CN115482935B - 预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法，所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型，包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量。所述模型的建立方法包括mRNA的提取和数据处理、定义转化后总生存期、连续变量的二分类化、二分类化变量的变量筛选和模型构建。本发明提供的预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型采用mRNA表达数据构建了针对EGFR‑TKI治疗后发生小细胞转化的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者的转化后生存期预后模型。该模型有助于对患者进行个性化管理，对于高打分患者即转化后预后较差的患者，加强关注患者状态，并予以相应治疗。

Description

预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，尤其涉及预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法。
背景技术
与传统的化疗相比，以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为代表的小分子靶向治疗在驱动基因阳性非小细胞肺癌尤其是肺腺癌（lungadenocarcinoma，LUAD）的治疗中取得了更好的疗效。然而患者在TKI治疗约1年后将不可避免地出现耐药现象。常见的耐药机制包括：驱动基因的二次突变，如表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因发生T790M耐药突变；非驱动基因的改变，如MET基因扩增；上皮间质转化；病理类型转化等。其中EGFR突变型LUAD患者向小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的病理类型转化代表了一种罕见的耐药机制，在EGFR突变型LUAD中发生率约为3-14%。
近年来，已有研究从基因组、表观遗传组及转录组等多个层面对小细胞转化的机制进行探索，但由于这些研究对小细胞癌转化后患者的预后信息探索甚少，故尚无法对临床应用提供指导。因此，建立一个针对小细胞转化的肺腺癌患者预后模型，具有重要意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
根据本发明实施例的第一方面，提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型，包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量。
根据本发明实施例的第二方面，提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法，包括：
S1、mRNA的提取和数据处理从接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者肿瘤样本中提取mRNA，对提取mRNA进行定量和质量检测，并测定提取mRNA的表达量，将获得数据与参考mRNA进行归一处理，备用；
S2、定义转化后总生存期定义接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者发生小细胞转化后的转化后总生存期为自发生小细胞转化至患者死亡或末次随访日期的时间间隔；
S3、连续变量的二分类化以连续的提取mRNA表达量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量，确定提取mRNA各自的最佳界值，根据最佳界值将患者分为低表达组和高表达组，实现连续变量的二分类化；
S4、二分类化变量的变量筛选和模型构建以二分类化的连续变量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量进行单因素生存分析，筛选提取mRNA中满足单因素生存分析具有统计学意义，且在最佳界值分组下两组人数均衡的情况下进行模型构建。
进一步的，所述提取mRNA为肺腺癌患者肿瘤样本中730个mRNA的表达量。
进一步的，小于或等于最佳界值的为低表达组，大于最佳界值的为高表达组。
进一步的，所述模型构建采用LASSO-COX回归以最大限度地降低过拟合。
进一步的，模型构建时，定义高表达为1，低表达为0，采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差和最终模型。
进一步的，所述最终模型的得分为二分类mRNA表达与各自系数乘积的总和。
进一步的，所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法，还包括检验独立预测价值，所述检验独立预测价值包括通过构建的模型对每个患者打分，并根据中位值进行风险高低的划分，当分数大于中位值为高风险，分数小于或等于中位值为低风险。
进一步的，所述检验独立预测价值还包括对患者的年龄、性别、EGFR突变类型、转化后小细胞癌分子分型和风险分数进行单因素COX分析以筛选混杂因素，将p值小于0.25的变量代入多因素COX分析。
根据本发明实施例的第三方面，提供了一种检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量的试剂在制备预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的试剂盒中的应用。
进一步的，所述小细胞转化的肺腺癌患者为EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的肺腺癌患者。
进一步的，所述试剂盒中包括进行如下计算模型分的说明和/或工具：模型分数=0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A。
根据本发明实施例的第四方面，提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的方法，所述方法不用于诊断用途，所述方法包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量；
根据以下公式计算模型分数，模型分数=0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A；通过模型分数的高低判断风险高低，模型分数大于-0.062的为高风险，模型分数小于或等于-0.062的为低风险。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
本发明设计一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型及其建立方法，本发明提供的预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型首次采用mRNA数据构建了针对EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者的转化后生存期预后模型。该模型对患者转化后总生存期的风险区分能力优于参与模型构建的单个mRNA，且经过多因素COX回归分析显示，模型打分是一个独立的预后因素。本发明构建的模型有助于对患者进行个性化管理，对于高打分患者即转化后预后较差的患者，应当加强关注患者状态，并予以相应治疗。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1为实施例1中初步筛选的32个mRNA的单因素COX分析结果的森林图；
图2为实施例1中显示了年龄、性别、EGFR突变类型、转化后小细胞癌分子分型和模型打分单因素COX分析结果的森林图；
图3为实施例1中显示了年龄、转化后小细胞癌分子分型和模型打分多因素COX分析结果的森林图。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例的一个方面提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型，包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量。
根据本发明实施例的第二方面，提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法，包括：
S1、mRNA的提取和数据处理从接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者肿瘤样本中提取mRNA，对提取mRNA进行定量和质量检测，并测定提取mRNA的表达量，将获得数据与参考mRNA进行归一处理，备用；其中，所述提取mRNA为肺腺癌患者肿瘤样本中730个mRNA的表达量；
S2、定义转化后总生存期定义接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者发生小细胞转化后的转化后总生存期为自发生小细胞转化至患者因肿瘤相关原因死亡或末次随访日期的时间间隔；
S3、连续变量的二分类化以连续的提取mRNA表达量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量，采用“surviminer”包中的“surv_cutpoint”函数确定提取mRNA中各自的最佳界值，根据最佳界值将患者分为低表达组和高表达组，实现连续变量的二分类化；其中，小于或等于最佳界值的为低表达组，大于最佳界值的为高表达组；
S4、二分类化变量的变量筛选和模型构建以二分类化的连续变量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量进行单因素生存分析，筛选提取mRNA中满足单因素生存分析具有统计学意义，且在最佳界值分组下两组人数均衡的情况下进行模型构建，所述模型构建采用LASSO-COX回归以最大限度地降低过拟合。
优选的，模型构建时，定义高表达为1，低表达为0，采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差和最终模型。所述最终模型的得分为二分类mRNA表达与各自系数乘积的总和。
优选的，所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法，还包括检验独立预测价值，所述检验独立预测价值包括通过构建的模型对每个患者打分，并根据中位值进行风险高低的划分，当分数大于中位值时为高风险，分数小于或等于中位值时为低风险。
优选的，所述检验独立预测价值还包括对患者的年龄、性别、EGFR突变类型、转化后小细胞癌分子分型和风险分数进行单因素COX分析以筛选混杂因素，将p值小于0.25的变量代入多因素COX分析。
本发明实施例还提供了一种检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量的试剂在制备预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的试剂盒中的应用。所述小细胞转化的肺腺癌患者为EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的肺腺癌患者。
优选的，所述试剂盒中包括进行如下计算模型分的说明和/或工具：模型分数=0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A。
根据本发明实施例的第四方面，提供了一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的方法，所述方法不用于诊断用途，所述方法包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量；
根据以下公式计算模型分数，模型分数=0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A；通过模型分数的高低判断风险高低，模型分数大于-0.062的为高风险，模型分数小于或等于-0.062的为低风险。本申请的方法可用于诊断或者非诊断用途，所述非诊断用途的例子包括但不限于肿瘤科研、保险和医疗规划用人群风险状态普查等。
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1：
步骤1：标本采集和临床信息收集回顾性收集2011年1月1日至2022年5月31日在中国医学科学院肿瘤医院就诊并接受EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化EGFR基因敏感突变阳性晚期肺腺癌21例患者。纳入标准为：1）通过聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）诊断组织学或细胞学证实的伴有敏感EGFR突变的晚期肺腺癌患者；2）接受EGFR-TKIs作为一线或后线治疗；3）基于高质量的肿瘤活检或保存良好的细胞学标本诊断为小细胞转化；4）具有转化后小细胞肺癌的FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）标本。排除标准为:1）既往诊断为神经内分泌肿瘤；2）无法获取临床资料；3）FFPE样本提取得到的mRNA质量低。
同时，本实施例纳入III~IV期原发小细胞肺癌患者25例，用以辅助小细胞肺癌分子分型。对于原发小细胞肺癌患者，纳入标准为：1）组织学或细胞学诊断为III~IV期小细胞肺癌；2）至少有一个可获取的FFPE样本。排除标准为:1）无法获取临床资料；2）FFPE样本提取得到的mRNA质量低。
本实施例的研究经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准(批准号:21/243-2914)。
本实施例定义年龄为从出生到开始接受一线治疗的时间，并将患者按照55岁的年龄分为年轻和年长。本研究的末次随访日期为2022年6月27日。
步骤2：mRNA的提取和数据处理使用RNeasy FFPE Kit（Qiagen, CA, USA）提取FFPE标本的mRNA，由Qubit 3.0 Fluorometer （Thermo Fisher Scientific, Carlsbad,CA, USA）进行定量，采用2100 Bioanalyzer（Agilent, CA, USA）检测mRNA片段和质量。由nCounter FLEX分析系统（NanoString, Seattle, WA, USA）共计测定“NanostringnCounter Pancancer Pathway”中730个mRNA的表达量。通过NanoString的nSolver 4.0将分析产生的原始计数与参考mRNA进行归一。
步骤3：定义转化所需时间
本发明定义转化后总生存期为自发生小细胞转化至患者因肿瘤相关原因导致死亡或末次随访日期的时间间隔。
步骤4：连续变量的二分类化、变量筛选和模型构建以730个连续的mRNA表达为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量，使用“surviminer”包中的“surv_cutpoint”函数确定730个mRNA各自的最佳界值，并根据最佳界值将患者分为低表达组和高表达组。其中，小于或等于最佳界值的为低表达组，大于最佳界值的为高表达组。
以730个二分类化的mRNA为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量进行单因素生存分析。所述单因素生存分析采用KM法和单因素COX模型。筛选730个mRNA中同时满足KM法和单因素COX分析具有统计学意义（p值小于0.05），且在最佳界值分组下两组人数较为均衡的进行模型构建。
图1显示了经过初步筛选的32个有统计学意义（p值小于0.05）mRNA的单因素COX分析结果的森林图，图中可见包括FGF2、DDIT4、CDKN2A等在内的7个mRNA是转化后总生存期的保护因素（即风险比小于1）；而包括TNFRSF10B、GADD45B、SGK2、SHC4、FGF3、BAIAP3在内的25个mRNA是转化后总生存期的危险因素（即风险比大于1）。模型构建采用LASSO-COX回归以最大限度地降低过拟合。模型构建时，以筛选mRNA二分类表达为自变量（高表达定义为1，低表达定义为0），以转化后总生存期和生存状态为因变量。采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差和最终模型。模型得分（即风险分数）为二分类mRNA表达与各自系数乘积的总和。模型表达式为：模型分数=0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A。
步骤5：免疫组织化学染色及评分对来自发生小细胞转化患者和原发小细胞癌患者的46例FFPE标本使用四种抗体进行免疫组织化学染色，染色抗体如下：
抗MASH1/ASCL1抗体（Abcam，ab211327）
抗NeuroD1抗体（Abcam，ab60704）
抗POU2F3抗体（BIOSS，BS-21046R）
抗YAP1抗体（Abcam，ab52771）
四种小细胞癌分型标志物的染色结果以H-score的方式记录，计算公式为H-score=着色肿瘤细胞占全部肿瘤细胞百分比（0-100%）×着色强度（1-3），H-score取值范围为0到300。H-score由两位病理科医生独立判断并计算其平均值。本实施例定义转化后小细胞肺癌分子分型为标准化后（Z-score）四个分型标志物H-score最大者，需要注意原始尺度下H-score为0的分型标志物将不参与该样本的分型。
步骤6：模型分数预后判断作用的有效性根据上述模型对每个患者进行打分，并根据中位值进行风险高低的划分，当分值大于-0.062为高风险，当分值小于或等于-0.062为低风险。图2显示了年龄、性别、EGFR突变类型、转化后小细胞肺癌分子分型和模型打分单因素COX分析结果的森林图，可见模型打分为单因素分析中唯一有统计学意义（p小于0.05）的变量。对比图1中各参与模型构建mRNA的风险比，模型打分（风险比为18.614，见图2）对患者预后风险的区别能力强于参与模型构建的9个mRNA的单独区别能力。具体而言，对于属于保护性因素的FGF2、DDIT4、CDKN2A，分别计算风险比的倒数为6.944（1/0.144）、6.579（1/0.152）、5.319（1/0.188），均小于18.614；对于属于危险性因素的TNFRSF10B、GADD45B、SGK2、SHC4、FGF3、BAIAP3，风险比分别为4.968、6.714、6.775、7.403、7.848、16.374，亦均小于18.614。此外，本实施例还对模型打分预测价值的独立性进行判断，选取p值小于0.25的因素做为潜在混杂因素进行多因素COX分析，即年龄（p值为0.202）和转化后小细胞肺癌分子分型（此处采用了两种方式进行分组：①YAP1型与其他型，p值为0.088；②神经内分泌高型与神经内分泌低型，即ASCL1型与NeuroD1型合并为神经内分泌高型，POU2F3型与YAP1型合并为神经内分泌低型，p值为0.070）。图3显示了年龄、转化后小细胞肺癌分子分型和模型打分多因素COX分析结果的森林图，因分子分型采用两种不同的合并方式，此两种方式之间存在较强的共线性，不适合同时纳入多因素分析，因此分别进行了两次多因素分析，可见模型打分可以独立于年龄和转化后小细胞肺癌分子分型预测EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者转化后总生存期（p值分别为0.031和0.039）。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法，其特征在于，包括：
S1、mRNA的提取和数据处理
从接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者肿瘤样本中提取mRNA，对提取mRNA进行定量和质量检测，并测定提取mRNA的表达量，将获得数据与参考mRNA进行归一处理，备用；
S2、定义转化后总生存期
定义接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者发生小细胞转化后的转化后总生存期为自发生小细胞转化至患者因肿瘤相关原因死亡或末次随访日期的时间间隔；
S3、连续变量的二分类化
以连续的提取mRNA表达量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量，确定提取mRNA各自的最佳界值，根据最佳界值将患者分为低表达组和高表达组，实现连续变量的二分类化；
S4、二分类化变量的变量筛选和模型构建
以二分类化的连续变量为自变量，以转化后总生存期和生存状态为因变量进行单因素生存分析，筛选提取mRNA中满足单因素生存分析具有统计学意义，且在最佳界值分组下两组人数均衡的情况下进行模型构建，
所述模型用于检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量；所述肺腺癌患者预后模型的模型表达式为：模型分数＝0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A。
2.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于：所述提取mRNA为肺腺癌患者肿瘤样本中730个mRNA的表达量。
3.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于：模型构建时，定义高表达为1，低表达为0，采用十折交叉验证确定最小交叉验证误差和最终模型。
4.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于：
还包括检验独立预测价值，所述检验独立预测价值包括通过构建的模型对每个患者打分，并根据中位值进行风险高低的划分，当分数大于中位值为高风险，分数小于或等于中位值为低风险。
5.根据权利要求4所述的建立方法，其特征在于：所述检验独立预测价值还包括对患者的年龄、性别、EGFR突变类型、转化后小细胞癌分子分型和风险分数进行单因素COX分析以筛选混杂因素，将p值小于0.25的变量代入多因素COX分析。
6.一种检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量的试剂在制备预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的试剂盒中的应用；所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后基于权利要求1-5中任一项所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法实现，其特征在于，所述试剂盒中包括进行如下计算模型分的说明和/或工具：模型分数＝0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述小细胞转化的肺腺癌患者为EGFR基因敏感突变阳性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的肺腺癌患者。
8.预测小细胞转化的肺腺癌患者预后的方法，所述方法不用于诊断用途，其特征在于：所述方法包括检测肺腺癌患者肿瘤样本中BAIAP3、TNFRSF10B、FGF3、SHC4、GADD45B、SGK2、DDIT4、FGF2和CDKN2A的mRNA表达量；
根据以下公式计算模型分数，模型分数＝0.405×BAIAP3+0.190×TNFRSF10B+0.136×FGF3+0.100×SHC4+0.084×GADD45B+0.022×SGK2-0.190×DDIT4-0.191×FGF2-0.398×CDKN2A；通过模型分数的高低判断风险高低，模型分数大于-0.062的为高风险，模型分数小于或等于-0.062的为低风险，所述模型基于权利要求1-5中任一项所述预测小细胞转化的肺腺癌患者预后模型的建立方法实现。
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