JP2021533731A - 結腸がんの予測バイオマーカーとしてのl1td1 - Google Patents
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Abstract
Description
マイクロアレイデータセット
未加工のマイクロアレイデータセットは、Gene Expression Omnibus(GEO)からダウンロードした。合計1052の臨床サンプルを含む3つの結腸がん遺伝子発現マイクロアレイデータセットを分析した。非腫瘍起源(すなわち正常組織)、又は関連する生存情報の欠落のいずれかのために、124個のサンプルを生存分析から除外せざるを得なかった(928個のサンプルが残存)。使用したデータセットの概要を表3に示す。さらに、2つのセミノーマ及び1つの幹細胞遺伝子発現マイクロアレイデータセットを分析して、L1TD1とその相互作用パートナーとの共発現を評価した(表1)。幹細胞データセット「hESC1」が均質なhESCデータセットではなく、10個のhESC、49個の人工多能性幹細胞、5個のがん細胞株、及び6個の非がん性体細胞株からのサンプルで構成されたことは、注目に値する。
この表は、GEO登録番号を、これらの個々のデータセットに言及するために使用されるエイリアス名、マイクロアレイプラットフォーム、及び分析で使用されるサンプルの数と共に記載する。
Affymetrixプローブのプローブ強度測定値を含むCELファイルは、Bioconductorパッケージ「SCAN.UPC」のUniversal exPression Code(UPC)正規化方法、及びBioconductorパッケージ「affy」のRobust Multiarray Average(RMA)正規化方法を使用して正規化した。UPC正規化方法は、特定の遺伝子が特定のサンプルで発現される確率を表す、0.0〜1.0のスコアを与える。UPCスコアを使用して、すべてのデータセットのサンプルをL1TD1の発現状態に基づき、L1TD1高(UPC>=0.60)及びL1TD1低(UPC<0.60)として分類した。プローブ「219955_at」は、この調査で使用されたAffymetrixプラットフォームの両方(HGU133 plus 2.0、及びHG−U133A)に存在したため、L1TD1の定量化のプライマリープローブとして選択した。RMAは、正規化されたlog2強度値を与える。RMAで正規化された遺伝子発現値を使用して、遺伝子間のペアワイズ相関を計算した。
無病生存期間は、Rパッケージ「survival」に実装されているカプランマイヤー法を使用して各データセットで分析し、生存曲線は、Rパッケージ「survminer」を使用してプロットした。ログランク検定を使用して、2つのL1TD1グループ(高L1TD1及び低L1TD1)間の生存率を比較した。生存時間及び生存状態に関する完全な情報を備えた合計928個のサンプルが、分析に含まれた。
結腸がん患者のサブセットは、L1TD1を高レベルで発現する
本発明者らの結果は、結腸がん患者の26.7%が高L1TD1グループに分類されることを示し、これは、Human Protein Atlasから入手できる免疫組織化学データと一致する(表4)。しかしながら、結腸がんにおける高L1TD1サンプルの割合は、セミノーマ(48.6%及び50.0%)及びhESC(88.6%)と比較して低かった(表4)。
表は、この調査で使用された様々なデータセットでのL1TD1発現状態に基づくサンプルの分類を示す。結腸がんのデータセットについては、完全な生存情報を備える腫瘍サンプルのみを考慮した。
3つの結腸がんデータセットからの、関連する生存情報を備える928個のサンプルのカプランマイヤー分析により、L1TD1の高い結腸がんグループは、L1TD1発現がない/低いグループと比較して無病生存期間が長いことが明らかになった(図1A−図1C)。差異は、3つのデータセットすべてにおいて有意であった(P<0.05)。
L1TD1の既知の相互作用パートナー[L1TD1の311の相互作用パートナーは、本発明者らの以前の出版物(Emani、Narva et.al.、Stem Cell Reports、2015)において、質量分析及び共免疫沈降を使用して決定した]の、結腸がんでのL1TD1の異なる予後挙動における潜在的な役割を調べるために、スピアマンの順位相関行列は、L1TD1及びその相互作用パートナーの発現レベルの間で計算した。セミノーマ及び幹細胞データセットにおいて、L1TD1とその上位20の相互作用パートナーとの間で高い正の相関(相関値>0.5及びP<0.0001)が確認された(図2A)。逆に、3つすべての結腸がんデータセットでは、これらの遺伝子とL1TD1との間の相関は見られなかった(図2B)。
さらに、結腸がん患者において、L1TD1と共発現した他の遺伝子を特定した。結腸がんのデータセットごとに、スピアマンの順位相関スコアの降順に基づいて遺伝子をランク付けした(最良の遺伝子が最低のランクとなる)。各遺伝子について、3つのデータセット中の最高ランク(最悪ランク)を最終ランクとして採用した。リストは、各遺伝子の最高ランクを昇順でソートし、上位20の遺伝子を選択した(表5)。
表5−結腸がんデータセットにおいてL1TD1と正に相関する上位20の遺伝子
この研究では、L1TD1が結腸がんの肯定的な予後マーカーであるという、説得力のある根拠が見つかった(図1A−図1C)。1052人の結腸がん患者を含む3つの遺伝子発現データセットからの、928個のサンプルの生存分析によってこれを実証した。しかしながら、ASRGL1と、ASRGL1及びRETNLBと、又はASRGL1、RETNLB及びSPINK4の発現の増加と組み合わせたL1TD1の発現の増加は、無病生存期間延長のさらに強力な指標であった。
Claims (10)
- 被験者の結腸がんを予後予測する方法であって、
被験者から得られたサンプルを、1(L1TD1)及びイソアスパルチルペプチダーゼ/L−アスパラギナーゼ(ASRGL1)を含むLINE−1型トランスポザーゼドメインの発現レベルについて分析することと、
分析されたL1TD1及びASRGL1のレベルを、それぞれの対照レベルと比較することと、
比較に基づいて結腸がんを予後予測することとを含み、
L1TD1及びASRGL1の発現の増加が、良好な予後の指標である上記方法。 - 前記サンプルを、レジスチン様ベータ(RETNLB)のレベルについて分析することをさらに含み、L1TD1及びASRGL1との共発現が良好な予後の指標である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルを、セリンプロテアーゼ阻害剤カザール型4(SPINK4)のレベルについて分析することをさらに含み、L1TD1、ASRGL1及びRETNLBとの共発現が良好な予後の指標である、請求項2に記載の方法。
- 前記サンプルを、CLCA1、HEPACAM2、FOXA3、FCGBP、ST6GALNAC1、KIAA1324、KLF4、GMDS、SLI−TRK6、SERPINA1、LINC00261、ITLN1、MUC2、DEFA5、SLC27A2、RNF186、及びPCCAからなる群から選択される遺伝子によってコードされる1つ以上のバイオマーカーについても分析することをさらに含み、L1TD1、ASRGL1、RETNLB及びSPINK4との共発現が良好な予後の指標である、請求項3に記載の方法。
- 前記サンプルを、OCT4、TRIM71、DPPA4、DNMT3B、LRPPRC、MRPS17、PARP1、RPF2、HSP90AA1、IGF2BP1、DNAJA2、NANOG、ALPL、EIF3B、NCL、LIN28A、NOLC1、CCT8、RRS1、及びSFPQからなる群から選択される1つ以上のバイオマーカーについて分析することをさらに含み、L1TD1との共発現の欠如が良好な予後の指標である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、末梢血サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、尿サンプル、唾液サンプル、及び組織サンプルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 個体の結腸がんのリスク又は結腸がんの進行を判定、予測又はモニタリングし、臨床試験用に個体を層別化し、及び結腸がんの新しい治療法をスクリーニングするための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 結腸がんを予後予測するための請求項1〜5のいずれか一項に定義されるバイオマーカーの組み合わせの使用。
- 請求項1に記載の方法で使用するためのキットであって、結腸がんを予後予測される被験者から得られた生物学的サンプルにおける、L1TD1及びASRGL1の発現レベルを特異的に検出できる1つ以上の試験剤を含む上記キット。
- 請求項2〜5のいずれか1つに記載のバイオマーカー及び/又は表1もしくは表2に記載の遺伝子から選択される遺伝子の1つ以上の発現レベルを特異的に検出できる、1つ以上の試験剤をさらに含む請求項9に記載のキット。
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