JP2021527683A - ヒトインターロイキン18受容体アルファおよびベータに対するヒト抗体 - Google Patents
ヒトインターロイキン18受容体アルファおよびベータに対するヒト抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021527683A JP2021527683A JP2020570847A JP2020570847A JP2021527683A JP 2021527683 A JP2021527683 A JP 2021527683A JP 2020570847 A JP2020570847 A JP 2020570847A JP 2020570847 A JP2020570847 A JP 2020570847A JP 2021527683 A JP2021527683 A JP 2021527683A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- nos
- acid sequences
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title claims description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title claims description 42
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 title 1
- 102000043959 human IL18 Human genes 0.000 title 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 132
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 121
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 66
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 48
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 41
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 36
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 34
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 34
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 31
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 claims description 21
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 18
- -1 but not limited to Proteins 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 101001019615 Homo sapiens Interleukin-18 receptor accessory protein Proteins 0.000 claims description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 claims description 6
- 102000044020 human IL18RAP Human genes 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 101000961065 Homo sapiens Interleukin-18 receptor 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 3
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 101001037334 Mus musculus Interleukin-18 receptor accessory protein Proteins 0.000 claims description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007973 Interleukin-36 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 71
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 67
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 67
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 49
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 49
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 5
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039996 IL-1 family Human genes 0.000 description 2
- 108091069196 IL-1 family Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002556 adrenal cortex cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 108010070145 interleukin-18 binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000044166 interleukin-18 binding protein Human genes 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 1
- 208000004293 Chikungunya Fever Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241001669573 Galeorhinus galeus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000207155 Heliobacterium Species 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102100039340 Interleukin-18 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710184759 Interleukin-18 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 102000036215 folic acid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011001 folic acid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000008529 pathological progression Effects 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
前記結合は少なくとも以下を含む、抗体またはそのフラグメントを提供する:
配列番号1のL167、D213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1のV244、G245およびD246からなる群から選択されるアミノ酸残基、ならびに
配列番号1のG278、F279、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。
配列番号1のD213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1のV244、G245およびD246からなる群から選択されるアミノ酸残基、ならびに
配列番号1のG278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。
配列番号1のD213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1の前記アミノ酸残基V244、ならびに
配列番号1のG278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。いくつかの実施形態では、前記結合は、少なくとも配列番号1の前記アミノ酸残基D213、T242、V244、G278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317を含む。いくつかの実施形態では、前記結合は、少なくとも配列番号1の前記アミノ酸残基L167、D213、T242、V244、G278、F279、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317を含む。
前記抗体またはそのフラグメントは、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含有する軽鎖可変領域と、重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含有する重鎖可変領域を含み、
前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Bの組み合わせ1〜27、または前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3のそれぞれが1つ、2つ、または3つのアミノ酸付加、アミノ酸欠失、保存的アミノ酸置換またはそれらの組み合わせを含む前記組み合わせ1〜27のそれぞれから選択される、抗体またはそのフラグメントを提供する。
前記抗体またはそのフラグメントは、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含有する軽鎖可変領域と、重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含有する重鎖可変領域を含み、
前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Cの組み合わせ1〜12、または前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3のそれぞれが1つ、2つ、または3つのアミノ酸付加、アミノ酸欠失、保存的アミノ酸置換またはそれらの組み合わせを含む前記組み合わせ1〜12のそれぞれから選択される、抗体またはそのフラグメントを提供する。
配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、および321からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む。
配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む。
前記サンプルを本開示の抗体またはそのフラグメントに、前記抗体またはそのフラグメントが前記IL−18受容体に結合する条件下で接触させることと、前記サンプルにおけるIL−18受容体の発現を示す前記結合を検出すること、
を含む、方法がさらに提供される。
「1つの(aまたはan)」エンティティという用語は、そのエンティティの1つまたは複数を指すことに留意されたい;例えば、「1つの抗体(an antibody)」は、1つまたは複数の抗体を表すと理解される。したがって、「1つの(aまたはan)」、「1つ以上の」(または「1つまたは複数の」)、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書で交換可能に使用され得る。
いくつかのサイトカイン指向療法は、感染症の増加と関連している。これは、抗IL−18指向性抗体ではそれほど問題にならないかもしれない。それにもかかわらず、30pMの親和性を有する抗IL−18モノクローナル抗体の安全性および有効性を調査する最近の臨床研究は、空腹時血漿グルコース制御、インスリンレベルおよびC反応性ペプチド(インスリンレベルの代用)を回復する能力を評価するために使用され、感知できるほどの有効性を示すことができなかった。したがって、その受容体を標的とする治療用抗体が開発されていないことは驚くべきことではない。
IL−18は、炎症性のIFN−γ誘導性サイトカインである。サイトカインのIL−1ファミリーのメンバーとして、IL−18は初期の炎症反応に関与すると考えられており、造血細胞および非造血細胞の両方(例えば、マクロファージ、樹状細胞、クッパー細胞、ケラチノサイト、骨芽細胞、星状細胞、副腎皮質細胞、腸上皮細胞、ミクログリア細胞、および滑膜線維芽細胞)によって、構成的にならびにリポ多糖およびTNF−αなどの他のサイトカインに応答して合成される。抗IL−18Rアルファもしくはベータ抗体またはフラグメントを、サイトカイン、免疫チェックポイントまたは癌抗原に対して特異性(第2の特異性)を有する別の分子またはフラグメントと組み合わせる二機能性分子は、処置において相乗効果を有すると考えられる。
本開示は、本開示の抗体、そのバリアントまたは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチドまたは核酸分子(例えば、配列番号41および43)も提供する。本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別個のポリヌクレオチド分子上に、抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖および軽鎖可変領域全体をコードし得る。さらに、本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別個のポリヌクレオチド分子上に、抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖および軽鎖可変領域の一部をコードし得る。
提供されているように、IL−18はアップレギュレートされているか、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび心血管疾患などのさまざまな自己免疫疾患および炎症性疾患の発症の危険因子であることが示されている。
上述のように、高いIL−18レベルが、腫瘍部位または全身のいずれかで、多くの癌において観察されている。そのような癌には、乳癌、食道癌、胃腸癌、肺癌、肝臓癌、および卵巣癌が含まれる。本明細書に記載されている抗体の投与は、癌を処置または阻害するのに有用であり得ると考えられており、癌の前臨床モデルでの研究は、IL−18の抗腫瘍活性がT細胞およびNK細胞などのエフェクター細胞を増強するその能力から生じることを示唆している。
さらなる実施形態では、本開示の組成物は、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質または抗真菌剤と組み合わせて投与される。当技術分野で知られているこれらの薬剤のいずれかが、本開示の組成物において投与され得る。このような組み合わせは、さまざまな癌を処置するのに有用であり得る。
IL−18またはその受容体の過剰発現は、特定の腫瘍サンプルで観察され、そのような患者は、本開示の抗IL−18受容体抗体による処置に応答する可能性が高い。したがって、本開示の抗体は、診断および予後予測の目的のためにも使用することができる。
本開示は医薬組成物も提供する。そのような組成物は、有効量の抗体、および許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、第2の抗癌剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)をさらに含む。
ヒトIL−18RαまたはRβ受容体(R&D)の精製されたFcタグ付きバージョンに対してin vitroでパニング(panning)することにより、この例では、各受容体に対する高親和性抗体バインダーを単離した。具体的には、各々に対する受容体結合Fab−ファージクローンを配列決定し、IgGに変換し、見かけの親和性、細胞結合、および機能的なIL−18シグナル伝達を阻害する能力について評価した。
IL−18依存性NF−κB細胞ルシフェラーゼレポーターアッセイにおける発現および精製されたFabタンパク質の評価は、2つの抗IL−18RαFab(Fab9および12)による>60%のIL−18誘導性ルシフェラーゼシグナルの阻害(図1A)と、7つの抗IL−18RβFabによる>80%のIL−18誘導性ルシフェラーゼシグナルの阻害(図1B)を示した。配列の同一性と類似のエピトープの可能性が高いことを考慮して、5つのFab(1つの抗IL−18Rαと4つの抗IL−18Rβ)のFab CDR領域をIgG発現コンストラクトにサブクローニングし、293F細胞でトランスフェクトおよび発現させた後、セファロースAカラムで培地から均一に精製した。次に、各IgGの受容体へのin vitro結合をさまざまな濃度にわたって評価したところ、すべての場合で、IL−18Rβへの2桁の低いナノモル結合のEC50値と、試験したすべての濃度でどちらのネガティブコントロールタンパク質(FRcR、BSA)にも実質的に結合しないことが明らかになった(図2、パネルA)。マルチポイント競合ELISAによる結合親和性のさらなる推定は、100nMおよびサブ100nMの範囲の親和性を明らかにした(図2、パネルB)。同じFabのSPR分析により、これらの推定値が確認され、速度論定数と平衡結合親和性の決定が可能になった(表5)。
その標的細胞受容体へのIgGの結合を評価するために、HEK293細胞に、全長IL−18RαまたはIL−18Rβのいずれかをコードするコンストラクトを一過性にトランスフェクトし、IgG標識の前に24時間培養した。トランスフェクトされていない細胞と受容体−GFP融合体で一過性にトランスフェクトされた細胞の両方を飽和濃度のIL−18R結合IgG(またはアイソタイプコントロール)とともにインキュベートした後、洗浄およびCy3標識二次抗体による蛍光染色を行った。二次抗体を除去して固定した後、細胞を蛍光顕微鏡で画像化した(図3、パネルAおよびB)。抗IL−18R抗体の各IgGで染色して得られた画像では、コントロールのIgG染色細胞では見られなかったGFP発現(受容体発現の確認として取得)と抗体染色の同時発生が明らかになった。フローサイトメトリーによるGFP発現細胞の同様の分析により、各IgGおよび市販のポジティブブコントロールで陽性に染色されたIL−18R発現(GFP発現に基づく)細胞の異なる集団が明らかになった。
IgGによる抗IL18Rβ結合の機能的結果を評価するために、各タンパク質内の特定の残基のリン酸化を定量化するウエスタンブロットにおけるリン酸化特異的抗体を使用して、IKKα/IKKβ、p38MAPKおよびSAPK/JNKを含むIL−18R活性化のいくつかの下流エフェクターについて、IL−18誘導性リン酸化シグナル伝達をKG−1細胞において最初に評価した。また、それぞれの非リン酸化親タンパク質に特異的な抗体も使用して、同じ溶解物から調製したブロットをロードコントロールとして比較のためにプローブした(図4、パネルA)。最初に、刺激の前に、KG−1細胞を飽和濃度のIL−18R結合抗体とともに1時間インキュベートした。次に、細胞を抗体の存在下でIL−18(10ng/mL、R&D Systems)で24時間刺激した後、ウエスタンブロット分析のために細胞溶解物を収集し、抗体の非存在下の細胞、および抗体とともにインキュベートしたがIL−18で刺激しなかった細胞と比較した。刺激後、細胞溶解物を氷上で収集し、SDS−PAGEによって分離してから固体PVDF支持体に移した。移されたタンパク質は、ウサギ抗ヒトp−IKKα/β(Ser176/180)(#2078;Cell Signaling)に対する抗体、p−p38 MAPK(Thr180/Tyr182)(#4631;Cell Signaling)に対する抗体、またはリン酸化p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204)(#4370;Cell Signaling)モノクローナル抗体で個別にプローブされ、抗ウサギ−HRP融合二次抗体(#7074;Cell Signaling)および強化された化学発光試薬(ECL;#34095,Thermo)で展開された。
抗IL−18Rβ結合Fab3131がIL−18Rの非リガンド結合受容体成分をどのように阻害したかについてのさらなる洞察を収集するために、結晶学的研究を行って、Fab3131のscFvフォーマットと受容体IL−18Rβの細胞外ドメイン(ECD)の間の相互作用を構造的に特性評価した。IL−18Rβは、High Five昆虫細胞において、バキュロウイルス発現ベクターpFastBacDualからN末端His×6タグ融合体として発現させた。3131のscFvフォーマットは、VHおよびVLを17アミノ酸のリンカーと融合させることによって、Fab3131から構築された。scFv3131は、大腸菌においてN末端His×6タグ融合タンパク質として発現され、TALON(登録商標)Metal Affinity Resinを使用して均一に精製された。IL−18Rβ受容体のECDは、TALON(登録商標)Metal Affinity Resinを使用して均一に精製され、精製されたscFv3131と1:2のモル比で混合された;次に、混合物を、複合体の精製のためにサイズ排除クロマトグラフィーカラムにロードした(図5)。一連の結晶化セット(crystallization suites)で結晶をスクリーニングする前に、複合体を10mg/mLに濃縮した。最終的に、結晶が0.2Mヨウ化アンモニウムおよび20%(w/v)PEG3350から構成されるバッファーから生成され、単離された結晶はX線回折の前に液体N2中の凍結溶液に保存された。
この例では、サルIL−18Rβへの抗体3131の結合を試験した。
30mg/kg(群1、またはG1)または10mg/kg(群2、またはG2)の用量でIgG3131を静脈内投与した後、2mlの全血を、投与前、0.5時間、1時間、3時間、6時間、24時間、48時間、3日、4日、144時間(6日)、192時間(8日)、240時間(10日)および336時間(14日)で収集した。血清単離後、サンプルIgGの分析をELISAによって行った。結果を表6および図8に示す。
この例は、抗体3131の親和性成熟に由来する抗体Fab配列を示している。親和性成熟ライブラリーは、各ラウンドで抗原の濃度を減少させながら、親和性に基づく液相ファージディスプレイセレクションのラウンドに供された。親和性が改善された抗体を表8に示す。
この例では、親3131抗体と比較して、例7の親和性成熟抗体バリンアント(AM2)のエピトープを評価した。
Claims (33)
- 配列番号1のアミノ酸配列を有するヒトインターロイキン−18受容体ベータ(IL−18Rβ)タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、
前記結合は少なくとも以下を含む、抗体またはそのフラグメント:
配列番号1のL167、D213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1のV244、G245およびD246からなる群から選択されるアミノ酸残基、ならびに
配列番号1のG278、F279、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。 - 前記結合は少なくとも以下を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント:
配列番号1のD213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1のV244、G245およびD246からなる群から選択されるアミノ酸残基、ならびに
配列番号1のG278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。 - 前記結合は少なくとも以下を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント:
配列番号1のD213およびT242からなる群から選択されるアミノ酸残基、
配列番号1の前記アミノ酸残基V244、ならびに
配列番号1のG278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317からなる群から選択されるアミノ酸残基。 - 前記結合は、少なくとも配列番号1の前記アミノ酸残基D213、T242、V244、G278、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記結合は、少なくとも配列番号1の前記アミノ酸残基L167、D213、T242、V244、G278、F279、R281、V282、F283、N284、P285、S310、E315およびI317を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
- さらにマウスIL−18Rβタンパク質に結合することができる、前請求項のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- ヒトインターロイキン−18受容体ベータ(IL−18Rβ)タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、
前記抗体またはそのフラグメントは、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含有する軽鎖可変領域と、重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含有する重鎖可変領域を含み、
前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Bの組み合わせ1〜27、または前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3のそれぞれが1つ、2つ、または3つのアミノ酸付加、アミノ酸欠失、保存的アミノ酸置換またはそれらの組み合わせを含む前記組み合わせ1〜27のそれぞれから選択される、抗体またはそのフラグメント。 - 前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Bの組み合わせ1から選択されるか、または1つのアミノ酸置換を有する、請求項7に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記置換は表B1から選択される、請求項8に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Bの組み合わせ1〜27または表9のいずれかの行から選択される、請求項7に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記CDRL1およびCDRL2は、それぞれ、QSVSSA(配列番号45)およびSAS(配列番号46)の配列を有する、請求項7〜10のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、以下からなる群から選択される、請求項7に記載の抗体またはそのフラグメント:
それぞれ、配列番号45、46、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、68、90、111および134の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、69、91、112および135の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、332、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、340および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、341および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、342および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、344および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、74、345および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、346および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、334、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、347および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、347および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、348および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、322、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、349および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、323、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、324、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、325、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、326、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、322、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、325、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、327、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、351および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、336、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、74、352および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、336、74、352および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、329、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、330、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、331、47、74、95および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、338、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、47、339、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、338、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、47、339、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、338、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、333、339、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、338、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、333、339、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、338、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、46、335、339、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、74、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、337、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、338、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、339、350および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、74、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、337、343および117の前記アミノ酸配列、
それぞれ、配列番号45、328、335、338、343および117の前記アミノ酸配列、ならびに
それぞれ、配列番号45、328、335、339、343および117の前記アミノ酸配列。 - ヒトインターロイキン−18受容体アルファ(IL−18Rα)タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、
前記抗体またはそのフラグメントは、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含有する軽鎖可変領域と、重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含有する重鎖可変領域を含み、
前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Cの組み合わせ1〜12、または前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3のそれぞれが1つ、2つ、または3つのアミノ酸付加、アミノ酸欠失、保存的アミノ酸置換またはそれらの組み合わせを含む前記組み合わせ1〜12のそれぞれから選択される、抗体またはそのフラグメント。 - 前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Cの組み合わせ11から選択されるか、または1つのアミノ酸置換を有する、請求項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記置換は表C1から選択される、請求項14に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、表Cの組み合わせ1〜12から選択される、請求項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記CDRL1およびCDRL2は、それぞれ、QSVSSA(配列番号45)およびSAS(配列番号46)の配列を有する、請求項13〜16のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、および321からなる群から選択されるアミノ酸配列を含有する重鎖可変領域、または
配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、および321からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項1または7に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320からなる群から選択されるアミノ酸配列を含有する軽鎖可変領域、または
配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項1、7または18に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 前記配列番号42のアミノ酸配列を含有する重鎖可変領域、または前記配列番号42のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記配列番号44のアミノ酸配列を含有する軽鎖可変領域、または前記配列番号44のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項13または20に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 第2の標的タンパク質に対する他の抗体と組み合わせることができる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記第2の標的タンパク質は、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL13、IL−17およびIL36を含むがこれらに限定されない他の炎症性サイトカインであり得る、請求項22に記載の抗体またはそのフラグメント。他の例には、CD3、CD16、CD19、CD20、CD28、CD64、PD−1、CTLA−4、LAG−3(CD223とも呼ばれる)、CD28、CD122、4−1BB(CD137とも呼ばれる)、TIM3、OX−40またはOX40L、CD40またはCD40L、LIGHT、ICOS/ICOSL、GITR/GITRL、TIGIT、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVMまたはBTLA(CD272とも呼ばれる)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)およびCD47が含まれるが、これらに限定されない。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、単離された細胞。
- それを必要とする患者における自己免疫疾患または炎症性疾患を処置する方法であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患または炎症性疾患は、パーキンソン病、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、血管炎、ブドウ膜炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症および強直性脊椎炎からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- それを必要とする患者における癌を処置する方法であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記癌は、膀胱癌、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、膵臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、尿道癌、頭頸部癌、胃腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、黒色腫、前立腺癌および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- サンプルにおけるIL−18受容体の発現を検出する方法であって、
前記サンプルを請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントに、前記抗体またはそのフラグメントが前記IL−18受容体に結合する条件下で接触させることと、前記サンプルにおけるIL−18受容体の発現を示す前記結合を検出すること、
を含む、方法。 - 前記サンプルはヒト患者から単離される、請求項30に記載の方法。
- 前記検出は、前記IL−18受容体の異常な発現に関連する疾患を示す、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患は、感染症、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、または癌からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2018091780 | 2018-06-19 | ||
CNPCT/CN2018/091780 | 2018-06-19 | ||
PCT/CN2019/091936 WO2019242655A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-06-19 | Human antibodies to human interleukin 18 receptor alpha and beta |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021527683A true JP2021527683A (ja) | 2021-10-14 |
JP7399118B2 JP7399118B2 (ja) | 2023-12-15 |
Family
ID=68983428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570847A Active JP7399118B2 (ja) | 2018-06-19 | 2019-06-19 | ヒトインターロイキン18受容体アルファおよびベータに対するヒト抗体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240262919A1 (ja) |
EP (1) | EP3810656A4 (ja) |
JP (1) | JP7399118B2 (ja) |
CN (1) | CN112638945A (ja) |
AU (1) | AU2019290099A1 (ja) |
CA (1) | CA3104362A1 (ja) |
WO (1) | WO2019242655A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20240262919A1 (en) * | 2018-06-19 | 2024-08-08 | Shanghaitech University | Human antibodies to human interleukin 18 receptor alpha and beta |
WO2023133842A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 和径医药科技(上海)有限公司 | 一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用 |
CN117177999B (zh) * | 2022-01-14 | 2024-07-05 | 和径医药科技(上海)有限公司 | 一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用 |
WO2024086852A1 (en) * | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Diagonal Therapeutics Inc. | Heteromeric agonistic antibodies to il-18 receptor |
WO2024174994A1 (zh) * | 2023-02-20 | 2024-08-29 | 瑞石生物医药有限公司 | 抗IL-18Rβ抗体、其抗原结合片段及其医药应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010534478A (ja) * | 2007-07-24 | 2010-11-11 | アムジェン インコーポレイテッド | Il−18受容体抗原結合タンパク質 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7141393B2 (en) * | 1996-12-26 | 2006-11-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interleukin-18-receptor proteins |
US20020068060A1 (en) * | 2000-04-12 | 2002-06-06 | Debets Johannes Eduard Maria Antonius | Cytokine antagonists |
AU2005264453B2 (en) * | 2004-07-16 | 2011-07-14 | Atsuo Sekiyama | IL-18 receptor antagonist and pharmaceutical composition containing the antagonist |
JP2006206524A (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Univ Kurume | 可溶化インターロイキン18レセプター及び医薬組成物並びに疾患の診断方法 |
US7615220B2 (en) * | 2006-04-07 | 2009-11-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-18 receptor |
US20120027674A1 (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Baylor Research Institute | Il-18 receptor as a novel target of regulatory t cells in cancer |
AR082518A1 (es) * | 2010-08-25 | 2012-12-12 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra il-18r1 y usos de los mismos |
WO2015032932A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Ab2 Bio Sa | Il-18 binding protein (il-18bp) in inflammatory diseases |
US20240262919A1 (en) * | 2018-06-19 | 2024-08-08 | Shanghaitech University | Human antibodies to human interleukin 18 receptor alpha and beta |
WO2023133842A1 (zh) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | 和径医药科技(上海)有限公司 | 一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用 |
CN117177999B (zh) * | 2022-01-14 | 2024-07-05 | 和径医药科技(上海)有限公司 | 一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用 |
-
2019
- 2019-06-19 US US17/254,248 patent/US20240262919A1/en active Pending
- 2019-06-19 CA CA3104362A patent/CA3104362A1/en active Pending
- 2019-06-19 JP JP2020570847A patent/JP7399118B2/ja active Active
- 2019-06-19 CN CN201980053703.1A patent/CN112638945A/zh active Pending
- 2019-06-19 EP EP19823445.2A patent/EP3810656A4/en active Pending
- 2019-06-19 WO PCT/CN2019/091936 patent/WO2019242655A1/en unknown
- 2019-06-19 AU AU2019290099A patent/AU2019290099A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010534478A (ja) * | 2007-07-24 | 2010-11-11 | アムジェン インコーポレイテッド | Il−18受容体抗原結合タンパク質 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112638945A (zh) | 2021-04-09 |
WO2019242655A1 (en) | 2019-12-26 |
EP3810656A4 (en) | 2022-04-13 |
CA3104362A1 (en) | 2019-12-26 |
EP3810656A1 (en) | 2021-04-28 |
JP7399118B2 (ja) | 2023-12-15 |
US20240262919A1 (en) | 2024-08-08 |
AU2019290099A1 (en) | 2021-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102511268B1 (ko) | Ig 및 itim 도메인을 갖는 t 세포 면역 수용체 (tigit)에 대한 항체 및 이것의 사용 | |
KR102536145B1 (ko) | 항-pd-1 항체 및 이의 용도 | |
TWI777924B (zh) | 抗bcma抗體,結合bcma及cd3之雙特異性抗原結合分子及其用途 | |
TWI693233B (zh) | Cd123結合劑及其用途 | |
JP6571527B2 (ja) | 二重特異性抗体 | |
JP7399118B2 (ja) | ヒトインターロイキン18受容体アルファおよびベータに対するヒト抗体 | |
CN112703013B (zh) | Cd3抗原结合片段及其应用 | |
AU2018323955A1 (en) | Anti-LAG-3 antibodies and uses thereof | |
JP7317148B2 (ja) | 抗cd47抗体およびその使用 | |
CN114040925A (zh) | 抗SIRPα单克隆抗体及其用途 | |
JP2021530511A (ja) | 抗pd−1抗体、投薬量、およびその使用 | |
WO2023030258A1 (en) | Anti-4-1bb nanobodies | |
CN115368458A (zh) | 抗cd73抗体及其应用 | |
CN114437227A (zh) | 双特异抗体及其应用 | |
WO2020253785A1 (en) | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210311 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230531 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231018 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231019 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231107 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231205 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7399118 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |