JP2021531037A - 非標準アミノ酸含有組成物とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、本明細書に全体が援用される、2018年7月9日出願の米国仮特許出願第62/695,505号の利益を請求する。
[0012] いくつかの態様では、1個以上の非標準アミノ酸の少なくとも2個が結合によって直接連結している。
[0015] いくつかの態様では、該ジセレニド結合は、分子間結合又は分子内結合である。
[0020] いくつかの態様では、102位の非標準アミノ酸が105位の非標準アミノ酸へ結合によって直接連結している。
[0022] いくつかの態様では、該結合はジセレニド結合である。
[0024] いくつかの態様では、対応する安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体のTmは37℃未満である。
[0035] いくつかの態様では、環境は4℃〜98℃の温度の環境である。
[0036] いくつかの態様では、環境は溶解緩衝液のある環境である。
[0038] いくつかの態様では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
[0040] いくつかの態様では、環境は、2価カチオンを0.01mM〜100mMの濃度で含む。
[0042] いくつかの態様では、環境は、還元剤を0.01mM〜100mMの濃度で含む。
[0044] いくつかの態様では、環境は6〜8のpHを有する。
[0045] いくつかの態様では、環境は7〜8のpHを有する。
[0047] いくつかの態様では、環境は液滴内部にある。
[0048] いくつかの態様では、環境は血液循環系である。
[0051] いくつかの態様では、安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体は、ウシDNアーゼIである。
[0053] いくつかの態様では、ポリヌクレオチドはベクターである。
[0056] いくつかの態様では、発現させることが、細胞内又はin vitroで発現させることを含む。
[0058] いくつかの態様では、細胞は、ゲノム再コード化(genomically recoded)細胞である。
[0062] いくつかの態様では、方法は、安定化DNアーゼIポリペプチドのアミノ酸配列が発現される条件下で細胞を培養することを含む。
[0064] いくつかの側面では、本発明で提供されるのは、緩衝液中、反応環境中、又は固体表面上にあるDNA基質を、1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体へ接触させることを含んでなる方法であって、安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体は、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体より高い速度で該DNA基質の切断又は断片化を触媒する。
[0067] いくつかの態様では、DNA基質は単一細胞に由来する。
[0068] いくつかの態様では、方法は、複数個の単一細胞;安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体;及び溶解緩衝液をそれぞれ含んでなる複数個の容器を形成することを含む。
[0070] いくつかの態様では、方法は、DNA基質又はその断片をバーコード化することをさらに含む。
[0072] いくつかの態様では、増幅することはクローン増幅を含む。
[0074] いくつかの態様では、配列決定することは全ゲノム配列決定を含む。
[0076] いくつかの態様では、複数個の容器は、固体支持体を含む。
[0078] いくつかの態様では、緩衝液、反応環境、又は固体表面は、DNA基質又はその断片の配列に特異的なプライマーを含む。
[0081] いくつかの態様では、この1個以上の生体試料は、少なくとも2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100個以上の試料を含む。
[0083] いくつかの態様では、複数個の細胞は、複数個の細菌細胞又は複数個の真菌細胞を含む。
[0085] いくつかの態様では、複数個の細胞は複数個の病的細胞を含む。
[0086] いくつかの態様では、複数個の細胞は複数個の癌細胞を含む。
[0087] 本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許、又は特許出願が具体的にそして個別に援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書に援用される。
[0001] 本開示の特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に説明される。本開示の特徴及び利点についてのより良い理解は、本開示の諸原理が利用される例示の態様について説明する以下の詳細な説明と以下の添付図面への参照によって得られよう。
[0088] 「コードする」という用語は、ヌクレオチド(例えばrRNA、tRNA、及びmRNA)の規定配列又はアミノ酸の規定配列を有し、他のポリマー及び巨大分子の生体プロセスにおける合成の鋳型として役立つ、遺伝子、cDNA、又はmRNAのようなポリヌクレオチド中のヌクレオチドの特定配列の固有特性とそれより生じる生物学的特性に言及する。従って、遺伝子、cDNA、又はRNAは、その遺伝子に対応するmRNAの転写及び翻訳により細胞又は他の生体系においてタンパク質が産生されるならば、そのタンパク質をコードする。ヌクレオチド配列がmRNA配列と同一であって配列リストに通常提供されるコード鎖と、遺伝子又はcDNAの転写の鋳型として使用される非コード鎖は、ともにその遺伝子又はcDNAのタンパク質又は他の産物をコードすると言及し得る。
[0090] 「外因性」という用語は、生物体、細胞、組織、又は系の外部から導入されるか又は外部で産生されるあらゆる物質を表す。
[0092] 「相同」又は「同一性」という用語は、2個のポリマー分子間(例、2個のDNA分子又は2個のRNA分子のような2個の核酸分子間、又は2個のポリペプチド分子間)のサブユニット配列同一性に言及する。2個の分子の双方におけるサブユニット位置が同じモノマーサブユニットによって占められているとき(例えば、2個のDNA分子のそれぞれにおけるある位置がアデニンによって占められている場合)、このときそれらは、その位置で相同又は同一である。2つの配列間の相同性は、一致しているか又は相同な位置の数の1次関数である;例えば、2つの配列中の位置の半数(例、長さ10のサブユニットのポリマー中の5つの位置)が相同であれば、この2つの配列は、50%相同であり;その位置の90%(例えば10のうち9)が一致しているか又は相同であれば、この2つの配列は、90%相同である。
[00106] タンパク質中での非標準アミノ酸の使用は、広範囲の応用に利用し得る、著しく拡張された機能性をポリペプチドが有する可能性を提供する。例えば、セレノシステインのポリペプチドへの取込みによって、安定性又は活性のレベルが向上した酵素を開発すること、そして高活性の治療用ポリペプチドを産生することが可能になり得る。しかしながら、これらのアプローチは、今日まで、コードするポリペプチドへセレノシステインを予測可能で信頼可能的に取り込む翻訳経路を安定的に保持する生物を産生できないことにより妨げられてきた。本明細書で詳述される研究では、セレノシステインを取り込むことができるtRNA分子の選択とセレノシステイン位置を取り込むポリペプチドの産生のための安定したシステムを実証する。重要なことは、このシステムは、ある生物から別の生物へ遺伝子再組換えの必要無しに容易に移すことができることである。
[00211] いくつかの態様では、本方法は、安定化DNアーゼIポリペプチドのアミノ酸配列が発現され得る条件下で細胞を培養する工程を含み得る。いくつかの態様では、再割当されたコドンは、UAG、UAA、UGA、又はこれらの組合せであり得る。
[00235] 全システインコドンの代わりに置換されるセレノシステインの取込みを指令するUAGコドンとともにDNアーゼIをコードする遺伝子を有するプラスミド:pUC−TetO−GST−DNase_Sec−HisAltStrepで形質転換されたRTΔA2 X310K細胞を、1000μg/mL カルベニシリン、12.5μg/mL テトラサイクリン、及び25μM Na2SeO3を添加した1Lのテリフィックブロス(terrific broth)で1/250に希釈し、対数中期の間に(1mM)3,4−ジヒドロキシ安息香酸で誘導して、37℃で一晩増殖させる。8000×gで10分間の遠心分離によって細胞を採取し、プロテアーゼ阻害剤カクテル(cOmplete、ミニEDTAフリー、ロシュ)とリゾチーム(0.5mg/mL)を含む25mLの洗浄緩衝液(50mM K2HPO4、300mM NaCl、20mMイミダゾール、及び10%グリセロール、pH8.0)に再懸濁させる。穏やかに振とうしながら4℃で20分のインキュベーション後、細胞を超音波処理(モデル500、フィッシャー・サイエンティフィック)によって溶解させ、35000×gで30分間の遠心分離によって3回澄明化する。溶解液を0.2μm膜にて濾過し、Ni−NTA樹脂と自然落下式カラムを使用するIMACによってタンパク質を回収する。溶出液を3mLに濃縮し、TBS(pH7.5)に対して透析した後、サイズ排除FPLCによって見かけの均質性まで精製する。この試料の有意な分量が透析の間に沈殿し、この試料の追加分量がより不安定/不溶性の2量体型で存在し得る。可溶性酵素の最終収率を決定する。
[00237] 先に記載した方法を使用して、インタクトなタンパク質試料について分析する。10kDa分子量カットオフフィルターを使用して、セレノタンパク質試料をLC−MSグレード水へ緩衝液交換する。この緩衝液交換が完了したらすぐに、この試料をメタノール/水/ギ酸(50/49/1)溶液で20μMに希釈する。希釈後、タンパク質溶液をOrbitrap Elite質量分析計(Thermo Fisher Scientific Instruments、ブレーメン、ドイツ)へエレクトロスプレーイオン化により3μL/分の速度で注入する。セレノシステインの取込みを確かめるために、インタクト質量分析を240k分解能と20スキャン平均化で実行する。先に記載したようなOrbitrap質量分析計にインターフェースされる193nmエキシマレーザー(Coherent社)を使用する紫外光解離(UVPD)によって、このタンパク質配列の特性決定を実施する。それぞれのUVPDスペクトルにつき2つのレーザーパルス(2.5mJ)を使用して、250スキャンを平均化する。Xtractデコンボリューションアルゴリズム(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用してMS1スペクトルを解析する。UVPD質量スペクトルについてもXtractを使用して解析し、次いでProsight PC3.0を使用して解析する。取込み部位のセリン残基へ61.9146Daの修飾を加えること(ジセレニド結合の形成による1個の水素原子の減算が含まれる)によって、セレノシステインを含有するタンパク質について検索する。修飾タンパク質ピークの面積を非修飾タンパク質ピークと修飾タンパク質ピークの合計面積で割ることによって、取込み効率を計算する。各タンパク質について使用するピーク面積は、それぞれの同位体クラスター由来の5つの最も豊富なピークの積分面積の合計になる。
[00238] 非標準アミノ酸(NSAA)をUAGで明確に取り込むために、UAGコドン翻訳機能が完全に取り除かれたゲノム再コード化生物(GRO)を使用する。ゲノム再コード化生物には、セレノシステインのような非標準アミノ酸(NSAA)の取込みを促進する1個以上の再割当した3塩基コドンが含まれ得る。当業者に公知の方法を使用して、セレノシステインのような非標準アミノ酸を取り込むように3塩基コドンを再割当することができる。あるいは、当業者に公知の方法を使用して、非標準アミノ酸を取り込むように4塩基コドンを再割当することができる。非機能的なUAG3塩基に基づいて4塩基UAGAコドンを特異的かつ効率的に解読し、UAGAコドンでのセレノシステインのような非標準アミノ酸の一義的な取込みを生じて高いタンパク質収率をもたらす、直交アミノアシル−tRNAシンテターゼ(aaRS)/tRNAの対が開発されている。本発明の方法では、このような4塩基コドンを使用し得る。
[00239] 異なるレベルのセレノシステインの取込みを識別することが可能な遺伝子選択方法を開発した。レポータータンパク質をセリンではなくセレノシステインへ特異的に「常習させる(addict)」ために、エンテロバクター・クロアカ由来のNMC−A f3−ラクタマーゼを使用する。この酵素は、セラチア・マルセッセンス由来のSME−1 f3−ラクタマーゼに対して高い配列類似性を有し、活性には活性部位のセリン残基に隣接するジスルフィド結合を必要とすることがかつて示されていたが、大腸菌には有意な適合負担を付与する酵素である。最初に、NMC−AよりC69S突然変異体を構築したが、これはアンピシリン耐性を付与することに失敗し(MIC<50μg/mL)、ジスルフィド結合が活性に必須であることを示唆した。次いで、セレノシステインの取込みとセレニル−スルフヒドリル結合の形成があれば活性が回復されると仮説をたて、ライブラリー選択のために、システイン69をアンバー終止コドン(X69)に置換した。
G7−C66:U49−G65:C50−U64
(GGAAGATG 7GTCGTCTCCGGTGAGGCGGCTGGACTCTAAATCCAGTTGGGGCCGCCAGCGGTCCCGGT 49 C 50AGGTTCGACTCCTT 64 G 65 C 66ATCTTCCGCCA(配列番号15))、
C7−G66:U49−G65:C50−U64
(GGAAGATC7GTCGTCTCCGGTGAGGCGGCTGGACTCTAAATCCAGTTGGGGCCGCCAGCGGTCCCGGT 49 C 50AGGTTCGACTCCTT64 G 65 G 66ATCTTCCGCCA(配列番号16))、及び
C7−U66:U49−A65:A50−Δ64
(GGAAGATC 7GTCGTCTCCGGTGAGGCGGCTGGACTCTAAATCCAGTTGGGGCCGCCAGCGGTCCCGGT 49 A 50AGGTTCGACTCCTA 65 T 66ATCTTCCGCCA(配列番号17))
(下線を施した塩基は、親の非決定因子配列からの変化を表す)。これらのtRNASec変異体の中で、2つの最高アンピシリン濃度(200μg/mLと250μg/mL)でも検出されたのは、G7−C66:U49−G65:C50−U64だけである。
<菌株構築>
[00245] Datsenko及びWanner (2000)より採用したλレッドシステムを使用して、大腸菌DH10BよりselAB遺伝子とselC遺伝子を欠失させた。FLPレコンビナーゼを使用して抗生物質耐性カセットを切り出し、DHAabc株を産生した。fdhFオープンリーディングフレーム全体の欠失により、DHAabcF株を得た。
[00247] いずれのレポータープラスミドも、pcat−pheSより誘導した。15A複製起点とテトラサイクリン耐性を付与するtetA遺伝子を含有する、pcat−pheS由来の3281bp断片を、内因性のプロモーター配列とターミネーター配列が隣接するSME−1 3−ラクタマーゼをコードする、セラチア・マルセッセンス由来のSME−1遺伝子を含有する1158bpの合成DNA断片へ連結した。このプラスミド(pSME−1)は、大腸菌宿主細胞に対してきわめて有害であり、ほとんど維持されないことがわかった。このblaSME−1オープンリーディングフレームを、SME−1とほぼ70%の配列同一性を共有するNMC−A β−ラクタマーゼをコードする、エンテロバクター・クロアカ由来のblaNMC−Aで置換してプラスミドpNMC−Aを産生すると、全く毒性を示さなかった。セリン又はアンバーのコドンが残基69と残基238にあるpNMC−A変異体をQuikChange部位特異的突然変異導入によって産生した。
[00249] RSF1030の複製起点とkanカセットを、pRSFDuet−1(ノバジェン)から1563bp断片としてPCRにより増幅させた。大腸菌selA遺伝子と内因性プロモーターをカバーする5’領域とを含有する1562bp断片を、大腸菌DH10BゲノムDNAより増幅させた。この2つの断片の組立てによりプラスミドpRSF−SelAを生じた。内因性の弱活性プロモーターを、構成的に高活性のEM7プロモーターとカノニカルなシャイン・ダルガノ配列で置換して、プラスミドpRSF−eSelAを生じた。ベンジルビオロゲンアッセイで測定されるselA欠失大腸菌DH10B(DHΔa)の補完により、SelA発現プラスミドを検証した。pRSF−eSelAがpRSF−SelAと比べて強い色変化を誘発したので、この変異体を以後のすべての実験に使用した。
[00251] tRNASecCUA−GGAAGATCGTCGTCTCCGGTGAGGCGGCTGGACTCTAAATCCAGTTGGGGCCGCCAGCGGTCCCGGGCAGGTTCGACTCCTGTGATCTTCCGCCA(配列番号17)。
[00256] いくつかの発現プラスミドをpRST.11より誘導した。pDHFR−P39X−AUについては、wrs1遺伝子を、セリン/アラニンリンカーで結合したC末端ストレプIIタグ付きのジヒドロ葉酸レダクターゼをコードする大腸菌folA遺伝子(DH10BゲノムDNAより増幅)と、カノニカルなシャイン・ダルガノ配列を提供するための配列:TAGGAGGCAGATC(配列番号21)によって分離したselA遺伝子とを含有する、構成的EM7プロモーターによって制御されるオペロンに置換した。Sc−tRNATrpAmbをtRNASecUxとtRNAUTuに置換して、強力なleuPプロモーターからtRNASec変異体を発現させた。TAGコドンとAGCコドンをQuikChange部位特異的突然変異導入によって39位に導入した。folA遺伝子を、大腸菌における発現のためにコドンを最適化された、アズリンをコードする緑膿菌由来のazu遺伝子を、C末端His6−タグとともに含有する合成DNA断片で置換することによって、pAz−C112X−AUを同様に構築した。TAGコドンとAGCコドンをQuikChange部位特異的突然変異導入によって112位に導入した。folA遺伝子を、大腸菌における発現のためにコドンを最適化された、細胞性グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx−1)をコードするヒトgpx1遺伝子を、C末端His6−タグとともに含有する合成DNA断片で置換することによって、pGPx−U49−AUを構築した。
[00257] MB1複製起点とrop遺伝子が含まれる1518bp断片を、pETDuet−1(ノバジェン)より増幅させた。これを、EM7プロモーターと内因性ターミネーター配列が隣接する、ゼオシン耐性を付与する放線菌由来のコドン最適化ble遺伝子と、NotI部位とNcoI部位が含まれるMCSとを含有する合成DNA断片とともに組み立てて、プラスミドpMB1−Zを産生した。selC遺伝子とそのプロモーターが含まれる410bp断片を、隣接するNotI部位とNcoI部位とともに大腸菌DH10BゲノムDNAより増幅させてpMB1−Zへ連結し、pMB1−ZUを構築した。ベンジルビオロゲンアッセイによって測定されるselC欠失大腸菌DH10B(DHΔc)の補完により、selC遺伝子の機能性を確認した。
[00259] selClibfwd−TGGACTGGTCTCCCAGTTGGGGCCGCCAGCGGTCCCGGNNAGGTTCGACTCCTNNNATCTTCCGCCAAAATGC(配列番号22)。
[00261] tRNASecUxを含有するNotI/NcoI断片をpRSF−eSelAへサブクローニングして、pRSF−UX−eSelAを産生した。レポータープラスミドpNMC−A C69TAGを含有する大腸菌DHAabcをpRSF−U−eSelA変異体で形質転換させた。pNMC−AとpRSFDuet−1を含有するDHAabc細胞を陽性対照として使用した。pNMC−AC69SとpRSF−UX−eSelA、並びにpNMC−A C69TAGとpRSF−UX−ASelAを有するDHAabc細胞を、セレノシステイン依存性fl−ラクタマーゼ活性についての対照として使用した。形質転換体を、6.25pg/mL テトラサイクリン、25pg/mL カナマイシン、1pM Na2SeO3、及び20pg/mL L−システインを含有するLB培地中で一晩培養した。一晩の増殖後、細胞を、抗生物質、亜セレン酸塩、及びL−システインを含有するLB培地で1/10に希釈し、3時間インキュベートした。培養物をOD600=0.1へ正規化し、同一3検体の5pLアリコートを、3.75pg/m Lテトラサイクリン、12.5pg/mL カナマイシン、1pM Na2SeO3、20pg/mL L−システインと、0、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、及び500pg/mLのアンピシリン濃度勾配を含有するLB寒天培地に蒔いた。プレートを37℃で一晩インキュベートした。同一のアッセイ条件を使用して、大腸菌RTΔAでこの実験を繰り返した。
[00262] pRSFDuet−1とpcat−pheSを含有する大腸菌DH10細胞を陽性対照として使用した。p15A−fdhF U140SとpRSF−UX−eSelA、並びにp15A−fdhF U140XとpRSF−UX−ASelAを有するDHAabcF細胞を、セレノシステイン依存性葉酸デヒドロゲナーゼ活性についての対照として使用した。形質転換体を、12.5pg/mL テトラサイクリンと50pg/mL カナマイシンを添加したLB培地中で37℃にて一晩増殖させた。一晩の培養物を2mlの最終容量で1/20に希釈し、3時間インキュベートした。培養物をOD600=0.5へ正規化し、5pLアリコートを、3.75pg/mL テトラサイクリン、12.5pg/mL カナマイシン、5mM ギ酸ナトリウム、10pM Na2MoO4、1pM Na2SeO3、及び20pg/mL L−システインを含有するLB寒天プレート上に点在させた。プレートを好気性条件下にて37℃で3時間インキュベートし、次いで嫌気性条件へ移して37℃で60時間インキュベートした。嫌気性チャンバーから取り出したら、1mg/mL ベンジルビオロゲン、250mM ギ酸ナトリウム、及び25mM KH2PO4をpH7.0で含有する寒天をプレートに重ねた。重ね合わせて1時間以内にプレートを写真撮影した。
[00263] 大腸菌株RTΔA.2においてセレノタンパク質を産生する最初の試みでは、内因性selCプロモーターを高活性大腸菌leuPプロモーターに置換した、pRSF−UX−eSelAに由来するアクセサリープラスミドを、azu遺伝子を強力なtacIプロモーターの下流に含有する発現プラスミドと組み合わせて使用した。この最初のセレノタンパク質試料の質量分析法がアンバーコドンでのセリンのほとんど排他的な取込みを明らかにしたので、取込み効率の主要な駆動因子であると考えられる、Sec−tRNASec対Ser−tRNASecの比を高めるためにいくつかの最適化を行った。このSelA対tRNASec比を高めるために、MB1複製起点を含有する低コピーの発現プラスミドへleuPカセットを移し、標的セレノタンパク質の下流に第2のselA遺伝子を付加することによって、tRNASec変異体の発現を抑えた。加えて、誘導後のSec−tRNASecプールの迅速な枯渇を防ぐために、セレノタンパク質発現を推進するtacIプロモーターを構成的EM7プロモーターに置換した。これらの変更によって、発現プラスミドのpDHFR−P39X−AUとpAz−C112X−AUを産生した。
[00268] 先に記載した方法を使用して、インタクトなタンパク質試料について分析する。10kDa分子量カットオフフィルターを使用して、アズリン、DHFR、及びGPx−1の試料をLC−MSグレード水へ緩衝液交換した。緩衝液交換が完了したら、試料をメタノール/水/ギ酸(50/49/1)溶液で20μMに希釈した。希釈後、タンパク質溶液をOrbitrap Elite質量分析計(Thermo Fisher Scientific Instruments,ブレーメン、ドイツ)へエレクトロスプレーイオン化により3μL/分の速度で注入した。セレノシステインの取込みを確認するために、インタクト質量分析を240k分解能と20スキャン平均化で実行した。先に記載したようなOrbitrap質量分析計にインターフェースされる193nmエキシマレーザー(Coherent 社)を使用する紫外光解離(UVPD)によって、タンパク質配列の特性決定を実施した。それぞれのUVPDスペクトルにつき2つのレーザーパルス(2.5mJ)を使用して、250スキャンを平均化した。Xtractデコンボリューションアルゴリズム(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用してMS1スペクトルを解析した。UVPD質量スペクトルについても、Xtractを使用して解析してから、Prosight PC3.0を使用して解析した。アズリンについては112位のセリンへ62.9216Daの修飾を加えること、又はDHFRについては39位のセリン残基へ61.9146Daの修飾を加えること(セレノシステインが存在する場合はセレニル−スルフヒドリル結合が形成されるため、DHFR修飾から1個の水素原子を減算する)によって、セレノシステインを含有するタンパク質について検索した。修飾タンパク質ピークの面積を非修飾タンパク質ピークと修飾タンパク質ピークの合計面積で割ることによって、取込み効率を計算した。各タンパク質について使用するピーク面積は、それぞれの同位体クラスター由来の5つの最も豊富なピークの積分面積の合計であった。
[00269] DNアーゼI活性についてのアッセイの一部としての蛍光標識プローブを増幅によって製造する。プラスミドDNA、DNAポリメラーゼ、増幅緩衝液、各種のデオキシヌクレオシド3リン酸(dNTP)、及びプライマーを含有する反応混合物において増幅を実施する。この増幅は、以下の条件下で実施する:94℃で5分間の初期変性、94℃で1分間、55℃で1分間、及び72℃で1分間を35サイクル、72℃で10分間の最後の伸長工程。入手したPCR産物は、GeneJET PCR精製キット(サーモフィッシャー・サイエンティフィック、マサチューセッツ州ウォルサム)を使用して精製する。
[00271] 30ngのセレノ−DNアーゼ(GST−セレノ−DNアーゼI融合物)と等モル量のジスルフィドDNアーゼ(ウシ膵臓より精製した野生型DNアーゼI、シグマ DN25)を、0mM DTT(−DTT)又は50mM DTT(+DTT)のいずれかを添加した反応緩衝液(NEB B0303S)において37℃で2時間インキュベートした。この混合物へ50ngの2本鎖DNAを加えて37℃で30分間消化した後、75℃で10分間の熱不活性化をした。いずれの酵素も0mM DTTでDNAを消化したが、50mM DTTでDNAを消化したのは、セレノ−DNアーゼだけであった(図1)。
[00272] 本発明の好ましい態様について本明細書に示し、記載してきたが、当業者には、このような態様が例示のためにのみ提供されることが明白であろう。今や当業者には、本発明より逸脱することなく、数多くの変形態様、変更態様、及び代用態様が想起されよう。本発明を実践する場合には、本明細書に記載される本発明の態様に対する様々な代替態様を利用し得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を明確化すること、そしてこれらの特許請求の範囲内にある方法及び構造とそれらの等価物がそれに含まれることが企図される。
Claims (83)
- 1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体を含んでなる組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体を含んでなる組成物であって、安定化DNアーゼIポリペプチドは、ある環境において、DNA基質に対して、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該DNA基質に対するエンドヌクレアーゼ活性より高いエンドヌクレアーゼ活性を有する、前記組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体を含んでなる組成物であって、安定化DNアーゼIポリペプチドは、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が不安定化する環境において不安定化しない、前記組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体を含んでなる組成物であって、安定化DNアーゼIポリペプチドは、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の融点(Tm)より少なくとも5℃高いTmを有する、前記組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応する組換え酵素、その機能性断片、又はその変異体の融点(Tm)より少なくとも5℃高いTmを有する、請求項1〜3のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、ある環境において、DNA基質に対して、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該DNA基質に対するエンドヌクレアーゼ活性より高いエンドヌクレアーゼ活性を有する、請求項1、3、又は4のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が不安定化する環境において不安定化しない、請求項1、2、又は4のいずれか1項の組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸の少なくとも1個、2個、3個、4個以上がセレノシステインである、請求項1〜7のいずれか1項の組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸の少なくとも2個が結合によって直接連結している、請求項1〜8のいずれか1項の組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸の少なくとも4個が結合によって直接連結しており、1個以上の非標準アミノ酸のその少なくとも4個の第1対が結合によって直接連結し、1個以上の非標準アミノ酸のその少なくとも4個の第2対が結合によって直接連結している、請求項9の組成物。
- 結合がジセレニド結合である、請求項9又は10の組成物。
- ジセレニド結合が分子間結合又は分子内結合である、請求項11の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の半減期より少なくとも1.1倍長い半減期を有する、請求項1〜12のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、配列番号1に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%の配列同一性を有する、請求項1〜13のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、配列番号1の少なくとも25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、又は261個の連続アミノ酸に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%の配列同一性がある配列を含む、請求項1〜14のいずれか1項の組成物。
- 1個以上の非標準アミノ酸が、配列番号1の
(a)102位、
(b)105位、
(c)174位、又は
(d)210位、
にある、請求項1〜15のいずれか1項の組成物。 - 102位の非標準アミノ酸が105位の非標準アミノ酸へ結合によって直接連結している、請求項16の組成物。
- 174位の非標準アミノ酸が210位の非標準アミノ酸へ結合によって直接連結している、請求項16又は17の組成物。
- 結合がジセレニド結合である、請求項17又は18の組成物。
- ジセレニド結合が、1個以上の非標準アミノが無い対応する組換え酵素中のジスルフィド結合の位置にある、請求項19の組成物。
- 対応する安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体のTmが37℃未満である、請求項4、5、及び8〜20のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体のTmが、37℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、又は65℃より高い、請求項4、5、及び8〜21のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体のTmが、対応する組換え酵素、その機能性断片、又はその変異体のTmより少なくとも10℃高い、請求項4、5、及び8〜22のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体のTmが、対応する組換え酵素、その機能性断片、又はその変異体のTmより少なくとも15℃高い、請求項23の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、ある環境において、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該環境における半減期より少なくとも1.1倍長い半減期を有する、請求項1〜24のいずれか1項の組成物。
- DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該環境における半減期が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間以上より長い、請求項25の組成物。
- DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該環境における半減期が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24日以上より長い、請求項25又は26の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドが、ある環境において、DNA基質に対して、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の該DNA基質に対するエンドヌクレアーゼ活性より少なくとも1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100倍高いエンドヌクレアーゼ活性を有する、請求項2及び5〜27のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドが、ある環境に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、又は50分間存在した後のDNA基質に対して、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の、該環境に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、又は50分間存在した後の該DNA基質に対するエンドヌクレアーゼ活性より少なくとも1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100倍高いエンドヌクレアーゼ活性を有する、請求項2及び5〜27のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドが、ある環境に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18、又は24時間存在した後のDNA基質に対して、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体の、該環境に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18、又は24時間存在した後の該DNA基質に対するエンドヌクレアーゼ活性より少なくとも1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100倍高いエンドヌクレアーゼ活性を有する、請求項2及び5〜29のいずれか1項の組成物。
- DNA基質がゲノムDNAである、請求項2及び5〜30のいずれか1項の組成物。
- 環境が4℃〜98℃の温度の環境である、請求項2、3、及び5〜31のいずれか1項の組成物。
- 環境が溶解緩衝液のある環境である、請求項2、3、及び5〜32のいずれか1項の組成物。
- 環境が、0.01%〜20%の濃度の界面活性剤のある環境である、請求項2、3、及び5〜33のいずれか1項の組成物。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項34の組成物。
- 界面活性剤がイオン性界面活性剤である、請求項34の組成物。
- 環境が、2価カチオンを0.01mM〜100mMの濃度で含む、請求項2、3、及び5〜36のいずれか1項の組成物。
- 2価カチオンが、Mg2+、Mn2+、Ca2+、Co2+、及びZn2+から成る群より選択される、請求項37の組成物。
- 環境が、還元剤を0.01mM〜100mMの濃度で含む、請求項2、3、及び5〜38のいずれか1項の組成物。
- 環境が5〜9のpHを有する、請求項2、3、及び5〜39のいずれか1項の組成物。
- 環境が6〜8のpHを有する、請求項2、3、及び5〜40のいずれか1項の組成物。
- 環境が7〜8のpHを有する、請求項2、3、及び5〜41のいずれか1項の組成物。
- 環境が10mM〜1Mの塩濃度を有する、請求項2、3、及び5〜42のいずれか1項の組成物。
- 環境が液滴内部にある、請求項2、3、及び5〜43のいずれか1項の組成物。
- 環境が血液循環系である、請求項2、3、及び5〜44のいずれか1項の組成物。
- 環境が、−150mV、−160mV、−170mV、−180mV、−190mV、−200mV、−210mV、−220mV、−230mV、−240mV、又は−250mV、−260mV、−270mV、−280mV、−290mV、−300mV、−310mV、−320mV、−330mV、−340mV、又は−350mV、−360mV、−370mV、−380mV、−390mV、−400mV、−410mV、−420mV、−430mV、−440mV、又は−450mV、−460mV、−470mV、−480mV、−490mV、−500mV、−510mV、−520mV、−530mV、−540mV、又は−550mV、−560mV、−570mV、−580mV、−590mV、又は−600mV未満である還元電位を有する、請求項2、3、及び5〜45のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が組換え体である、請求項1〜46のいずれか1項の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体がウシDNアーゼIである、請求項1〜47のいずれか1項の組成物。
- 請求項1〜48のいずれか1項の組成物をコードするポリヌクレオチドを含んでなる組成物。
- ポリヌクレオチドがベクターである、請求項49の組成物。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドの1個以上の非標準アミノ酸の2個を直接連結する結合が、ある環境において破断せず、対応するDNアーゼIポリペプチドの1個以上の標準アミノ酸の2個を直接連結する結合は、同じ環境において破断する、請求項1〜50のいずれか1項の組成物。
- 請求項1〜48のいずれか1項の組成物を作製する方法であって、安定化DNアーゼIポリペプチドのアミノ酸配列を発現させることを含む、前記方法。
- 発現させることが、細胞内又はin vitroで発現させることを含む、請求項52の方法。
- 細胞が細菌細胞である、請求項53の方法。
- 細胞が、ゲノム再コード化(genomically recoded)細胞である、請求項53又は54の方法。
- 細胞が、再割当(reassigned)したコドンに対応するアンチコドンを含んでなる安定した非標準アミノ酸tRNAによって認識される再割当したコドンを含む、請求項53〜55のいずれか1項の方法。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドのアミノ酸配列が、再割当したコドンに置換された天然アミノ酸の少なくとも1つのコドンを含んでなるポリヌクレオチド配列によってコードされる、請求項56の方法。
- 安定した非標準アミノ酸tRNAがセレノシステインtRNAである、請求項56又は57の方法。
- 安定化DNアーゼIポリペプチドのアミノ酸配列が発現される条件下で細胞を培養することを含む、請求項52〜58のいずれか1項の方法。
- 再割当したコドンが、UAG、UAA、UGA、又はそれらの組合せである、請求項56〜59いずれか1項の方法。
- 緩衝液中、反応環境中、又は固体表面上にあるDNA基質を、1個以上の非標準アミノ酸を含んでなる安定化デオキシリボヌクレアーゼI(DNアーゼI)ポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体へ接触させることを含んでなる方法であって、安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体は、1個以上の非標準アミノ酸を含まない対応するDNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体より高い速度で該DNA基質の切断又は断片化を触媒する、前記方法。
- 安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体が、請求項1〜請求項48のいずれか1項の安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体である、請求項61の方法。
- DNA基質がゲノムDNAである、請求項61又は62の方法。
- DNA基質が単一細胞に由来する、請求項61〜63のいずれか1項の方法。
- (a)複数個の単一細胞;
(b)安定化DNアーゼIポリペプチド、その機能性断片、又はその変異体;及び
(c)溶解緩衝液、
をそれぞれ含んでなる複数個の容器を形成することを含む、請求項61〜64のいずれか1項の方法。 - 単一細胞を溶解させ、それにより該単一細胞よりDNA基質を放出させることをさらに含む、請求項64又は65の方法。
- DNA基質又はその断片をバーコード化することをさらに含む、請求項61〜66のいずれか1項の方法。
- DNA基質又はその断片を増幅することをさらに含む、請求項61〜67のいずれか1項の方法。
- 増幅することがクローン増幅を含む、請求項68の方法。
- DNA基質又はその断片を配列決定することをさらに含む、請求項61〜69のいずれか1項の方法。
- 配列決定することが全ゲノム配列決定を含む、請求項70の方法。
- 配列決定することが、ハイスループット配列決定、大量並列配列決定、サンガー配列決定法、又は次世代配列決定を含む、請求項70又は71の方法。
- 複数個の容器が固体支持体を含む、請求項61〜72のいずれか1項の方法。
- DNA基質が容器中の固体支持体へ付着しない、請求項61〜73のいずれか1項の方法。
- 緩衝液、反応環境、又は固体表面が、DNA基質又はその断片の配列に特異的なプライマーを含む、請求項61〜74のいずれか1項の方法。
- 複数個の細胞が、少なくとも2、3、4、5、5.5、6、6.5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107、1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109、3×109、4×109、5×109、6×109、7×109、8×109、9×109、1×1010、2×1010、3×1010、4×1010、5×1010、6×1010、7×1010、8×1010、9×1010、1×1011、2×1011、3×1011、4×1011、5×1011、6×1011、7×1011、8×1011、9×1011、1×1012、2×1012、3×1012、4×1012、5×1012、6×1012、7×1012、8×1012、又は9×1012個の細胞を含む、請求項61〜75のいずれか1項の方法。
- 複数個の細胞が1個以上の生体試料に由来する、請求項61〜76のいずれか1項の方法。
- 1個以上の生体試料が、少なくとも2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100個以上の試料を含む、請求項77の方法。
- 1個以上の生体試料が疾患のある被験者に由来する、請求項77又は78の方法。
- 複数個の細胞が、複数個の細菌細胞又は複数個の真菌細胞を含む、請求項61〜79のいずれか1項の方法。
- 複数個の細胞が複数個の免疫細胞を含む、請求項61〜79のいずれか1項の方法。
- 複数個の細胞が複数個の病的細胞を含む、請求項61〜79のいずれか1項の方法。
- 複数個の細胞が複数個の癌細胞を含む、請求項61〜79のいずれか1項の方法。
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