JP2021532750A - Dlbclの細胞起源のサブタイプの予測及びキャラクタリゼーション - Google Patents
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Abstract
Description
[実施例]
臨床データ及びゲノムデータは、GOYA臨床試験において処置された患者から入手することができた(NCT01287741;R−CHOP対G−CHOP)(Vitolo,U.,et al.Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B Cell Lymphoma.Journal of Clinical Oncology 35,3529−3537(2017))及びMAIN臨床試験(NCT00486759;R−CHOP+/−ベバシズマブ)(Seymour,J.F.,et al.R−CHOP with or without bevacizumab in patients with previously untreated diffuse large B Cell lymphoma: final MAIN study outcomes.Haematologica 99,1343−1349(2014))。元々の試験のプロトコルは、各国の法律による現地の倫理委員会又は国立の倫理委員会によって承認されており、これらの研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施された。予後の根拠となる活性化B細胞(ABC)/胚中心B細胞(GCB)/未分類のDLBCLサブタイプを、Nanostringアッセイによって判定した。追跡期間中央値は、MAIN及びGOYAにおいて、それぞれ24か月及び29か月だった(療法のコホートにおける、無増悪生存率(PFS)事象の約30%)。通常の臨床ケア試料(以下、FM臨床試料と呼ぶ)を、通常の臨床ケアの一部としてシーケンシングしたが、対応する臨床データは利用可能なものではなかった。
すべての試料は、FoundationOne(登録商標)HemeプラットフォームのDNA成分を用いてシーケンシングされたが、FoundationOne(登録商標)Hemeプラットフォームは、He,J.,et al.Integrated genomic DNA/RNA profiling of hematologic malignancies in the clinical setting.Blood 127,3004−3014(2016)において記述されたように、約465個の遺伝子の標的化DNAシーケンシングを含む。検証されたショートバリアント、コピー数の改変(高レベルの増幅及び深部の欠失)、再配列、腫瘍遺伝子変異量(TMB:tumor mutational burden)及びマイクロサテライト安定性(MSI:microsatellite instability)の状態に加えて、染色体腕レベルでのコピー数及びヘテロ接合性消失(LOH)の測定基準を含む、プラットフォームの研究専用特徴量を利用した。
Rバージョン3.3.2のglmnetパッケージ(バージョン2.0−10)から実装されており、RStudioバージョン1.0.136を使用する、25分割内部交差検証を採用した罰則付きLasso回帰を用いて、COODCモデルを開発した。Nanostringデータを有する482種のGOYA用試料を、学習セット(試料の70%)と、検証セット(試料の30%)とに分けた。Nanostring未分類試料を除去することによって、初期学習セットをさらに洗練して、ABCコール又はGCBコールを生成するように訓練を集中させた。296種の試料は、最終的な学習セットのために使用され、139種の試料は、検証セットのために使用された。モデルにおいては、592種の特徴量を使用した。連続値特徴量は、連続特徴量と二値特徴量との間に一貫した尺度を維持するように、zスコアを取得した。最終的なCOODCモデルは、74種の0ではない特徴量を含んでいた(表1)。モデルから抽出された試料ごとの確率を用いて、理想的なカットオフを判定した。ROC曲線を生成し(図1A及び図1B)、特異度及び感度を最適化する「最良」のカットオフを選択した。次いで、10%を最適なカットオフの両側に加えて、未分類区域を生成した。次いで、ホールドアウト検証セット及び44種の独立検証試料に関する確率をMAIN研究から抽出した。これらの2種の検証セットを使用して、モデルの精度を判定した。
Nanostringによって割り当てられたCOOを用いて、特徴量のエンリッチメントを査定した。Fisherの正確確率検定を用いて、二値特徴量のエンリッチメントを判定した。Mann−Whitney−Wilcox検定を用いて、連続値特徴量のエンリッチメントを判定した。Cox回帰を用いて、COOサブタイプとPFSとの関連に関する単変量ハザード比及びp値を計算した。
変異シグネチャーは、Zehir et al.(Zehir,A.,et al.Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.Nat Med 23,703−713(2017))によって記述されたようにして判定された。簡単に言えば、トリヌクレオチドマトリックスを、30種のCOSMICシグネチャーに分解した(Alexandrov,L.B.,et al.Signatures of mutational processes in human cancer.Nature 500,415−421(2013))。シグネチャーはまとめると、APOBEC(シグネチャー2及び13);喫煙(シグネチャー4)、BRCA(シグネチャー3);MMR(シグネチャー1、6、15、20及び26);UV(シグネチャー7);POLE(シグネチャー10);及びアルキル化(シグネチャー11)になった。ドライバー改変及び予測していた生殖細胞系列の改変を除いて、すべての点変異が分析に含まれていた。試料は、変異クラスが0.4以上のスコアを保持していた場合に顕性シグネチャーを有するとみなした。ゲノムワイドの計算のため、変異は、既知のシーケンシングアーティファクトを有する領域を除いて、ショートバリアント検出のためにベイト化されたすべての領域において検討された。試料は、20以上の査定可能な変異を有する場合にのみ検討した。IGH分析のために、変異は、ゲノムIGH遺伝子座の選択領域において査定した(chr14:106211312−106382700 hg19)。
FoundationOne(登録商標)Hemeを用いてシーケンシングされたDNAを有する、GOYA研究から得た482種のDLBCL試料を、2/3が学習セットに分けられ、1/3がホールドアウト検証セットに分けられるように、2つのセットに分けた。学習セットは、Nanostringによって判定されたABCコール又はGCBコールを伴う試料のみを含むようにさらにサブセット化されたが;コールのない未分類試料又は試料は排除された。モデルが完成した後に、ホールドアウト検証セットを使用して、一致を判定した。次いで、学習セットデータを使用して、罰則付きロジスティック回帰モデルを訓練し、これによって、DNAに基づいた特徴量を用いて、RNAを必要とすることなくABC又はGCB試料を識別した。GOYAデータセットにおいて少なくとも5回起きた遺伝子における何らかの改変、特異的な改変(コドン)及びホットスポット改変(複数のコドンのいずれか1つ)の二値特徴量と、腫瘍遺伝子変異量(TMB)、染色体腕レベルでのコピー数及び接合性の測定基準並びに改変クラス(例えば、Aに変異したT)の度数等、DNAに基づいた派生特徴量とを含む、594種の特徴量が、モデルの訓練のために利用することができた。試料ごとの確率をモデルから抽出し、1組のカットオフを、感度及び特異度を最適化するように選択したが、特に、ABC精度を最適化することに焦点を当てた。本明細書において、このモデルは、細胞起源DNA分類子(COODC:Cell of Origin DNA Classifier。本明細書において、この分類子は、例えば、方法、モデル及びアッセイとも呼ばれる)と呼ばれる。COODCモデルは、合計で74種の遺伝的特徴を含んでいたが、0〜0.999の範囲のABCである試料の連続確率スコアを生成した。74種の遺伝的特徴は、コピー数及びヘテロ接合性消失特徴量を含む腕レベルでの改変に関する18種の特徴量、遺伝子のショートバリアントに関する32種の特徴量、再配列に基づいた6種の特徴量、遺伝子レベルに関する13種の特徴量(コピー数、再配列及びショートバリアント改変を含む)及び様々な他の要約特徴量(T>A変異保有率を含む)を含んでいた。
バイアスのない手法が特徴選択のために採用されたため、COODCモデルに含まれる特徴量の潜在的な生物学的重要性に着目した。IGH:BCL2再配列、CREBBP改変及びTNFRSF14改変を含むいくつかの予想された特徴量はすべて、GCB試料において非常にエンリッチされていることが判明した。染色体3qコピー数の増加、CDKN2A/B欠失、アミノ酸196におけるCD79B改変及びアミノ酸265におけるMYD88改変は、ABC試料においては非常にエンリッチされていた(図4A)。T>A改変及びT>G改変の度数、染色体6pの平均コピー数並びに染色体9pのコピー数セグメントの数(図4B)を含む、特に着目するいくつかの新たな特徴量も識別された。非ドライバー改変におけるT>A改変の度数とT>G改変の度数との両方は、GCBの場合がより高い(両方ともp<0.0001)(図4B)。HLA遺伝子座をコードする染色体6pの平均コピー数がより低いことが、ABCにおいては認められる(p=0.0064)。CD274及びPDCD1LG2を含む、染色体9pにおけるモデル化されたセグメントの数は、ABC(p<0.0001)においてはより多く、このことは、この腕の領域が断裂され、コピー数の差につながることを示唆している。染色体9pにおけるモデル化されたセグメントの数及びより少ない染色体6pのコピー数を含む、これらの2種の成分は、免疫回避における潜在的な生物学的重要性を指摘している。
観察されたT>A改変及びT>G改変の差異により、変異シグネチャーの潜在的な差異が調査された。正常な胚中心B細胞中のSHM及びCSRにおけるAIDの既知の役割と、提案されたリンパ腫への形質転換における役割と、DLBCLにおける別個の変異シグネチャーを示しているChapuyによる最近のデータとを考えて、すべてのDNA改変にわたってAID変異プロセスのエビデンスが存在するかどうかを調査した。COSMICにおいて識別されたトリヌクレオチド変異シグネチャーを用いることにより、ABC試料の15.8%に比較されるCOODC−GCB試料の26.3%(p=0.13)は、顕性COSMICシグネチャー3を有するが、GCB試料の1.7%に比較されるABC試料の14%(p=0.002)は、顕性シグネチャー23を有することが判明した(図5B)。
遺伝的に規定されたDLBCLのサブセットを使用して、さらなる予後良好群及び予後不良群を階級化することを強調している最近の刊行物を鑑みると、この標的化されたNGSパネルから得たデータ中のサブセットを調査した。Schmitzet al.によって識別されたサブセットと、Chapuy et al.によって識別されたサブセットとの類似点(MCDは、それぞれSchmitz及びChapuyによって分類されたC5に類似しており、EZBは、C3に類似しており、BN2は、C1に類似している。)を考えると、MCD/C5の場合におけるCD79B改変又はMYD88 L265Pと、BN2/C1の場合におけるBCL6再配列又はNOTCH2改変と、EZB/C3の場合におけるEZH2改変又はBCL2再配列と、N1の場合におけるNOTCH1改変とを含む、これらの特異的なサブセットの「発生要因(seed)」に相当する概算の規定が特定された。
Claims (73)
- 細胞起源DNA分類(COODC)を用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の細胞起源(COO)を判定する方法。
- 前記COODCが、
a.DLBCLを有すると診断された患者から試料を取得することと、
b.前記試料にDNAシーケンシングを実施することと、
c.あらかじめ規定されたCOODC分類子を遺伝的特徴のリストに適用して、予測因子スコアを計算することと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記DNAシーケンシングが、FoundationOne HemeプラットフォームのDNA成分を用いて実施される、請求項2に記載の方法。
- 前記DNAシーケンシングが、約300〜500個の遺伝子の標的化DNAシーケンシングを含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記COODCを用いてBCL2遺伝子、EZH2遺伝子、及びTNSFRSF14遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが胚中心B細胞(GCB)であると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記BCL2遺伝子、EZH2遺伝子、及びTNSFRSF14遺伝子の改変が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記COODCを用いて染色体3qコピー数、MYD88遺伝子、及びCD79B遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが活性化B細胞(ABC)であると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記染色体3qコピー数、MYD88遺伝子、及びCD79B遺伝子の改変が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記COODCを用いてNOTCH1遺伝子、NOTCH2遺伝子、及びBCL6遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが活性化B細胞(ABC)であると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記NOTCH1遺伝子、NOTCH2遺伝子、及びBCL6遺伝子の改変が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- IGH:BCL2再配列、CREBBP改変、及びTNFRSF14改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOがGCBであると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- IGH:BCL2再配列、CREBBP改変、及びTNFRSF14改変が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- CDKN2A/B欠失、アミノ酸196におけるCD79B改変、及びアミノ酸265におけるMYD88改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOがABCであると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- CDKN2A/B欠失、アミノ酸196におけるCD79B改変、及びアミノ酸265におけるMYD88改変の検出が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- COSMICシグネチャー3により、前記DLBCLの前記COOがGCBであると予測される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- COSMICシグネチャー3が、検出される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- d.下限カットオフ(例えば、あらかじめ規定された下限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者をGCBとして分類し、かつ上限カットオフ(例えば、あらかじめ規定された上限カットオフ)以上の予測因子スコアを有する患者をABCとして分類するステップであって、任意選択により、あらかじめ規定された前記下限カットオフが、0.2〜0.3であり、かつあらかじめ規定された前記上限カットオフが、0.4〜0.6である、ステップと、
e.任意選択により、前記下限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された下限カットオフ)以上で、かつ前記上限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された上限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者を未分類として分類するステップと
をさらに含む、請求項2から16のいずれかに記載の方法。 - 前記COODCが、実施例3から9において記述された方法を用いて開発された、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- RNA分析が、実施されない、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- RNA分析が、前記COOの前記判定に実質的に寄与しない、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- 免疫組織化学(IHC)分析が、実施されない、請求項1から20のいずれかに記載の方法。
- IHC分析が、前記COOの前記判定に実質的に寄与しない、請求項1から20のいずれかに記載の方法。
- 細胞起源DNA分類(COODC)モデルを用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の細胞起源(COO)が活性化B細胞(ABC)であるか、又は胚中心B細胞(GCB)であるかを判定する方法。
- a.DLBCLを有すると診断された患者から試料を取得することと、
b.前記試料にDNAシーケンシングを実施することと、
c.あらかじめ規定されたCOODC分類子を遺伝的特徴のリストに適用して、予測因子スコアを計算することと、
d.あらかじめ規定された下限カットオフより低い予測因子スコアを有する患者をGCBとして分類し、かつあらかじめ規定された上限カットオフ以上の予測因子スコアを有する患者をABCとして分類することであって、任意選択により、前記あらかじめ規定された下限カットオフが、0.2〜0.3であり、かつ前記あらかじめ規定された上限カットオフが、0.4〜0.6であることと、
e.任意選択により、前記下限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された下限カットオフ)以上で、かつ前記上限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された上限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者を未分類として分類することと
を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記DNAシーケンシングが、FoundationOne HemeプラットフォームのDNA成分を用いて実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記DNAシーケンシングが、約300〜500個の遺伝子の標的化DNAシーケンシングを含む、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記COODCを用いてBCL2遺伝子、EZH2遺伝子、及びTNSFRSF14遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが胚中心B細胞(GCB)であると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記BCL2遺伝子、EZH2遺伝子、及びTNSFRSF14遺伝子の改変が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記COODCを用いて染色体3qコピー数、MYD88遺伝子、及びCD79B遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが活性化B細胞(ABC)であると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記染色体3qコピー数、MYD88遺伝子、及びCD79B遺伝子の改変が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記COODCを用いてNOTCH1遺伝子、NOTCH2遺伝子、及びBCL6遺伝子の改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOが活性化B細胞(ABC)であると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記NOTCH1遺伝子、NOTCH2遺伝子、及びBCL6遺伝子の改変が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- IGH:BCL2再配列、CREBBP改変、及びTNFRSF14改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOがGCBであると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- IGH:BCL2再配列、CREBBP改変、及びTNFRSF14改変が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- CDKN2A/B欠失、アミノ酸196におけるCD79B改変、及びアミノ酸265におけるMYD88改変が検出されることにより、前記DLBCLの前記COOがABCであると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- CDKN2A/B欠失、アミノ酸196におけるCD79B改変、及びアミノ酸265におけるMYD88改変が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- COSMICシグネチャー3により、前記DLBCLの前記COOがGCBであると予測される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- COSMICシグネチャー3が、検出される、請求項23から26のいずれかに記載の方法。
- 前記COODCが、実施例3から9において記述された方法を用いて開発された、請求項23から38のいずれかに記載の方法。
- RNA分析が、実施されない、請求項23から39のいずれかに記載の方法。
- RNA分析が、前記COOの前記判定に実質的に寄与しない、請求項23から39のいずれかに記載の方法。
- 免疫組織化学(IHC)分析が、実施されない、請求項23から41のいずれかに記載の方法。
- IHCが、前記COOの前記判定に実質的に寄与しない、請求項23から41のいずれかに記載の方法。
- 細胞起源DNA分類(COODC)モデルを用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置のための療法を設計する方法であって、
a.DLBCLを有すると診断された患者から試料を取得することと、
b.前記試料にDNAシーケンシングを実施することと、
c.あらかじめ規定されたCOODC分類子を遺伝的特徴のリストに適用して、予測因子スコアを計算することと、
d.あらかじめ規定された下限カットオフより低い予測因子スコアを有する患者をGCBとして分類し、かつあらかじめ規定された上限カットオフ以上の予測因子スコアを有する患者をABCとして分類することであって、任意選択により、前記あらかじめ規定された下限カットオフが、0.2〜0.3であり、かつ前記あらかじめ規定された上限カットオフが、0.4〜0.6であることと、
e.任意選択により、前記下限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された下限カットオフ)以上で、かつ前記上限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された上限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者を未分類として分類することとを含み、
前記患者が、COOに対して推奨される療法を施用される、方法。 - 前記GCB COO患者が、GCB COOに対して効果的な療法を施用される、請求項44に記載の方法。
- 前記ABC COO患者が、GCB COOに対して効果的な療法を施用される、請求項44に記載の方法。
- 細胞起源DNA分類(COODC)モデルを用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置のための療法に対する反応を予測する方法であって、
a.DLBCLを有すると診断された患者から試料を取得することと、
b.前記試料にDNAシーケンシングを実施することと、
c.あらかじめ規定されたCOODC分類子を遺伝的特徴のリストに適用して、予測因子スコアを計算することと、
d.あらかじめ規定された下限カットオフより低い予測因子スコアを有する患者をGCBとして分類し、かつあらかじめ規定された上限カットオフ以上の予測因子スコアを有する患者をABCとして分類することであって、任意選択により、前記あらかじめ規定された下限カットオフが、0.2〜0.3であり、かつ前記あらかじめ規定された上限カットオフが、0.4〜0.6であることと、
e.任意選択により、前記下限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された下限カットオフ)以上で、かつ前記上限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された上限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者を未分類として分類することとを含み、
DLBCLの前記処置のための療法に対する前記反応が、前記COOに依存する、方法。 - 前記ABC COOが、ABCサブタイプに対して効果的であることが知られた療法に対する反応を予測する、請求項47に記載の方法。
- 前記療法が、イブルチニブ及び/又はレナリドミドを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記GCB COOが、GCBサブタイプに対して効果的であることが知られた療法に対する反応を予測する、請求項47に記載の方法。
- 前記療法が、イブルチニブ及び/又はレナリドミドを含む、請求項50に記載の方法。
- DNAに基づいたプラットフォームを用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の細胞起源(COO)を予測する方法であって、RNA分析も免疫組織化学も前記COOの予測に有意に寄与しない、方法。
- RNA分析も免疫組織化学も前記COOの前記予測の構成要素ではない、請求項52に記載の方法。
- 前記DNAに基づいたプラットフォームが、請求項1から22に記載のCOODCである、請求項52から53に記載の方法。
- 細胞起源DNA分類(COODC)診断法であって、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の前記細胞起源(COO)が活性化B細胞(ABC)であるか、又は胚中心B細胞(GCB)であるかを判定するために使用される、診断法。
- COODCが、請求項1から54に記載のCOODCである、請求項55の診断法。
- 前記COODCが、キットである、請求項55又は56に記載の診断法。
- 細胞起源DNA分類(COODC)診断法を用いてびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の細胞起源(COO)が活性化B細胞(ABC)であるか、又は胚中心B細胞(GCB)であるかを判定するための方法であって、
a.DLBCLを有すると診断された患者から試料を取得することと、
b.前記試料にDNAシーケンシングを実施することと、
c.あらかじめ規定されたCOODC分類子を遺伝的特徴のリストに適用して、予測因子スコアを計算することと、
d.あらかじめ規定された下限カットオフより低い予測因子スコアを有する患者をGCBとして分類し、かつあらかじめ規定された上限カットオフ以上の予測因子スコアを有する患者をABCとして分類することであって、任意選択により、前記あらかじめ規定された下限カットオフが、0.2〜0.3であり、かつ前記あらかじめ規定された上限カットオフが、0.4〜0.6であることと、
e.任意選択により、前記下限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された下限カットオフ)以上で、かつ前記上限カットオフ(例えば、前記あらかじめ規定された上限カットオフ)より低い予測因子スコアを有する患者を未分類として分類することとを含む、方法。 - 診断法が、キットである、請求項58に記載の方法。
- 前記COOが、請求項3から16及び18から22のいずれかに記載のABC又はGCBであると判定される、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記試料が、臨床試料である、請求項2から18、24から51、54及び56から60のいずれかに記載の方法又は診断法。
- 前記臨床試料が、腫瘍生検標本、血液、骨髄穿刺液、及び抽出された核酸からなる群より選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記腫瘍生検標本が、ホルマリン固定パラフィン包理(FFPE)スライド上で調製される、請求項62に記載の方法。
- 前記DNAシーケンシングが、約465個の遺伝子の標的化DNAシーケンシングを含む、請求項4から18又は26から43のいずれかに記載の方法。
- 対象を選択、分類又は処理する方法であって、細胞起源(COO)の値を取得又は提供することと、前記値に応じて前記対象を分類、評価、又は処理することと、を含む、方法。
- 別のエンティティ、例えば実験室から前記値を取得することを含む、請求項65に記載の方法。
- 前記値が、請求項1から64に記載の方法又は診断法のいずれかによって提供されることになる値と実質的に同じである、請求項65及び66に記載の方法。
- 前記値が、請求項1から64のいずれかに記載の方法又は診断法によって判定される、請求項65から67のいずれかに記載の方法。
- 請求項1から64のいずれかに記載の方法又は診断法を用いて、前記値を得ることをさらに含む、請求項65から68のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、DLBCLを有する、請求項65から69のいずれかに記載の方法。
- DLBCLを有する対象を処置するための方法であって、
DLBCLのCOOがABCであるか、又はGCBであるかを判定することであって、
(i)前記対象から試料を取得することと、
(ii)前記試料にジェノタイピングアッセイを実施して、前記対象がABC COOを有するか、又はGCB COOを有するかを判定し、
前記対象がABC COOのDLBCLを有する場合においては、イブルチニブ及び/若しくはレナリドミドを投与し、又は
前記対象がGCB COOのDLBCLを有する場合においては、イブルチニブ及び/若しくはレナリドミドを投与することとを含む、判定することを含む、方法。 - 前記COOが、請求項1から64のいずれかに記載の方法又は診断法を用いて判定される、請求項71に記載の方法。
- 請求項1から72のいずれかに記載の方法又は診断法のいずれかを実施するように構成された、コンピュータシステム。
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