JP2021530489A

JP2021530489A - ミトキサントロンリポソームの非ホジキンリンパ腫を治療するための用途

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Publication number: JP2021530489A
Application number: JP2021500673A
Authority: JP
Inventors: 李春雷; 彭悦穎; 婁▲クン▼; 王雅鵑; 汪玉梅; 陳珊; 孟志賓; 薛建飛; 原静; 羅紅梅; 姚雪坤; 王世霞
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2018-07-11
Filing date: 2019-07-10
Publication date: 2021-11-11
Also published as: CN110711178A; SG11202013236XA; CN112384207B; EP3821887A4; CA3105698A1; AU2019301101B2; US11583508B2; CU20210003A7; CN112384207A; FI3821887T3; MX2020014107A; BR112021000452A2; KR20210031695A; PT3821887T; EP3821887A1; AU2019301101A1; ES2980641T3; EP3821887B1; PL3821887T3; WO2020011189A1

Abstract

本発明は、抗腫瘍分野に関し、リンパ腫を治療するための医薬の製造におけるミトキサントロンリポソーム薬物製剤の使用を開示し、前記リンパ腫は、好ましくは非ホジキンリンパ腫であり、さらに好ましくは侵襲性非ホジキンリンパ腫であり、より好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、さらに好ましくは再発難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫である。前記ミトキサントロンリポソームは、単一の抗腫瘍治療剤として、その他の抗腫瘍医薬と併用しない。【選択図】なし

Description

本特許出願は、２０１８年０７月１１日付き中国特許庁に出願した、出願番号２０１８１０７５６３１５．７、発明名称「ミトキサントロンリポソームの非ホジキンリンパ腫を治療するための用途」である中国特許出願に基づく優先権を請求し、その内容全体が参照により本出願に取り込まれる。

本特許出願は、さらに２００６年１２月２９日付き出願した中国特許出願２００６１０１０２３３９．８及び２００７年１２月２９日付き出願したＰＣＴ出願ＷＯ２００８／０８０３６７Ａ１を参照し、その内容全体が参照によりここに取り込まれる。

本発明は、抗腫瘍分野に属し、具体的に、ミトキサントロンリポソームを用いてリンパ腫、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫を治療する用途に関する。

１．疾患の背景
悪性リンパ腫（ＭＬ）は、複雑なリンパ造血系悪性腫瘍の群の総称であり、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の２種類に分類される。

ＮＨＬは、異質性リンパ組織増殖性悪性リンパ腫の群であり、様々な臨床的表現及び治療反応を有する。ＮＨＬは、進展速度及び悪性度によって、侵襲性リンパ腫及びインドレントリンパ腫の２種類にさらに分類されることができる。侵襲性リンパ腫は、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、形質転換濾胞リンパ腫（ＴＦＬ）及び末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）等を含む（ＰｒａｌａｔｒｅｘａｔｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ＣｅｌｌＬｙｍｐｈｏｍａ：ＲｅｓｕｌｔｓＦｒｏｍｔｈｅＰｉｖｏｔａｌＰＲＯＰＥＬＳｔｕｄｙ，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒｅｔａｌ．，２０１１，Ｖｏｌ．２９，ｐｐ．１１８２〜１１８９）。

ほとんどのＮＨＬはＢ細胞由来であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、ＮＨＬのうち最も一般的なサブタイプである。欧米では、ＤＬＢＣＬの発生率はＮＨＬの約３０％以上となる（ＴｈｅａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍＪＨｅｍａｔｏｌ，ＪｏｅＳｈａｐｉｒｏｅｔａｌ．，２０１７，Ｖｏｌ．９２，ｐｐ．７０６〜７１５．ＨｏｗＩｔｒｅａｔｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢＬＯＯＤ，ＡｌｉｓｏｎＪ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚｅｔａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．２６３６〜２６４４）。２０１６米国ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）治療ガイドラインによると、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−シクロホスファミド＋アドリアマイシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）のようなアントラサイクリン系薬物を含む化学療法レジメンは、依然としてＤＬＢＣＬを治療する第一線治療レジメンとされている。

約３分の１のＤＬＢＣＬは難治再発性であり、難治再発性ＤＬＢＣＬに対して、現在臨床上に多くの救済治療レジメンがあるが、まだ標準レジメンが存在しない。救済性併用化学療法レジメンであるＩＣＥ（イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、Ｒ−ＥＳＨＡＰ（リツキシマブ−エトポシド＋メチルプレドニゾロン＋シタラビン＋シスプラチン）等が適用できるが（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ−ｎｏｖｅｌａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒＭａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ，ＭａｒｋＰＣｈａｏｅｔａｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．２５１〜２６９））、有効な単剤治療レジメンは珍しい。しかし、難治再発性ＤＬＢＣＬ患者は、多くの場合、マルチラインの化学療法レジメンによる治療を経て、全身状況、特に骨髓機能が低下し、患者は多周期の併用化学療法レジメンを引き続き受け入れることに耐えられない場合が多い。そのため、有効な単剤治療は、難治再発性ＤＬＢＣＬの好ましい治療レジメンである。

ＰＴＣＬは、胸腺後成熟Ｔリンパ球由来のリンパ系悪性疾患の群であり、全ての非ホジキンリンパ腫症例の１０％〜２０％程度を占め、アジアでの発生率が比較的に高い（ＴｈｅａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍＪＨｅｍａｔｏｌ，ＪｏｅＳｈａｐｉｒｏｅｔａｌ．，２０１７，Ｖｏｌ．９２，ｐｐ．７０６〜７１５．ＨｏｗＩｔｒｅａｔｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｌｏｏｄ，ＡｌｉｓｏｎＪ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚｅｔａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．２６３６〜２６４４）。アントラサイクリン系薬物に基づく治療方法は、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋アドリアマイシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）のように、一般的にＰＴＣＬの第一線治療レジメンとされるが、これらの治療レジメンは、ＰＴＣＬ被験者を継続的な寛解させることができない（ＨｏｗＩｔｒｅａｔｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｌｏｏｄ，ＡｌｉｓｏｎＪ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚｅｔａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．２６３６〜２６４４）。２０１６年米国ＮＣＣＮ治療ガイドラインによると、アントラサイクリン系薬物（ＣＨＯＰ）を含む化学療法は、依然として第一線治療レジメンとされ、再発／難治ＰＴＣＬ（ＲＲ−ＰＴＣＬ）を治療するための推奨される単剤であるプララトレキサート（ＰｒａｌａｔｒｅｘａｔｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ＣｅｌｌＬｙｍｐｈｏｍａ：ＲｅｓｕｌｔｓＦｒｏｍｔｈｅＰｉｖｏｔａｌＰＲＯＰＥＬＳｔｕｄｙ，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒｅｔａｌ．，２０１１，Ｖｏｌ．２９，ｐｐ．１１８２〜１１８９）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｐｉｖｏｔａｌｓｔｕｄｙｕｐｄａｔｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｄｕｒａｂｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｏｉｆｆｉｅｒｅｔａｌ．，２０１４，Ｖｏｌ７，ｐｐ．１〜９）、ベリノスタット（ＢｅｌｉｎｏｓｔａｔｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ＣｅｌｌＬｙｍｐｈｏｍａ：ＲｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＰｉｖｏｔａｌＰｈａｓｅＩＩＢＥＬＩＥＦ（ＣＬＮ〜１９）Ｓｔｕｄｙ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒｅｔａｌ．，２０１５，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ．２４９２〜２４９９）、チダミド（Ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｐｉｖｏｔａｌｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆｃｈｉｄａｍｉｄｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｙ．Ｓｈｉｅｔａｌ．，２０１５，Ｖｏｌ．００，ｐｐ．１〜６）等のＨＤＡＣ阻害剤が、第二線治療レジメンとされる。上記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）の特徴として、全奏効率（ＯＲＲ）が３０％程度と低く、つまり、第一線治療失敗の患者のうち約７０％の患者がＨＤＡＣ阻害剤の治療により利益を得ることができない。各ＨＤＡＣ阻害剤のＯＲＲは、以下の表に詳しく示す。

２．メカニズムの比較
ミトキサントロン塩酸塩は、現在臨床的に広く適用される薬物である。１９７９年にアメリカの研究者により最初に合成され、そしてその抗腫瘍活性が証明された。１９８４年に、アメリカやカナダで最初に販売され、１９８７年末に米国ＦＤＡにより承認され、これまで３０ヵ国以上で使用されている。中国は、１９９１年２月から正式に生産を開始し、販売されている。ＦＤＡが承認した適応症は、多発性硬化症、前立腺癌及び急性骨髄性白血病である。臨床的に適用される分野として、主に悪性リンパ腫、乳癌及び急性骨髄性白血病、肺癌、メラノーマ、軟組織肉腫、多発性骨髓腫、肝癌、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、精巣癌、卵巣癌及び頭頸部癌にある程度の治療効果が見られる。

ミトキサントロンは、アントラキノン系抗腫瘍薬であり、主なメカニズムとして、水素結合によりデオキシリボ核酸を結合し挿入し、ＤＮＡ構造の架橋及び破壊を引き起こし；ＲＮＡを妨害することができる；ミトキサントロンは、さらに、トポイソメラーゼＩＩの効果的な阻害剤であり、人体内の増殖拡散及び未増殖拡散の癌細胞に殺傷作用を有し、細胞周期の非特異的医薬である。

ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞内のヒストンのアセチル化の度合いを向上することによって、ｐ２１等の遺伝子の発現レベル等を向上させることにより、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞の分化及び（又は）アポトーシスを誘導する。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、既に腫瘍標的療法の新しい研究ホットスポットとなり、腫瘍細胞の遊走、侵襲、転移に対する阻害作用及び抗腫瘍血管生成作用も確認された。化学療法医薬としてのミトキサントロンと、標的医薬ＨＤＡＣ阻害剤のメカニズムは、いずれもＰＴＣＬを治療することをサポートできるが、メカニズムが異なる。化学療法医薬は、用量を増加することにより治療効果を向上できるが、標的医薬は、標的が飽和となる現象があり、すなわち、用量を増加することにより必ずしも治療効果が向上することがない。

３．治療レジメン
従来技術では、ＤＬＢＣＬ及びＰＴＣＬの治療において、ミトキサントロンを採用する治療レジメンは、いずれも複数医薬併用治療レジメンである。

２０１６年ＮＣＣＮ治療ガイドラインによると、ＤＬＢＣＬを治療するレジメンにミトキサントロンを含有する併用レジメンは、第二線治療レジメンＭＩＮＥ（メスナ＋イホスファミド＋ミトキサントロン＋エトポシド）のみである。

報道（ＰｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（ＣＰＴ−１１），ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｒｅｇｉｍｅｎｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒＳｃｉ，ＮｏｚｏｍｉＮｉｉｔｓｕｅｔａｌ．，２００７，Ｖｏｌ．９８，ｐｐ．１０９〜１１２）によると、ＣＭＤレジメン（ＣＰＴ−１１−イリノテカン，ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ［ＭＩＴ］−ミトキサントロン，ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ［ＤＥＸ］−デキサメタゾン）を採用して高齢再発難治性末梢Ｔリンパ腫（患者７０歳〜７９歳）を治療した。当該研究において、合計３０人の患者が募集され、有効性評価可能な患者におけるＯＲＲが６０％であった。その中、ミトキサントロンの使用量が８ｍｇ／ｍ^２、３週間が１周期で、合計６周期を使用した。当該研究では、１８人（６０％）にレベル３〜４の血液学的毒性が発生した。８人（２７％）に、白血球上昇の薬物（Ｇ−ＣＳＦ）を使用したものの、レベル４の好中球減少が発生した。５人（１６．７％）にレベル３〜４の血小板減少が発生した。２人（６．７％）にレベル３の赤血球減少が発生した。

報道（Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ−ｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓｔｒｅａｔｅｄｕｐ−ｆｒｏｎｔｗｉｔｈｈｉｇｈ−ｄｏｓｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｅｕｋｅｍｉａ，ＰＣｏｒｒａｄｉｎｉｅｔａｌ．，２００６，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．１５３３〜１５３８）によると、２つのフェーズＩＩ試験が採用された。一番目の試験における３２人の患者が２周期のＡＰＯレジメン（ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）治療を受け、その後２周期のＤＨＡＰ（シスプラチン＋シタラビン＋デキサメタゾン）レジメン治療を受け、骨髓自己移植後に条件付き高用量のミトキサントロン（６０ｍｇ／ｍ^２）とメルファラン（１８０ｍｇ／ｍ^２）とを併用した。当該報道には、どの患者が移植後に条件付き当該化学療法レジメンを使用するかを開示せず、そして当該レジメンが移植後に使用され、化学療法レジメンの単独の有効性を示すことができない。二番目の試験における３０人の患者は、ＭＡＣＯＰ（メトトレキサート＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋ブレオマイシン）レジメンを８週間受けた後に、３日間のミトキサントロン（８ｍｇ／ｍ^２）とシタラビンとの併用治療を受け、骨髓自己移植後に条件付きカルムスチンとエトポシドとを併用した。自己骨髓移植の前に、６２人の患者（２つの試験で合併統計し、それぞれの有効性を統計しなかった）のうち３５人にＣＲ（５６％）を示し、１０人にＰＲ（１６％）を示し、１５人（２４％）にＰＤを示した。しかしながら、当該文献に、２つの試験の有効性をそれぞれに開示せず、試験二の単独の有効性が開示されなく、開示されても、先に８週間のＭＡＣＯＰを受け、さらに３日間のミトキサントロンとシタラビンとの併用を受けたため、後者の単独の有効性を示すことができない。

別の報道（Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＡＫＢｌｙｓｔａｄｅｔａｌ．，２００１，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．７１１〜７１６）によると、全ての患者がいずれもアントラサイクリン系薬物を含む第一線治療を受け、第二線治療に４人の被験者がミトキサントロンを含む併用化学療法レジメン（ミトキサントロン＋シタラビン＋エトポシド＋プレドニゾン）を受けたが、当該化学療法レジメンの使用用量、使用周期及び使用後の有効性評価が報道されなかった。文献により当該化学療法レジメンの末梢Ｔ細胞リンパ腫に対する有効性を判断できない。

４．ミトキサントロンリポソーム
本特許出願に用いられるミトキサントロンリポソーム製剤は、２００６年１２月２９日付き出願した中国特許出願２００６１０１０２３３９．８及び２００７年１２月２９日付き出願したＰＣＴ出願ＷＯ２００８／０８０３６７Ａ１に基づき、さらに最適化したものである。

要するに、ＤＬＢＣＬ及びＰＴＣＬの治療に対して、従来採用された複数薬併用治療レジメンは、有効性及び耐性等の点で満足できないものであり、従来技術には、依然としてより良好な有効性及び耐性を持つ治療薬が強く求められる。

本発明にかかるリポソーム医薬製剤は、粒度が約３０〜８０ｎｍであり、かつリポソームの相転移温度が体温を超えるように、リン脂質二重層に、Ｔｍが体温を超えるリン脂質を含有し、好ましくは、前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、水素化大豆レシチン（ＨＳＰＣ）、水素化卵黄レシチン、ジパルミチン酸レシチン（ＤＰＰＣ）又はジステアリン酸レシチン（ＤＳＰＣ）又はそれらの任意の組み合わせである。ヒトの正常体温は、一般的に３６〜３８℃であり、例えば典型値が３７℃である。体温は、年齢、性別、昼夜、気分、測定部位等の要因によって変動する。

前記のリポソーム医薬製剤であって、前記リン脂質二重層におけるＴｍが体温を超えるリン脂質は、全リン脂質含有量の約５０〜１００ｍｏｌ／ｍｏｌ％、好ましくは約５５〜９５ｍｏｌ／ｍｏｌ％、より好ましくは約６０〜９０ｍｏｌ／ｍｏｌ％を占める。

前記のリポソーム医薬製剤であって、任意に、前記リン脂質二重層にその他のリン脂質を含有し、例えばジミリスチン酸レシチン（ＤＭＰＣ）等のような、Ｔｍ値が体温以下であるリン脂質を含有する。

前記のリポソーム医薬製剤であって、任意に、コレステロールを含有し、その含有量が、リポソームの各成分の合計モル数の２〜６０ｍｏｌ／ｍｏｌ％、例えば５〜５５ｍｏｌ／ｍｏｌ％、特に１０〜５０ｍｏｌ／ｍｏｌ％、特に１５〜４５ｍｏｌ／ｍｏｌ％、さらに特に２０〜４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％である。

前記のリポソーム医薬製剤であって、任意に、その他の医薬品添加物を含み、例えばリポソームの表面特徴をさらに修飾する医薬品添加物を含み、例えば親水性ポリマーで修飾される脂質系物質を含み、それらは、例えばポリエチレングリコール修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール修飾のジステアロイルホスファチジルグリセリン（ＤＳＰＧ−ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール修飾のコレステロール（ｃｈｏｌ−ＰＥＧ）、ポビドン修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ−ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール修飾のジステアロイルホスファチジルグリセリン（ＤＳＰＧ−ＰＶＰ）又はポリエチレングリコール修飾のコレステロール（ｃｈｏｌ−ＰＶＰ）又はその組み合わせから選択され、好ましくは、その存在量は、モル数でリン脂質の０．１〜２０ｍｏｌ／ｍｏｌ％、例えば０．３〜１８ｍｏｌ／ｍｏｌ％、０．５〜１５ｍｏｌ／ｍｏｌ％、０．８〜１２ｍｏｌ／ｍｏｌ％、１〜１０ｍｏｌ／ｍｏｌ％、２〜８ｍｏｌ／ｍｏｌ％、２．５〜７ｍｏｌ／ｍｏｌ％又は３〜６ｍｏｌ／ｍｏｌ％等である。

前記のリポソーム医薬製剤であって、粒度が３５〜７５ｎｍであり、好ましくは４０〜７０ｎｍであり、特に４０〜６０ｎｍである。

前記のリポソーム医薬製剤であって、水素化大豆レシチン、コレステロール及びポリエチレングリコール修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを含み、それらの質量比が３：１：１であり、好ましくは、前記ポリエチレングリコール修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンは、ポリエチレングリコール２０００修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンである。

前記のリポソーム医薬製剤であって、活性な医薬成分、好ましくは多価イオン薬物を含む。

前記のリポソーム医薬製剤であって、前記活性な医薬成分は、二つ又はそれ以上の解離定数ｐＫａが４．５〜９．５の間にある解離基を有し、好ましくは、解離定数ｐＫａが、５．０〜９．５の間にあり、より好ましくは５．５〜９．５の間にあり、特に好ましくは在６．０〜９．０の間にあり、特に６．５〜９．０の間にある。

前記のリポソーム医薬製剤であって、前記多価イオン薬物は、ミトキサントロンである。

前記のリポソーム医薬製剤であって、医薬製剤の合計重量で、前記医薬の含有量が０．１〜５０ｗｔ％であり、好ましくは０．５〜４０ｗｔ％、より好ましくは１〜３５ｗｔ％、特に好ましくは３〜３０ｗｔ％、又は５〜２５ｗｔ％、又は８〜２０ｗｔ％である。

前記のリポソーム薬物製剤であって、任意に、１種類又は複数種類のその他の医薬成分、及び／又は薬学上可接受の担体及び／又は賦形剤を含有する。

前記のリポソーム薬物製剤であって、前記リポソームにカウンターイオンを含有し、好ましくは多価カウンターイオンを含有し、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、並びにマレイン酸等から選択される飽和又は不飽和有機酸の酸イオンのような有機酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオンのような無機酸イオン、又はシスチンのようなアミノ酸のイオン化形式を含有し、好ましくは、クエン酸イオン、硫酸イオン又はリン酸イオンを含有する。

前記のリポソーム薬物製剤であって、前記多価カウンターイオンは、二つ又は二つ以上の活性な医薬成分と反対の電荷を有する。

前記のリポソーム薬物製剤であって、前記リポソームに、ホスファチジルコリン、水素化大豆レシチン、水素化卵黄レシチン、ジパルミチン酸レシチン又はジステアリン酸レシチン、又はその組み合わせを含む。

前記リポソーム薬物製剤の製造方法であって、（１）Ｔｍ値が体温を超えるリン脂質並びに任意にその他のリン脂質及び／又はコレステロールを利用して、リポソームを製造する工程と、（２）関心の薬物、特に多価イオン薬物をリポソーム内に封入する工程と、を含むことができる。

第一の側面では、本発明は、ミトキサントロンリポソームを含み、前記リポソームの粒子径が約３０〜８０ｎｍであり、活性な成分であるミトキサントロンを含有し、ミトキサントロンとリポソーム内の多価カウンターイオンとが難溶性の沈殿を形成し、リポソームのリン脂質二重層が、相転移温度（Ｔｍ）が体温を超えるリン脂質を含有することにより、リポソームの相転移温度が体温を超える、リポソーム薬物製剤を提供する。

好ましくは、上記リポソーム薬物製剤において、前記Ｔｍが体温を超えるリン脂質が、ホスファチジルコリン、水素化大豆レシチン、水素化卵黄レシチン、ジパルミチン酸レシチン、ジステアリン酸レシチン及びそれらの任意の組み合わせから選択され；及び／又は前記リポソームの粒子径が、約３５〜７５ｎｍであり、好ましくは４０〜７０ｎｍであり、さらに好ましくは４０〜６０ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍである。

好ましくは、上記リポソーム薬物製剤において、前記リン脂質二重層が、水素化大豆レシチン、コレステロール及びポリエチレングリコール２０００修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを含有し、それらの質量比が３：１：１であり、及び／又は前記リポソームの粒子径が約６０ｎｍであり、前記カウンターイオンが硫酸イオンである。

第二の側面では、本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、リンパ腫は、好ましくは非ホジキンリンパ腫であり、さらに好ましくは侵襲性非ホジキンリンパ腫であり、より好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、さらに好ましくは再発難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫である、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤は、単一の抗腫瘍治療剤として、その他の抗腫瘍医薬と併用しない、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤は、前記リンパ腫の第二線及びそれ以降の治療に用いられ、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の第三線及びそれ以降の治療に用いられ、並びに末梢Ｔ細胞リンパ腫の第二線及びそれ以降の治療に用いられる、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤の投与周期は、１〜４週間当たり一回投与し、好ましくは３〜４週間当たり一回投与し、さらに好ましくは４週間当たり一回投与する、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤の投与用量が６〜３０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１４〜２４ｍｇ／ｍ^２である、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤の点滴投与時間は、３０ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎ、好ましくは６０ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎ、さらに好ましくは６０ｍｉｎ以上、より好ましくは６０±５ｍｉｎである、使用を提供する。

本発明は、リンパ腫を治療するための医薬の製造における上記リポソーム薬物製剤の使用であって、前記リポソーム薬物製剤を各患者に与える合計投与用量は、２００ｍｇ／ｍ^２以下、好ましくは１６０ｍｇ／ｍ^２以下、さらに好ましくは１４０ｍｇ／ｍ^２以下である、使用を提供する。

第三の側面では、本発明は、上記リポソーム薬物製剤を採用してリンパ腫を治療する方法であって、必要とする対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与することを含み、リンパ腫は、好ましくは非ホジキンリンパ腫であり、さらに好ましくは侵襲性非ホジキンリンパ腫であり、より好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、さらに好ましくは再発難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫である、方法を提供する。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を単一の抗腫瘍治療剤として投与し、その他の抗腫瘍医薬と併用しない。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、前記対象は、少なくとも第一線治療を受けたことがあり、例えば、前記対象はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線及び／又は第二線治療を受けたことがあり、又は例えば、前記対象は末梢Ｔ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線治療を受けたことがある。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、１、２、３、４、５、６、７又は８週間当たり前記リポソーム薬物製剤を一回投与し、好ましくは３〜６週間当たり一回投与し、さらに好ましくは４週間当たり一回投与し；及び／又は、前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を１、２、３、４、５又は６回投与し、例えば、２、３、４又は５回投与する。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、前記リポソーム薬物製剤の投与用量が６〜３０ｍｇ／ｍ^２、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８又は３０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１４〜２４ｍｇ／ｍ^２である。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、静脈内点滴方式で前記対象に前記リポソーム薬物製剤を投与し、かつ点滴投与時間は、３０、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０又は１２０ｍｉｎ以上であり、３０ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎであり、好ましくは４０ｍｉｎ〜８０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎであり、さらに好ましくは６０ｍｉｎ以上であり、より好ましくは６０ｍｉｎである。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、前記リポソーム薬物製剤をそれぞれの対象（患者）に投与する合計用量は、２００ｍｇ／ｍ^２以下であり、好ましくは１６０ｍｇ／ｍ^２以下であり、さらに好ましくは１４０ｍｇ／ｍ^２以下である。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、投与経路は、経口投与、注射投与及び局所投与から選択されることができ、好ましくは注射投与であり；さらに、注射投与は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射から選択されることができ、好ましくは静脈内注射であり；さらに、静脈内注射は、静脈内点滴及び静脈内ボーラス注射から選択されることができ、好ましくは静脈内点滴である。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、投与経路は静脈内点滴であり、前記方法は、前記リポソームを塩化ナトリウム注射液又はグルコース注射液に希釈し、好ましくはグルコース注射液に希釈し；その後対象に投与することを含み；前記塩化ナトリウム注射液の濃度は、０．５％〜１％であり、好ましくは０．９％であり；グルコース注射液の濃度は、１％〜１０％であり、好ましくは５％である。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、前記リポソーム薬物を直接注入可能な溶液に調製した後、前記対象に投与することを含み、調製した直接注入可能なリポソーム溶液の濃度は、０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０８ｍｇ／ｍｌ〜０．４ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜０．３ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ、０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．２５ｍｇ／ｍｌ又は０．３ｍｇ／ｍｌである。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、３周期（各周期とは、前記リポソーム薬物製剤を一回投与することを意味する）以上の治療を経た後、ＨＤＡＣ阻害剤の単独使用よりも高い全奏効率（ＯＲＲ）を達成できる。

上記リンパ腫を治療する方法によれば、３周期以上の治療を経た後、当該方法の全奏効率（ＯＲＲ）は、少なくとも３０％であり、好ましくは少なくとも４０％であり；さらに、前記全奏効率は、３０％〜６０％である。

その中、患者は、それ以前に、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＤＩＣＥ（デキサメタゾン＋イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、Ｇｅｍｏｘ（ジェムシタビン＋オキサリプラチン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＥＰ（ベプシド＋シスプラチン）、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（エトポシド）、Ｒ−ＣＨＯＰ＋ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（リツキシマブ−シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋イブルチニブ）、ＩＣＥ（イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、Ｒ−ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ−エトポシド＋ビンクリスチン＋ピラルビシン＋シクロホスファミド＋プレドニゾン）、ＦＣ（フルオロウラシル＋カルボプラチン）、ＧＣＰ（ジェムシタビン＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン）、ＣＨＯＰ＋Ｍｅｓｎａ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋メスナ）、Ｒ−ＭＴＸ（リツキシマブ−メトトレキサート）、ＧＥＭＯＸ＋ＴＮＦ（ジェムシタビン＋オキサリプラチン＋ヒト腫瘍壊死因子）、ＥＣＯＰ（ベプシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＴＰ（シクロホスファミド＋サリドマイド＋プレドニゾン）、ＥＰＰ（エトポシド＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、ＯＢ（ブレオマイシン＋ビンクリスチン）、ＡＢＶＤ（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＣＤＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシンリポソーム＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＧＤＰ（ジェムシタビン＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、ＤＩＣＥ＋Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（デキサメタゾン＋イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド＋チダミド）、Ｒ−ＤＡ−ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ−ダウノルビシン＋シタラビン−エトポシド＋ビンクリスチン＋ピラルビシン＋シクロホスファミド＋プレドニゾン）、ＧＤＥ（ジェムシタビン＋シスプラチン＋エトポシド）、Ｒ−ＧＤＰ（リツキシマブ−ジェムシタビン＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、Ｒ（リツキシマブ）、Ｒ−ＧＤＥ（リツキシマブ−ジェムシタビン＋シスプラチン＋エトポシド）、からなる群より選択される１種類、２種類又はそれ以上の種類の治療を受けたことがある。

一側面では、本発明は、ミトキサントロンリポソームを含み、前記リポソームが、活性な成分であるミトキサントロンを含有し、ミトキサントロンとリポソーム内の多価カウンターイオンが難溶性の沈殿を形成し、リポソームのリン脂質二重層が、相転移温度（Ｔｍ）が体温を超えるリン脂質を含有することにより、リポソームの相転移温度が体温を超える、リポソーム薬物製剤を提供する。

一実施形態では、前記リポソームの粒子径が約３０〜８０ｎｍ、例えば約３５〜７５ｎｍであり、好ましくは４０〜７０ｎｍであり、さらに好ましくは４０〜６０ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍである。

他の実施形態では、前記Ｔｍが体温を超えるリン脂質は、ホスファチジルコリン、水素化大豆レシチン、水素化卵黄レシチン、ジパルミチン酸レシチン、ジステアリン酸レシチン及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

他の実施形態では、前記リン脂質二重層は、水素化大豆レシチン、コレステロール及びポリエチレングリコール２０００修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを含み、それらの質量比が３：１：１であり、前記カウンターイオンが硫酸イオンである。

別の側面では、本発明は、必要とする対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤、例えば本発明の上記の側面で記載されるリポソーム薬物製剤を投与することを含む、リンパ腫を治療する方法を提供する。

好ましくは、前記リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫であり、さらに好ましくは侵襲性非ホジキンリンパ腫であり、より好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、さらに好ましくは再発難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、例えば、前記末梢Ｔ細胞リンパ腫は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陰性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、原発性肝脾臓γδＴ細胞リンパ腫及び皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫から選択される。

一実施形態では、前記投与は、前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を、その他の抗腫瘍医薬と併用せずに、単一の抗腫瘍治療剤として投与する。

他の実施形態では、前記対象は、少なくとも第一線治療を受けたことがあり、例えば前記対象がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線及び／又は第二線治療を受けたことがあり、又は例えば前記対象が末梢Ｔ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線治療を受けたことがある。

更なる実施形態では、前記対象は、それ以前に、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＤＩＣＥ（デキサメタゾン＋イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、Ｇｅｍｏｘ（ジェムシタビン＋オキサリプラチン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＥＰ（ベプシド＋シスプラチン）、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（エトポシド）、Ｒ−ＣＨＯＰ＋ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（リツキシマブ−シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋イブルチニブ）、ＩＣＥ（イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、Ｒ−ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ−エトポシド＋ビンクリスチン＋ピラルビシン＋シクロホスファミド＋プレドニゾン）、ＦＣ（フルオロウラシル＋カルボプラチン）、ＧＣＰ（ジェムシタビン＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン）、ＣＨＯＰ＋Ｍｅｓｎａ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋メスナ）、Ｒ−ＭＴＸ（リツキシマブ−メトトレキサート）、ＧＥＭＯＸ＋ＴＮＦ（ジェムシタビン＋オキサリプラチン＋ヒト腫瘍壊死因子）、ＥＣＯＰ（ベプシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＴＰ（シクロホスファミド＋サリドマイド＋プレドニゾン）、ＥＰＰ（エトポシド＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、ＯＢ（ブレオマイシン＋ビンクリスチン）、ＡＢＶＤ（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＣＤＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシンリポソーム＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＧＤＰ（ジェムシタビン＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、ＤＩＣＥ＋Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（デキサメタゾン＋イホスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド＋チダミド）、Ｒ−ＤＡ−ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ−ダウノルビシン＋シタラビン−エトポシド＋ビンクリスチン＋ピラルビシン＋シクロホスファミド＋プレドニゾン）、ＧＤＥ（ジェムシタビン＋シスプラチン＋エトポシド）、Ｒ−ＧＤＰ（リツキシマブ−ジェムシタビン＋シスプラチン＋デキサメタゾン）、Ｒ（リツキシマブ）、およびＲ−ＧＤＥ（リツキシマブ−ジェムシタビン＋シスプラチン＋エトポシド）、からなる群より選択される１種類、２種類又はそれ以上の種類の治療を受けたことがある。

本発明の治療方法において、例えば、以下のように前記治療を実施することができる。

１、２、３、４、５、６、７又は８週間当たり前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を一回投与し、好ましくは３〜６週間当たり一回投与し、さらに好ましくは４週間当たり一回投与する。

及び／又は、前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を１、２、３、４、５又は６回投与し、例えば２、３、４又は５回投与する。

及び／又は６〜３０ｍｇ／ｍ^２、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８又は３０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１４〜２４ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与する。

一実施形態では、静脈内点滴方式で前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与し、かつ点滴時間は、３０、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０又は１２０ｍｉｎ以上であり、好ましくは４０〜８０ｍｉｎであり、より好ましくは約６０ｍｉｎである。

他の実施形態では、前記対象に投与される前記リポソーム薬物製剤の合計用量は、２００ｍｇ／ｍ^２以下であり、例えば１２０、１４０、１６０、１８０又は２００ｍｇ／ｍ^２以下であり、好ましくは１６０ｍｇ／ｍ^２以下であり、さらに好ましくは１４０ｍｇ／ｍ^２以下である。

一実施形態では、本発明の治療方法は、前記対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を３回又はそれ以上投与することにより治療を行うことを含み、前記方法は、ＨＤＡＣ阻害剤の単独使用よりも高い全奏効率（ＯＲＲ）を達成できる。

一実施形態では、本発明の治療方法は、前記対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を３回又はそれ以上投与することにより治療を行うことを含み、当該方法の全奏効率（ＯＲＲ）は、少なくとも３０％であり、好ましくは少なくとも４０％であり；さらに、前記全奏効率は、３０％〜６０％である。

実施例１ミトキサントロンリポソームの製造
ＨＳＰＣ、Ｃｈｏｌ及びＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００を（３：１：１）の質量比で量りとり、９５％エタノールに溶解し、透明な溶液を得た。リン脂質のエタノール溶液と３００ｍＭの硫酸アンモニウム溶液とを混合し、６０〜６５℃で振とうしてｌｈ水和し、不均一の多層リポソームを得た。その後に、マイクロフルイダイザーを使用してリポソームの粒度を低下させた。得られた試料を濃度０．９％のＮａＣｌ溶液で２００倍希釈した後、ＮａｎｏＺＳで測定し、粒子の平均粒度が約６０ｎｍであり、主なピークが４０〜６０ｎｍの間に集中した。その後、限外濾過装置を使用して空リポソームの外相の硫酸アンモニウムを除去し、外相を２９０ｍＭスクロースと１０ｍＭグリシンに置換し、膜貫通硫酸アンモニウム勾配を形成した。脂薬物比１６：１の比例で、空リポソームにミトキサントロン塩酸塩溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、６０〜６５℃で薬物を装填した。約ｌｈインキュベートした後、ゲルサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、封入效率が約１００％であったことを確認した。その中、ＨＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００：ミトキサントロンの重量比が９．５８：３．１９：３．１９：１であり、スクロースグリシン溶液の浸透圧は、生理値と近いとわかった。

実施例２ミトキサントロンリポソームの安定性についての考察
上記方法により製造されたミトキサントロンリポソームは、それぞれ、５％グルコース注射液、０．９％塩化ナトリウム注射液（生理塩水）を希釈剤として、ガラス輸液ボトルを容器として、濃度０．１ｍｇ／ｍｌ及び０．２ｍｇ／ｍｌの二つの規格を調製し、それぞれ３０℃、３０℃遮光、２〜８℃冷蔵条件での０ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈの６つの時点で溶液のｐＨ、リポソームの平均粒子径、封入薬物濃度、リン脂質、リゾレシチン、関連物質、含有量等のパラメータを考察し、実験結果は、以下の表１〜４に示した。

Ｎ／Ａ：適用せず；ＮＤ：未測定

Ｎ／Ａ：適用せず；ＮＤ：未測定

Ｎ／Ａ：適用せず；ＮＤ：未測定

Ｎ／Ａ：適用せず；ＮＤ：未測定

上記の結果から、同じ濃度、同じ保存条件で、グルコース注射液及び塩化ナトリウム注射液を希釈剤として得られた溶液は、経時的に変化するｐＨ、封入薬物濃度、リン脂質、リゾレシチン、関連物質、含有量等のパラメータについて、有意な差異が見られなかったが、ミトキサントロンリポソームの平均粒子径について、比較的に大きい差異が見られ、０．９％塩化ナトリウム注射剤を希釈剤とした場合に０ｈから２４ｈまでのミトキサントロンリポソームの平均粒子径が明らかに増加した傾向があり、一方０．５％グルコース注射剤を希釈剤とした場合に０ｈから２４ｈまでのリポソーム薬物の平均粒度が大きな変化がなかったことを示した。

なお、同じ希釈剤、同じ保存条件で、ミトキサントロンリポソーム薬物濃度が０．１ｍｇ／ｍｌと０．２ｍｇ／ｍｌである溶液は、経時的に変化するｐＨ、平均粒子径、封入薬物濃度、リン脂質、リゾレシチン、関連物質、含有量等のパラメータについて、有意な差異が見られなかった。

実施例３投与方法の例示
上記で得られたミトキサントロンリポソーム（規格１０ｍｇ／１０ｍｌ／本）を２５０ｍｌの５％グルコース注射液に溶解し、点滴時間が６０分間であった。片側の前腕から静脈内点滴を行い、投与の時に半横臥位を取り、静脈内投与の過程に渡って臨床医によって監督される。

実施例４ミトキサントロンリポソームの単独使用によるＤＬＢＣＬの治療
選択基準：
ミトキサントロンリポソームをＤＬＢＣＬ及び末梢Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫を治療するフェーズＩＩ臨床的研究を行い、この研究の選択基準は以下の通り示した。
１）試験願書及び署名した同意書；
２）年齢１８〜７５歳、性別に制限なし；
３）ＥＣＯＧスコア０〜２級；
４）予想生存時間≧３ヶ月；
５）組織病理学によりびまん性大細胞型Ｂ細胞及び末梢Ｔ／ＮＫ細胞の非ホジキンリンパ腫が確認され、かつ末梢Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（非特定型）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陰性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、原発性肝脾臓γδＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に限定され；
６）過去に少なくとも一回の全身治療を受けて失敗又は再発し、かつ自家末梢血造血幹細胞移植を受ける条件に満たさない患者；
７）少なくとも１つの測定可能な病巣があり、１つの測定可能な病巣の長径≧１．５ｃｍ；
８）標的腫瘍は、最後の化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細胞移植又はその他の実験的薬物治療から少なくとも４週間の間隔を置き；
９）出産可能年齢の被験者は、試験中に効果的な避妊措置を講じることに同意し、女性の血液妊娠検査の結果が陰性であり（閉経後又は手術による不妊症を除く）；
１０）臓器機能のレベルは基本的に正常である。

安全性評価：
安全性評価は、有害事象、身体検査及びその他の検査（全血算定、尿検査、血液生物化学的検査、心電図、心臓カラードップラー超音波）、並びに安全性又は耐性の原因による早期脱落の状況を含んだ。安全性評価標準：ＮＣＩ−ＣＴＣ４．０。

有効性評価：
有効性評価の方法：患者は、ベースライン期間中に腫瘍評価を一回受け、腫瘍部位のＣＴスキャン結果を基準とした。悪性リンパ腫に関する国際的工作会（ＩＷＣ）の基準（２００７年）に従って、有効性評価を行った。

有効性分析：
本研究では、ＤＬＢＣＬ患者を分析し、被験者に平均的に３．０±２．０周期の薬物を受けて治療し、ミトキサントロンリポソームの使用用量が１６ｍｇ／ｍ^２又は２０ｍｇ／ｍ^２であり、２８日間一回投与し、１９人の有効性評価可能なＤＬＢＣＬ患者のうち、１０人がＣＲ又はＰＲに達し、ＯＲＲが５２．６％であった。

併用化学療法レジメンのＯＲＲは、約６０％〜７０％であり（ＩＣＥレジメン：イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシドの３種類薬物併用のＯＲＲが６６％であり；リツキシマブ、エトポシド、メチルプレドニゾン、シタラビン及びシスプラチンの５種類薬物併用のＯＲＲが７３％であり）（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ−ｎｏｖｅｌａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒＭａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ，ＭａｒｋＰＣｈａｏｅｔａｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．２５１〜２６９）、本実施例におけるミトキサントロンリポソームの単独使用と有効性が相当し、統計学的に有意な差異が見られなかった。

ミトキサントロンリポソームの臨床的単独使用によるＤＬＢＣＬの治療の有効性は、詳しく以下の表５に示した。

注：上記のそれぞれの略語の意味は、以下の通りである。
ＣＲ：完全寛解、全ての疾患証拠がなくなると定義される。
ＰＲ：局所寛解、測定可能な病巣が縮小し、且新しく発生した病巣がないと定義される。
ＰＤ：疾患進展、新しく発生した病巣が現れ、又は元の病巣が最低点から５０％以上増加したと定義される。
ＳＤ：疾患安定、前記のいずれかの状況にも属さないと定義される。
全奏効率（ＯＲＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ）／合計の評価可能な症例人数×１００％

実施例５ミトキサントロンリポソームの単独使用によるＤＬＢＣＬの治療の有害反応分析：
安全性分析：
上記ＤＬＢＣＬ被験者に発生した有害反応を分析し、有害反応の発生率が最も高いのは、血液学的毒性であった。

血液学的毒性において、３１．４％の被験者にレベル３以上白血球カウント数減少が発生し、２８．６％の被験者にレベル３以上の好中球減少が発生し、５．７％の被験者にレベル３以上の血小板減少が発生した。これは、背景技術に分析した文献（ＰｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（ＣＰＴ−１１），ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｒｅｇｉｍｅｎｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌＴ−ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒＳｃｉ，ＮｏｚｏｍｉＮｉｉｔｓｕｅｔａｌ．，２００７，Ｖｏｌ．９８，ｐｐ．１０９〜１１２）に記載した血液学的毒性（当該研究において、１８人（６０％）にレベル３〜４の血液学的毒性が発生した。８人（２７％）に白血球上昇の薬物（Ｇ−ＣＳＦ）を使用したものの、レベル４の好中球減少が発生した。５人（１６．７％）にレベル３〜４の血小板減少が発生した。）よりもはるかに低かった。

非血液学的毒性において、５．７％の被験者にレベル３以上の低アルブミン血症が発生し、５．７％の被験者にレベル３以上の肺感染が発生し、２．９％の被験者にレベル３以上の腸閉塞が発生し、２．９％の被験者にレベル３の食欲減退が発生した。

実施例６ミトキサントロンリポソームの単独使用によるＰＴＣＬの治療
選択基準、投与方法、安全性及び有効性評価は、実施例１と同じであった。

当社によって開発されたミトキサントロンリポソームは、ＰＴＣＬの治療に第二線治療として位置付けられ、本品は、臨床的研究におけるＯＲＲが５２．９％であり、従来第二線として推奨されている、プララトレキサート、ロミデプシン、ベリノスタット及びチダミド等を含むＨＤＡＣ阻害剤と比較して（ＨＤＡＣ阻害剤が経口製剤であり、１日当たり１回投与、ＯＲＲがいずれも３０％未満であった。）、ＨＤＡＣ阻害剤より遥かに優れた。短期間内に寛解を達成した患者は、適時に骨髓移植を受けることができる。

ミトキサントロンリポソームは注射剤であり、使用用量が１４、１６、２０ｍｇ／ｍ^２又は２４ｍｇ／ｍ^２であり、２８日間１回投与した。本研究の被験者は、平均的に３．６±１．８周期の治療を受けた。

ミトキサントロンリポソームの臨床的単独使用によるＰＴＣＬの治療の有効性は、詳しく以下の表６に示した。

注：その中、ＣＲ、ＰＲ、ＰＤ、ＳＤ、ＯＲＲ、有効性評価の方法及び有効性評価標準等の意味は、表５の「注」部分に記載されるものと同じであった。

実施例７ミトキサントロンリポソームの単独使用によるＰＴＣＬの治療の有害反応分析：
１５人のＰＴＣＬ患者に発生した有害反応を分析し、有害反応発生率が最も高いのは血液学的毒性であった。

血液学的毒性において、９人（６０．０％）の被験者にレベル３の白血球カウント数減少が発生し、３人（２０％）の被験者にレベル４の白血球カウント数減少が発生し；７人（４６．７％）の被験者にレベル３の好中球減少が発生し、１人（６．７％）の被験者にレベル４の好中球減少が発生し；１人の被験者にレベル３の血小板減少が発生し；１人の被験者にレベル３のヘモグロビン減少が発生し；１人の被験者にレベル３の赤血球カウント数減少が発生した。

非血液学的毒性において、レベル３以上の毒性が発生しなかった。

比較により、レベル３〜４の血液学的毒性の発生率が類似したものの、レベル４の好中球減少及びレベル３〜４の血小板減少の発生率は、いずれも上記の文献に報道されたＣＭＤレジメンよりも低かった。

Claims

必要とする対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与することを含む、リンパ腫を治療する方法であって、前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤が、ミトキサントロンリポソームを含み、
前記ミトキサントロンリポソームの粒子径が約３０〜８０ｎｍであり、かつ活性な成分であるミトキサントロンを含有し、ミトキサントロンとリポソーム内の多価カウンターイオンとが難溶性の沈殿を形成し、リポソームのリン脂質二重層が、相転移温度（Ｔｍ）が体温を超えるリン脂質を含有することにより、リポソームの相転移温度が体温を超え、
前記リンパ腫が、好ましくは非ホジキンリンパ腫であり、さらに好ましくは侵襲性非ホジキンリンパ腫であり、より好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、さらに好ましくは再発難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢Ｔ細胞リンパ腫であり、例えば前記末梢Ｔ細胞リンパ腫が、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陰性未分化大細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、原発性肝脾臓γδＴ細胞リンパ腫及び皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫から選択される、方法。
前記Ｔｍが体温を超えるリン脂質が、ホスファチジルコリン、水素化大豆レシチン、水素化卵黄レシチン、ジパルミチン酸レシチン、ジステアリン酸レシチン及びそれらの任意の組み合わせから選択され、及び／又は前記リポソーム粒子径が約３５〜７５ｎｍであり、好ましくは４０〜７０ｎｍであり、さらに好ましくは４０〜６０ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍである、請求項１に記載の方法。
前記リン脂質二重層が、水素化大豆レシチン、コレステロール及びポリエチレングリコール２０００修飾のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを含有し、それらの質量比が３：１：１であり、及び／又は前記リポソーム粒子径が約６０ｎｍであり、及び／又は前記多価カウンターイオンが硫酸イオンである、請求項１又は２に記載の方法。
前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を、その他の抗腫瘍医薬と併用せずに、単一の抗腫瘍治療剤として投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、少なくとも第一線治療を受けたことがあり、例えば前記対象がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線及び／又は第二線治療を受けたことがあり、又は例えば前記対象が末梢Ｔ細胞リンパ腫を患い、かつ少なくとも第一線治療を受けたことがある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を１、２、３、４、５、６、７又は８週間当たり一回投与し、好ましくは３〜６週間当たり一回投与し、さらに好ましくは４週間当たり一回投与する、及び／又は
前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を１、２、３、４、５又は６回投与し、例えば２、３、４又は５回投与し、及び／又は６〜３０ｍｇ／ｍ^２、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８又は３０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１４〜２４ｍｇ／ｍ^２の用量で前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与する、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
静脈内点滴方式で前記対象に前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤を投与し、かつ点滴投与時間が３０、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０又は１２０ｍｉｎ以上であり、好ましくは４０〜８０ｍｉｎであり、より好ましくは６０ｍｉｎである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記対象に投与される前記ミトキサントロンリポソーム薬物製剤の合計用量が、２００ｍｇ／ｍ^２以下であり、例えば１２０、１４０、１６０、１８０又は２００ｍｇ／ｍ^２以下であり、好ましくは１６０ｍｇ／ｍ^２以下であり、さらに好ましくは１４０ｍｇ／ｍ^２以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
投与経路が、経口投与、注射投与及び局所投与から選択され、好ましくは注射投与であり、さらに、注射投与が静脈内注射、皮下注射及び筋肉内注射から選択され、好ましくは静脈内注射であり、さらに、静脈内注射が静脈内点滴及び静脈内ボーラス注射から選択され、好ましくは静脈内点滴である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
投与経路が静脈内点滴であり、前記方法が、前記ミトキサントロンリポソームを塩化ナトリウム注射液又はグルコース注射液に溶解し、好ましくはグルコース注射液に溶解し、その後前記対象に投与することを含み、前記塩化ナトリウム注射液の濃度が０．５％〜１％であり、好ましくは０．９％であり、前記グルコース注射液の濃度が１％〜１０％であり、好ましくは５％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記ミトキサントロンリポソームを直接注入可能な溶液に調製した後に、前記対象に投与することを含み、調製した直接注入可能なリポソーム溶液の濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．０８ｍｇ／ｍｌ〜０．４ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜０．３ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ、０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．２５ｍｇ／ｍｌ又は０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を３回又はそれ以上投与するにより治療を行うことを含み、前記方法がＨＤＡＣ阻害剤の単独使用よりも高い全奏効率（ＯＲＲ）を達成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記対象にミトキサントロンリポソーム薬物製剤を３回又はそれ以上投与するにより治療を行うことを含み、当該方法の全奏効率（ＯＲＲ）が、少なくとも３０％であり、好ましくは少なくとも４０％であり、さらに、前記全奏効率が３０％〜６０％である、請求項１２に記載の方法。