含むＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤（抗体など）、ならびにその結合剤を含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。本開示は、その結合剤をコードする関連するポリヌクレオチド及びベクター、ならびにその結合剤を含む細胞も提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年８月２１日に出願した米国特許仮出願第６２／７２０，７０８号に基づく優先権を主張するものであり、その内容は、全体が本明細書に援用される。
配列表
本明細書は、配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）の写しとともに出願されている。２０１９年に８月２０日に作成されたものであり、サイズが１１０，７５４バイトである４７７０２−００１３ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称のＣＲＦは、配列表の、紙による写しと同一であり、参照により、その全体が本明細書に援用される。
発明の分野
本開示は概して、Ｂ７−Ｈ７と結合する薬剤、特には、ヒトＢ７−Ｈ７と結合する抗体、そのＢ７−Ｈ７結合剤を含む組成物、ならびにその薬剤及び組成物の治療的な使用方法に関するものである。
免疫療法の基本原理は、自然免疫応答及び適応免疫応答の両方を含む免疫系の操作及び／または調節である。免疫療法の大まかな目的は、「異物」、例えば病原体または腫瘍細胞に対する免疫応答を制御することによって、疾患を治療することである。しかしながら、場合によっては、免疫療法を用いて、体内に通常存在するタンパク質、分子及び／または組織に対する異常な免疫応答に起因し得る自己免疫疾患を治療する。免疫療法としては、特異的免疫応答を誘導もしくは増強するため、または特異的免疫応答を阻害もしくは軽減するための薬剤及び方法を挙げてよい。
免疫系は、多種多様な細胞で構成された非常に複雑なシステムであり、その細胞としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、抗原提示細胞、樹状細胞、単球及びマクロファージが挙げられるが、これらに限らない。これらの細胞には、その相互作用及び応答を制御するための複雑かつ繊細なシステムがある。これらの細胞は、活性化機構及び阻害機構と、フィードバックループの両方を用いて、応答を継続的に監視し、無制御な免疫応答の負の結果（例えば自己免疫疾患）を生じさせないようにする。
がんに対する免疫監視機構の概念は、免疫系が、腫瘍細胞を認識し、免疫応答を発揮し、腫瘍の発生及び／または進行を抑制することができるという理論に基づいている。しかしながら、多くのがん細胞が、免疫系を回避するため機構を発展させてきており、それにより、腫瘍の成長が阻害されないようにできることは明らかである。がん／腫瘍に対する免疫療法では、免疫系を活性化及び／または増強して、腫瘍細胞に対してさらに有効な攻撃を行うことにより、腫瘍細胞の殺傷数を増やし、及び／または腫瘍の成長を阻害することができる新しい斬新な薬剤の開発に重点が置かれている。
Ｂ７−Ｈ７は、免疫調節に関与するタンパク質のＢ７ファミリーのメンバーである。現時点では、Ｂ７ファミリーには、Ｂ７−１（ＣＤ８０）、Ｂ７−２（ＣＤ８６）、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７−Ｈ６及びＢ７−Ｈ７（ＨＨＬＡ２）が含まれる。Ｂ７ファミリータンパク質は、概ねＣＤ２８ファミリーの受容体と協働して、共刺激分子または共抑制分子として機能して、免疫応答を調節する。
本開示は、Ｂ７−Ｈ７と結合する薬剤を提供する。その薬剤としては、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合するポリペプチド（抗体など）が挙げられるが、これに限らない。その薬剤は、「Ｂ７−Ｈ７結合剤」と称する場合もある。本開示は、Ｂ７−Ｈ７結合剤の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ナチュラルキラー細胞の活性を向上させる。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、腫瘍細胞の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、がんの治療方法で使用する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、併用療法で使用する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用する。
本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含む医薬組成物を提供する。そのＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチド及び／またはベクターと、その薬剤の作製方法も提供する。本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含むかまたは産生する細胞を提供する。本明細書に記載されているポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む細胞も提供する。
一態様では、本開示は、Ｂ７−Ｈ７と結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、ヒトＢ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、配列番号２と結合する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）Ｂ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、薬剤は、配列番号８と結合する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、その薬剤は、ヒトＢ７−Ｈ７と結合する抗体である。いくつかの実施形態では、その薬剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する抗体である。いくつかの実施形態では、その薬剤は、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する抗体である。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号９と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７内のＩｇ様ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメイン内のＩｇ様ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１０と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１１と結合する。
一態様では、本開示は、Ｂ７−Ｈ７と結合する薬剤（例えば抗体）であって、（１）その薬剤が、ヒトＢ７−Ｈ７と結合するという特性、（２）その薬剤が、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合するという特性、（３）ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の両方と結合するという特性、（４）その薬剤が、ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合するという特性、（５）その薬剤が、ヒトｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合するという特性、（６）その薬剤が、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合するという特性、（７）その薬剤が、Ｂ７−Ｈ７の、ＣＤ２８Ｈへの結合を阻害するという特性、（８）その薬剤が、Ｂ７−Ｈ７の、ＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害するという特性、（９）その薬剤が、ＮＫ細胞の細胞傷害性を誘導するという特性、（１０）その薬剤が、ＩＦＮ−γの産生を増強するという特性、（１１）その薬剤が、ＴＮＦ−αの産生を増強するという特性、ならびに（１２）その薬剤が、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αの産生を増強するという特性のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個または１２個）を有する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、その結合分子は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体のうちのいずれかの６個のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、その結合分子は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体のうちのいずれかのＶＨ配列及び／またはＶＬ配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
一態様では、本開示は、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）であって、その薬剤が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域が、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖可変領域の重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、その軽鎖可変領域が、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の軽鎖可変領域の軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む薬剤を提供する。これらのＣＤＲは、当業者に知られているいずれかの定義及び／または本明細書に定義されているようないずれかの定義に基づくものであることができる。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）重鎖フレームワーク領域（ＦＲ）１、重鎖ＦＲ２、重鎖ＦＲ３及び重鎖ＦＲ４、及び／または（ｂ）軽鎖ＦＲ１、軽鎖ＦＲ２、軽鎖ＦＲ３及び軽鎖ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、重鎖ＦＲ１、重鎖ＦＲ２、重鎖ＦＲ３及び重鎖ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、軽鎖ＦＲ１、軽鎖ＦＲ２、軽鎖ＦＲ３及び軽鎖ＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、（ａ）重鎖ＦＲ１、重鎖ＦＲ２、重鎖ＦＲ３及び重鎖ＦＲ４、ならびに（ｂ）軽鎖ＦＲ１、軽鎖ＦＲ２、軽鎖ＦＲ３及び軽鎖ＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１９もしくは配列番号２１との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖可変領域、及び／または（ｂ）配列番号２０もしくは配列番号２２との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも９５％である重鎖可変領域、及び配列番号２０との配列同一性が少なくとも９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも９５％である重鎖可変領域、及び配列番号２２との配列同一性が少なくとも９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤は、配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合するその薬剤は、抗体である。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む２Ｄ７という抗体、または（ｂ）配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含むＨｚ２Ｄ７という抗体に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、配列番号１９を含む重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２０を含む軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、配列番号２１を含む重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２２を含む軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、配列番号１９を含む重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２０を含む軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、配列番号２１を含む重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２２を含む軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４の重鎖及び／または配列番号２６の軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４の重鎖及び配列番号２６の軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／またはＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び（ＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／またはＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／またはＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
本開示の別の態様では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤のいずれかと競合する抗体である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、配列番号１９または配列番号２１を含む重鎖可変領域、配列番号２０または配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む抗体である。いくつかの実施形態では、参照抗体は、配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、参照抗体は、配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、本明細書に記載されている抗体と同じ、Ｂ７−Ｈ７上のエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、本明細書に記載されている抗体が結合する、Ｂ７−Ｈ７上のエピトープと重複する、Ｂ７−Ｈ７上のエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、抗体２Ｄ７またはＨｚ２Ｄ７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体と同じエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、抗体２Ｄ７またはＨｚ２Ｄ７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が結合するエピトープと重複するエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、抗体２Ｄ７またはＨｚ２Ｄ７に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、抗体２Ｄ７またはＨｚ２Ｄ７に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体が結合するエピトープと重複するエピトープと結合するＢ７−Ｈ７結合剤である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、配列番号２４のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体と競合するＢ７−Ｈ７結合剤である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、配列番号６３を含む重鎖可変領域、及び配列番号６４を含む軽鎖可変領域を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、Ｂ７−Ｈ７への結合において、参照抗体と競合する抗体であって、その参照抗体が、配列番号７５を含む重鎖可変領域、及び配列番号７６を含む軽鎖可変領域を含む抗体である。
上記の態様及び実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態、ならびに本明細書に記載されている他の態様及び実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、二重特異性抗体または多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、抗体断片である。いくつかの実施形態では、その抗体または抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、線状抗体またはＶ領域抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ｓｃＦｖ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ジスルフィド結合ｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）である。
上記の態様及び実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態、ならびに本明細書に記載されている他の態様及び実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｂ７−Ｈ７の、Ｂ７−Ｈ７受容体への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７とＢ７−Ｈ７受容体との相互作用を阻害またはブロックする。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７受容体は、ＫＩＲ３ＤＬ３である。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７受容体は、ＣＤ２８Ｈである。
上記の態様及び実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態、ならびに本明細書に記載されている他の態様及び実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、免疫応答を誘導し及び／または増大させる。いくつかの実施形態では、その免疫応答は、腫瘍または腫瘍細胞に対するものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、細胞性免疫を向上させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を向上させる。いくつかの実施形態では、そのＮＫ細胞活性は、腫瘍または腫瘍細胞に対するものである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を含む組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
上記の態様のそれぞれのいくつかの実施形態、ならびに本明細書の別の箇所に記載されている他の態様及び／または実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、単離されている。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、実質的に純粋である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、単離されている。いくつかの実施形態では、ベクターが、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、単離細胞が、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、単離細胞が、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含む細胞を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を産生する細胞を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、モノクローナル細胞株である。いくつかの実施形態では、細胞は、ハイブリドーマである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤の作製方法は、（ａ）そのＢ７−Ｈ７結合剤をコードする１つ以上のポリヌクレオチドまたはベクターを含む細胞を培養することと、（ｂ）その結合剤を単離することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、そのＢ７−Ｈ７結合剤を医薬組成物として調合することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を含む組成物を使用することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を含む医薬組成物を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、対象の免疫応答の調節方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、その免疫応答は、腫瘍またはがんに対するものである。いくつかの実施形態では、対象のＮＫ細胞活性の増大方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのＮＫ細胞活性の増大は、腫瘍またはがんに対するものである。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の成長の阻害方法は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を有効量、その腫瘍細胞と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、対象の腫瘍の成長を阻害する方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を治療有効量投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象のがんの治療方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を治療有効量投与することを含む。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を対象に、併用療法の一部として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、追加の治療剤を少なくとも１つ投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、生物学的因子である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。
また、開示するのは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を医薬の製造に使用することである。いくつかの実施形態では、免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長するための医薬の製造に、Ｂ７−Ｈ７結合剤を使用することを開示する。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性を増大させるための医薬の製造に、Ｂ７−Ｈ７結合剤を使用することを開示する。いくつかの実施形態では、腫瘍または腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬の製造に、Ｂ７−Ｈ７結合剤を使用することを開示する。いくつかの実施形態では、がんを治療するための医薬の製造に、Ｂ７−Ｈ７結合剤を使用することを開示する。
上記の態様及び実施形態のそれぞれのいくつかの実施形態、ならびに本明細書に記載されている他の態様及び実施形態では、その対象は、ヒトである。
本開示の態様または実施形態が、マーカッシュグループまたはその他の代替のグループ分けの観点で説明されている場合、本開示には、列挙されているグループ全体がまとめて含まれるのみならず、そのグループの各構成要素が個々に含まれるとともに、その主要グループのあらゆる考え得るサブグループと、その主要グループから、そのグループの構成要素の１つ以上が欠けたグループも含まれる。本開示では、特許請求する開示内容において、グループの構成要素のうちのいずれかの１つ以上が明示的に除外されることも想定されている。
ＴＣＧＡデータベースの情報に基づく、ヒトの多くのがん組織及び正常組織におけるＢ７−Ｈ７のｍＲＮＡ発現レベルの図。 細胞の表面上に発現したＫＩＲ３ＤＬ３への可溶性Ｂ７−Ｈ７の結合、及び細胞の表面上に発現したＢ７−Ｈ７への可溶性ＫＩＲ３ＤＬ３の結合。 ナチュラルキラー細胞の細胞傷害性アッセイ。 例示的な抗Ｂ７−Ｈ７抗体による、ＮＫ抑制のブロック。 破傷風トキソイドリコールアッセイにおいて、抗Ｂ７−Ｈ７抗体が、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αの分泌に及ぼした作用。 マウスにおける例示的な抗Ｂ７−Ｈ７抗体の薬物動態解析。 マウスモデルにおける腫瘍の成長の阻害。 サルにおける例示的な抗Ｂ７−Ｈ７抗体の薬物動態解析。
本開示は、新規な薬剤を提供するものであり、その薬剤としては、Ｂ７−Ｈ７と特異的に結合するポリペプチド（抗体など）が挙げられるが、これに限らない。そのＢ７−Ｈ７結合剤としては、ポリペプチド、抗体、足場タンパク質及びヘテロダイマー分子が挙げられるが、これらに限らない。Ｂ７−Ｈ７結合剤としては、（ｉ）Ｂ７−Ｈ７の、Ｂ７−Ｈ７受容体への結合をブロックし、及び／または（ｉｉ）Ｂ７−Ｈ７とＢ７−Ｈ７受容体の相互作用をブロックもしくは阻害するポリペプチドが挙げられるが、これらに限らない。その薬剤を含む関連するポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物と、その薬剤の作製方法も提供する。その新規なＢ７−Ｈ７結合剤の使用方法も提供する。
Ｉ．定義
本明細書に別段の定義のない限り、本発明の説明で用いられている技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されている意味を持つ。本明細書を解釈する目的では、下記の用語説明が適用されることになり、適切な場合には、単数形で用いられている用語には、複数形も含まれ、複数形で用いられている用語には、単数形も含まれることになる。示されているいずれかの用語説明が、参照により本明細書に援用されているいずれかの文書と矛盾する場合には、下記の用語説明が優先されるものとする。
本明細書で使用する場合、「結合剤」という用語は、特異的な抗原または標的（例えばＢ７−Ｈ７）と結合する分子を指す。結合剤は、タンパク質、ペプチド、核酸、糖鎖、脂質または低分子量化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、結合剤は、代替的なタンパク質スキャフォールドまたは人工スキャフォールド（例えば非免疫グロブリン骨格）を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、抗原結合部位を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、結合剤は、少なくとも１つの抗原結合部位を含む二重特異性分子または多特異性分子である。
「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの抗原結合部位を通じて標的を認識して、その標的と結合する免疫グロブリン分子を指す。「抗体」は、本明細書では最も広い意味で用いられており、「抗体」には、様々な抗体構造体が含まれ、所望の抗原結合活性を示す限り、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、多特異性抗体、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体及び抗体断片が挙げられるが、これらに限らない。
「インタクト抗体」または「完全長抗体」という用語は、天然型の抗体構造と実質的に同様の構造を有する抗体を指す。この抗体には例えば、可変領域と軽鎖定常領域（ＣＬ）をそれぞれ含む２本の軽鎖、ならびに可変領域と、少なくとも重鎖定常領域ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３をそれぞれ含む２本の重鎖を含む抗体が含まれる。概して、インタクト抗体は、ＣＨ１領域とＣＨ２領域の間にヒンジ領域（またはその一部）を含む。
「抗体断片」という用語は、本明細書で使用する場合、インタクト抗体以外の分子であって、抗体の一部、及び概して抗原結合部位を含む分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）、ｓｃ（Ｆｖ）２、ジスルフィド結合ｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ミニボディ、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）、単一可変ドメイン抗体（例えばラクダ抗体）、及び抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられるが、これらに限らない。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、単一の抗原決定基、すなわちエピトープと高い特異性で認識及び結合するのに関わる実質的に均質な抗体集団を指す。「モノクローナル抗体」という用語には、インタクトな完全長モノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、抗体断片を含む融合タンパク質、及び少なくとも１つの抗原結合部位を含むいずれかの他の改変免疫グロブリン分子が含まれる。さらに、「モノクローナル抗体」とは、幾つかの技法によって作製されるような抗体を指し、その技法としては、ハイブリドーマによる産生、ファージライブラリーディスプレイ、組み換え発現及びトランスジェニック動物が挙げられるが、これらに限らない。
「キメラ抗体」という用語は、その重鎖及び／または軽鎖の一部分が、第１の供給源または種に由来する一方で、その重鎖及び／または軽鎖の残部が、異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体であって、その天然型のＣＤＲアミノ酸残基が、非ヒト抗体（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはヒト以外の霊長類動物の抗体）の対応するＣＤＲに由来する残基に置き換えられており、その非ヒト抗体が、所望の特異性、親和性及び／または活性を有する抗体を指す。いくつかの実施形態では、ヒトの重鎖可変領域または軽鎖可変領域の１つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基が、非ヒト抗体に由来する対応する残基に置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、ヒト抗体または非ヒト抗体には見られないアミノ酸残基を含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの改変は、抗体の特性をさらに改良及び／または最適化する目的で行う。いくつかの実施形態では、そのヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、Ｆｃ及び／またはヒンジ領域）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／またはヒト抗体を作製するためのものとして、当業者に知られている技法のいずれかを用いて作製した抗体を指す。これらの技法としては、ファージディスプレイライブラリー、酵母ディスプレイライブラリー、トランスジェニック動物、組み換えタンパク質の産生及びＢ細胞ハイブリドーマ技術が挙げられるが、これらに限らない。
「エピトープ」及び「抗原決定基」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、抗原または標的の部分のうち、特定の抗体が認識及び結合できる部分を指す。その抗原または標的がポリペプチドである場合、エピトープは、連続したアミノ酸と、タンパク質が三次構造に折り畳まれることにより並置される不連続なアミノ酸の両方から形成され得る。連続したアミノ酸から形成されたエピトープ（線状エピトープともいう）は典型的には、タンパク質を変性させても保たれるが、三次構造への折り畳みによって形成されるエピトープ（立体構造エピトープともいう）は典型的には、タンパク質を変性させると失われる。エピトープは典型的には、アミノ酸を少なくとも３個、より一般的には、少なくとも５個、６個、７個または８〜１０個、独特の空間的高次構造で含む。エピトープは、インターネットで入手可能な多数のソフトウェアバイオインフォマティクスツールのうちのいずれか１つを用いて予測できる。Ｘ線結晶構造解析を用いて、抗原／抗体複合体のアミノ酸残基の相互作用を解析することによって、標的タンパク質上のエピトープを特徴付けてよい。
「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用する場合、他の物質よりも高い頻度、早い速度、長い期間、高い親和性で、またはこれらがいくつか組み合わさった状態で、特定の抗原、エピトープ、タンパク質または標的分子と相互作用する薬剤（例えば抗体）を指す。抗原と特異的に結合する結合剤（例えば抗体）は、例えば、イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）または当業者に知られているその他の技法によって特定できる。いくつかの実施形態では、抗原（例えばヒトＢ７−Ｈ７）と特異的に結合する薬剤（例えば抗体）は、関連抗原（例えばｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７）と結合できる。抗原と特異的に結合する結合剤は、その標的抗原と、別の抗原に対する親和性よりも高い親和性で結合できる。その異なる抗原は、関連抗原であることができる。いくつかの実施形態では、抗原と特異的に結合する結合剤は、その標的抗原と、別の抗原に対する親和性よりも少なくとも２０倍高い親和性、少なくとも３０倍高い親和性、少なくとも４０倍高い親和性、少なくとも５０倍高い親和性、少なくとも６０倍高い親和性、少なくとも７０倍高い親和性、少なくとも８０倍高い親和性、少なくとも９０倍高い親和性または少なくとも１００倍高い親和性で結合できる。いくつかの実施形態では、特定の抗原と特異的に結合する結合剤は、別の抗原とは、本明細書に記載されているアッセイ、または当該技術分野において知られている別段のアッセイを用いても、結合を検出できないほど低い親和性で結合する。いくつかの実施形態では、親和性は、本明細書に記載されているように、または当業者に知られているように、Ｂｉａｃｏｒｅシステムで、ＳＰＲ技術を用いて測定する。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、いずれかの長さのアミノ酸ポリマーを指す。そのポリマーは、直鎖または分岐鎖状であってよく、改変アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。これらの用語には、自然に改変されたか、あるいは介入、例えば、ジスルフィド結合の形成、糖鎖付加、脂質化、アセチル化、リン酸化またはいずれかの他の操作もしくは改変によって改変されたアミノ酸ポリマーも含まれる。この定義内には、例えば、アミノ酸アナログ（非天然アミノ酸が挙げられるが、これに限らない）を１つ以上含むポリペプチドと、当該技術分野において知られている他の改変形態も含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体ベースであり得るので、「ポリペプチド」という用語には、一本鎖としてのポリペプチド、及び２本以上の会合鎖であるポリペプチドが含まれることがわかる。
「ポリヌクレオチド」、「核酸」及び「核酸分子」という用語は、本明細書では同義的に用いられており、いずれかの長さのヌクレオチドポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらのアナログ、あるいは、ＤＮＡポリメラーゼまたはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーに導入できるいずれかの基質であることができる。
２つ以上の核酸またはポリペプチドに関しては、「同一の」または「同一性」パーセントという用語は、配列同一性の一部として、いずれの保存的アミノ酸置換も考慮せずに、最大限一致するように比較及びアラインメントした場合（必要に応じて、ギャップを導入する）、ヌクレオチドもしくはアミノ酸残基が同じである２つ以上の配列もしくは部分配列、または同じヌクレオチドもしくはアミノ酸残基が所定のパーセンテージである２つ以上の配列もしくは部分配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェアもしくは配列比較アルゴリズムを用いて、または目視確認によって測定し得る。アミノ酸配列またはヌクレオチド配列のアラインメントを行うのに使用し得る様々なアルゴリズム及びソフトウェアは、当該技術分野において周知である。これらのアルゴリズム及びソフトウェアとしては、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ及びそれらの変形形態が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、本開示の２つの核酸またはポリペプチドが、実質的に同一であるとは、最大限一致するように比較及びアラインメントして、配列比較アルゴリズムを用いるか、または目視確認によって測定した場合に、それらのヌクレオチドまたはアミノ酸残基の同一性が、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、いくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％であることを意味する。いくつかの実施形態では、同一性は、少なくとも約１０ヌクレオチド長もしくはアミノ酸残基長、少なくとも約２０ヌクレオチド長もしくはアミノ酸残基長、少なくとも約２０〜４０ヌクレオチド長もしくはアミノ酸残基長、少なくとも約４０〜６０ヌクレオチド長もしくはアミノ酸残基長、少なくとも約６０〜８０ヌクレオチド長もしくはアミノ酸残基長、またはこれらの間のいずれかの整数値である配列の領域にわたって見られるものである。いくつかの実施形態では、同一性は、６０〜８０ヌクレオチドまたはアミノ酸残基よりも長い領域（少なくとも約８０〜１００ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の領域など）にわたって見られるものであり、いくつかの実施形態では、その配列は、比較する配列、例えば、（ｉ）ヌクレオチド配列のコード領域または（ｉｉ）アミノ酸配列の全長にわたって実質的に同一である。
「保存的アミノ酸置換」という語句は、本明細書で使用する場合、１つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基に置き換えられる置換を指す。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において概ね定義されてきており、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。例えば、チロシンのフェニルアラニンへの置換は、保存的置換とみなされる。概して、ポリペプチド及び／または抗体の配列における保存的置換は、そのポリペプチドまたは抗体の、標的結合部位への結合を阻害しない。結合を消失させないヌクレオチド保存的置換及びアミノ酸保存的置換を特定する方法は、当該技術分野において周知である。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用する場合、対象とする１つ以上の遺伝子または配列を送達して、通常は、宿主細胞で発現させることができるコンストラクトを意味する。ベクターの例としては、ウイルスベクター、ネイキッドＤＮＡ発現ベクター、ネイキッドＲＮＡ発現ベクター、プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、カチオン縮合剤と結合したＤＮＡ発現ベクターまたはＲＮＡ発現ベクター、及びリポソームに封入されたＤＮＡ発現ベクターまたはＲＮＡ発現ベクターが挙げられるが、これらに限らない。
「単離された」という用語は、本明細書で使用する場合、天然においては見られない形態であるポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物を指す。「単離」抗体は、その単離抗体の由来元である細胞供給源の物質を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチド、単離可溶性タンパク質、単離抗体、単離ポリヌクレオチド、単離ベクター、単離細胞または単離組成物は、天然において見られる形態ではなくなる程度まで精製したものである。いくつかの実施形態では、単離されているポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、実質的に純粋である。ポリペプチド、可溶性タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、天然の供給源（例えば組織）、または操作された細胞株のような供給源から単離することができる。
「実質的に純粋な」という用語は、本明細書で使用する場合、純度（すなわち、夾雑物を含まない程度）が少なくとも５０％であるか、少なくとも９０％であるか、少なくとも９５％であるか、少なくとも９８％であるか、または少なくとも９９％である物質を指す。
「対象」という用語は、いずれかの動物（例えば哺乳動物）を指し、その動物としては、ヒト、ヒト以外の霊長類動物、イヌ科動物、ネコ科動物、ウサギ、齧歯動物などが挙げられるが、これらに限らない。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、規制当局から認可されているか、または認可可能であるとともに、米国薬局方、欧州薬局方、または一般に認められているその他の薬局方に、ヒトを含む動物用として列挙されている物質を指す。
「薬学的に許容される賦形剤、担体もしくはアジュバント」、または「許容される製剤用担体」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの治療剤（例えば抗体）とともに、対象に投与できるとともに、概ね安全かつ無毒であり、その治療剤の薬理活性に影響を及ぼさない賦形剤、担体またはアジュバントを指す。概して、当業者及び米国ＦＤＡには、薬学的に許容される賦形剤、担体またはアジュバントは、あらゆる製剤の不活性成分とみなされている。
「医薬製剤」または「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、薬剤（例えば抗体）の生物学的活性が有効となるような形態である調製物を指す。医薬製剤または医薬組成物は概して、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、緩衝剤などのような追加成分を含む。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、（ｉ）対象の疾患、障害もしくは状態、及び／または（ｉｉ）対象の症状、の重症度及び／または期間を低減及び／または改善するのに充分である、薬剤（例えば抗体）の量を指す。この用語には、（ｉ）所定の疾患、障害もしくは状態の増進もしくは進行の低減もしくは改善、（ｉｉ）所定の疾患、障害もしくは状態の再発、発現もしくは発症の低減もしくは改善、及び／または（ｉｉｉ）別の薬剤もしくは療法（例えば、本発明で提供する結合剤以外の薬剤）の予防効果もしくは治療効果（複数可）の向上もしくは増強、に必要な薬剤量が含まれる。
「治療効果」という用語は、本明細書で使用する場合、薬剤（例えば抗体）が、（ｉ）対象の疾患、障害もしくは状態、及び／または（ｉｉ）対象の症状、の重症度及び／または期間を低減及び／または改善する作用及び／または能力を指す。この用語には、薬剤が（ｉ）所定の疾患、障害もしくは状態の増進もしくは進行を低減もしくは改善する能力、（ｉｉ）所定の疾患、障害もしくは状態の再発、発現もしくは発症を低減もしくは改善する能力、及び／または（ｉｉｉ）別の薬剤もしくは療法（例えば、本発明で提供する結合剤以外の薬剤）の予防効果もしくは治療効果（複数可）を改善もしくは増強する能力も含まれる。
「治療する」、「治療」、「治療すること」、「治療するために」、「緩和する」、「緩和」、「緩和すること」または「緩和するために」という用語は、本明細書で使用する場合、（１）病態もしくは障害の症状を治癒、減速、軽減し、及び／または病態もしくは障害の進行を止めることを目的とする治療手段と、（２）標的とする病態または障害の発現を予防するかまたは遅らせることを目的とする予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）的な手段の両方を指す。したがって、治療の必要な者には、すでにその障害に罹患している者、その障害を罹患／発現するリスクのある者、及びその障害を予防すべき者が含まれる。
「予防する」、「予防」または「予防すること」という用語は、本明細書で使用する場合、対象の疾患、障害もしくは状態、またはその症状の発現、再発、発症または拡散を部分的または完全に阻害することを指す。
本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語には、自然免疫系及び適応免疫系の両方に由来する応答が含まれる。この用語には、細胞性免疫応答及び／または液性免疫応答の両方が含まれる。免疫応答には、Ｔ細胞応答及びＢ細胞応答、ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージなどのような他の免疫系細胞に由来する応答の両方が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」または「およそ」が付された値またはパラメーターに言及している場合、その値またはパラメーターに対するものである実施形態が含まれる（また、そのような実施形態が記述されている）。例えば、「約Ｘ」と言及している記述には、「Ｘ」の記述が含まれる。
本開示及び請求項で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに別段に示されない限り、複数形が含まれる。
本明細書において、実施形態が、「含む」という用語とともに説明されている場合にはいずれも、「からなる」及び／または「から本質的になる」という用語で説明される別段の類似の実施形態も示されるものと理解する。また、本明細書において、実施形態が、「から本質的になる」という語句とともに説明されている場合にはいずれも、「からなる」という用語で説明される別段の類似の実施形態も示されるものと理解する。
本明細書では、「Ａ及び／またはＢ」のような語句で使われる「及び／または」という用語には、Ａ及びＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（Ａのみ）、ならびにＢ（Ｂのみ）が含まれるように意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ及び／またはＣ」のような語句で使われる「及び／または」という用語には、Ａ、Ｂ及びＣ、Ａ、ＢまたはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（Ａのみ）、Ｂ（Ｂのみ）、ならびにＣ（Ｃのみ）という実施形態がそれぞれ含まれるように意図されている。
ＩＩ．Ｂ７−Ｈ７結合剤
Ｂ７−Ｈ７は、Ｈ型ヒト内在性レトロウイルスｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ２、ＨＨＬＡ２、ＨＥＲＶ−Ｈ ＬＴＲ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ２、Ｂ７ホモログ７及びＢ７−Ｈ５（非ＶＩＳＴＡ）としても知られている。Ｂ７−Ｈ７は、その細胞外領域に３つのＩｇ様ドメイン（ＩｇＶ−ＩｇＣ−ＩｇＶ）を含むＩ型膜貫通分子である。最近、Ｂ７−Ｈ７に対する受容体として、ＣＤ２８Ｈ（ＴＭＩＧＤ２）が同定された（Ｊａｎａｋｉｒａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１：２３５９−２３６６）。Ｂ７−Ｈ７は、ヒト単球上で構成的に発現して、ＩＦＮ−γによる刺激後、Ｂ細胞上に誘導されることが示されている。加えて、研究により、正常な組織は、胎盤、腸、腎臓、胆嚢及び乳房を除き、Ｂ７−Ｈ７を発現しないことが示された（Ｊａｎａｋｉｒａｍ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７６：２６−３９）。興味深いことに、Ｂ７−Ｈ７は、ヒトの多くのがんにおいて発現及び／または過剰発現することがわかっており、そのがんとしては、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、腎臓癌及びメラノーマが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書では、ヒトＢ７−Ｈ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｎｏ．Ｑ９ＵＭ４４）の代表的なアミノ酸（ａａ）配列は、配列番号１として、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」）Ｂ７−Ｈ７（ＮＣＢＩ Ｒｅｆ． Ｎｏ．ＸＰ＿０１５３０１９６８．１）の代表的なアミノ酸（ａａ）配列は、配列番号７として示されている。Ｂ７−Ｈ７のオルソログまたはホモログは、マウスまたはラットでは特定されていない。本明細書で使用する場合、Ｂ７−Ｈ７のアミノ酸位に言及している場合、シグナル配列を含むアミノ酸配列の番号を指す。本明細書では、ヒトＣＤ２８Ｈ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｎｏ．Ｑ９６ＢＦ３）の代表的なアミノ酸（ａａ）配列は、配列番号８１として、ヒトＫＩＲ３ＤＬ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｎｏ．Ｑ８Ｎ７４３）は、配列番号８３として示されている。
本開示は、Ｂ７−Ｈ７と結合する薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７の断片と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号９と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１０と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１１と結合する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７上のエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７上の線状エピトープと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７上の立体構造エピトープと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号８と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２及び配列番号８と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の２３〜３４４番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の６１〜１３１番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の１３８〜２２２番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の２３５〜３２８番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の６１〜２２２番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７の１３８〜３２８番目のアミノ酸内で結合する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の２３〜３４４番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の６１〜１３１番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の１３８〜２２２番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の２３５〜３２８番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の６１〜２２２番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１の１３８〜３２８番目のアミノ酸内で結合する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むポリペプチドと結合する。
いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号９内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１０内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１１内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１２内のアミノ酸を含むエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号９内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１０内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１１内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、配列番号１２内の少なくとも１つのアミノ酸と結合する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、組み換え抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＡ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＧ抗体またはＩｇＭ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ２抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗体は、λ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、その抗体は、抗原結合部位を含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、その抗体は、ジスルフィド結合ｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、その抗体は、ｓｃ（Ｆｖ）２である。いくつかの実施形態では、その抗体は、Ｆａｂ抗体、Ｆａｂ’抗体またはＦ（ａｂ）２抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、ダイアボディまたはナノボディである。いくつかの実施形態では、その抗体は、二重特異性抗体または多特異性抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、単特異性抗体である。いくつかの実施形態では、その抗体は、二価抗体である。
いくつかの実施形態では、その抗体は、単離されている。いくつかの実施形態では、その抗体は、実質的に純粋である。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ポリクローナル抗体である。ポリクローナル抗体は、当業者に知られているいずれかの方法によって調製できる。いくつかの実施形態では、ポリクローナル抗体は、複数回の皮下注射または腹腔内注射を利用して、動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ヤギ、ロバ）を、対象とする抗原（例えば、精製ペプチド断片、組み換えタンパク質または融合タンパク質）で免疫することによって産生させる。いくつかの実施形態では、その抗原は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害剤のような担体にコンジュゲートされている。その抗原（担体タンパク質を含むかまたは含まない担体）は、滅菌生理食塩水で希釈されており、通常、安定なエマルジョンを形成するように、アジュバント（例えば、完全または不完全フロイントアジュバント）と組み合わされている。ある期間後、その免疫動物から（例えば、血液または腹水から）、ポリクローナル抗体を回収する。いくつかの実施形態では、そのポリクローナル抗体は、当該技術分野における標準的な方法に従って、血清または腹水から精製するが、その方法としては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動及び／または透析が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、当業者に知られているいずれかの方法によって調製できる。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、当業者に知られているハイブリドーマ法を用いて調製する。例えば、ハイブリドーマ法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、ハムスターまたはその他の適切な宿主動物を上記のように免疫する。いくつかの実施形態では、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫する。いくつかの実施形態では、その免疫抗原は、ヒトタンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態では、その免疫抗原は、ｃｙｎｏタンパク質またはその断片である。
免疫後、リンパ球を単離し、例えばポリエチレングリコールを用いて、好適なミエローマ細胞株と融合する。当該技術分野において知られているような特殊な培地を用いて、そのハイブリドーマ細胞を選択し、未融合のリンパ球及びミエローマ細胞は、その選択プロセスで除外される。所定の抗原に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、様々な方法によって特定でき、その方法としては、免疫沈降、イムノブロッティング、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ（例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えばＢｉａｃｏｒｅ）及びラジオイムノアッセイ）が挙げられるが、これらに限らない。所望の特異性、親和性及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を特定したら、そのクローンを限界希釈またはその他の技法によってサブクローニングし得る。そのハイブリドーマは、標準的な方法を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ培養で、またはｉｎ ｖｉｖｏで、動物における腹水腫瘍として増殖できる。モノクローナル抗体は、当該技術分野における標準的な方法に従って、培養培地または腹水から精製でき、その方法としては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動及び透析が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、当業者に知られているような組み換えＤＮＡ法を用いて作製する。例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを用いるＲＴ−ＰＣＲによるなどして、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から、その抗体をコードするポリヌクレオチドを単離し、その重鎖及び軽鎖の配列は、標準的な技法を用いて求める。続いて、宿主細胞（発現ベクターをトランスフェクションしなければ、免疫グロブリンタンパク質を産生しないＥ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはミエローマ細胞など）にトランスフェクションすると、モノクローナル抗体を産生する好適な発現ベクターに、その重鎖及び軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドをクローニングする。
いくつかの実施形態では、組み換えモノクローナル抗体は、所望の種の可変ドメインまたはＣＤＲを発現するファージディスプレイライブラリーから単離する。ファージライブラリーのスクリーニングは、当該技術分野において知られている様々な技法によって行うことができる。
いくつかの実施形態では、組み換えＤＮＡ技術を用いることによって、モノクローナル抗体を改変して、代替的な抗体を作製する。いくつかの実施形態では、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインをヒト抗体の定常領域と置き換えて、キメラ抗体を作製する。いくつかの実施形態では、その定常領域をトランケートまたは除去して、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を作製する。いくつかの実施形態では、可変領域（複数可）の部位特異的変異誘発または高密度変異誘発を用いて、モノクローナル抗体の特異性及び／または親和性を最適化する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体を作製するための様々な方法が、当該技術分野において知られている。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、その配列に導入されたヒト以外の供給源に由来するアミノ酸残基を１つ以上含む。いくつかの実施形態では、ヒト化は、１つ以上の非ヒトＣＤＲ配列でヒト抗体の対応するＣＤＲ配列を置換することによって行う。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、非ヒト抗体（例えばマウス抗体）の６つのすべてのＣＤＲでヒト抗体の対応するＣＤＲを置換することによって構築する。
ヒト化抗体を作製するのに使用するヒト重鎖可変領域及び／またはヒト軽鎖可変領域の選択は、様々な要因に基づき、当該技術分野において知られている様々な方法によって行うことができる。いくつかの実施形態では、非ヒト（例えば齧歯動物）抗体の可変領域の配列を、既知のヒト可変領域配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする「ベストフィット」法を用いる。その非ヒト（例えば齧歯動物）配列と最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒト可変領域フレームワークとして選択する。いくつかの実施形態では、特定のサブグループの軽鎖または重鎖を持つすべてのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定の可変領域フレームワークを可変領域フレームワークとして選択する。いくつかの実施形態では、その可変領域フレームワーク配列は、最も多く見られるヒトサブクラスのコンセンサス配列に由来する。いくつかの実施形態では、ヒト生殖細胞系遺伝子をその可変領域フレームワーク配列の供給源として使用する。
他のヒト化方法としては、（ｉ）ＣＤＲをヒト生殖細胞系フレームワークに直接移入するものとして説明されている、「超ヒト化」という方法、（ｉｉ）「抗体のヒト度」という測定基準に基づくヒトストリングコンテント（ＨＳＣ）という方法、（ｉｉｉ）ヒト化バリアントの大規模なライブラリー（ファージライブラリー、リボソームライブラリー及び酵母ディスプレイライブラリーを含む）の作製に基づく方法、ならびに（ｉｖ）フレームワーク領域シャフリングに基づく方法が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られている様々な技法を用いて調製できる。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫した不死化ヒトＢリンパ球から作製する。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、免疫した個体から単離したリンパ球から作製する。いずれの場合でも、標的抗原に対する抗体を産生する細胞を作製及び単離することができる。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ファージライブラリーから選択し、その場合、そのファージライブラリーは、ヒト抗体を発現する。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、免疫していないドナーに由来する免疫グロブリン可変領域遺伝子レパートリーから、ヒト抗体及び抗体断片をｉｎ ｖｉｔｒｏで産生させてよい。抗体ファージライブラリーを作製及び使用する技法は、当該技術分野において周知である。抗体を特定したら、当該技術分野において知られている親和性成熟法（チェーンシャフリング及び部位特異的変異誘発法が挙げられるが、これらに限らない）を用いて、さらに親和性の高いヒト抗体を作製してもよい。いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン座を含むトランスジェニックマウスで産生させる。これらのマウスは、免疫したら、内因性免疫グロブリンを産生することなく、ヒト抗体の完全なレパートリーを産生できる。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原またはエピトープを認識して、それらと結合できる。それらの異なるエピトープは、同じ分子のエピトープ（例えば、Ｂ７−Ｈ７上の２つのエピトープ）であることも、異なる分子のエピトープ（例えば、一方のエピトープは、Ｂ７−Ｈ７上、一方のエピトープは、異なる標的上のエピトープ）であることもできる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、個々の抗体、または２つ以上の抗体を組み合わせたものと比べて、効能が増強されている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、個々の抗体、または２つ以上の抗体を組み合わせたものと比べて、毒性が低減されている。当業者には、いずれの治療剤も、特有の薬物動態（ＰＫ）（例えば循環半減期）を有し得ることが知られている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体には、２つの活性結合剤のＰＫを同期させる能力があり、その２つの個別の結合剤は、ＰＫプロファイルが異なる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体には、２つの薬剤の作用を、対象における共通の区域（例えば組織）に集中させる能力がある。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体には、２つの薬剤の作用を共通の標的（例えば、所定の種類の細胞）に集中させる能力がある。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体には、２つの薬剤の作用を、２つ以上の生物学的な経路または機能に対して働かせる能力がある。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体には、２つの異なる細胞を標的として、それらの細胞を互いに近づける能力がある。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、毒性及び／または副作用が低減されている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、毒性及び／または副作用が、２つの個別の抗体または単剤としての抗体の混合物と比べて低減されている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、治療指数が向上している。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、治療指数が、２つの個別の抗体または単剤としての抗体の混合物と比べて向上している。
二重特異性抗体を作製するためのいくつかの技法は、当業者に知られている。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２本の重鎖間の境界部分であるアミノ酸に修飾が加えられた重鎖定常領域を含む。これらの修飾は、ヘテロダイマーの形成を高めて、概して、ホモダイマーの形成を低減または排除するために加えられている。いくつかの実施形態では、その二重特異性抗体は、ｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ（ＫＩＨ）法を用いて作製する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、同一の重鎖間でジスルフィド結合を形成できない（例えば、ホモダイマーの形成を低減する）バリアントヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、アミノ酸の変更が加えられた重鎖であって、その変更により、静電相互作用が改変される重鎖を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、アミノ酸の変更が加えられた重鎖であって、その変更により、疎水性／親水性相互作用が改変される重鎖を含む。
二重特異性抗体は、インタクト抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片であることができる。
三重特異性以上のＢ７−Ｈ７結合剤が企図されている。いくつかの実施形態では、三重特異性抗体または四重特異性抗体を作製する。三価以上のＢ７−Ｈ７結合剤が企図されている。いくつかの実施形態では、三価抗体または四価抗体を作製する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と結合する抗体である。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７（例えば配列番号２）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７（例えば配列番号８）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７の一部または断片と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外ドメイン（例えば配列番号３）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメイン（例えば配列番号９）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７の２３〜３４４番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１（例えば配列番号４）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１（例えば配列番号１０）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７の６１〜１３１番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２（例えば配列番号６）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン２（配列番号１２）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７の２３５〜３２８番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメイン（例えば配列番号５）と結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７のＩｇＣ１型ドメイン（例えば配列番号１１）と結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７の１３８〜２２２番目のアミノ酸内で結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメイン内のエピトープと結合する。
抗体のＣＤＲは、当業者によって、様々な方法／システムを用いて定義される。これらのシステム及び／または定義は、長年にわたり開発及び改良されてきており、そのシステム及び定義としては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、ＡｂＭ及びＣｏｎｔａｃｔが挙げられる。Ｋａｂａｔの定義は、配列多様性に基づいており、広く用いられている。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造的ループ領域の位置に基づいている。ＩＭＧＴシステムは、可変ドメインの構造内の配列の多様性と位置に基づいている。ＡｂＭの定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａを折衷したものである。Ｃｏｎｔａｃｔの定義は、利用可能な抗体結晶構造の解析に基づいている。例示的なシステムは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａを組み合わせたものである。抗体配列の解析、及びＣＤＲの決定には、ソフトウェアプログラム（例えばａｂＹｓｉｓ）が利用可能であり、それらのプログラムは当業者に知られている。
本明細書に定義されている所定のＣＤＲ配列は概して、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの定義を組み合わせたもの（例示的なシステム）に基づいている。しかしながら、所定の抗体の１つの重鎖可変領域ＣＤＲもしくは複数の重鎖可変領域ＣＤＲ、及び／または１つの軽鎖可変領域ＣＤＲもしくは複数の軽鎖可変領域ＣＤＲに言及している場合には、当業者に知られているようなすべてのＣＤＲの定義が含まれることはわかるであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｋａｂａｔの定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ＡｂＭの定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ＩＭＧＴの定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｃｏｎｔａｃｔの定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、上記の例示的な定義に基づき、抗体２Ｄ７、Ｈｚ２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０または５Ｃ９の６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、本明細書に記載されている抗体のうちのいずれか１つのＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ及び／または６つ含む抗Ｂ７−Ｈ７抗体である。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表１Ａの重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表１Ａの軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表１Ｂの重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表１Ｂの軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表２の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表２の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表３の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表３の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表４の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表４の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表５の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表５の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表６の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表６の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表７の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表７の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表８の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表８の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表９の重鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含み、及び／または（ｉｉ）表９の軽鎖可変領域ＣＤＲを１つ、２つ及び／または３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表１Ａの重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表１Ａの軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表１Ｂの重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表１Ｂの軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表２の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表２の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表３の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表３の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表４の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表４の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表５の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表５の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表６の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表６の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表７の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表７の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表８の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表８の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ｉ）表９の重鎖可変領域ＣＤＲを３つ含むとともに、（ｉｉ）表９の軽鎖可変領域ＣＤＲを３つ含む。
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いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、本明細書に記載されている抗体に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、本明細書に記載されている抗体に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、本明細書に記載されている抗体のヒト化型またはヒト化バリアントを含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７のヒト化型（例えばＨｚ２Ｄ７）である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｆ７、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｆ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｆ７に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｆ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｈ７のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｈ７のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９、そのヒト化型またはそのバリアントに由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び／または軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２及び重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９のヒト化型である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９のバリアントである。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜３０個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜２５個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜２０個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜１５個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜１０個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜５個含む。いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体のバリアントは、保存的アミノ酸置換を１〜３個含む。いくつかの実施形態では、その保存的アミノ酸置換（複数可）は、その抗体のＣＤＲにある。いくつかの実施形態では、その保存的アミノ酸置換（複数可）は、その抗体のＣＤＲにない。いくつかの実施形態では、その保存的アミノ酸置換（複数可）は、その抗体のフレームワーク領域にある。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹ（配列番号８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＰＮＮＹＧ（配列番号８６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号８６の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰ（配列番号８７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号８７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＥＹＴＭＨ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＥＹＴＭＨ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰ（配列番号９０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＳＧＧＹＹＦＤ（配列番号９１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＧＴＡＶＡＷＹ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＳＷＡＦＴＲＨ（配列番号９３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦ（配列番号９４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号９１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＥＹＴＭＨ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＭＧＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰ（配列番号９５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＳＧＧＹＹＦＤ（配列番号９１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＧＴＡＶＡＷＹ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＹＷＡＦＴＲＨ（配列番号９６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦ（配列番号９４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号９１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアント、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアント、ＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアント、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアント、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアント、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、またはアミノ酸置換を１つ、２つ、３つもしくは４つ含むそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、アミノ酸置換を１つ含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、アミノ酸置換を２つ含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、アミノ酸置換を３つ含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、アミノ酸置換を４つ含む。いくつかの実施形態では、その１つ以上のアミノ酸置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ１である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ２である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、重鎖可変領域ＣＤＲ３である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ１である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ２である。いくつかの実施形態では、そのＣＤＲは、軽鎖可変領域ＣＤＲ３である。いくつかの実施形態では、その１つ以上の置換は、ヒト化プロセスの一部として行われたものである。いくつかの実施形態では、その１つ以上の置換は、生殖細胞系ヒト化プロセスの一部として行われたものである。いくつかの実施形態では、その１つ以上の置換は、親和性成熟プロセスの一部として行われたものである。いくつかの実施形態では、その１つ以上の置換は、最適化プロセスの一部として行われたものである。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体２Ｄ７の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号１９の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、抗体２Ｄ７の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号２０の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体２Ｄ７の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号２１の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、抗体２Ｄ７の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号２２の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９もしくは配列番号２１との配列同一性が少なくとも約８０％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２０もしくは配列番号２２との配列同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２０との配列同一性が少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２２との配列同一性が少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％または少なくとも約９９％である軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約８０％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２０との配列同一性が少なくとも約８０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約８０％である重鎖可変領域、及び配列番号２０との配列同一性が少なくとも約８０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約９０％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２０との配列同一性が少なくとも約９０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約９０％である重鎖可変領域、及び配列番号２０との配列同一性が少なくとも約９０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２０との配列同一性が少なくとも約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９との配列同一性が少なくとも約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号２０との配列同一性が少なくとも約９５％である軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約８０％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２２との配列同一性が少なくとも約８０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約８０％である重鎖可変領域、及び配列番号２２との配列同一性が少なくとも約８０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約９０％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２２との配列同一性が少なくとも約９０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約９０％である重鎖可変領域、及び配列番号２２との配列同一性が少なくとも約９０％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号２２との配列同一性が少なくとも約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１との配列同一性が少なくとも約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号２２との配列同一性が少なくとも約９５％である軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹ（配列番号９７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＰＹＹＧＴ（配列番号９８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号９７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴ（配列番号９９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号２７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＤＹＩＩＶ（配列番号１００）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＤＹＩＩＶ（配列番号１０１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＥＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴ（配列番号１０２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤ（配列番号１０３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＧＴＡＶＡＷＹ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨ（配列番号１０４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹ（配列番号１０５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１０１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体２Ｆ１０の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号３２の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体２Ｆ１０の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号３３の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号３３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号３３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３２を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号３３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３２を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３２の重鎖可変領域、及び配列番号３３の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹ（配列番号８５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＰＮＮＧＧ（配列番号１０６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０６の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰ（配列番号１０７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＥＹＴＭＨ（配列番号８８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＥＹＴＭＨ（配列番号８９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰ（配列番号１０８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＧＧＹＹＦＤ（配列番号１０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＳＴＡＶＡＷＹ（配列番号１１０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨ（配列番号１１１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦ（配列番号９４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号８９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１０８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体３Ｈ６の３つの重鎖ＣＤＲを有するとともに、配列番号３６の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体３Ｈ６の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号３７の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号３７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号３６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号３７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３６を含む重鎖可変領域及び／または配列番号３７を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３６を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３７を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号３６の重鎖可変領域、及び配列番号３７の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹ（配列番号１１２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＰＧＮＥＮ（配列番号１１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１１２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳ（配列番号１１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号３８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＳＹＳＭＨ（配列番号１１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＳＳＹＳＭＨ（配列番号１１６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＭＧＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳ（配列番号１１７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＧＧＹＹＦＤ（配列番号１０９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＳＴＡＶＡＷＹ（配列番号１１０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨ（配列番号１１１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹ（配列番号１１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１１６の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１１１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１１８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体５Ｆ７の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号４１の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体５Ｆ７の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号４２の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４１との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号４２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４１との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４１との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号４２との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４１を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号４２を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４１を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４２を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４１の重鎖可変領域、及び配列番号４２の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹ（配列番号１１９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＰＳＲＧＹ（配列番号１２０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１１９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤ（配列番号１２１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号４３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＹＴＭＨ（配列番号１２２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１２２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＴＹＴＭＨ（配列番号１２３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤ（配列番号１２４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＧＧＹＤＦＤ（配列番号１２５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＧＴＡＶＡＷＹ（配列番号９２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＬＹＷＡＳＴＲＨ（配列番号１２６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹ（配列番号１２７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１２３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１２５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号９２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１２７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体１６Ｄ５の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号４７の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体１６Ｄ５の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号４８の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号４８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号４７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号４８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４７を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４７を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号４７の重鎖可変領域、及び配列番号４８の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹ（配列番号１２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＧＤＧＳ（配列番号１２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１２８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１２９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤ（配列番号１３０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号４９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＧＶＮ（配列番号１３１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号５２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＧＹＧＶＮ（配列番号１３２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＬＧＶＩＷＧＤＧＳＴＤ（配列番号１３３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤ（配列番号１３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＥＹＹＧＳＳＬＭＱＷＹ（配列番号１３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＦＡＡＳＮＶＥ（配列番号１３６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷ（配列番号１３７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１３４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１３５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１３７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体２８Ｆ５の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号５５の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体２８Ｆ５の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号５６の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号５５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号５６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号５５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号５６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号５５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号５６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５５を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号５６を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５５を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５６を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号５５の重鎖可変領域、及び配列番号５６の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹ（配列番号１３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＤＰＹＳＧＧ（配列番号１３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴ（配列番号１４０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号５７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＮＭＮ（配列番号１４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１４１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＧＹＮＭＮ（配列番号１４２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴ（配列番号１４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＳＶＹＤＡＰＷＬＡ（配列番号１４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＹＩＹＬＡＷＹ（配列番号１４５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＶＹＮＡＫＴＬＡ（配列番号１４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰ（配列番号１４７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１４２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１４４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１４５の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１４７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体１Ｄ３の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号６３の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体１Ｄ３の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号６４の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号６４との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６４との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６３との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号６４との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６３を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号６４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６３の重鎖可変領域、及び配列番号６４の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹ（配列番号１３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＤＰＹＳＧＧ（配列番号１３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１３８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１３９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴ（配列番号１４０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号５７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＮＭＮ（配列番号１４１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１４１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号６６の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号６２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＧＹＮＭＮ（配列番号１４２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴ（配列番号１４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＳＦＹＤＡＰＹＬＴ（配列番号１４８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＦＩＹＬＡＷＹ（配列番号１４９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＶＦＮＡＫＴＬＡ（配列番号１５０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰ（配列番号１４７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１４２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１４３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１４８の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１４９の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１４７の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体５Ｂ１０の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号６７の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体５Ｂ１０の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号６８の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号６８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号６７との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号６８との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６７を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号６８を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６７を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６８を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号６７の重鎖可変領域、及び配列番号６８の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦ（配列番号１５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＩＰＮＴＤＹ（配列番号１５２）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１５１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５２の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号７２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥ（配列番号１５３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号６９の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５３の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号７２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＳＦＷＩＨ（配列番号１５４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１５４の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７１の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号７２の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７３の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）ＴＳＦＷＩＨ（配列番号１５５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＩＧＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥ（配列番号１５６）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＡＲＧＬＲＧＡＹＹＦＤ（配列番号１５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／または（ｂ）ＳＴＳＴＮＧＹＭＨＷＹ（配列番号１５８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＬＬＩＭＹＡＳＮＬＥ（配列番号１５９）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹ（配列番号１６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、（ａ）配列番号１５５の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５６の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１５７の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５８の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５９の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１６０の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、抗体５Ｃ９の３つの重鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号７５の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び抗体５Ｃ９の３つの軽鎖可変領域ＣＤＲを有するとともに、配列番号７６の配列との同一性が少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号７５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域、及び／または配列番号７６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号７５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％もしくは約９５％である重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号７６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、配列番号７５との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である重鎖可変領域、及び配列番号７６との配列同一性が少なくとも約８０％、約８５％、約９０％または約９５％である軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号７５を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７６を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号７５を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号７６を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号７５の重鎖可変領域、及び配列番号７６の軽鎖可変領域を含む。
本発明で提供するのは、ヒトＢ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されている抗体の１つ以上と競合する薬剤である。いくつかの実施形態では、ヒトＢ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されている抗体の１つ以上と競合する薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体のエピトープと同じエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の１つが結合するエピトープと重複するエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されている抗体の１つ以上と競合する抗体は、本明細書に記載されているようなエピトープビニング法を用いて特定する。本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体と競合するか、または同じエピトープに結合する抗体及び抗原結合断片は、同様の機能特性を示すと予測される。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）と競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＢ７−Ｈ７への結合において、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）と競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号３２を含む重鎖可変領域、及び配列番号３３を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号３６を含む重鎖可変領域、及び配列番号３７を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号４１を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号５５を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号６３を含む重鎖可変領域、及び配列番号６４を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号６７を含む重鎖可変領域、及び配列番号６８を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｂ７−Ｈ７（例えばヒトＢ７−Ｈ７）への結合において、参照抗体と競合し、その参照抗体は、配列番号７５を含む重鎖可変領域、及び配列番号７６を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、少なくとも１つまたは２つ以上の定常領域が改変または欠失された抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、３つの重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２もしくはＣＨ３）の１つ以上、及び／または軽鎖定常領域（ＣＬ）に対する改変を１つ以上含んでもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒンジ領域に対する改変を１つ以上含んでもよい。いくつかの実施形態では、その改変抗体の重鎖定常領域は、ヒト定常領域を少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、その改変抗体の重鎖定常領域は、ヒト定常領域を２つ以上含む。いくつかの実施形態では、その定常領域に対する改変は、１つ以上の領域に、１つ以上のアミノ酸の付加、欠失または置換を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の領域が、改変抗体の定常領域から部分的または全体的に欠失されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の領域が、改変抗体のヒンジ領域から部分的または全体的に欠失されている。いくつかの実施形態では、ＣＨ２ドメインの全体が抗体から除去されている。いくつかの実施形態では、欠失された定常領域が、短いアミノ酸スペーサーに置き換わっており、そのスペーサーが、その欠失された定常領域によって通常はもたらされる、分子の柔軟性を多少もたらす。いくつかの実施形態では、改変抗体は、その抗体のヒンジ領域に直接融合されたＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、改変抗体は、ヒンジ領域と、改変ＣＨ２ドメイン及び／または改変ＣＨ３ドメインとの間に挿入されたペプチドスペーサーを含む。
抗体の定常領域（複数可）が、いくつかのエフェクター機能を媒介し、これらのエフェクター機能が、その抗体のアイソタイプに応じて変動し得ることは、当該技術分野において知られている。例えば、補体のＣ１成分が、（抗原に結合した）ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体のＦｃ領域に結合すると、その補体系が活性化する。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症性応答も刺激し、自己免疫の過敏反応に関与し得る。加えて、抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現している細胞と結合できる。異なるクラスの抗体に特異的である数多くのＦｃ受容体が存在し、ＩｇＧ（γ受容体）、ＩｇＥ（ε受容体）、ＩｇＡ（α受容体）及びＩｇＭ（μ受容体）が挙げられる。抗体が、細胞表面上のＦｃ受容体に結合すると、多くの重要かつ多様な生体応答が誘発され、その応答としては、抗体被覆粒子の貪食及び破壊、免疫複合体の除去、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（抗体依存性細胞傷害性、すなわちＡＤＣＣという）、炎症性メディエーターの放出、胎盤通過、ならびに免疫グロブリンの産生の制御が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗体は、バリアントＦｃ領域を含む。ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のＦｃ領域のアミノ酸配列は、当業者に知られている（例えば、代表的なヒトＩｇＧ１は、配列番号７７である）。場合によっては、天然型の抗体において、アミノ酸のバリエーションがあるＦｃ領域が特定されている。いくつかの実施形態では、バリアントＦｃ領域は、天然型のＦｃ領域（例えば、配列番号７８、配列番号７９及び配列番号８０）と比べて、所定のアミノ酸位置に置換を有するように操作されている。
いくつかの実施形態では、改変抗体（例えば、改変Ｆｃ領域を含む抗体）は、エフェクター機能を改変させ、その改変により、その抗体の生物学的プロファイルに影響を及ぼす。例えば、いくつかの実施形態では、（点変異またはその他の手段を通じて）定常領域を欠失または不活性化することで、改変抗体が循環しているときに、その改変抗体のＦｃ受容体の結合を低下させる。いくつかの実施形態では、定常領域の改変により、抗体の血清中半減期を延長させる。いくつかの実施形態では、定常領域の改変により、抗体の血清中半減期を短縮する。いくつかの実施形態では、定常領域の改変により、抗体のＡＤＣＣ及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させるかまたは除去する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域の所定のアミノ酸を、対応するＩｇＧ２残基またはＩｇＧ４残基で置換することにより、改変抗体におけるエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ）を低下させ得る。いくつかの実施形態では、定常領域の改変により、抗体のＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣを低下または低減させる。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有さない（例えば「エフェクターレス」抗体）。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＣＣ活性及び／またはＣＤＣ活性を有さない。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体及び／または補体因子と結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能（複数可）を有さない。いくつかの実施形態では、定常領域の改変により、抗体のＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣを向上させるかまたは増強する。いくつかの実施形態では、定常領域は、ジスルフィド結合または糖鎖部分を除外するように改変されている。いくつかの実施形態では、定常領域は、１つ以上のアミノ酸を付加／置換して、１つ以上の細胞毒素、糖鎖または糖鎖結合部位をもたらすように改変されている。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４との配列同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２６との配列同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４との配列同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である重鎖、及び配列番号２６との配列同一性が少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２６との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖、及び配列番号２６との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４の重鎖、及び／または配列番号２６の軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４の重鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２６の軽鎖を含む抗体である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、配列番号２４の重鎖、及び配列番号２６の軽鎖を含む抗体である。
本明細書に記載されている抗体の定常領域に対する改変は、周知の生化学的な操作技法または分子操作技法を用いて行ってよい。いくつかの実施形態では、抗体バリアントは、ヌクレオチドの適切な変化をコードＤＮＡに導入すること、及び／または所望の抗体もしくはポリペプチドを合成することによって調製する。この技法を用いて、所定の配列または領域によってもたらされる活性またはエフェクター機能を阻害すると同時に、その改変抗体の構造、結合活性及びその他の所望の特徴を実質的に保持させることが可能であることがある。
本開示にはさらに、本明細書に記載されている組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体、またはそれらの抗体断片と実質的に相同である追加のバリアント及び等価物が含まれる。いくつかの実施形態では、その抗体の結合親和性を向上させるのが望ましい。いくつかの実施形態では、その抗体の生物学的特性を調節するのが望ましく、その特性としては、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能（複数可）、糖鎖付加、免疫原性及び／または溶解性が挙げられるが、これらに限らない。アミノ酸の変化により、糖鎖付加部位の数もしくは位置が変化するか、または膜アンカー特性が変化するなど、抗体の翻訳後プロセスが変化し得ることは、当業者には明らかであろう。
バリエーションは、その抗体またはポリペプチドをコードする１つ以上のヌクレオチドの置換、欠失または挿入であって、アミノ酸配列を、天然型の抗体またはポリペプチドの配列と比べて変化させる置換、欠失または挿入であってよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、ロイシンをセリンに置き換えるなど、１つのアミノ酸を、同様の構造特性及び／または化学特性である別のアミノ酸に置き換えた結果、例えば、保存的アミノ酸置換の結果である。挿入または欠失は任意に、約１〜５アミノ酸の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、その置換、欠失または挿入には、親分子に対する２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸置換または２個未満のアミノ酸置換が含まれる。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列におけるバリエーションのうち、生物学的に有用及び／または適切なバリエーションは、その配列において、体系的に挿入、欠失または置換を行って、得られたバリアントタンパク質の活性を親タンパク質と比較して試験することによって求めてよい。
いくつかの実施形態では、バリアントには、その抗体またはポリペプチドのアミノ末端及び／またはカルボキシル末端に、アミノ酸残基が付加されたものが含まれてよい。追加のアミノ酸残基の長さは、１個の残基から、１００個以上の残基の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、バリアントは、Ｎ末端メチオニル残基を含む。いくつかの実施形態では、そのバリアントは、融合タンパク質を作製するために、追加のポリペプチド／タンパク質（例えばＦｃ領域）を含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、検出可能なように操作されており、検出可能な標識及び／またはタンパク質（例えば、蛍光タグまたは酵素）を含んでよい。
いくつかの実施形態では、抗体の特徴を調節するために、例えば、酸化安定性を向上させ、及び／または異常なジスルフィド架橋を防ぐために、抗体の適切な高次構造の維持に関与しないシステイン残基が、置換または欠失されている。逆に、いくつかの実施形態では、ジスルフィド結合（複数可）を形成して、安定性を向上させるために、１つ以上のシステイン残基が付加されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、「脱免疫化」されている。抗体の脱免疫化は概して、その抗体の結合親和性またはその他の所望の特性を大きくは低下させずに、予測されたＴ細胞エピトープを除去させる所定のアミノ酸変異（例えば、置換、欠失、付加）を導入することからなる。
本明細書に記載されているバリアント抗体またはバリアントポリペプチドは、当該技術分野において知られている方法を用いて作製してよく、その方法としては、部位特異的変異誘発法、アラニンスキャニング変異誘発法、及びＰＣＲ変異誘発法が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、化学的に改変されている。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、糖鎖付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、及び／または細胞リガンドもしくはその他のタンパク質への連結によって化学的に改変された抗Ｂ７−Ｈ７抗体である。多くの化学的改変のいずれかを既知の技法によって行ってよい。
本開示には、非免疫グロブリン骨格上に構築したＢ７−Ｈ７結合剤が含まれ、その結合剤は、本明細書に開示されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体と同じエピトープまたは本質的に同じエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、非免疫グロブリンベースの結合剤は、競合結合アッセイにおいて、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体と競合する薬剤である。いくつかの実施形態では、代替的なＢ７−Ｈ７結合剤は、足場タンパク質を含む。概して、足場タンパク質は、その骨格の構成に基づき、（１）α−へリックスからなる足場、（２）二次構造が少ないか、またはα−へリックス及びβ−シートの不規則な構成を有する小さい足場、ならびに（３）主にβ−シートからなる足場という３つの群のうちの１つに割り当てることができる。足場タンパク質としては、リポカリン足場をベースとするアンチカリン、ヒトフィブロネクチンタイプ３の１０番目のドメインをベースとするアドネクチン、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓタンパク質ＡのＩｇ結合領域におけるＢドメインをベースとするアフィボディ、アンキリンリピートドメインタンパク質をベースとするＤＡＲＰｉｎ、ヒトＦｙｎタンパク質キナーゼのＳＨ３ドメインをベースとするファイノマー、Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓに由来するＳａｃ７ｄをベースとするアフィチン、ヒトγ−Ｂ−クリスタリンまたはヒトユビキチンをベースとするアフィリン、膜受容体タンパク質のＡドメインをベースとするアビマー、安定な３０アミノ酸のアンチパラレルβストランドタンパク質フォールドをベースとするノッチン（システインノットミニタンパク質）、ならびに３つのジスルフィド結合及び３つのループを含む構造をベースとする、Ｋｕｎｉｔｚドメインインヒビターの足場が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｄ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２Ｆ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体３Ｈ６に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｆ７に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１６Ｄ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体２８Ｆ５に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体１Ｄ３に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｂ１０に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、抗体５Ｃ９に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む人工足場タンパク質を含む。
一般的に言えば、抗原−抗体相互作用は、非共有結合性かつ可逆性であり、水素結合、疎水性相互作用、静電力及びファンデルワールス力が組み合わさることで形成される。抗原−抗体複合体の強度について説明するときには、親和性及び／またはアビディティという用語を用いる場合が多い。抗体の、その抗原への結合は、可逆性プロセスであり、その結合の親和性は典型的には、平衡解離定数（ＫＤ）として報告する。ＫＤは、抗体会合速度（ｋｏｎ）（抗体がその抗原に結合する速度）に対する抗体解離速度（ｋｏｆｆ）（抗体がその抗原から解離する速度）の比率である。いくつかの実施形態では、ＫＤ値は、所定の抗体／抗原相互作用のｋｏｎとｋｏｆｆを測定してから、これらの値の比率を用いて、ＫＤ値を算出することによって求める。いくつかの実施形態では、ＫＤ値を用いて、個別の抗体／抗原相互作用の強度の評価及びランク付けを行う。抗体のＫＤが低いほど、その抗体は、その標的に対する親和性が高い。いくつかの実施形態では、親和性は、ＢｉａｃｏｒｅシステムのＳＰＲ技術を用いて測定する。アビディティにより、抗体−抗原複合体の全体的な強度の尺度が得られる。アビディティは、（ｉ）抗体の、標的に対する親和性、（ｉｉ）抗体及び抗原の両方の結合価、ならびに（ｉｉｉ）相互作用する部分の構造的構成という３つの主要なパラメーターによって決まる。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｂ７−Ｈ７と、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．１ｎＭ以下、５０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下または１ｐＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約２０ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約１０ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約５ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約３ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約２ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約１ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約０．５ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約０．１ｎＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約５０ｐＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約２５ｐＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約１０ｐＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約１ｐＭ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約０．０１ｎＭ〜約２．５ｎＭのＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約０．１ｎＭ〜約５ｎＭのＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、約１ｎＭ〜約５ｎＭのＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、結合剤（例えば抗体）の、Ｂ７−Ｈ７に対する解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップ上に結合剤を流動させた状態で、そのＢｉａｃｏｒｅチップに固定化したＢ７−Ｈ７タンパク質またはその断片を用いて求めた解離定数である。いくつかの実施形態では、結合剤（例えば抗体）の、Ｂ７−Ｈ７に対する解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップ上に可溶性Ｂ７−Ｈ７を流動させた状態で、そのＢｉａｃｏｒｅチップにキャプチャーさせた結合剤を用いて求めた解離定数である。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｂ７−Ｈ７と、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下または約０．１ｎＭ以下の半最大効果濃度（ＥＣ５０）で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７と、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下または約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７及び／またはヒトＢ７−Ｈ７と、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下または約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０で結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７と、０．１ｎＭ〜３ｎＭ、０．１ｎＭ〜２ｎＭ、０．１ｎＭ〜１ｎＭ、０．５ｎＭ〜３ｎＭ、０．５ｎＭ〜２ｎＭまたは０．５ｎＭ〜１ｎＭのＥＣ５０で結合する。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、当該技術分野において知られているいずれかの好適な方法によって作製できる。このような方法は、直接的なタンパク質合成法から、ポリペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を構築して、好適な宿主においてそれらの配列を発現させることまでに及ぶ。いくつかの実施形態では、組み換え技術を用いて、対象とする野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離または合成することによって、ＤＮＡ配列を構築する。任意に、その配列に、部位特異的変異誘発法によって変異を誘発して、その機能的バリアントをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、対象とするポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド合成装置を用いて、化学合成によって構築する。オリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列、及び対象とする組み換えポリペプチドを産生することになる宿主細胞において好都合であるコドンの選択に基づき、設計することができる。標準的な方法を適用して、対象とする単離ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を合成できる。例えば、完全アミノ酸配列を用いて、逆翻訳した遺伝子を構築できる。さらに、特定の単離ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡオリゴマーを合成できる。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードする短いオリゴヌクレオチドをいくつか合成してから、ライゲーションできる。個々のオリゴヌクレオチドは典型的には、相補的な構築が行われるように、５’または３’オーバーハングを含む。
対象とする特定のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、（合成、部位特異的変異誘発法または別の方法によって）構築したら、発現ベクターに挿入し、所望の宿主においてタンパク質を発現させるのに適切な発現調節配列に機能的に連結することができる。適切な集合は、ヌクレオチド配列決定、制限酵素マッピング及び／または好適な宿主における生物学的に活性なポリペプチドの発現によって確認できる。当該技術分野において周知であるように、宿主におけるトランスフェクション遺伝子の高い発現レベルを得るために、遺伝子は、選択した発現宿主において機能する転写発現調節配列及び翻訳発現調節配列に機能的に連結しなければならない。
いくつかの実施形態では、組み換え発現ベクターを用いて、ヒトＢ７−Ｈ７に対する抗体をコードするＤＮＡを増幅及び発現させる。例えば、組み換え発現ベクターは、抗Ｂ７−Ｈ７抗体のようなＢ７−Ｈ７結合剤のポリペプチド鎖をコードする合成ＤＮＡ断片またはｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を含む複製可能なＤＮＡコンストラクトであって、哺乳動物遺伝子、微生物遺伝子、ウイルス遺伝子または昆虫遺伝子に由来する好適な転写調節エレメント及び／または翻訳調節エレメントに機能的に連結された複製可能なＤＮＡコンストラクトであることができる。転写ユニットは概して、（１）遺伝子の発現において調節的な役割を有する１つまたは複数の遺伝エレメント、例えば、転写プロモーターまたは転写エンハンサー、（２）ｍＲＮＡに転写されて、タンパク質に翻訳される構造的な配列、すなわちコード配列、ならびに（３）転写及び翻訳の適切な開始配列及び終止配列、の集合を含む。調節エレメントは、転写を制御するために、オペレーター配列を含むことができる。宿主において複製する能力（通常、複製起点によって付与される）、及びトランスフォーマントの認識を促進するための選択遺伝子も含めることができる。ＤＮＡ領域は、互いに機能的に関連している場合、「機能的に連結されている」。例えば、シグナルペプチド（分泌リーダー）のＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与する前駆体として発現する場合、そのポリペプチドのＤＮＡに機能的に連結されており、プロモーターは、コード配列の転写を制御する場合、そのコード配列に機能的に連結されており、またはリボソーム結合部位は、翻訳を可能にするような位置にある場合、コード配列に機能的に連結されている。いくつかの実施形態では、酵母発現システムでの使用が意図されている構造的エレメントは、宿主細胞によって、翻訳されたタンパク質を細胞外に分泌させるリーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列または輸送配列なしに、組み換えタンパク質が発現する状況では、ポリペプチドは、Ｎ末端メチオニン残基を含んでよい。この残基は任意に、発現した組み換えタンパク質から後で切断されて、最終産物をもたらすことができる。
発現調節配列及び発現ベクターの選択は概して、宿主の選択によって決まる。発現宿主／ベクターの多種多様な組み合わせを用いることができる。真核宿主に有用な発現ベクターには、例えば、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス及びサイトメガロウイルスに由来する発現調節配列を含むベクターが含まれる。細菌宿主に有用な発現ベクターには、ｐＣＲ１、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９及びそれらの誘導体を含め、Ｅ．ｃｏｌｉに由来するプラスミドのような既知の細菌プラスミド、ならびに、Ｍ１３及びその他の線維状一本鎖ＤＮＡファージのようなさらに広範な宿主プラスミドが含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、１つ以上のベクターから発現させる。いくつかの実施形態では、重鎖ポリペプチドは、一方のベクターによって発現させ、軽鎖ポリペプチドは、第２のベクターによって発現させる。いくつかの実施形態では、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、１つのベクターによって発現させる。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の軽鎖ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドをコードする。
Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）または、抗原もしくは免疫原として使用するためのＢ７−Ｈ７タンパク質もしくはそれらの断片を発現させるための好適な宿主細胞としては、適切なプロモーターの制御下における原核生物、酵母細胞、昆虫細胞または高等真核細胞が挙げられる。原核生物としては、グラム陰性菌またはグラム陽性菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＢａｃｉｌｌｕｓが挙げられる。高等真核細胞としては、本明細書に記載されているような、哺乳動物由来の株化細胞が挙げられる。無細胞翻訳システムを用いてもよい。細菌、真菌、酵母及び哺乳動物細胞宿主とともに使用する適切なクローニングベクター及び発現ベクター、ならびに抗体産生を含むタンパク質産生の方法は、当該技術分野において周知である。
様々な哺乳動物培養システムを用いて、組み換えポリペプチドを発現させてもよい。哺乳動物細胞において組み換えタンパク質を発現させるのが望ましい場合もある。それらのタンパク質は概して、正しく折り畳まれ、適切に改変され、生物学的な機能性を持つからである。好適な哺乳動物宿主細胞株の例としては、ＣＯＳ−７（サル腎臓由来）細胞株、Ｌ−９２９（マウス線維芽細胞由来）細胞株、Ｃ１２７（マウス乳癌由来）細胞株、３Ｔ３（マウス線維芽細胞由来）細胞株、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）細胞株、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌由来）細胞株、ＢＨＫ（ハムスター腎臓線維芽細胞由来）細胞株、ＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞株、及びそれらのバリアントが挙げられるが、これらに限らない。哺乳動物発現ベクターは、非転写エレメント（複製起点、発現される遺伝子に連結された好適なプロモーター及びエンハンサーなど）、ならびにその他の５’または３’の隣接非転写配列及び５’または３’の非翻訳配列（必須のリボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスドナー部位、スプライスアクセプター部位、及び転写終止配列など）を含むことができる。
昆虫細胞培養システム（例えばバキュロウイルス）における組み換えタンパク質の発現でも、正しく折り畳まれた、生物学的な機能性を持つタンパク質を産生させる強力な方法が得られる。昆虫細胞において異種タンパク質を産生させるためのバキュロウイルスシステムは、当業者に周知である。
したがって、本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含む細胞を提供する。いくつかの実施形態では、その細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、ヒトＢ７−Ｈ７と結合する抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、ｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合する抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、２Ｄ７という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、抗体２Ｄ７のヒト化型（Ｈｚ２Ｄ７という）を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、２Ｆ１０という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、２Ｆ１０という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、３Ｈ６という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、３Ｈ６という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｆ７という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｆ７という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、１６Ｄ５という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、１６Ｄ５という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、２８Ｆ５という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、２８Ｆ５という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、１Ｄ３という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、１Ｄ３という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｂ１０という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｂ１０という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｃ９という抗体を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、５Ｃ９という抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態では、その細胞は、原核細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ）である。いくつかの実施形態では、その細胞は、真核細胞である。いくつかの実施形態では、その細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、その細胞は、ハイブリドーマ細胞である。
宿主細胞によって産生されるタンパク質は、いずれかの好適な方法に従って精製できる。標準的な方法としては、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質精製のためのいずれかの他の標準的な技法によるものが挙げられる。ヘキサヒスチジン（配列番号１６１）、マルトース結合ドメイン、インフルエンザコート配列及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのようなアフィニティータグをタンパク質に結合して、適切なアフィニティーカラムにかけることによって、容易に精製可能にできる。免疫グロブリンを精製するのに用いるアフィニティークロマトグラフィーとしては、プロテインＡクロマトグラフィー、プロテインＧクロマトグラフィー及びプロテインＬクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限らない。単離タンパク質は、当業者に知られている技法を用いて、物理的に特徴付けることができ、その技法としては、タンパク質分解、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、質量分析法（ＭＳ）、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びＸ線結晶構造解析が挙げられるが、これらに限らない。単離タンパク質の純度は、当業者に知られている技法を用いて求めることができ、その技法としては、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＳＥＣ、キャピラリーゲル電気泳動、ＩＥＦ及びキャピラリー等電点電気泳動法（ｃＩＥＦ）が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、まず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）の限外ろ過ユニットを用いて、組み換えタンパク質を培養培地に分泌する発現システムから得られる上清を濃縮する。濃縮工程後、その濃縮物を好適な精製マトリックスに加えることができる。いくつかの実施形態では、アニオン交換樹脂、例えば、ペンダントジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基を有するマトリックスまたは基材を用いる。そのマトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロースまたはタンパク質精製で一般的に用いられている他の種類のものであることができる。いくつかの実施形態では、カチオン交換工程を用いる。好適なカチオン交換体としては、スルホプロピル基またはカルボキシメチル基を含む様々な不溶性マトリックスが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアパタイト媒体を使用し、その媒体としては、セラミックヒドロキシアパタイト（ＣＨＴ）が挙げられるが、これに限らない。いくつかの実施形態では、疎水性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば、ペンダントメチルまたはその他の脂肪族基を有するシリガゲルを用いる１回以上の逆相ＨＰＬＣ工程を用いて、組み換えタンパク質をさらに精製する。いくつかの実施形態では、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を用いて、組み換えタンパク質を、その疎水性に基づき分離する。ＨＩＣは、いくつかの他の技法よりも変性の少ない状態で作用する条件及びマトリックスの使用により、生物学的活性を保ちながら、タンパク質を精製するのに有用な分離技法である。上記の精製工程の一部または全部を、様々に組み合わせて用いて、均一な組み換えタンパク質をもたらすことができる。
本開示のＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、その物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、当該技術分野において知られている様々な方法によって解析してよい。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体がＢ７−Ｈ７（例えば、ヒトＢ７−Ｈ７及び／またはｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７）と結合する能力について試験する。結合アッセイとしては、ＳＰＲ（例えばＢｉａｃｏｒｅ）、ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、Ｂ７−Ｈ７の、その受容体（複数可）への結合を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、Ｂ７−Ｈ７の、ＣＤ２８Ｈへの結合を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、Ｂ７−Ｈ７の、ＫＩＲ３ＤＬ３への結合を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、Ｂ７−Ｈ７活性を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、ＣＤ２８Ｈ活性を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、その抗体が、ＫＩＲ３ＤＬ３活性を阻害、低減またはブロックする能力について試験する。加えて、抗体は、溶解性、安定性、熱安定性、粘度、発現レベル、発現の質及び／または精製効率について評価してもよい。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７に対して作製したモノクローナル抗体を、個別の各抗体が認識するエピトープに基づきグループ化する（「エピトープビニング」として知られるプロセス）。概して、抗体は、ペアワイズなコンビナトリアル形式で試験し、互いに競合する抗体を一緒にしてグループ化してビンとする。例えば、プレミックスビニングアッセイでは、第１の抗体を表面上に固定化し、固定化した第１の抗体の上に、第２の抗体と抗原とのプレミックス溶液を流動させる。並行して、標的タンパク質を表面に固定化し、固定化した抗原の上に、２つの抗体を流動させ、競合させて、標的に結合させる。この技法から、互いにブロックし合う抗体を特定できる。各抗体について、他の抗体に対して、競合的ブロックプロファイルを作成する。その結果により、各抗体をどのビンに配置するかが決まる。ハイスループットなエピトープビニング法は、当該技術分野において知られており、多数の抗体のスクリーニング及び特徴付けを可能にする。同様のエピトープと結合する抗体は、同様の機能を共有する場合が多い。逆に、異なるエピトープと結合する抗体は、異なる機能活性を持つことがある。
いくつかの実施形態では、エピトープビンは、２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０及び５Ｃ９からなる群に由来する抗体を少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、抗体２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５及び２８Ｆ５を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、抗体１Ｄ３及び５Ｂ１０を含む。いくつかの実施形態では、エピトープビンは、抗体５Ｃ９を含む。
エピトープマッピングは、抗体（またはその他の結合剤）が結合する、標的タンパク質上の結合部位、領域またはエピトープを特定する方法である。標的タンパク質上のエピトープをマッピングするものとしては、様々な方法が当該技術分野において知られている。これらの方法としては、変異誘発法（ショットガン変異誘発法、部位特異的変異誘発法及びアラニンスキャニングが挙げられるが、これらに限らない）、ドメインスキャニングまたは断片スキャニング、ペプチドスキャニング（例えばＰｅｐｓｃａｎ技術）、ディスプレイ法（例えば、ファージディスプレイ、微生物ディスプレイ及びリボソーム／ｍＲＮＡディスプレイ）、タンパク質分解及び質量分析を伴う方法、ならびに構造決定法（例えば、Ｘ線結晶構造解析及びＮＭＲ）が挙げられる。
本明細書に記載されているように、Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインは、（ｉ）第１のＩｇＶ様ドメイン、（ｉｉ）ＩｇＣ１様ドメイン及び（ｉｉｉ）第２のＩｇＶ様ドメイン、の配列を含む。いくつかの研究では、これらのドメインは、「ドメイン１」（第１のＩｇＶ様ドメイン）、「ドメイン２」（ＩｇＣ１様ドメイン）及び「ドメイン３」（第２のＩｇＶ様ドメイン）と称されている。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、第１のＩｇＶ様ドメイン（ドメイン１）内で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、ＩｇＣ１様ドメイン（ドメイン２）内で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、第２のＩｇＶ様ドメイン（ドメイン３）内で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、その結合剤が結合するＢ７−Ｈ７ドメインに従ってグループ化されている（すなわち、「ドメイン１結合」抗Ｂ７−Ｈ７抗体）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｎ末端配列決定、アミノ酸解析、ＨＰＬＣ、質量分析法、イオン交換クロマトグラフィー及びパパイン消化を含む（ただし、これらに限らない）アッセイによって特徴付けられている。
いくつかの実施形態では、アッセイは、Ｂ７−Ｈ７活性またはＢ７−Ｈ７受容体活性に作用を及ぼすＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を特定するために行う。いくつかの実施形態では、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳアッセイを用いて、Ｂ７−Ｈ７結合剤が、Ｂ７−Ｈ７の、ＣＤ２８Ｈ及び／またはＫＩＲ３ＤＬ３への結合をブロックする能力を評価する。いくつかの実施形態では、細胞傷害性アッセイを用いて、Ｂ７−Ｈ７結合剤が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性に作用を及ぼす能力を評価する。いくつかの実施形態では、増殖アッセイを用いて、Ｂ７−Ｈ７結合剤が、Ｔ細胞の活性に作用する能力を評価する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、ヒトＢ７−Ｈ７のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、免疫応答を誘導、増強及び／または増大させる。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を活性化させ、及び／またはそれらの細胞の活性（例えば、細胞溶解活性またはサイトカインの産生）を向上させる。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｂ７−Ｈ７がＮＫ細胞活性を抑制するのを阻害する。いくつかの実施形態では、「阻害」、「低減」、「誘導」、「増強」及び「増大」という用語は、Ｂ７−Ｈ７結合剤で処置しなかった場合のレベル及び／または活性と比較したものである。いくつかの実施形態では、「阻害」、「低減」、「誘導」、「増強」及び「増大」という用語は、Ｂ７−Ｈ７結合剤で処置する前のレベル及び／または活性と比較したものである。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、ＮＫ細胞の細胞溶解活性を向上させる。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ＮＫ細胞の活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％向上させる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を増大させる。特定の実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％増大させる。
本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を含むコンジュゲート体も提供する。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、第２の分子に結合している。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、細胞傷害剤または細胞傷害部分にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ＡＤＣ（抗体−薬物コンジュゲート）を形成するように、細胞傷害剤にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、その細胞傷害部分は、化学療法剤であり、その化学療法剤としては、メトトレキセート、アドリアマイシン／ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、デュオカルマイシン、ダウノルビシン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）またはその他のインターカレーティング剤が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、その細胞傷害部分は、微小管阻害剤であり、その微小管阻害剤としては、オーリスタチン、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ１及びＤＭ４）、ならびにツブリシンが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、その細胞傷害部分は、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片であり、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、エクソトキシンＡ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、抗体は、カリケアマイシン、メイタンシノイド、トリコテセン及びＣＣ１０６５のような１つ以上の小分子毒素にコンジュゲートされている。これらの毒素のうちのいずれか１つの誘導体は、その親分子の細胞傷害活性を保持するのであれば、使用してよい。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を含むコンジュゲート体は、当該技術分野において知られているいずれかの好適な方法を用いて作製してよい。いくつかの実施形態では、コンジュゲート体は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）のような様々な二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、その結合剤を診断及び／または検出に使用できるようにする検出可能な物質または分子にコンジュゲートされている。検出可能な物質としては、酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ及びアセチルコリンエステラーゼなど）、補欠分子族（ビオチン及びフラビン（複数可）など）、蛍光物質（ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、シアニン（Ｃｙ３）及びフィコエリトリンなど）、生物発光物質（ルシフェラーゼなど）、放射性物質（２１２Ｂｉ、１４Ｃ、５７Ｃｏ、５１Ｃｒ、６７Ｃｕ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、６８Ｇｅ、３Ｈ、１６６Ｈｏ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ、１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１４０Ｌａ、１７７Ｌｕ、５４Ｍｎ、９９Ｍｏ、３２Ｐ、１０３Ｐｄ、１４９Ｐｍ、１４２Ｐｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、３５Ｓ、４７Ｓｃ、７５Ｓｅ、１５３Ｓｍ、１１３Ｓｎ、１１７Ｓｎ、８５Ｓｒ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｉ、１３３Ｘｅ、９０Ｙ、６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、６５Ｚｎなど）、陽電子放出金属、ならびに磁性金属イオンを挙げることができるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するように、第２の抗体にコンジュゲートされていることもできる。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、固体支持体に結合されていてもよい。このような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリプロピレンが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、固定化した抗Ｂ７−Ｈ７抗体をイムノアッセイで使用する。いくつかの実施形態では、固定化した抗Ｂ７−Ｈ７抗体を、標的抗原（例えば、ヒトＢ７−Ｈ７またはｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７）の精製で使用する。
ＩＩＩ．ポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、本開示には、本明細書に記載されているポリペプチド（例えばＢ７−Ｈ７結合剤）をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドが含まれる。「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語には、そのポリペプチドのコード配列のみを含むポリヌクレオチド、ならびに追加のコード配列及び／または非コード配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。本開示のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態またはＤＮＡの形態であることができる。ＤＮＡには、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ及び合成ＤＮＡが含まれ、ＤＮＡは、二本鎖または一本鎖であることができ、一本鎖の場合には、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であることができる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の重鎖をコードするポリヌクレオチド（例えばヌクレオチド配列）を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の重鎖をコードするポリヌクレオチド、及びそのＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５及び配列番号７６からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えばヌクレオチド配列）を含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えばヌクレオチド配列）を含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号２６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号３２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号３３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号３６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号４２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号４７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号４８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号５５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号５６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号６３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号６４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号６７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号６８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号７５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号７６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５及び配列番号７６からなる群から選択した２つ以上のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えばヌクレオチド配列）を含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、（ｉ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
本開示は、本明細書に記載されているポリヌクレオチドのバリアントであって、例えば、ポリペプチドの断片、アナログ及び／または誘導体をコードするバリアントも提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されているポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、少なくとも約８０％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約８５％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約９０％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約９５％同一であるヌクレオチド配列、及びいくつかの実施形態では、少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５及び配列番号７６からなる群から選択したアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと、少なくとも約８０％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約８５％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約９０％同一であるヌクレオチド配列、少なくとも約９５％同一であるヌクレオチド配列、及びいくつかの実施形態では、少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。また、提供するのは、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３７、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５及び配列番号７６からなる群から選択したアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、そのハイブリダイゼーションは、当業者に知られているような高ストリンジェントな条件下のものである。
本明細書で使用する場合、「参照ヌクレオチド配列と少なくとも例えば９５％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド」という語句は、そのポリヌクレオチド配列が、その参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドごとに点変異を最大で５個含むことができることを除き、そのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が、参照配列と同一であることを意味するように意図されている。換言すると、参照ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るには、その参照配列におけるヌクレオチドの最大で５％を欠失させるか、もしくは別のヌクレオチドで置換でき、またはその参照配列における全ヌクレオチドの最大で５％の数のヌクレオチドをその参照配列に挿入できる。参照配列のこれらの変異は、その参照ヌクレオチド配列の５’末端もしくは３’末端の位置、またはこれらの末端の位置の間のいずれかの位置に、その参照配列におけるヌクレオチド間に個別に散在して、または参照配列内に、１つ以上の連続した群で生じさせることができる。
そのポリヌクレオチドバリアントは、コード領域、非コード領域またはそれらの両方に、可変を含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、サイレント置換、サイレント付加またはサイレント欠失をもたらすが、コードされるポリペプチドの特性または活性を変化させない改変を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、（遺伝暗号の縮退により）そのポリペプチドのアミノ酸配列を変化させないサイレント置換を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コドンに対する置換であって、そのコドンによってコードされるアミノ酸を変化させる置換を１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）含む変異コドンを１つ以上含む。コドンに置換を１つ以上導入する方法は、当該技術分野において知られており、ＰＣＲ変異誘発法及び部位特異的変異誘発法が挙げられるが、これらに限らない。ポリヌクレオチドバリアントは、様々な理由で、例えば、特定の宿主に合わせて、コドンの発現を最適化するために（例えば、ヒトｍＲＮＡのコドンを、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌宿主に好ましいコドンに変化させるために）作製できる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、その配列の非コード領域またはコード領域に、サイレント変異を少なくとも１つ含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現（または発現レベル）を調節または改変する目的で作製する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現を増加させる目的で作製する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、コードされるポリペプチドの発現を低下させる目的で作製する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、親ポリヌクレオチド配列と比べて、コードされるポリペプチドの発現が増加する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドバリアントは、親ポリヌクレオチド配列と比べて、コードされるポリペプチドの発現が低下する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ポリペプチド（例えば抗体）のコード配列であって、ポリペプチドが宿主細胞から発現及び分泌されるのを補助するポリヌクレオチド（例えば、ポリペプチドの輸送を制御するための分泌配列として機能するリーダー配列）に、同じリーディングフレームで融合されたコード配列を含む。そのポリペプチドは、「成熟」形態のポリペプチドを形成するために宿主細胞によって切断されるリーダー配列を有することができる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ポリペプチド（例えば抗体）のコード配列であって、マーカーまたはタグ配列に、同じリーディングフレームで融合されたコード配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、マーカー配列は、そのマーカーに融合されたポリペプチドの効率的な精製を可能にするヘキサヒスチジン（配列番号１６１）タグ（ＨＩＳ−タグ）である。いくつかの実施形態では、マーカー配列は、哺乳動物宿主（例えばＣＯＳ−７細胞）を使用するときには、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来するヘマグルチニン（ＨＡ）タグである。いくつかの実施形態では、そのマーカー配列は、ＦＬＡＧ（商標）タグである。いくつかの実施形態では、マーカーは、他のマーカーまたはタグと併せて使用する。
いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、単離されている。いくつかの実施形態では、そのポリヌクレオチドは、実質的に純粋である。
本明細書に記載されているポリヌクレオチドを含むベクター及び細胞も提供する。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）をコードするポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチド分子を含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを１つ以上含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするポリヌクレオチドを１つ含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド、及び本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするベクターを１つ以上含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤をコードするベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖をコードする第１のベクター、及び本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の軽鎖をコードする第２のベクターを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の重鎖及び軽鎖をコードするベクターを１つ含む。
ＩＶ．結合剤の作製方法
本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）の重鎖及び／または軽鎖を含む細胞を用意すること、その結合剤を発現させる条件下で、その細胞をインキュベートすること、及びその結合剤を単離することを含む。特定の実施形態では、その細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖及び軽鎖をコードするベクターを１つ以上含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖をコードする第１のベクター、及び本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の軽鎖をコードする第２のベクターを含む。別の実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖及び軽鎖をコードするベクターを含む。特定の実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを１つ以上含む。いくつかの実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド、及び本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。別の実施形態では、細胞は、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体の重鎖及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、その方法は、その抗体を精製することを含む。特定の実施形態では、その細胞は、ＣＨＯ細胞である。いくつかの実施形態では、その細胞は、２９３細胞である。特定の実施形態では、その細胞は、細菌細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ）である。
Ｖ．使用方法及び医薬組成物
本開示のＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）は、様々な用途において有用であり、その用途としては、治療的な処置方法が挙げられるが、これに限らない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、免疫応答の調節方法において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する方法において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、免疫応答の増大方法において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、がんの治療方法において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤は、腫瘍の成長の阻害方法において有用である。本明細書に記載されている方法のいずれにおいても、その対象は、ヒト対象であってよい。
いくつかの実施形態では、対象の免疫応答の調節方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の免疫応答の調節方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答の誘導、活性化、促進、増大、増強または延長は、ＮＫ細胞活性の増大を含む。いくつかの実施形態では、その免疫応答は、腫瘍に対するものである。いくつかの実施形態では、その免疫応答は、がんに対するものである。いくつかの実施形態では、その免疫応答は、抗原刺激に応答するものである。いくつかの実施形態では、その抗原刺激は、腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、その抗原刺激は、がん細胞またはがんである。
いくつかの実施形態では、対象のＮＫ細胞活性の増大方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象のＮＫ細胞活性の増大方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるＮＫ細胞活性の抑制を阻害する方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＮＫ細胞活性の抑制を阻害する方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の成長の阻害方法は、その腫瘍細胞と、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を有効量接触させることを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の成長の阻害方法は、その腫瘍細胞と、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を有効量接触させることを含む。特定の実施形態では、腫瘍の成長の阻害方法は、細胞混合物と、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）をｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含む。例えば、試験用Ｂ７−Ｈ７結合剤を加えた培地中で、免疫細胞（例えばＴ細胞及び／またはＮＫ細胞）と混合した不死化細胞株またはがん細胞株を培養する。いくつかの実施形態では、例えば組織生検標本、胸水または血液試料のような患者試料から腫瘍細胞を単離し、免疫細胞（例えばＴ細胞及び／またはＮＫ細胞）と混合し、試験用Ｂ７−Ｈ７結合剤を加えた培地中で培養する。いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍または腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬の製造または調製に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を使用することを提供する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、免疫細胞の活性を向上、促進及び／または増強する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、腫瘍細胞の成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、腫瘍の成長の阻害方法は、その腫瘍または腫瘍細胞と、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）をｉｎ ｖｉｖｏで接触させることを含む。特定の実施形態では、腫瘍または腫瘍細胞とＢ７−Ｈ７結合剤との接触は、動物モデルで行う。例えば、腫瘍があるマウスに、試験用Ｂ７−Ｈ７結合剤を投与してよい。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、そのマウスにおける免疫細胞の活性を向上、促進及び／または増強する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、腫瘍の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、腫瘍を退縮させる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞を動物に導入するのと同時またはその導入の直後に、Ｂ７−Ｈ７結合剤を投与して、腫瘍の成長を予防する（「予防モデル」）。いくつかの実施形態では、腫瘍が所定のサイズまで成長するか、または腫瘍が「確立」してから、Ｂ７−Ｈ７結合剤を治療剤として投与する（「治療モデル」）。
いくつかの実施形態では、対象の腫瘍の成長の阻害方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における腫瘍の成長の阻害方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、その腫瘍は、Ｂ７−Ｈ７を発現する。特定の実施形態では、その対象は、ヒトである。特定の実施形態では、その対象には、腫瘍があるか、またはその対象には、少なくとも部分的に除去された腫瘍があった。
いくつかの実施形態では、その腫瘍は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、結腸直腸腫瘍、膵臓腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、消化器腫瘍、メラノーマ、頸部腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、膠芽腫及び頭頸部腫瘍からなる群から選択した腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、結腸直腸腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、卵巣腫瘍である。いくつかの実施形態では、その腫瘍は、肺腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、膵臓腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、メラノーマ腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、乳房腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、肝臓腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、前立腺腫瘍である。特定の実施形態では、その腫瘍は、腎臓腫瘍である。
いくつかの実施形態では、対象のがんの治療方法は、その対象に、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象のがんの治療方法は、その対象に、本明細書に記載されている抗Ｂ７−Ｈ７抗体を治療有効量投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのがんは、Ｂ７−Ｈ７を発現する。
特定の実施形態では、そのがんは、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、消化器癌、メラノーマ、子宮頸癌、神経内分泌癌、膀胱癌、骨癌、膠芽腫及び頭頸部癌からなる群から選択したがんである。特定の実施形態では、そのがんは、結腸直腸癌である。特定の実施形態では、そのがんは、卵巣癌である。特定の実施形態では、そのがんは、肺癌である。特定の実施形態では、そのがんは、膵臓癌である。特定の実施形態では、そのがんは、メラノーマである。特定の実施形態では、そのがんは、乳癌である。特定の実施形態では、そのがんは、肝臓癌である。特定の実施形態では、そのがんは、前立腺癌である。特定の実施形態では、そのがんは、腎臓癌である。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体２Ｄ７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体Ｈｚ２Ｄ７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表１の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体２Ｆ１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表２の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体３Ｈ６の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体５Ｆ７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表４の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体１６Ｄ５の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表５の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、そのＣ３結合剤（例えば抗Ｃ３抗体）は、抗体２８Ｆ５の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表６の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体１Ｄ３の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表７の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体５Ｂ１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表８の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、抗体５Ｃ９の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、表９の重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、上で示したＣＤＲを有するヒト化抗Ｂ７−Ｈ７抗体である。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびにＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、（ａ）配列番号１９または配列番号２１の重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２０または配列番号２２の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域、及び配列番号２０の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、配列番号２１の重鎖可変領域、及び配列番号２２の軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、２Ｄ７である。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、Ｈｚ２Ｄ７である。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、配列番号２４のポリペプチド、及び配列番号２６のポリペプチドを含む。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を、少なくとも１つの追加の治療剤または治療的処置と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ、２つ、３つまたは４つ以上の治療剤を含む。２つ以上の治療剤による治療では、異なる作用機序で機能する薬剤を用いることが多いが、これは必須ではない。作用機序の異なる薬剤を用いる併用療法により、相加作用または相乗作用が得られることがある。併用療法では、単剤療法で用いる場合よりも各薬剤の用量を低減可能になり、それにより、毒性副作用が軽減され、及び／または薬剤（複数可）の治療指数が向上し得る。併用療法は、薬剤耐性が発現する可能性を低下し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤と、少なくとも１つの追加の治療剤を組み合わせると、相加効果または相乗効果が得られる。いくつかの実施形態では、その併用療法により、そのＢ７−Ｈ７結合剤の治療指数が増大する。いくつかの実施形態では、その併用療法により、その追加の治療剤（複数可）の治療指数が向上する。いくつかの実施形態では、その併用療法により、そのＢ７−Ｈ７結合剤の毒性及び／または副作用が低減される。いくつかの実施形態では、その併用療法により、その追加の治療剤（複数可）の毒性及び／または副作用が低減される。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤と組み合わせて投与し得る治療剤としては、化学療法剤が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、その方法または治療は、本発明のＢ７−Ｈ７結合剤を、化学療法剤と組み合わせるか、または化学療法剤カクテルと組み合わせて投与することを伴う。
有用な種類の化学療法剤としては、例えば、抗チューブリン剤、オーリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、モノ（白金）、ビス（白金）及び３核白金錯体、ならびにカルボプラチンのような白金錯体）、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸拮抗剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソウレア、プラチノール、プリン代謝拮抗剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。特定の実施形態では、その第２の治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤または血管新生阻害剤である。
併用療法で有用な化学療法剤としては、アルキル化剤（チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）など）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含む）、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロロナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど）、プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）、ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵなど）、アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補充剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカライド−Ｋ（ＰＳＫ）、ラゾキサン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、トキソイド（パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）など）、クロラムブシル、ゲムシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、白金アナログ（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、イバンドロン酸塩、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される誘導体が挙げられるが、これらに限らない。化学療法剤としては、ホルモンが腫瘍に及ぼす作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害剤４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ）を含む抗エストロゲンなど）、抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなど）、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される誘導体も挙げられる。
特定の実施形態では、その化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（例えばトポイソメラーゼＩまたはＩＩ）の作用に干渉する化学療法剤である。トポイソメラーゼ阻害剤としては、ドキソルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、ミトキサントロンＨＣｌ、アクチノマイシンＤ、エトポシド、トポテカンＨＣｌ、テニポシド（ＶＭ−２６）及びイリノテカン、ならびにこれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、その化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、正常な生化学反応に必要な代謝産物と似た構造であるが、細胞の１つ以上の正常な機能（細胞分裂など）に干渉するのに充分な程度異なる構造を有する化学物質である。代謝拮抗剤としては、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキセートナトリウム、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド、チオグアニン、５−アザシチジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、６−チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン及びクラドリビン、ならびにこれらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、その化学療法剤は、抗有糸分裂剤であり、チューブリンと結合する薬剤が挙げられるが、これに限らない。いくつかの実施形態では、その薬剤は、タキサンである。特定の実施形態では、その薬剤は、パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸もしくは薬学的に許容される誘導体である。特定の実施形態では、その薬剤は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＤＨＡ−パクリタキセルまたはＰＧ−パクリタキセルである。特定の代替的な実施形態では、その抗有糸分裂剤は、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンもしくはビンデシンなど）、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される酸もしくは薬学的に許容される誘導体を含む。いくつかの実施形態では、その抗有糸分裂剤は、キネシンＥｇ５の阻害剤、または有糸分裂キナーゼの阻害剤（オーロラＡまたはＰｌｋ１など）である。特定の実施形態では、その追加の治療剤は、パクリタキセルである。特定の実施形態では、その追加の治療剤は、アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、小分子のような薬剤を含む。例えば、治療は、本発明の薬剤と、腫瘍関連抗原に対する阻害剤として作用する小分子との併用投与を伴うことができ、その腫瘍関連抗原としては、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）及び／またはＶＥＧＦが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤は、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、ラパチニブ、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ）、ＡＥＥ７８８、ＣＩ−１０３３、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４Ｂ）からなる群から選択したタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、方法または治療は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を投与することに加えて、免疫療法剤を少なくとも１つ投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答刺激剤である。いくつかの実施形態では、その免疫療法剤としては、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ））、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ２、ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、免疫抑制機能をブロックする抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、免疫細胞機能を増強する抗体（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体または抗ＯＸ−４０抗体）、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、可溶性リガンド（例えば、ＧＩＴＲＬまたはＯＸ−４０Ｌ）、Ｂ７ファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、その免疫療法剤は、抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、その免疫療法剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、その免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ−４０抗体または抗４−１ＢＢ抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）またはピジリズマブからなる群から選択した抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−Ａ３１７及びＰＤＲ００１からなる群から選択した抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ＢＭＳ９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）またはアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）からなる群から選択した抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）またはトレメリムマブからなる群から選択した抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ＢＭＳ−９８６０１６及びＬＡＧ５２５からなる群から選択した抗ＬＡＧ−３抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２及びＭＯＸＲ０９１６からなる群から選択した抗ＯＸ−４０抗体である。いくつかの実施形態では、その追加の治療剤は、ＰＦ−０５０８２５６６からなる群から選択した抗４−１ＢＢ抗体である。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤と、少なくとも１つの追加の治療剤の組み合わせは、いずれかの順序で、または同時に投与できることは明らかであろう。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｂ７−Ｈ７結合剤の投与前に投与する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｂ７−Ｈ７結合剤の投与と同時に投与する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｂ７−Ｈ７結合剤の投与後に投与する。投与としては、１つの医薬製剤中もしくは別々の製剤を用いるかのいずれかの同時投与、またはいずれかの順序での投与であるが、概して、それらの活性剤がその生物学的活性を発揮できる期間内での連続投与を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤は、治療剤による治療を以前に受けたことのある対象に投与する。いくつかの実施形態では、そのＢ７−Ｈ７結合剤及び第２の治療剤は、実質的に同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）または同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与する。例えば、対象には、Ｂ７−Ｈ７結合剤を投与しながら、第２の治療剤（例えば化学療法剤）による治療クールを行ってもよい。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、第２の治療剤による治療から１年以内に投与する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、第２の治療剤によるいずれかの治療から１０カ月、８カ月、６カ月、４カ月または２カ月以内に投与する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、第２の治療剤によるいずれかの治療から４週間、３週間、２週間または１週間以内に投与する。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、第２の治療剤によるいずれかの治療から５日、４日、３日、２日または１日以内に投与する。対象に、数時間以内ほどで、または数分以内ほどで（すなわち実質的に同時）、２つ（または３つ以上）の薬剤を投与するか、または２つ（または３つ以上）の治療を行ってよいことはさらに明らかであろう。
追加の治療剤の調製及び投与スケジュールは、メーカーの指示に従って、または熟練施術者が実験に基づいて決定したようにして用いることができる。例えば、化学療法に関する調製及び投与スケジュールは、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，Ｍ．Ｃ．Ｐｅｒｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａに記載されている。
本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の用量は、疾患または障害の性質及び／または重症度、ならびに対象の状態に応じて変動し得る。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり０．１μｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜８０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜７５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤の用量は、体重１ｋｇ当たり約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、その薬剤は、１日１回以上、週に１回以上、月に１回以上、または１年に１回以上投与する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回投与する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、週に１回投与する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、２週間に１回投与する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、３週間に１回投与する。いくつかの実施形態では、その薬剤は、４週間に１回投与する。
本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含む組成物を提供する。本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物も提供する。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤を含むその医薬組成物は、抗腫瘍剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、その抗腫瘍剤は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、そのチェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗４−１−ＢＢ抗体及び抗ＣＤ２８抗体からなる群から選択されている。
製剤は、保管及び／または使用するために、本開示のＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）と、薬学的に許容されるビヒクル（例えば担体または賦形剤）を組み合わせることによって調製する。当業者は概して、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤及び／または薬学的に許容される安定剤を、製剤または医薬組成物の不活性な成分とみなす。
好適な薬学的に許容されるビヒクルとしては、無毒性の緩衝剤（リン酸塩、クエン酸塩及びその他の有機酸など）、塩（塩化ナトリウムなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール及びｍ−クレゾールなど）、低分子量ポリペプチド（例えば約１０アミノ酸残基未満）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなど）、糖鎖（単糖、二糖、グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、金属錯体（Ｚｎ−タンパク質錯体など）、ならびに非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられるが、これらに限らない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ。）いくつかの実施形態では、その製剤は、水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、その製剤は、凍結乾燥形態または代替的な乾燥形態である。
その治療用製剤は、単位剤形であることができる。このような製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、水もしくは非水性媒体中の溶液剤もしくは懸濁剤、または坐剤が挙げられる。錠剤のような固体組成物では、主な活性成分が、製剤用担体と混合されている。従来の錠剤化成分としては、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはガム、及び希釈剤（例えば水）が挙げられる。これらを用いて、本開示の化合物またはその薬学的に許容される無毒性塩の均一な混合物を含む固体前駆製剤組成物を形成できる。続いて、その固体前駆製剤組成物を小分けにして、上記の種類の単位剤形にする。その製剤または組成物の錠剤、丸剤などをコーティングするか、または別段に化合して、作用の持続という利点を有する剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側の成分によって覆われた内側の組成物を含むことができる。さらに、その２つの成分は、崩壊を阻止するように働くとともに、内側の成分がインタクトな状態で胃を通過できるようにするか、または放出を遅延されるようにする腸溶層によって隔てることができる。このような腸溶層またはコーティングには、様々な物質を用いることができ、その物質としては、数多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
本開示の結合剤は、標的細胞／組織に送達するために、いずれかの好適な形態で調合し得る。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルまたはマクロエマルジョンとして調合できる。いくつかの実施形態では、その医薬製剤は、本開示のＢ７−Ｈ７結合剤をリポソームと複合体化したものを含む。リポソームを作製する方法は、当業者に知られている。例えば、いくつかのリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発によって作製できる。
いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、徐放性調製物として調合する。徐放性調製物の好適な例としては、薬剤を含む、固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態である。徐放性マトリックスとしては、ポリエステル、ヒドロゲル（ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）など）、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成された注射用マイクロスフェア）など）、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられるが、これらに限らない。
本開示の医薬組成物または製剤は、局所治療または全身治療のいずれかのため幾つかの方法で投与できる。いくつかの実施形態では、投与は、表皮パッチ、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤及び散剤による局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は、散剤またはエアゾール剤の吸入または通気による経肺投与（ネブライザーによる投与を含む）、気管内投与、及び鼻腔内投与である。いくつかの実施形態では、投与は、経口である。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与（例えば、注射もしくは注入）、または頭蓋内投与（例えば、髄腔内投与もしくは脳室内投与）を含む非経口投与である。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注射または静脈内注入による投与である。
様々な送達システムが知られており、様々な送達システムを用いて、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を投与できる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤または組成物は、放出制御型または徐放型のシステムで送達する。いくつかの実施形態では、ポンプを用いて、放出制御または徐放を行う。いくつかの実施形態では、ポリマー物質を用いて、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤の放出制御または徐放を行う。徐放型の製剤で用いるポリマーの例としては、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチレン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポリメタクリル酸、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリアンハイドライド、ポリＮ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限らない。徐放型の製剤で用いるいずれのポリマーも、不活性で、浸出性不純物を含まず、保存時に安定しており、滅菌されており、生分解性でなければならない。
追加の送達システムを用いて、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を投与することができ、そのシステムとしては、注射可能なドラッグデリバリーデバイス及び浸透圧ポンプが挙げられるが、これらに限らない。注射可能なドラッグデリバリーデバイスとしては、例えば、ハンドヘルド型のデバイス（例えば自己注射器）またはウェアラブル型デバイスが挙げられる。異なる種類の浸透圧ポンプシステムとしては、単室型システム、二室型システム及び多室型システムを挙げてよい。
ＶＩ．アッセイ及び／またはＢ７−Ｈ７結合剤を含むキット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤（例えば抗Ｂ７−Ｈ７抗体）は、生体試料中のＢ７−Ｈ７の存在を検出するのに有用である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ７結合剤は、ヒトＢ７−Ｈ７及び／またはｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７と結合するが、Ｂ７−Ｈ７活性を阻害しない抗Ｂ７−Ｈ７抗体である。本明細書で使用する場合、「検出」という用語には、定量的検出または定性的検出が含まれる。いくつかの実施形態では、生体試料は、細胞、組織、血液またはその他の体液を含む。
いくつかの実施形態では、生体試料中のＢ７−Ｈ７の存在を検出する方法は、抗Ｂ７−Ｈ７抗体の、Ｂ７−Ｈ７への結合を可能にする条件下で、その生体試料と、抗Ｂ７−Ｈ７抗体を接触させること、及び抗Ｂ７−Ｈ７抗体とＢ７−Ｈ７の間で複合体が形成されるかを検出することを含む。その方法としては、ウエスタンブロット解析、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、「サンドイッチ」イムノアッセイ、ＳＰＲ（例えばＢｉａｃｏｒｅ）、免疫沈降アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイ及び免疫組織化学法（ＩＨＣ）など、当業者に知られているアッセイを挙げてよい。
いくつかの実施形態では、その抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、検出可能な標識で識別する。有用な検出可能な標識としては、蛍光分子、化学発光分子、生物発光分子、酵素及び放射線同位体が挙げられるが、これらに限らない。
本開示は、本明細書に記載されているＢ７−Ｈ７結合剤を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットを用いて、本明細書に記載されている方法を行う。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の容器内に、精製Ｂ７−Ｈ７結合剤（例えば抗体）を少なくとも１つ含む。いくつかの実施形態では、そのキットは、検出アッセイを行うのに必要及び／または充分な成分をすべて含み、その成分としては、すべての対照、アッセイを行うための説明、ならびに解析及び結果表示に必要ないずれかのソフトウェアが挙げられる。本開示の開示されているＢ７−Ｈ７結合剤を、当該技術分野において周知の確立済みのキット形態のうちの１つに容易に導入できることを当業者は容易に認識するであろう。
実施例１
Ｂ７−Ｈ７の発現
公的に入手可能なデータベースＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）から得た情報を解析して、ヒトのがん組織及び正常組織の群におけるＢ７−Ｈ７ ｍＲＮＡの発現を評価した。ＴＣＧＡから得たデータにより、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、食道癌及び胃癌に由来する組織において、Ｂ７−Ｈ７（ＨＨＬＡ２）ｍＲＮＡが発現することが示された（図１）。加えて、Ｂ７−Ｈ７の発現が、正常な結腸組織において観察されたとともに、胃及び膵臓において、非常に低いレベルで観察された。
実施例２
抗Ｂ７−Ｈ７抗体の作製
ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外ドメインを免疫原として用いて、抗Ｂ７−Ｈ７抗体を作製した。ヒトＢ７−Ｈ７の細胞外領域（ａａ２３〜３４４）及びヒトＦｃ配列を含む組み換えコンストラクトを作製し、その融合タンパク質を哺乳動物細胞において発現させた。マウスをそのＢ７−Ｈ７−Ｆｃタンパク質で免疫し、数回ブーストして、高力価を誘導した。その免疫マウスから血液を採取し、抗体力価をＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって求めた。抗体力価が好適に高いと判断された免疫マウスの脾臓及びリンパ節から、リンパ球の単一細胞懸濁液を得た。標準的な方法によって、リンパ球をマウスミエローマ細胞と融合した。細胞を９６ウェルプレートで、ＨＡＴを含む選択培地中に分散させた。
実施例３
抗体のスクリーニング
ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ヒトＢ７−Ｈ７に結合した抗体についてスクリーニングを行った。ＥＬＩＳＡによって、ヒトＢ７−Ｈ７に結合したものとして特定された抗体は、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞上に発現させたヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７への結合について、ＦＡＣＳによってアッセイした。代表的な結果は、表１０に示されている。
Figure 2021533796
実施例４
抗体の結合親和性
ＳＰＲ技術（Ｂｉａｃｏｒｅシステム、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、例示的な抗Ｂ７−Ｈ７抗体の、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７に対する結合親和性を測定した。簡潔に述べると、アミンカップリング試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、抗Ｆｃ抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をＣＭ５チップの４つのすべてのフローセル上に固定化した。フローセル１を対照として用いて、例示的な抗体をフローセル２、３及び４の上にキャプチャーさせた。ヒトＢ７−Ｈ７またはｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７（０．６２〜４０ｎＭの範囲の試料）を５０μＬ／分の流速で、３７℃で注入した。動態データを経時的に収集し、同時グローバルフィッティングの式を用いてフィッティングして、抗体ごとに親和性定数（ＫＤ値）を求めた。
表１１には、抗体２Ｄ７、１Ｄ３、２８Ｆ５、１６Ｄ５、２Ｆ１０、５Ｆ７、５Ｂ１０、５Ｃ９及び３Ｈ６の結合親和性（ＫＤ）が示されている。
Figure 2021533796
実施例５
抗体による、Ｂ７−Ｈ７とＢ７−Ｈ７受容体との相互作用のブロック
分子ＣＤ２８Ｈは以前に、Ｂ７−Ｈ７の受容体として特定された（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｎｃｏｍｍｓ３０４３。Ｚｈｕらの文献では、Ｂ７−Ｈ７が「Ｂ７−Ｈ５」と称されている）。本発明者らによる研究では、ＫＩＲ３ＤＬ３をＢ７−Ｈ７に対する第２の受容体として特定した。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に、ＫＩＲ３ＤＬ３コンストラクトを一過性にトランスフェクションした。４０，０００細胞を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、それらの細胞に、ＫＩＲ３ＤＬ３をコードするプラスミドＤＮＡ２００ｎｇをトランスフェクションした。４８時間後、可溶性Ｂ７−Ｈ７−Ｆｃ（１０〜０．１６μｇ／ｍｌで段階希釈）をウェルに加え、プレートを１時間、室温でインキュベートした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８で標識した抗ヒトＦｃである二次抗体をそのウェルに加え、プレートを１時間、室温でインキュベートした。細胞をＨＢＳＳで洗浄し、１５分、ＰＢＳ中の７．４％ホルマリンで固定した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ（商標）のプラットフォーム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、蛍光シグナルを検出した。Ｂ７−Ｈ７コンストラクトを一過性にトランスフェクションした細胞、及び可溶性ビオチン化ＫＩＲ３ＤＬ３ ＥＣＤを用いて、同様の実験を行った。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８で標識したストレプトアビジンを検出に用いた。Ｂ７−Ｈ７は、１５ｎＭのＫＤでＫＩＲ３ＤＬ３に結合し、ＫＩＲ３ＤＬ３は、１９２ｎＭのＫＤでＢ７−Ｈ７に結合した（図２）。
ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって特定した例示的な抗Ｂ７−Ｈ７抗体が、可溶性Ｂ７−Ｈ７の、受容体ＫＩＲ３ＤＬ３またはＣＤ２８Ｈへの結合をブロックする能力について、ＦＡＣＳアッセイで試験した。ＨＥＫ−２９３細胞に、（ｉ）膜結合ＫＩＲ３ＤＬ３タンパク質または（ｉｉ）膜結合ＣＤ２８Ｈタンパク質をコードするコンストラクトを一過性にトランスフェクションした。４８時間後、１％ＦＢＳ及び０．１％アジ化ナトリウムを含む氷冷ＰＢＳに、トランスフェクション細胞を懸濁し、氷上において、１μｇ／ｍｌの可溶性ヒトＢ７−Ｈ７−Ｆｃタンパク質、及び抗体２Ｄ７、１Ｄ３、２８Ｆ３、１６Ｄ５、２Ｆ１０、５Ｆ７、５Ｂ１０、５Ｃ９または３Ｈ６（１０μｇ／ｍｌ〜４．６ｎｇ／ｍｌで段階希釈）の存在下でインキュベートした。抗ヒトＦｃ二次抗体とともに、２回目のインキュベーションを行って、可溶性Ｂ７−Ｈ７−Ｆｃが結合した細胞を検出した。それらの細胞をＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒの計器（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析し、ＦｌｏｗＪｏのソフトウェアを用いて、そのデータを処理した。ＩＣ５０算出値が、表１２に示されている。
Figure 2021533796
これらの結果から、例示的な抗体が、ｈＢ７−Ｈ７の、受容体ＫＩＲ３ＤＬ３への結合をブロックできるとともに、ｈＢ７−Ｈ７の、受容体ＣＤ２８Ｈへの結合もブロックできることが示された。
実施例６
ＮＫ細胞傷害性アッセイ
本発明者らは、Ｂ７−Ｈ７には、ＫＩＲ３ＤＬ３と結合または相互作用すると、ＮＫ細胞の活性を抑制する能力があるという仮説を立てた。ＮＫＬは、ヒトナチュラルキラーリンパ芽球性白血病／リンパ腫細胞株である。ＫＩＲ３ＤＬ３を発現するＮＫＬ細胞株をレンチウイルストランスダクションによって作製した。Ｋ−５６２は、ＮＫ細胞傷害性アッセイにおける標的として広く用いられているヒト骨髄性白血病細胞株である。Ｋ−５６２細胞に、ヒトＢ７−Ｈ７をコードするコンストラクトをトランスフェクションして、細胞表面上にｈＢ７−Ｈ７を発現するＫ−５６２細胞（本明細書では、「Ｋ−５６２／ｈＢ７−Ｈ７細胞」という）を作製した。Ｋ−５６２標的細胞及びＫ−５６２−ｈＢ７−Ｈ７標的細胞を１５μＭのカルセイン−ＡＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。それらの標識標的をエフェクターＮＫＬ−ＫＩＲ３ＤＬ３細胞とともに、標的：エフェクター比１：１０で、抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体または抗Ｂ７−Ｈ７抗体（１０μｇ／ｍｌ）、及び５ｎｇ／ｍｌのＩＬ２の存在下で１時間、３７℃でインキュベートした。上清に放出されたカルセイン−ＡＭの量（標的細胞の溶解の指標）を蛍光光度計（ＥｎＳｐｉｒｅ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定した。
図３に示されているように、標的細胞の表面上にＢ７−Ｈ７が存在することで、ＮＫＬ−ＫＩＲ３ＤＬ３細胞の細胞溶解活性が抑制された（対照のＩｇ試料を参照されたい）。驚くべきことに、その抗ＫＩＲ３ＤＬ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ７抗体は、細胞溶解活性の抑制を阻害した。これらの抗体の存在下では、Ｋ５６２−Ｂ７−Ｈ７標的細胞の溶解レベルは、Ｂ７−Ｈ７を発現しない標的細胞の溶解レベルと同等のレベルまで上昇した。
その後の実験では、抗Ｂ７−Ｈ７抗体２Ｄ７、１Ｄ３、２８Ｆ３、１６Ｄ５、２Ｆ１０、５Ｆ７、５Ｂ１０、５Ｃ９及び３Ｈ６、ならびに対照のＩｇＧ抗体が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性に及ぼす作用について試験した。本発明者らは、培養下でＫＩＲ３ＤＬ３を自発的に発現するＮＫ−９２細胞（ヒトナチュラルキラー細胞株）のサブセットを特定した。ＮＫ９２−ＫＩＲ３ＤＬ３エフェクター及びＫ５６２−Ｂ７−Ｈ７標的細胞を用いた細胞傷害性アッセイを上記のようにして、例示的な抗体（５〜０．０２μｇ／ｍｌで段階希釈）の存在下で行った。
ＥＣ５０算出値及び相対的有効性が、表１３に示されており、例示的な抗体２Ｄ７、１Ｄ３及び５Ｃ９は、図４に示されている。
Figure 2021533796
これらの結果から、ＫＩＲ３ＤＬ３とＢ７−Ｈ７の相互作用により、ＮＫ細胞活性が阻害及び／または抑制されることが示唆されている。重要なことに、上記の抗体の存在下で、ＮＫ細胞傷害性が向上することからわかるように、抗Ｂ７−Ｈ７抗体によってＢ７−Ｈ７がブロックされることにより、Ｂ７−Ｈ７に伴う、ＮＫ活性の阻害が低減されると見られる。これらのデータから、Ｂ７−Ｈ７が阻害またはブロックされると、ＮＫ細胞の抑制に「ブレーキがかかり」、免疫応答が増強されるという理論が示唆される。
実施例７
破傷風トキソイドリコールアッセイ
細胞性免疫を評価するときには、破傷風トキソイドのような抗原が、当業者に、抗原特異的なリコールＴ細胞応答を測定する目的で広く用いられている。抗原特異的リコールアッセイでは、抗原提示細胞が抗原を処理及び提示した後に、Ｔ細胞がその特異的抗原に応答する能力を測定する。破傷風トキソイドリコールアッセイで、抗Ｂ７−Ｈ７抗体２Ｄ７、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８Ｈ抗体及び対照抗体の作用について調べた。１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で、凍結保存されたヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、洗浄し、再懸濁して、５×１０６細胞／ｍＬにした。１００μＬの細胞を５０μＬの抗体とともに６０分、３７℃でインキュベートした。破傷風トキソイド（Ａｓｔａｒｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を加えて、２μｇ／ｍＬの終濃度にし、その細胞を７日間インキュベートした。Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ（登録商標）マルチプレックスイムノアッセイのキット（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて、各試料の上清において、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αの産生について解析した。
図５に示されているように、Ｂ７−Ｈ７がブロックされることによって、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αの産生が増加した。この作用は、抗ＰＤ−１抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体のような他のチェックポイント阻害剤でも見られた。
これらのデータから、Ｂ７−Ｈ７を阻害またはブロックすると、免疫応答を増強できるという理論がさらに裏付けられている。
実施例８
抗Ｂ７−Ｈ７抗体のさらなる特徴付け
ＥＬＩＳＡ及びＦＡＣＳによって、Ｂ７−Ｈ７に結合するものとして特定された抗体を、本明細書に記載されているようなビニング実験で、さらに特徴付けた。簡潔に述べると、９６ウェルプレートのウェルを第１の抗体で直接コーティングすることによって、エピトープビニングアッセイを行った。そのプレートをブロッキング溶液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ）とともにインキュベートすることによって、非特異的結合を阻害した。試験抗体をＢ７−Ｈ７ ＥＣＤ−Ｆｃタンパク質とともに３０分プレインキュベートし、個々のウェルに加え、１時間、室温でインキュベートした。そのプレートを３回洗浄後、ＨＲＰ−抗ヒトＦｃ二次抗体をそのウェルに加え、そのプレートを１時間、室温でインキュベートした。そのプレートを３回洗浄後、検出のために、ＴＭＢ（テトラメチルベンジジン）をそのプレートに加えた。陽性シグナルにより、そのプレート上にキャプチャーさせた第１の抗体が、Ｂ７−Ｈ７ ＥＣＤ−Ｆｃタンパク質と結合できたことが示されるので、その第１の抗体と第２の抗体は、Ｂ７−Ｈ７への結合において競合しない。陰性シグナルにより、そのプレート上にキャプチャーさせた第１の抗体が、Ｂ７−Ｈ７ ＥＣＤ−Ｆｃタンパク質と結合できなかったことが示されるので、その第１の抗体と第２の抗体は、Ｂ７−Ｈ７への結合において競合する。抗体２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５及び２８Ｆ５は、このアッセイで互いと競合したので、同じビン（ビン１）に属すると判断した。抗体１Ｄ３及び５Ｂ１０は、同じビン（ビン２）に属すると判断した。抗体５Ｃ９は、ビン１またはビン２の抗体と競合しなかったので、別のビン（ビン３）に属すると判断した。
抗体２Ｄ７、２Ｆ１０、３Ｈ６、５Ｆ７、１６Ｄ５、２８Ｆ５、１Ｄ３、５Ｂ１０及び５Ｃ９を配列決定したが、それらの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書に開示されており、表１４にまとめられている。
Figure 2021533796
個別の抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲは、本明細書の表１〜９に開示されている。
実施例９
抗Ｂ７−Ｈ７抗体の薬物動態解析
ＣＤ−１マウスに、１回用量の抗体２Ｄ７、１Ｄ３または５Ｃ９を静脈内注射した。これらの抗体は、マウスの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と、ヒトＦｃ領域を含むキメラ型抗体であった。その注射したマウスから得た血液試料を、注射から最長で１４日間、複数の時点に解析した。抗イディオタイプ抗体を用いたＥＬＩＳＡによって、抗体濃度を求めた。表１５及び図６に示されているように、３つのすべての抗体で、同程度の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が見られたが、これらの抗体は、異なる速度で除去された。
Figure 2021533796
この薬物動態解析により、抗Ｂ７−Ｈ７抗体２Ｄ７に関しては、２週間以上の間隔で１回注射する投与レジメンが裏付けられている。
実施例１０
ヒト化抗体
抗体の特徴のデータ及び追加の試験に基づき、抗体２Ｄ７をヒト化用に選択した。当業者に知られている方法によって、抗体２Ｄ７をヒト化し、その抗体は、本明細書では、Ｈｚ２Ｄ７という。Ｈｚ２Ｄ７の重鎖可変配列は、配列番号２１であり、Ｈｚ２Ｄ７の軽鎖可変配列は、配列番号２２である。Ｈｚ２Ｄ７のＣＤＲ配列は、表１Ｂに列挙されている。
本明細書に記載されているようなＳＰＲ技術（Ｂｉａｃｏｒｅシステム）を用いて、Ｈｚ２Ｄ７の、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７に対する結合親和性を求め、親抗体ならびに２Ｄ７のマウス重鎖可変領域及び軽鎖可変領域とヒトＦｃ領域を含むキメラ２Ｄ７抗体の結合親和性と比較した。
Figure 2021533796
表１６に示されているように、Ｈｚ２Ｄ７では、ヒトＢ７−Ｈ７及びｃｙｎｏ Ｂ７−Ｈ７の両方への結合が、親抗体と同程度のレベルで見られた。
実施例１１
マウスモデルにおける腫瘍の成長の阻害
ヒト化マウスモデルを用いて、抗Ｂ７−Ｈ７抗体が腫瘍の成長に及ぼす作用を調べた。ヒト化ＮＳＧ（商標）マウスは、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。各マウスに、ＡｓＰＣ１細胞（１×１０６細胞／マウス）を皮下注射した。そのＡｓＰＣ１細胞株は、膵臓癌患者の腹水に由来するものであった。腫瘍は、平均体積がおよそ７５ｍｍ３に達するまで成長させた。腫瘍担持マウスを４つの群（ｎ＝１群あたり５匹）に無作為に分けた。腫瘍担持マウスを、対照の抗ＫＬＨ抗体（２０ｍｇ／ｋｇ）、抗Ｂ７−Ｈ７抗体Ｈｚ２Ｄ７（２０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＰＤ−１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）、またはＨｚ２Ｄ７抗体と抗ＰＤ−１抗体を組み合わせたもののいずれかで処置した。抗体は、週に１回、静脈内投与した。腫瘍の成長をモニタリングし、腫瘍体積を電気ノギスで、示されている時点に測定した。
図７に示されているように、Ｈｚ２Ｄ７抗体で処置したマウスにおいて、腫瘍の成長が対照と比べて阻害された。その腫瘍の成長の阻害は、抗ＰＤ−１抗体で処置したマウスで観察された程度と同程度であった。驚くべきごとに、Ｈｚ２Ｄ７抗体と抗ＰＤ−１抗体を組みわせた場合には、腫瘍の成長が、Ｈｚ２Ｄ７単独または抗ＰＤ−１単独のいずれよりも有意に高いレベルで阻害された。
実施例１２
カニクイザルにおける抗Ｂ７−Ｈ７抗体の解析
カニクイザル（雄、ｎ＝３）に、抗体Ｈｚ２Ｄ７を１回、５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇで静脈内注射した。その注射した動物から得た血液試料を、注射から最長で１４日間、複数の時点に解析した。抗イディオタイプ抗体を用いたＥＬＩＳＡによって、抗体濃度を求めた。Ｈｚ２Ｄ７抗体は、クリアランス値が７ｍＬ／ｋｇ／日（図８）で、終末相半減期の算出値が９．８±１．５日であった。これらの結果から、３週間に１回または４週間に１回という投与レジメンが可能であることが示唆されている。
毒性の臨床徴候は見られず（例えば、ＲＢＣ、ＷＢＣ、リンパ球、単球及び好中球のような血液パラメーターに変化がなかった）、２０ｍｇ／ｋｇを１回投与してから最長で４週間、体重は減少しなかった。
加えて、いずれの濃度の抗体で処置したサルでも、肉眼所見、臓器重量または組織病理分析結果に関して、試験剤に関連する変化は観察されなかった。調べた組織には、骨髄、食道、胆嚢、腸管関連リンパ組織、心臓、腸（結腸、回腸、直腸、盲腸、十二指腸、空腸）、腎臓、肝臓、肺、膵臓、脾臓、リンパ節（腸間膜リンパ節及び腋窩部リンパ節）、ならびに胃が含まれていた。
上記の本開示は、理解の明確化を目的として、実例及び例によって、ある程度詳細に説明してきたが、それらの説明及び例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。本明細書に記載されている本開示の実施形態は、例示するものとして意図されているに過ぎず、当業者は、本明細書に記載されている具体的な手順に対する多くの均等物を認識するであろう。このような等価物はすべて、本開示の範囲内とみなし、実施形態に含まれる。
本明細書に引用されているすべての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト及びアクセッション番号／データベース配列（ポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列の両方を含む）は参照により、個々の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイトまたはアクセッション番号／データベース配列がそれぞれ、参照により援用されることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、その全体が本明細書に、あらゆる目的で援用される。
以下は、本願で開示されている配列のうち、表１〜９に定められている重鎖可変領域ＣＤＲ配列及び軽鎖可変領域ＣＤＲ配列以外の配列である。
予測シグナル配列に下線が付されたヒトＢ７−Ｈ７アミノ酸配列（配列番号１）
Figure 2021533796
予測シグナル配列を含まないヒトＢ７−Ｈ７アミノ酸配列（配列番号２）
Figure 2021533796
ヒトＢ７−Ｈ７細胞外ドメイン（配列番号３）
Figure 2021533796
ヒトＢ７−Ｈ７ ＩｇＶ型ドメイン１（配列番号４）
Figure 2021533796
ヒトＢ７−Ｈ７ ＩｇＣ１型ドメイン（配列番号５）
Figure 2021533796
ヒトＢ７−Ｈ７ ＩｇＶ型ドメイン２（配列番号６）
Figure 2021533796
シグナル配列に下線が付されたカニクイザルＢ７−Ｈ７アミノ酸配列（配列番号７）
Figure 2021533796
予測シグナル配列を含まないカニクイザルＢ７−Ｈ７アミノ酸配列（配列番号８）
Figure 2021533796
カニクイザルＢ７−Ｈ７細胞外ドメイン（配列番号９）
Figure 2021533796
カニクイザルＢ７−Ｈ７ ＩｇＶ型ドメイン１（配列番号１０）
Figure 2021533796
カニクイザルＢ７−Ｈ７ ＩｇＣ１型ドメイン（配列番号１１）
Figure 2021533796
カニクイザルＢ７−Ｈ７ ＩｇＶ型ドメイン２（配列番号１２）
Figure 2021533796
２Ｄ７重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号１９）
Figure 2021533796
２Ｄ７軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号２０）
Figure 2021533796
Ｈｚ２Ｄ７重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号２１）
Figure 2021533796
Ｈｚ２Ｄ７軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号２２）
Figure 2021533796
シグナル配列に下線が付されたＨｚ２Ｄ７重鎖アミノ酸配列（配列番号２３）
Figure 2021533796
シグナル配列を含まないＨｚ２Ｄ７重鎖アミノ酸配列（配列番号２４）
Figure 2021533796
シグナル配列に下線の付されたＨｚ２Ｄ７軽鎖アミノ酸配列（配列番号２５）
Figure 2021533796
シグナル配列を含まないＨｚ２Ｄ７軽鎖アミノ酸配列（配列番号２６）
Figure 2021533796
２Ｆ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号３２）
Figure 2021533796
２Ｆ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号３３）
Figure 2021533796
３Ｈ６重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号３６）
Figure 2021533796
３Ｈ６軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号３７）
Figure 2021533796
５Ｆ７重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号４１）
Figure 2021533796
５Ｆ７軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号４２）
Figure 2021533796
１６Ｄ５重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号４７）
Figure 2021533796
１６Ｄ５軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号４８）
Figure 2021533796
２８Ｆ５重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号５５）
Figure 2021533796
２８Ｆ５軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号５６）
Figure 2021533796
１Ｄ３重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号６３）
Figure 2021533796
１Ｄ３軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号６４）
Figure 2021533796
５Ｂ１０重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号６７）
Figure 2021533796
５Ｂ１０軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号６８）
Figure 2021533796
５Ｃ９重鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号７５）
Figure 2021533796
５Ｃ９軽鎖可変領域アミノ酸配列（配列番号７６）
Figure 2021533796
ヒトＩｇＧ１定常領域（配列番号７７）
Figure 2021533796
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｅ２３３Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号７８）
Figure 2021533796
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（配列番号７９）
Figure 2021533796
ヒトＩｇＧ１定常領域Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（配列番号８０）
Figure 2021533796
ヒトＣＤ２８Ｈ（配列番号８１）
Figure 2021533796
ヒトＣＤ２８Ｈ細胞外ドメイン（ａａ２３〜１５０）（配列番号８２）
Figure 2021533796
ヒトＫＩＲ３ＤＬ３（配列番号８３）
Figure 2021533796
ヒトＫＩＲ３ＤＬ３細胞外ドメイン（２６〜３２２）（配列番号８４）
Figure 2021533796

Claims (99)

  1. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＹＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び／または
    （ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＦＴＲＨＴ（配列番号１７）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  2. （ａ）配列番号１９もしくは配列番号２１との配列同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び／または
    （ｂ）配列番号２０もしくは配列番号２２との配列同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域、
    を含む、請求項１に記載の結合剤。
  3. 配列番号１９との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  4. 配列番号２０との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  5. 配列番号２１との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  6. 配列番号２２との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  7. 配列番号１９との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖可変領域、及び配列番号２０との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  8. 配列番号２１との配列同一性が少なくとも９０％である重鎖可変領域、及び配列番号２２との配列同一性が少なくとも９０％である軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  9. 配列番号１９を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  10. 配列番号２１を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  11. 配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  12. 配列番号２１を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結合剤。
  13. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む前記結合剤。
  14. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、配列番号２１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む前記結合剤。
  15. 抗体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結合剤。
  16. モノクローナル抗体である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合剤。
  17. キメラ抗体である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結合剤。
  18. ヒト化抗体である、請求項１〜８または１０〜１６のいずれか１項に記載の結合剤。
  19. 二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の結合剤。
  20. 少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合剤。
  21. Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体、単一可変領域抗体、ダイアボディまたはナノボディである、請求項１５に記載の結合剤。
  22. ＩｇＧ１抗体である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の結合剤。
  23. ＩｇＧ２抗体である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の結合剤。
  24. ＩｇＧ４抗体である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の結合剤。
  25. κ軽鎖を含む、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の結合剤。
  26. λ軽鎖を含む、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の結合剤。
  27. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む前記結合剤。
  28. 抗体である、請求項２７に記載の結合剤。
  29. モノクローナル抗体である、請求項２７に記載の結合剤。
  30. 二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の結合剤。
  31. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、足場タンパク質、配列番号１９または配列番号２１を含む重鎖可変領域に由来する重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号２０または配列番号２２を含む軽鎖可変領域に由来する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む前記結合剤。
  32. ヒトＢ７−Ｈ７への結合において、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の結合剤と競合する抗体。
  33. Ｂ７−Ｈ７上のエピトープのうち、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の結合剤と同じエピトープと結合する抗体。
  34. Ｂ７−Ｈ７上のエピトープのうち、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の結合剤が結合するエピトープと重複する、Ｂ７−Ｈ７上のエピトープと結合する抗体。
  35. （ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    （ｂ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    （ｃ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    （ｄ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、または
    （ｅ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の抗体。
  36. （ａ）配列番号３２を含む重鎖可変領域、及び配列番号３３を含む軽鎖可変領域、
    （ｂ）配列番号３６を含む重鎖可変領域、及び配列番号３７を含む軽鎖可変領域、
    （ｃ）配列番号４１を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２を含む軽鎖可変領域、
    （ｄ）配列番号４７を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域、または
    （ｅ）配列番号５５を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６を含む軽鎖可変領域、
    を含む、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の抗体。
  37. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＳＦＴＤＹＩＩＶ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＫＩＮＰＹＹＧＴＴＴＹＮＬＲＦＥＤ（配列番号２８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＷＤＹＶＳＴＬＦＡＭＤＹ（配列番号２９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＹＫＲＹＹＴ（配列番号３１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  38. 配列番号３２との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号３３との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項３７に記載の結合剤。
  39. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＴＦＴＥＹＴＭＨ（配列番号１３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＧＩＮＰＮＮＧＧＡＰＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＹＤＴＰＦＴ（配列番号１８）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  40. 配列番号３６との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号３７との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項３９に記載の結合剤。
  41. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＳＭＨ（配列番号３８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＴＩＹＰＧＮＥＮＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＹＦＤＹ（配列番号１５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３５）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＤＩＰＹＷ（配列番号４０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  42. 配列番号４１との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号４２との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項４１に記載の結合剤。
  43. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＴＦＴＴＹＴＭＨ（配列番号４３）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＮＰＳＲＧＹＳＤＹＳＱＫＦＱＧ（配列番号４４）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＧＹＤＦＤＹ（配列番号４５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＨＴ（配列番号３０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＨＦＩＴＰＹＴ（配列番号４６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  44. 配列番号４７との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号４８との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項４３に記載の結合剤。
  45. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＦＳＬＴＧＹＧＶＮ（配列番号４９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＶＩＷＧＤＧＳＴＤＹＮＳＶＬＫＳ（配列番号５０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＥＡＴＥＹＬＹＷＹＦＤＶ（配列番号５１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＳＳＬＭＱ（配列番号５２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＡＡＳＮＶＥＳ（配列番号５３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＱＧＲＲＶＰＷＴ（配列番号５４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  46. 配列番号５５との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号５６との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項４５に記載の結合剤。
  47. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＶＹＤＡＰＷＬＡＨ（配列番号５９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＲＡＳＥＮＩＹＩＹＬＡ（配列番号６０）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  48. 配列番号６３との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号６４との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項４７に記載の結合剤。
  49. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＳＦＴＧＹＮＭＮ（配列番号５７）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＩＤＰＹＳＧＧＳＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５８）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＳＦＹＤＡＰＹＬＴＹ（配列番号６５）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＲＡＳＥＮＩＦＩＹＬＡ（配列番号６６）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号６１）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＨＹＧＴＰＰＴ（配列番号６２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  50. 配列番号６７との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号６８との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項４９に記載の結合剤。
  51. ヒトＢ７−Ｈ７と特異的に結合する結合剤であって、
    （ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＷＩＨ（配列番号６９）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＩＩＰＮＴＤＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＧＬＲＧＡＹＹＦＤＹ（配列番号７１）を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに
    （ｂ）ＲＳＳＱＳＶＳＴＳＴＮＧＹＭＨ（配列番号７２）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号７３）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及びＱＨＳＷＶＬＰＹＴ（配列番号７４）を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
    を含む前記結合剤。
  52. 配列番号７５との同一性が少なくとも８０％である重鎖可変領域、及び配列番号７６との同一性が少なくとも８０％である軽鎖可変領域を含む、請求項５１に記載の結合剤。
  53. 抗体である、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の結合剤。
  54. モノクローナル抗体である、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の結合剤。
  55. キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の結合剤。
  56. 二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項３７〜５５のいずれか１項に記載の結合剤。
  57. 少なくとも１つの抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の結合剤。
  58. Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体、二重可変領域抗体または単一可変領域抗体である、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の結合剤。
  59. ＩｇＧ１抗体である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の結合剤。
  60. ＩｇＧ２抗体である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の結合剤。
  61. ＩｇＧ４抗体である、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の結合剤。
  62. κ軽鎖を含む、請求項３７〜６１のいずれか１項に記載の結合剤。
  63. λ軽鎖を含む、請求項３７〜６１のいずれか１項に記載の結合剤。
  64. Ｂ７−Ｈ７の細胞外ドメインと結合する、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の結合剤。
  65. ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＶ型ドメイン１内で結合する、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の結合剤。
  66. 配列番号１の６１〜１３１番目のアミノ酸を含むＩｇ様ドメイン内で結合する、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の結合剤。
  67. ヒトＢ７−Ｈ７のＩｇＣ型ドメイン内で結合する、請求項５１に記載の結合剤。
  68. 配列番号１の１３８〜２２２番目のアミノ酸を含むＩｇ様ドメイン内で結合する、請求項５１に記載の結合剤。
  69. Ｂ７−Ｈ７の、Ｂ７−Ｈ７受容体への結合を阻害する、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤。
  70. Ｂ７−Ｈ７とＢ７−Ｈ７受容体との相互作用を阻害またはブロックする、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤。
  71. 前記Ｂ７−Ｈ７受容体が、ＫＩＲ３ＤＬ３である、請求項６９または請求項７０に記載の結合剤。
  72. 前記Ｂ７−Ｈ７受容体が、ＣＤ２８Ｈである、請求項６９または請求項７０に記載の結合剤。
  73. 免疫応答を誘導及び／または増大させる、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の結合剤。
  74. 前記免疫応答が、腫瘍または腫瘍細胞に対するものである、請求項７３に記載の結合剤。
  75. 細胞性免疫を向上させる、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の結合剤。
  76. ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を向上させる、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の結合剤。
  77. ＮＫ活性の抑制を阻害する、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の結合剤。
  78. 前記ＮＫ細胞活性が、腫瘍または腫瘍細胞に対するものである、請求項７６または請求項７７に記載の結合剤。
  79. 請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  80. 請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド分子。
  81. 請求項８０に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  82. 請求項８０に記載のポリヌクレオチドを含む単離細胞。
  83. 請求項８１に記載のベクターを含む単離細胞。
  84. 請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を産生する単離細胞。
  85. 請求項１６、２９または５４のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
  86. 対象の免疫応答を誘導、活性化、促進、増大、増強または延長する方法であって、前記対象に、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を治療有効量投与することを含む前記方法。
  87. 前記免疫応答が、腫瘍またはがんに対するものである、請求項８６に記載の方法。
  88. 対象におけるＮＫ細胞活性の増大方法であって、前記対象に、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を治療有効量投与することを含む前記方法。
  89. 対象におけるＮＫ細胞活性の抑制の阻害方法であって、前記対象に、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を治療有効量投与することを含む前記方法。
  90. 腫瘍細胞の成長の阻害方法であって、前記腫瘍細胞と、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を有効量接触させることを含む前記方法。
  91. 対象の腫瘍の成長の阻害方法であって、前記対象に、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を治療有効量投与することを含む前記方法。
  92. 対象のがんの治療方法であって、前記対象に、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の結合剤を治療有効量投与することを含む前記方法。
  93. 追加の治療剤を少なくとも１つ投与することをさらに含む、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記追加の治療剤が、免疫調節剤である、請求項９３に記載の方法。
  96. 前記追加の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９３に記載の方法。
  97. 前記免疫チェックポイント阻害剤を、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗４−１−ＢＢ抗体及び抗ＣＤ２８抗体からなる群から選択する、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記対象が、ヒトである、請求項８６〜８９及び９１〜９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記結合剤を静脈内投与する、請求項９８に記載の方法。
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