JP2021531280A - 神経変性疾患を処置するためのCAR−Tregベースの治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月27日出願の米国仮出願第62/648,684号(その内容は、その全体において参考として援用される)の優先権および利益を主張する。
本発明は、種々の神経変性疾患(例えば、進行性核上性麻痺およびパーキンソン病)に関する免疫応答および炎症を特異的に調節するCAR−Treg組成物およびその使用方法を提供する。
パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および進行性核上性麻痺(PSP)のような神経変性疾患は、かなりの数の人々に影響を及ぼしており、しばしば、急激な物理的および/または精神的悪化ならびに死亡を生じる。それらの疾患の治癒、ならびに症状の管理および悪化を遅らせることに焦点を当てる処置は、既知でない。
本発明の組成物および方法は、制御性Tリンパ球(Treg)またはTreg細胞によって発現される免疫抑制タンパク質を使用して、中枢神経系(CNS)におけるグリア細胞を標的とする神経変性性免疫応答を調節する。Tregまたは免疫抑制タンパク質を、グリア細胞マーカーを特異的に認識しかつ結合するキメラ抗原レセプター(CAR)または単鎖可変フラグメント(scFv)のいずれかに連結することによって、上記免疫抑制性Tregまたはタンパク質は、炎症を低減し、CNSを自己免疫による攻撃から防御するように、CNSのグリア細胞を誘導する。
本発明は、種々の神経変性疾患の自己免疫構成要素を調節するための組成物に関する。本明細書で提供される組成物および方法は、グリア細胞特異的マーカーを標的として、免疫抑制分子(例えば、TregまたはTregによって発現される免疫抑制タンパク質)をCNSに誘導し、進行性核上性麻痺(PSP)、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、またはプリオン病のような疾患の神経変性性効果に寄与する自己免疫による攻撃を妨害する。
特許、特許出願、特許公報、学術雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツのような他の文書への言及および引用は、本開示全体を通じて行われている。全てのこのような文書は、全ての目的のためにそれらの全体において本明細書に参考として援用される。
本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書で示されかつ記載されるものに加えて、本明細書で引用される科学文献および特許文献への言及を含め、本文書の全内容から当業者に明らかになる。本明細書における主題は、本発明の実施に適合され得る重要な情報、例示およびガイダンスを、その種々の実施形態およびその均等物において含む。
試験デザイン
進行性核上性麻痺(PSP)を有する参加者は、エキソビボで拡大増殖された自家CD4+CDl27lo/−CD25+ CAR−制御性T細胞(Treg)の1回の注入を受ける。CAR−Tregを、中枢神経系(CNS)において特異的に発現される糖タンパク質であるミエリン−希突起膠細胞タンパク質(MOG)を特異的に認識し、脳における免疫寛容および抗炎症効果を誘導するようにデザインする。
1.有害事象
2.検査の異常
3.注入反応
4.感染に関連する合併症
5.PSPの経過に対する潜在的な負の影響
1.PSP患者における臨床パラメーター、神経心理学的パラメーター、放射線医学的パラメーターおよび生化学的パラメーターに対するCNS特異的CAR−Tregの効果を評価する
2.アルツハイマー病(AD)を含む他の神経変性疾患におけるCNS特異的CAR−Tregの潜在的な治療上の使用法に関する兆候を得る
3.神経変性障害に関するCAR−Tregの潜在的有効性への価値ある洞察を提供し得るプラシーボを対照とした潜在的なフェーズII無作為化二重盲検において兆候を得る。
臨床評価および神経心理学的評価: 包含基準および排除基準の詳細な説明、ならびに臨床評価(運動および神経心理学的)および神経画像診断評価を、以前(Giordano et al., J. Transl. Med. 2014; Canesi et al., J. Transl. Med. 2016(本明細書に参考として援用される))に報告されたように行う。患者は、神経学的検査を受けて、以下のスケールを使用して運動機能が評価される:統一パーキンソン病評価スケール(UPDRS パートIII、運動スコア)、ホーエン・ヤール重症度分類(Hoehn and Yahr staging)(H&Y)、PSP評価スケール(PSP−RS)(Goetz et al., Mov. Disord. 2004; Golbe et al., Brain 2007(これらの各々の内容は、本明細書に参考として援用される)。ミニメンタルステート評価(MMSE)をまた、以前(Folstein et al. J. Psychiatr. Res. 1975(本明細書に参考として援用される))に記載されたように行う。全てのこれらの検査を、ベースライン時および各追跡点(細胞投与の1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後、および12ヶ月後)において評価する。UPDRSおよびPSP−RSスコアが、ベースラインと比較して30%より大きく減少しなかった場合、およびH&Y重症度分類が規定された時点で変化しなかった場合、「安定」として臨床状態を分類する(Canesi et al., J. Transl. Med. 2016(本明細書に参考として援用される))。
Treg単離および拡大増殖(expansion): ポリTregを選択し、3種の細胞表面マーカー(CD4、CD25、およびCD127)に基づいて、PSPを有する5名の個体から拡大増殖して、以前(Putnam et al., Diabetes 2009; Bluestone et al., Sci. Transl. Med., 2015(本明細書に参考として援用される))に記載されたように末梢血に存在するFOXP3+ Tregを精製する。
− 拡大増殖したTregの全体の純度および安定性を評価するためのFOXP3座のエンハンサー領域のDNAメチル化状態。
− リンパ球表現型を評価するためのサイトカイン生成(IFNγ、IL−4、IL−5およびIL−17)。
− 拡大増殖した細胞の機能的潜在能力を決定するためのインビトロ抑制活性。
MOG特異的CAR−Tregの1回の投与を、各患者に対して行う(2.6×109 CAR−Treg/患者)。細胞を、少なくとも5名のPSP患者に投与する。患者は、アセトアミノフェンおよびジフェンヒドラミンでの前投薬を受ける。CAR−Tregを、末梢静脈ラインを介して10〜30分かけて注入する。注入の前および後に、次いで、少なくとも1時間にわたって15分ごとに、次いで、最初の4時間について1時間ごとに、および20時間について4時間ごとに、バイタルサインを測定する。種々の血球数を伴う化学的性質および全血球カウントを、臨床研究ユニットから退院する前に翌日に反復する。患者を、注入後4日目に、次いで、4週間にわたって1週間に1回、次いで、1年間にわたって13週間ごとに1回、および2年間にわたって26週間ごとに1回、追跡評価のために診察する。有害事象に関する電話モニタリングを、5年間にわたって6ヶ月毎に継続し、その後、最後のクリニック訪問を行う。
PSP患者における臨床パラメーター、神経心理学的パラメーター、放射線医学的パラメーターおよび生化学的パラメーターに対するCNS特異的CAR−Tregの効果を、上記のように評価する。試験は全て、各追跡点で行う:細胞投与後1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、および12ヶ月。
疾患を引き起こす、損傷を与える免疫応答を止める免疫抑制制御性Tリンパ球(Treg)の構成要素を利用する多発性硬化症(MS)の薬物を、開発および試験する。全世界のMS市場は、約215億ドルであるが、MSの最も一般的な形態に関して承認された薬物は、顕著な副作用を伴うが若干の疾患修飾を与えるに過ぎない。MSのより重篤な形態に関しては、処置選択肢は、わずか1種の最近承認された薬物に限られている。
抗MOGハイブリドーマを、CROを通じて、組換えヒトMOGでマウスを免疫することによって生成する。VH遺伝子およびVL遺伝子をクローニングし、抗scFv分子。VHおよびVLの配向、ならびにリンカー(scFv間のまたは各scFv内部の)は、GTIPの安定性、発現レベルおよび結合能力に大きく影響を及ぼし得る。場合によっては、これらの形態のうちの1つのみが、機能的分子を生成する。従って、VH−VLのいくつかの配向を、小規模に発現させ、スケールアップ生成の前に試験する。接続するリンカー、中心リンカー、次いで、Treg関連酵素または模倣物へと接続するとともに4種の抗MOG scFvをコードする発現構築物を、生成する。
GTIPを、マウスのMSの急性および慢性のEAEモデルにおいて試験する。ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、骨髄炎症性細胞(マクロファージおよび好中球)および抗MBP抗体に対して特異的なTh1、Th17、CTL(血液およびCNS)のレベルを測定する。免疫学的応答は、疾患進行と相関する。投与を、後期ステージMSにおける潜在的用途への洞察を得るために変化させる。生成物を通常のマウスにおいて投与して、任意の潜在的オフターゲット効果への洞察を得る。
臨床試験を行って、MSにおける疾患修飾薬剤としてのGTIPの有効性を試験する。その生成物を、第1使用薬(first use drug)に応答しないRRMS患者において最初に試験する。安全性および耐容性を、抗体治療に関するものに類似の投与レジメンを使用して測定する(例えば、最初に2週間ごとに3回のi.v.用量、次いで、20週間にわたって4週間ごと)。フェーズ2試験において、一次尺度は、減少した疾患再発頻度および脳病変である。二次尺度は、血中において減少した炎症性サイトカイン、Th1/Th17細胞および他の白血球レベルである。副作用は、感染しやすさの増大を含み得る。これらの試験は、再発頻度において49%までの低減を示す他の第2使用薬に対して、上記化合物の有効性を本発明者らが基準にする(benchmark)ことを可能にする。上記生成物が受容可能な有効性レベルを示す場合、それらは、PPMS患者におけるより長期間のフェーズ2臨床試験に入る。一次尺度は、運動機能の低下の遅延および低減した脳病変であり、二次尺度は、血中において減少した炎症性サイトカイン、Th1/Th17細胞および他の白血球のレベルである。
テトラマー結合アッセイを使用して、図3に示されるように、標的細胞へのGITP結合の結合力を、T細胞に対する既知のテトラマー(Ober, B et al, 2000 Int Immunol(本明細書に参考として援用される))のものと、比較する。B6.2.16 CTL上のTCRに対するH−Yペプチド/MHC H−2Db(pMHC)テトラマーの相対的結合力を、細胞染色およびフローサイトメトリー(FCM)を使用する2つのパラメーターを決定することによって測定する。これらは、テトラマー染色(細胞洗浄後)の最大染色を与えるために必要とされる濃度および半減期(t1/2)である。MOG標的細胞を、非接着性標的細胞(例えば、RMAまたはJurkat細胞)の遺伝子トランスフェクションによって生成する。抗体染色およびフローサイトメトリー(FCM)は、MOGの表面発現を確認する。抗体染色およびFCMは、CTL上にB6.2.16 TCRと同じMOGレベルを有するトランスフェクト体を同定する。標識GITPタンパク質でのMOG標的細胞の染色の最大染色および半減期を測定し、図4および5に示されるように、CTLおよびpMHCテトラマーのものと比較する。その目的は、CTLおよびpMHCテトラマーのものに匹敵するかまたはこれより良好な細胞相互作用の結合力を有するGITPを生成することである。GITP分子におけるテトラマー抗MOG scFvが、このバーを下回る場合、scFvのバランス(valance)結合価は増大され得る。さらにより高い結合価が必要とされる場合、ナノ粒子足場が、標的細胞結合のための必要な結合力を達成するために使用され得る。
MOG標的細胞に結合したGTIPがTエフェクター(Teff)細胞の増殖を抑制する能力を試験する。所定のスカベンジャーIE(以下の表1を参照のこと)のテトラマーから構成されるGTIPは、MOG標的細胞に結合され、洗浄され、次いで、増殖しつつあるヒトTeff(例えば、抗CD3/CD28およびIL−2刺激の3日後に標準的手順を使用して生成される)とともにインキュベートされる(図6の中央の列)。
MOGに特異的なscFvを発現するCAR分子が、Treg細胞をMOG発現標的細胞に、生理学的に意味のあるT細胞:標的細胞相互作用に近い相対的結合力で結合させる能力を測定するために、アッセイが使用される。比較のために使用される生理学的に意味のあるT細胞:標的細胞相互作用は、CTL:ペプチド/MHC(pMHC)/標的細胞相互作用である。これは、細胞−細胞結合体のためのフローサイトメトリー(FCM)ベースのアッセイ(Opferman, JT et al., 2001 Int Immunol.(本明細書に参考として援用される))を使用して行われる。
ヒトファージディスプレイscFvライブラリーの親和性パニングによって、ヒトMOGに対して特異的なscFv抗体を生成した。QC SDS−PAGEを、ライブラリースクリーニングの前に行って、標的の純度を評価した。非特異的結合因子を低減するために、プレカウンター選択(pre−counter selection)を、ポリスチレン平底プレートおよびブロッキング緩衝液を使用して、先ず標的化スクリーニングの前に上記ファージライブラリーに対して行った。
Claims (29)
- 被験体において神経変性疾患を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、神経組織を保護しかつ前記神経組織における炎症を低減するために治療上有効な量の、グリア細胞マーカーに特異的に結合するキメラ抗原レセプター(CAR)を各々発現する制御性T細胞(Treg)を投与し、それによって、前記神経変性疾患を処置する工程を包含し、ただし前記神経変性疾患は多発性硬化症ではない、方法。
- 前記被験体はヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記グリア細胞マーカーは、希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)、希突起膠細胞マーカー01(OM1)、希突起膠細胞マーカー04(OM4)、神経/グリアマーカー2(NG2)、A2B5、ガラクトシルセラミダーゼ(GALC)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、およびミエリン希突起膠細胞特異的タンパク質(MOSP)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記グリア細胞マーカーは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)である、請求項3に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、進行性核上性麻痺(PSP)、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、およびプリオン病からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、進行性核上性麻痺(PSP)である、請求項5に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病(AD)である、請求項5に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病(PD)である、請求項5に記載の方法。
- 多発性硬化症ではない神経変性疾患を処置するために治療上有効な量において複数の操作された制御性T細胞(Treg)を含む組成物であって、前記複数の操作されたTregの各々は、グリア細胞マーカーに特異的に結合するキメラ抗原レセプター(CAR)を発現する、組成物。
- 前記グリア細胞マーカーは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)、希突起膠細胞マーカー01(OM1)、希突起膠細胞マーカー04(OM4)、神経/グリアマーカー2(NG2)、A2B5、ガラクトシルセラミダーゼ(GALC)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、およびミエリン希突起膠細胞特異的タンパク質(MOSP)からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記グリア細胞マーカーは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)である、請求項9に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患は、進行性核上性麻痺(PSP)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性外傷性脳症(CTE)、およびプリオン病からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患は、進行性核上性麻痺(PSP)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病(AD)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病(PD)である、請求項12に記載の組成物。
- 制御性T細胞(Treg)によって発現される分子に連結されたグリア細胞特異的結合タンパク質を含む、操作されたタンパク質。
- Tregによって発現される前記分子は、細胞外免疫抑制酵素である、請求項16に記載の操作されたタンパク質。
- Tregによって発現される前記分子は、CD73、CD39、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、およびグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ1(GOT1)からなる群より選択される、請求項17に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、抗体分子のテトラマー単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項16に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)、希突起膠細胞マーカー01(OM1)、希突起膠細胞マーカー04(OM4)、神経/グリアマーカー2(NG2)、A2B5、ガラクトシルセラミダーゼ(GALC)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、およびミエリン希突起膠細胞特異的タンパク質(MOSP)からなる群より選択されるマーカーに結合する、請求項16に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)に結合する、請求項20に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、配列番号4、6、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体分子の単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項21に記載の操作されたタンパク質。
- 制御性T細胞(Treg)によって発現される分子の活性を模倣する分子に連結されたグリア細胞特異的結合タンパク質を含む、操作されたタンパク質。
- Tregによって発現される前記分子は、細胞外免疫抑制酵素である、請求項23に記載の操作されたタンパク質。
- Tregによって発現される前記分子は、CD73、CD39、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、およびグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ1(GOT1)からなる群より選択される、請求項24に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、抗体分子のテトラマー単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項23に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)、希突起膠細胞マーカー01(OM1)、希突起膠細胞マーカー04(OM4)、神経/グリアマーカー2(NG2)、A2B5、ガラクトシルセラミダーゼ(GALC)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、およびミエリン希突起膠細胞特異的タンパク質(MOSP)からなる群より選択されるマーカーに結合する、請求項23に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)に結合する、請求項27に記載の操作されたタンパク質。
- 前記グリア細胞特異的結合タンパク質は、配列番号4、6、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体分子の単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項28に記載の操作されたタンパク質。
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