JP2021527517A - 気分障害を治療するためのシステムおよび方法 - Google Patents

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Abstract

患者の気分障害を治療するためのシステムは、皮質信号を感知するため、および1つまたは複数の脳領域を刺激するための1つまたは複数の電極を含む移植可能なデバイスを含む。電極と通信しているプロセッサ／コントローラは、電極からの皮質信号を受信して処理し、脳領域の刺激を制御する。システムは、患者によって操作可能であり、患者の気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを取得し、ＥＭＡデータをプロセッサ／コントローラおよび／または少なくとも１つのリモートプロセッサに通信するためのソフトウェアを有する携帯型通信装置を含む。センサはまた、患者データを記録するために使用されてもよい。このデータは、気分障害を治療するために脳領域への刺激を調節および／または制御するために、プロセッサ／コントローラ、および／または移植可能な通信デバイスのプロセッサ、および／またはリモートプロセッサによって処理される。移植可能なデバイスは、電源を含んでもよい。移植可能なデバイスは、頭蓋内および／または頭蓋冠内に移植されてもよい。

Description

［関連出願］
本願は、２０１８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６８７，２６４号からの優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
［本発明の分野と背景］
本発明は、そのいくつかの実施形態において、気分障害を治療するためのシステムおよび方法の分野に関し、より具体的には、うつ病を治療するための脳コンピュータインターフェース（ＢＣＩ）システムおよび方法に関する。
現在の抗うつ薬による治療では、うつ病に関連した症状を効果的に制御するにはかなりの限界がある。難治性大うつ病性障害として知られる再発性または重度の治療抵抗性のうつ病と診断されている米国人は４００万人に上る。主観的診断、障害の多様な症状、および理論的根拠が限られた抗うつ薬治療が、それぞれ難治性集団における治療効果の限界および治療抵抗性のレベルの違いの一因となっている。このような治療抵抗性の患者に対する刺激療法は、有効性の一貫性のない報告とさまざまな副作用に悩まされている。これらの問題の多くは、うつ病性障害の発症機序が不明であることに起因しており、うつ病性障害の特定の根本原因を標的とした治療法の開発が妨げられている。その他の問題は、開ループ構成における様々な辺縁系および傍辺縁系の非特異的刺激に起因する可能性が高い。閉ループ神経刺激デバイスの設計が提案されているが、効果的で検証されたバイオマーカがないため、これらのシステムが適切でタイムリーな刺激レジームを提供する能力を妨げている。
うつ病は、北米における死亡率と標準以下の日常生活機能の上位の原因の一つである（Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９８９）。「うつ病」という用語は、現在、共通の症状を共有している異種病理学の広範なセット、すなわち気分や感情の異常な制御や表現として現れる病理学を説明するために使用されている（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。うつ病患者は多様な臨床症状を有する。これには、意気消沈した気分、日常的な作業の楽しみの減少、歪んだ睡眠スケジュール、行動／食欲／体重の変化、運動機能の変化、エネルギーレベルの低下、集中力の低下、無価値または罪悪感の思考、および長期間にわたる死または自殺の思考が含まれる（Ｆｉｒｓｔ ａｎｄ Ｒｏｓｓ，２０００； Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。現在の治療法は、多くのうつ病患者、特に難治性大うつ病性障害（難治性ＭＤＤ）を有する患者において、必ずしも効果的に症状を制御できるとは限らない（Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ，２００７）。難治性ＭＤＤは、複数種類の抗うつ治療を用いても寛解しない、重度の、しばしば自殺行為を伴うようなうつ病エピソードの再発、長期にわたるサイクルを特徴とする。うつ病エピソードは、１年も持続し（Ｊｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、罹患した患者の健康、活動、仕事、およびウェルビーイングが著しく損なわれる（Ｍａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＦＤＡの承認を受けた最適な抗うつ薬治療法を用いても、ＭＤＤ患者のかなりの割合でエピソードが再発する（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）。より効果的で信頼性が高く、パーソナライズされ、耐久性のある治療法が必要であることは明らかである。
現在、すべてのうつ病患者の５０〜６０％は、適切に処方された最初の治療を受けても、部分的または完全に反応しないままである（Ｆａｖａ，２００３）。これらの患者のうち２０％までは、複数の抗うつ薬および／または電気けいれん療法（ＥＣＴ）を用いた、より極端な治療を必要とするが、成功率にはばらつきがある（Ｆａｖａ，２００３； Ｍａｙｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。１２種類の抗うつ薬と１２，５６４人の参加者を対象とした７４件の発表済みおよび未発表の抗うつ薬有効性試験のメタアナリシスでは、ＦＤＡにデータを提出した試験のうち、肯定的な結果が得られたのは５１％のみであることが示された（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の有効性試験から得られた４７の発表済みおよび未発表のＦＤＡ臨床試験のデータセットを対象とした別のメタ分析では、過去２５年以内に最も多く処方されている７種類のＳＳＲＩ抗うつ薬のうち６種類は、「非常に重度のうつ病カテゴリの上端」においてのみプラセボと比較して臨床的に有意な効果を示していることが示されている（Ｋｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。後者の研究は、うつ病性障害に対する第一級の薬として処方されることが多いＳＳＲＩが、大多数の患者において症状緩和の利点よりも患者の健康に対するリスクの方が大きいことを示唆している（Ｋｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００８年；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
より最近では、異常な神経活動を電気的に変調させるように設計された刺激ベースの技術が、難治性ＭＤＤ患者の治療アプローチの可能性として浮上してきている。しかし、これらの技術の有効性は、うつ病性障害の病態生理の理解が不完全であること、およびうつ病状態の再現性と定量化が可能な生物学的マーカ（すなわちバイオマーカ）が不足していることによって妨げられているという課題が残っている（抗うつ薬の治療効果は、患者が報告した症状緩和を用いて主観的に評価されており、抗うつ薬の反応を定量化し、治療を最適化するために、客観的に定量化されたうつ病に関連したバイオマーカレベルを使用するという見通しを事実上無視している）。これまでに、うつ病に関連する構造的、機能的、遺伝的な異常が多数確認されている。てんかん研究分野での発見は、発作が差し迫っていることを示す生物学的指標を用いて、発作を止めるために電気的または化学的刺激を加えなければならない時間を決定する閉ループ神経プロテーゼへの関心に火をつけた（Ｄｕｍｉｔｒｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。応答性神経刺激として知られるこのプロセスは、閉ループデバイスに特有のものである。これは、連続的または周期的な開ループ刺激の設計に取って代わることを意図しており、定量化可能な症状に関連したバイオマーカ異常に基づいて、必要な場合にのみ用量依存的な方法で調整された治療が提供されるようになっている（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００８； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｉｎｓｅｌ，２００９）。うつ病についても同様のアプローチが可能であると考えられている。しかし、最近のうつ病研究の進歩にもかかわらず、難治性ＭＤＤの治療のための閉ループプロテーゼは現在までに存在していない。これは主に、脳刺激装置に意味のある情報を与えることができるタイムスケールで動作する、定量化可能なうつ病の生物学的マーカの候補がないことが原因の一つである。移植された記録システムでは発作は合理的に検出できるが、うつ病の活動状態でも同様の信号を識別できるという証拠は限られている。これは、うつ病の基本的なメカニズムに対する科学的洞察が不足していることと、うつ病の病理学的な原因には個人差が大きいことに起因している。
［現在の診断と治療のプロトコル］
うつ病は現在、患者の報告症状、臨床病歴、および完全な身体検査の評価によって診断されている。患者は、９項目のＰａｔｉｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＰＨＱ−９）、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＭ−ＤまたはＨＤＲＳ）、またはＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）（Ｋｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）などのうつ病に特化した標準化された評価を用いて初期評価されることが多い。各調査は、ＤＳＭ−ＩＶ基準に従ってうつ病の診断に用いられる症状の重症度を推定するために使用される。次に、患者の臨床病歴と身体検査を用いて、症状に対する他の明らかで治療可能な説明を除外する（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｐａｎｅｌ，１９９４）。難治性ＭＤＤの診断には時間がかかるが、生命を脅かす可能性のある抗うつ薬の副作用（例えば、暴力的行動、心血管系の問題、および／または死／自殺の考えの再発）があるため、患者の健康にとって最善の利益とはならないことが多い（Ｐｅｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｍａｎｎ，２００５）。ＭＤＤ患者に対する最も一般的な最初の治療法は、心理療法および／または低用量ＳＳＲＩ抗うつ薬療法である。心理療法のセッションでは、正常な感情や行動に関連する前頭前野、海馬、帯状皮質の領域の大脳辺縁皮質経路を変調するために、患者は思考や行動のパターンを変えるように指導される（Ｇｏｌｄａｐｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。特定の抗うつ薬を６〜１２週間投与することが推奨され（Ｑｕｉｔｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８６；Ｍａｎｎ、２００５）、その後、ＨＡＭ−ＤまたはＭＡＤＲＳ質問票を用いて有効性を評価することができる（推奨されている評価期間にもかかわらず、有効性は通常、治療の４〜６週間後に評価される）。患者がゼロまたは問題のない症状である程度の効果を示した場合には、同じ薬の増量または第２の抗うつ薬が処方される。患者が少なくとも２種類の抗うつ薬を適切に処方しても有意な効果が得られない場合（すなわち、正しい用量と十分な評価期間）、その患者は難治性ＭＤＤと診断される（Ｄｕｍｉｔｒｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。その後、治療抵抗性のレベルは、いくつかの非標準的なアルゴリズムのうちの１つを使用して推定され、特にＴｈａｓｅ ａｎｄ Ｒｕｓｈ （１９９７）によって発表された５段階モデルが挙げられる（Ｄｕｍｉｔｒｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。定量化可能なうつ病性障害特異的バイオマーカに基づく客観的な診断検査は、診断精度を向上させ、うつ病性障害のさまざまな症状の分類を改善するために必要である。まとめると、うつ病性障害の治療が失敗する主な原因は、客観的な診断基準がないことに起因しており、同じ共通の症状プロファイルを共有しながらも、異なる状況下でうつ病性障害を発症しているうつ病患者をより正確に区別することを阻害している（Ｌａｃａｓｓｅ ａｎｄ Ｌｅｏ，２００５）。抗うつ薬治療には、標的が明確に定義されておらず、作用機序が証明されておらず、臨床効果の一貫性のある報告がないため、治療抵抗性のレベルが異なることが一貫して報告されているのは当然である（Ｔｈａｓｅ ａｎｄ Ｒｕｓｈ，１９９７；Ｆａｖａ，２００３；Ｍａｎｎ，２００５；Ｂｅｌｍａｋｅｒ ａｎｄ Ａｇａｍ，２００８；Ｋｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。難治性集団において治療効果の向上が望まれる場合には、病状と修正の時期の両方において、より個人用に調整された抗うつ薬治療が必要である。
［うつ病治療のための脳への刺激］
うつ病の治療において、薬物療法に代わる選択肢はほとんどない。重症例では、電気けいれん療法（ＥＣＴ）がうつ病の症状を制御するために数週間にわたって最も一般的に用いられる。治療抵抗性の患者に対するこの伝統的な治療パラダイムは、大脳皮質の広範な領域を非特異的ではあるが非侵襲的に刺激するものである。患者は、軽く麻酔をかけられ、および／または鎮静されなければならず、しばしば重大な副作用（例えば、時間が経っても完全に改善しない逆行性健忘症）を経験する（Ｍａｒａｎｇｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｕｍｉｔｒｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。しかし、その固有の限界にもかかわらず、ＥＣＴは難治性ＭＤＤ患者に対して、ＦＤＡが承認している他のどの治療法選択肢よりも多くの抗うつ薬的な効果をもたらしてきた。治療に伴う固有の合併症に加えて、このアプローチにはかなりの第三次医療資源を必要とするという問題があり、必要としている大規模な臨床集団に十分にスケールアップすることができない。
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）は、Ｂａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８５）によって導入された（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。標的の皮質領域を非侵襲的に活性化することにより、ＴＭＳは、研究者が簡便かつ比較的安全な方法で脳機能を選択的に研究することを可能にする（Ｆｉｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。過去数十年の間に、ＥＣＴよりも空間的に選択性が高く、非侵襲的であること、一般的に忍容性の高い副作用があることなどから、ＴＭＳは様々な神経疾患の治療ツールとして大きな関心を集めている（Ｆｉｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｊａｎｉｃａｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。その結果、ＴＭＳは現在、難治性ＭＤＤの治療法選択肢としてＦＤＡに承認されている。
経頭蓋磁気刺激は、典型的には、関心のある皮質領域の上に配置された円形または８の字型コイルを通して電流を脈動させることによって投与される。結果として生じる配向磁場パルスは、大脳皮質の表層（最大深さ１ｃｍ、Ｄｕｍｉｔｒｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）内に電場を発生させ、十分な電場が発生するとニューロンを脱分極させる（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００２）。デバイスの大きさの制限により、この技術を完全に移植可能な閉ループ神経プロテーゼに使用することはできない。現在のＴＭＳデバイスは大型であり、一般的には外来患者の処置でしかアクセスできない（Ｎｅｕｒｏｎｅｔｉｃｓ社のＮｅｕｒｏＳｔａｒ（登録商標） ＴＭＳ Ｔｈｅｒａｐｙなど、２００９）。ＴＭＳデバイスの大きさは、刺激される皮質領域の大きさに比例するが、コイルの大きさとより小さなデバイスで同じ磁場を発生させるのに必要な電流の大きさとの間のトレードオフによって制限されている（Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｃｕｆｆｉｎ，１９９１）。その結果、ＴＭＳは、性能を犠牲にすることなくデバイスサイズを大幅に縮小するような根本的な設計変更を行わない限り、完全移植可能な神経プロテーゼへの使用には適さない。ここでもまた、ＴＭＳを使用するための高度なインフラストラクチャの必要性が、この技術を集団に合わせてスケールアップすることを制限している。
ＴＭＳには多くのサブタイプがあり、刺激パラメータや応用モードに応じて分類されている。２つの従来のＴＭＳのサブタイプとしては、１Ｈｚより大きい周波数を用いる刺激パラダイムを含む急速速度／反復性経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）と、１Ｈｚより小さい周波数を用いる刺激パラダイムを含む低周波／低速経頭蓋磁気刺激（ｓＴＭＳ）と、がある。ＴＭＳのサブタイプは、刺激パラメータ、コイルの形状や大きさ、刺激部位、刺激の方向によって大きく異なり、異なる皮質活性化特性を示し、相反する治療効果を報告している研究と関連している。しかし、脳血流のある研究では、ｒＴＭＳ後に前頭前野皮質および大脳辺縁系領域への血液供給量が有意に増加し、ｓＴＭＳ後には著しく減少することが示されていることから、ｒＴＭＳはより多くの抗うつ効果をもたらすと考えられている（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。このような効果の変動性は、治療中の神経病理の変動性に対する課題を反映している可能性が高い。また、この種の治療は開ループであり、バイオマーカや患者の症状に合わせて調整されたものではない。
脳深部刺激（ＤＢＳ）は１９５４年に初めてうつ病の治療に用いられた（Ｐｏｏｌｅ，１９５４； Ｈａｒｄｅｓｔｙ ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ，２００７）。しかし、ＤＢＳは１９８７年にＢｅｎａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．（１９８７）が片方の視床核腹側中間核を高周波刺激し、もう片方を除去することで、患者のパーキンソン病性振戦の緩和に成功したことで、研究の関心と勢いを増した。Ｂｅｎａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．の論文では、機能障害のある脳構造の高周波電気刺激が、脳の同じ部分を外科的に切除するのと同じくらい効果的であることが示され、切除手術に代わる、侵襲性が低く、侵襲性の高い治療法としてＤＢＳ療法を推進した（Ｂｅｎａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，１９８７； Ｈａｒｄｅｓｔｙ ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ，２００７）。
難治性の精神疾患の治療におけるＤＢＳの威力は、ここ数十年の間にますます明らかになってきている。例えば、（パーキンソン病のために脳深部刺激装置を移植された）精神疾患が知られていない高齢の女性において、左黒質に高周波ＤＢＳ療法を適用したところ、一時的に自殺的な抑うつ状態に陥り、刺激が止まると逆転した（電気刺激は、パーキンソン症状の緩和に最適な刺激部位より２ミリ下に誤って適用された）（Ｂｅｊｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｈａｒｄｅｓｔｙ ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ、２００７）。しかし、小さな標的エラーが潜在的に危険な非線形副作用を誘発する可能性があるため、どのような治療法の治療効果も、その送達の特異性に大きく依存することにも注意が必要である。事例研究は、ＤＢＳの治療効果が部位依存性に加えて、用量依存性が大きいことを示している（Ｆｏｎｔａｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｈａｒｄｅｓｔｙ ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ，２００７）。現在までにＤＢＳは臨床試験が行われているが、これまでのところ臨床的評価項目を達成することができなかった。これは、（うつ病症状が発生したときに治療ができなかった）治療の開ループの性質と、疾患の病理学的および治療に最適な標的部位に個人差があることが原因の一部であると考えられている。また、より侵襲性の高い治療法であるため、今後の考えられる治療法の候補数が制限される可能性がある。
［脳刺激の標的］
難治性ＭＤＤ集団における治療効果を評価した神経刺激標的は、ほとんどない。一般的に、提案されている刺激標的は、大脳辺縁系の構造に関連しており、うつ病における神経機能障害の仮説、画像研究、他の障害を治療する刺激研究で観察された予期せぬ気分の改善、および所与の刺激技術でアクセス可能な領域から直接得られている。ＴＭＳの研究では、大型の刺激コイルでアクセスしやすく、また抗うつ効果が期待できることから、一般的には左および／または右背外側前頭前野皮質（ＤＬＰＦＣ）を標的としている。低速のＴＭＳ（ｓＴＭＳ）は、右ＤＬＰＦＣに使用した場合にのみ抗うつ効果が得られている（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）が、反復的／急速なＴＭＳは左ＤＬＰＦＣに使用した場合にのみ抗うつ効果が得られている（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ａｖｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）。驚くべきことではないが、ＤＢＳの研究では、深部脳構造を対象としており、例えば、膝下帯状領域（ＳＣＧ）（Ｍａｙｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０００，２００５；Ｌｏｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）、内包前脚腹側／腹側線条体（ＶＣ／ＶＳ）（Ｍａｌｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）、淡蒼球内節（ｇｌｏｂｕｓ ｐａｌｌｉｄｕｓ ｉｎｔｅｒｎｕｓ，ＧＰｉ）（Ｋｏｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）、および下視床脚（ＩＴＰ）（Ｊｉｍｅｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００５）などが挙げられる。
各刺激技術は、振幅、パルス持続時間、および刺激周波数の多様な範囲を持つ定電流または電圧ベースの単相または二相の波形を使用して、異なる刺激パラメータのセットを使用する（ＶＮＳ、ＴＭＳ、およびＤＢＳに使用されてきた刺激パラメータの包括的なレビューについては、Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００９を参照されたい）。それぞれの波形は、大脳辺縁系関連の神経経路および構造におけるより正常な行動に向けて、異常な活動を直接または間接的に変調することを期待して、標的構造を連続的または間欠的に（開ループ構成で）刺激する（例えば、ＶＮＳ技術は、左頸部迷走神経を介して脳活動を間接的に変調するために、５分ごとに３０秒間間欠的に刺激する、Ｍａｒａｎｇｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＤＢＳの刺激パラメータは、移植後約２週間後に患者ごとに無線でプログラムされる。患者から報告された症状緩和および副作用を利用して、刺激パルスの持続時間および振幅を数週間から数ヶ月間（一定のパルス繰り返し周波数の下で）着実に増加させ、副作用を最小限に抑えながら最も大きな治療効果をもたらすパラメータの範囲を決定する（ＶＮＳでは単相の定電流刺激が一般的に使用され、ＤＢＳでは単相の定電圧刺激が一般的に使用される）（Ｈａｒｄｅｓｔｙ ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ，２００７）。ＴＭＳデバイスは、処置を開始する前に、まず患者の運動閾値（すなわち、運動野に印加したときに運動活動電位を誘発する磁気パルス強度）を測定する（Ｍａｒａｎｇｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）。次に、観察された運動閾値の割合が、治療のために磁気パルスが適用されるベースライン強度として使用される（Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
刺激プログラミング処置は、しばしば患者にとって不快なものであり、刺激トランスデューサの配置が不適切であったり、パラメータの選択が不適切であったり、および／または所与の刺激技術からの空間分解能が限られていたりすることから、意図しない神経刺激によって重篤な副作用が誘発されることがよくある。機能不全ニューロンまたはネットワークをより正確に標的にするために刺激伝達の特異性を高めることは、副作用のプロファイルを減少させることにつながるはずである。患者のゆらぎ（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）に対する臨床的な必要性に合わせて刺激をさらにタイミングよく行うことは、全体の有効性を高めることにもなる。
米国特許第８１２１６９４号明細書
Ｒｅｃｈｌｉｎ Ｔ， Ｗｅｉｓ Ｍ， Ｓｐｉｔｚｅｒ Ａ， Ｋａｓｃｈｋａ Ｗ． Ｐ．， "Ａｒｅ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ？" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ３２ （Ｉ ９９４） ２７１−２７５． Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｓ． Ｓｉｌｋ， Ｒｏｎａｌｄ Ｅ． Ｄａｈｌ， Ｎｅａｌ Ｄ． Ｒｙａｎ， Ｅｒｉｋａ Ｅ． Ｆｏｒｂｅｓ， Ｄａｖｉｄ Ａ． Ａｘｅｌｓｏｎ， Ｂｏｒｉｓ Ｂｉｒｍａｈｅｒ， ａｎｄ Ｇｒｅｇ Ｊ． Ｓｉｅｇｌｅ， "Ｐｕｐｉｌｌａｒｙ Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｌｄ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： Ｌｉｎｋｓ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｓ"， ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ， Ｖｏｌ． ７， Ｉｓｓｕｅ： １， （２０１６）． Ｓｔｅｆａｎ Ｓｃｈｅｒｅｒ， Ｇａｌｅ Ｍ． Ｌｕｃａｓ， Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｇｒａｔｃｈ， Ａｌｂｅｒｔ ‘‘Ｓｋｉｐ’’ Ｒｉｚｚｏ， ａｎｄ Ｌｏｕｉｓ−Ｐｈｉｌｉｐｐｅ Ｍｏｒｅｎｃｙ， "Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＰＴＳＤ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｖｏｗｅｌ Ｓｐａｃｅ ｉｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｓ"， ＩＥＥＥ ＴＲＡＮＳＡＣＴＩＯＮＳ ＯＮ ＡＦＦＥＣＴＩＶＥ ＣＯＭＰＵＴＩＮＧ， ＶＯＬ． ７， ＮＯ． １， ｐｐ． ５９−７２ （２０１６）． Ｊｅｎｅｖａ Ａ． Ｃｒｏｎｉｎ， Ｊｉｎｇ Ｗｕ， Ｋｅｌｌｙ Ｌ． Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｄｅｖａｐｒａｔｉｍ Ｓａｒｍａ， Ｒａｊｅｓｈ Ｐ． Ｎ． Ｒａｏ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｇ． Ｏｊｅｍａｎｎ ＆ Ｊａｒｅｄ Ｄ． Ｏｌｓｏｎ． "Ｔａｓｋ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ Ｆｅｅｄｂａｃｋ ｖｉａ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ．"， ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｈａｐｔｉｃｓ， ＤＲＡＦＴ． ＤＯＩ： １０．１１０９／ＴＯＨ．２０１６．２５９１９５２． Ｋａｙ Ｐａｌｏｐｏｌｉ−Ｔｒｏｊａｎｉ， Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｗｏｏｄｓ， Ｃｈｉａ−Ｈａｎ Ｃｈｉａｎｇ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔｒｕｍｐｉｓ ＆ Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｖｉｖｅｎｔｉ． "Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｗ−Ｃｏｓｔ μＥＣｏＧ Ａｒｒａｙｓ．"， Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ２０１６， ＩＥＥＥ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， ２４−２８ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６， ＤＯＩ： １０．１１０９／ＭＥＭＳＹＳ．２０１６．７４２１５８０． Ｓｈｏｔａ Ｙａｍａｇｉｗａ， Ｍａｋｏｔｏ Ｉｓｈｉｄａ ＆ Ｔａｋｅｓｈｉ Ｋａｗａｎｏ． "ＳＥＬＦ−ＣＵＲＬＩＮＧ ＡＮＤ −ＳＴＩＣＫＩＮＧ ＦＬＥＸＩＢＬＥ ＳＵＢＳＴＲＡＴＥ ＦＯＲ ＥＣｏＧ ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ ＡＲＲＡＹ"， Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ２０１３， ＩＥＥＥ ２６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， ２０−２４ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３． ＤＯＩ： １０．１１０９／ＭＥＭＳＹＳ．２０１３．６４７４２８． Ｙｕｓｕｋｅ Ｍｏｒｉｋａｗａ， Ｓｈｏｔａ Ｙａｍａｇｉｗａ， Ｈｉｒｏｈｉｔｏ Ｓａｗａｈａｔａ， Ｍａｋｏｔｏ Ｉｓｈｉｄａ ＆ Ｔａｋｅｓｈｉ Ｋａｗａｎｏ． "ＡＮ ＯＲＩＧＡＭＩ−ＩＮＳＰＩＲＥＤ ＵＬＴＲＡＳＴＲＥＴＣＨＡＢＬＥ ＢＩＯＰＲＯＢＥ ＦＩＬＭ ＤＥＶＩＣＥ"， ＭＥＭＳ ２０１６， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ＣＨＩＮＡ， ２４−２８ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６， ９７８−１−５０９０−１９７３−１／１６／＄３１．００ （ｃ）２０１６ ＩＥＥＥ， ＰＰ． １４９−１５２． Ｎｉｋｉｔａ Ｐａｋ， Ｊｏｓｈｕａ Ｈ． Ｓｉｅｇｌｅ， Ｊｕｓｔｉｎ Ｐ． Ｋｉｎｎｅｙ， Ｄａｎｉｅｌ Ｊ． Ｄｅｎｍａｎ， Ｔｉｍ Ｂｌａｎｃｈｅ ＆ Ｅｄ Ｓ． Ｂｏｙｄｅｎ． Ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ， ｕｌｔｒａｐｒｅｃｉｓｅ， ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｒａｎｉｏｔｏｍｉｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １１３， Ａｐｒｉｌ ２０１５， Ｐｐ． ３９４３−３９５３． Ｔｉａｎ−Ｍｉｎｇ Ｆｕ， Ｇｕｏｓｏｎｇ Ｈｏｎｇ， Ｔａｏ Ｚｈｏｕ， Ｔｈｏｍａｓ Ｇ Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｄ Ｖｉｖｅｒｏｓ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ Ｌｉｅｂｅｒ．， "Ｓｔａｂｌｅ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒａｉｎ ｍａｐｐｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ−ｎｅｕｒｏｎ ｌｅｖｅｌ．"， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １３， Ｎｏ． １０， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１６， Ｐｐ． ８７５−８８２． Ｃｈｏｎｇ Ｘｉｅ， Ｊｉａ Ｌｉｕ， Ｔｉａｎ−Ｍｉｎｇ Ｆｕ， Ｘｉａｏｃｈｕａｎ Ｄａｉ， Ｗｅｉ Ｚｈｏｕ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ． Ｌｉｅｂｅｒ．， "Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ｎａｎｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ａｓ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｐｒｏｂｅｓ．"， Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｖｏｌ． １４， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１５， Ｐｐ． １２８６−１２９２． Ｇｕｏｓｏｎｇ Ｈｏｎｇ， Ｔｉａｎ−Ｍｉｎｇ Ｆｕ， Ｔａｏ Ｚｈｏｕ， Ｔｈｏｍａｓ Ｇ． Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ， Ｊｉｎｌｉｎ Ｈｕａｎｇ， ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ． Ｌｉｅｂｅｒ． "Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ： Ｐｒｅｃｉｓｅ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｎｐｕｔ／Ｏｕｔｐｕｔ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ"， Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． １５， Ａｕｇｕｓｔ ２０１５， Ｐｐ． ６９７９−６９８４． ＤＯＩ： １０．１０２１／ａｃｓ．ｎａｎｏｌｅｔｔ．５ｂ０２９８７． Ｊｉａ Ｌｉｕ， Ｔｉａｎ−Ｍｉｎｇ Ｆｕ， Ｚｅｎｇｇｕａｎｇ Ｃｈｅｎｇ， Ｇｕｏｓｏｎｇ Ｈｏｎｇ， Ｔａｏ Ｚｈｏｕ， Ｌｉｈｕａ Ｊｉｎ， Ｍａｄｈａｖｉ Ｄｕｖｖｕｒｉ， Ｚｈｅ Ｊｉａｎｇ， Ｐｅｔｅｒ Ｋｒｕｓｋａｌ， Ｃｈｏｎｇ Ｘｉｅ， Ｚｈｉｇａｎｇ Ｓｕｏ， Ｙｉｎｇ Ｆａｎｇ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ． Ｌｉｅｂｅｒ． "Ｓｙｒｉｎｇｅ−ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．"， Ｎａｔｕｒｅ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １０， Ｊｕｌｙ ２０１５， Ｐｐ． ６２９−６３６． ＤＯＩ： １０．１０３８／ＮＮＡＮＯ．２０１５．１１５． Ｄａｖｉｄ Ｔ． Ｂｕｎｄｙ， Ｍｒｉｎａｌ Ｐａｈｗａ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｓｚｒａｍａ ＆ Ｅｒｉｃ Ｃ． Ｌｅｕｔｈａｒｄｔ， "Ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｒｅａｃｈｉｎｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ"， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｖｏｌ． １３， Ｎｏ． ２， ２０１６， Ｐｐ． １−１８． ＤＯＩ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／１３／２／０２６０２１． Ｔａｋｕｆｕｍｉ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ， Ｍａｓａｙｕｋｉ Ｈｉｒａｔａ， Ｙｏｕｉｃｈｉ Ｓａｉｔｏｈ， Ｈａｒｕｈｉｋｏ Ｋｉｓｈｉｍａ， Ｋｏｊｉｒｏ Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ， Ｔｅｔｓｕ Ｇｏｔｏ， Ｒｙｏｈｅｉ Ｆｕｋｕｍａ， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｙｏｋｏｉ， Ｙｕｋｉｙａｓｕ Ｋａｍｉｔａｎｉ ＆ Ｔｏｓｈｉｋｉ Ｙｏｓｈｉｍｉｎｅ， "Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａ Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ Ａｒｍ ｉｎ Ｐａｒａｌｙｚｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．"， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ７１， Ｎｏ． ３， Ｍａｒｃｈ ２０１２， Ｐｐ． ３５３−３６１． ＤＯＩ： １０．１００２／ａｎａ．２２６１３． Ｗｅｉ Ｗａｎｇ， Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｌ． Ｃｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ａｌａｎ Ｄ． Ｄｅｇｅｎｈａｒｔ， Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｃ． Ｔｙｌｅｒ−Ｋａｂａｒａ， Ａｎｄｒｅｗ Ｂ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｄａｎｉｅｌ Ｗ． Ｍｏｒａｎ， Ｄｏｕｇｌａｓ Ｊ． Ｗｅｂｅｒ， Ｂｒｉａｎ Ｗｏｄｌｉｎｇｅｒ， Ｒａｍａｎａ Ｋ． Ｖｉｎｊａｍｕｒｉ， Ｒｏｂｉｎ Ｃ． Ａｓｈｍｏｒｅ， Ｊｏｈｎ Ｗ． Ｋｅｌｌｙ ＆ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ． Ｂｏｎｉｎｇｅｒ． "Ａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃｏｇｒａｐｈｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｉｎ ａｎ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｐｌｅｇｉａ"， Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． ２， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１３， Ｐｐ． １−８． ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５５３４４． Ｋａｙ Ｐａｌｏｐｏｌｉ−Ｔｒｏｊａｎｉ， Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｗｏｏｄｓ， Ｃｈｉａ−Ｈａｎ Ｃｈｉａｎｇ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔｒｕｍｐｉｓ ＆ Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｖｉｖｅｎｔｉ．， "Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｏｗ−ｃｏｓｔ μΕＣｏＧ ａｒｒａｙｓ．"， Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ３８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＩＥＥＥ， １６−２０ Ａｕｇｕｓｔ ２０１６． Ｌ． Ｍｕｌｌｅｒ， Ｓ． Ｆｅｌｉｘ， Ｋ． Ｓｈａｈ， Ｋ． Ｌｅｅ， Ｓ． Ｐａｎｎｕ ＆ Ｅ． Ｃｈａｎｇ． "Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ， Ｕｌｔｒａ Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｏｆ Ｓｐｅｅｃｈ Ｓｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｇｙｒｕｓ．"， Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， ＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ｏｒｌａｎｄａ， ＦＬ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， Ａｕｇｕｓｔ １６， ２０１６ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｕｇｕｓｔ ２０， ２０１６． ＬＬＮＬ−ＣＯＮＦ−６８４０８４． Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｖｉｖｅｎｔｉ， ｅｔ ａｌ．， "Ｆｌｅｘｉｂｌｅ， Ｆｏｌｄａｂｌｅ， Ａｃｔｉｖｅｌｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ， Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ａｒｒａｙ ｆｏｒ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｂｒａｉｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ．"， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １４， Ｎｏ． １２， Ｐｐ． １５９９−１６０５． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｎ．２９７３． Ｔｈｏｍａｓ Ｊ． Ｏｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｅｎｔ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｒｒａｙ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｆｉｄｅｌｉｔｙ， ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３４， Ｎｏ． ３， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１６． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｂｔ．３４２８． Ｅｄｗａｒｄ Ｓ． Ｂｏｙｄｅｎ， Ｆｅｎｇ Ｚｈａｎｇ， Ｅｒｎｓｔ Ｂａｍｂｅｒｇ， Ｇｅｏｒｇ Ｎａｇｅｌ ＆ Ｋａｒｌ Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ， "Ｍｉｌｌｉｓｅｃｏｎｄ−ｔｉｍｅｓｃａｌｅ， ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ"， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． ９， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００５， Ｐｐ． １２６３−１２６８． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｎ１５２５． Ｋａｒｌ Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ． "Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ"， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． １， Ｊａｎｕａｒｙ ２０１１， Ｐｐ． ２６−２９． ＤＯＩ： １０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．Ｆ．３２４． Ｋａｒｌ Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ． "Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ： １０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｏｐｓｉｎｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， "Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １８， Ｎｏ． ９， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５， Ｐｐ． １２１３−１２２５． Ａｎｄｒｅ Ｂｅｒｎｄｔ， Ｋａｒｌ Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ．" Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｔｏｏｌｋｉｔ： Ａ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｓ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ．" Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ３４９， Ｎｏ． ６２４８， Ａｕｇｕｓｔ ７， ２０１５， Ｐｐ． ５９０−５９１． Ｓ． Ｙａｍａｇｉｗａ， Ｍ． Ｉｓｈｉｄａ ＆ Ｔ． Ｋａｗａｎｏ．， "Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｐａｒｙｌｅｎｅ−ｆｉｌｍ ｏｐｔｉｃａｌ ｗａｖｅｇｕｉｄｅ ａｒｒａｙｓ．"， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． １０７， Ｎｏ． ０８３５０２， ２０１５， Ｐｐ． １−５． ＤＯＩ： １０．１０６３／１．４９２９４０２． Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊｏｓｈｕａ Ｆｒａｎｋ， Ｊｏｈａｎ Ｓａｍａｎｔａ， Ａｈｍｅｄ Ａ． Ｍｏｕｓｔａｆａ ＆ Ｓｃｏｔｔ Ｊ． Ｓｈｅｒｍａｎ． "Ｈｏｌｄ Ｙｏｕｒ Ｈｏｒｓｅｓ： Ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ， Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．"， Ｓｃｉｅｎｃｅ．， Ｖｏｌ ３１８， Ｎｏ． ５８５４， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００７， Ｐｐ． １３０９−１３１２． ＤＯＩ： １０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１４６１５７． Ｄａｖｉｄ Ｊ． Ｆｏｓｔｅｒ ＆ Ｍａｔｔｈｅｗ Ａ． Ｗｉｌｓｏｎ． "Ｒｅｖｅｒｓｅ ｒｅｐｌａｙ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｐｌａｃｅ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ａｗａｋｅ ｓｔａｔｅ．"， Ｎａｔｕｒｅ ０４５８７， Ｐｐ． １−４． ＤＯＩ：１０．１０３８． Ｎｉｒ Ｇｒｏｓｓｍａｎ， Ｄａｖｉｄ Ｂｏｎｏ， Ｎｉｎａ Ｄｅｄｉｃ， Ｓｕｈａｓａ Ｂ． Ｋｏｄａｎｄａｒａｍａｌａｈ， Ａｎｄｒｉｉ Ｒｕｄｅｎｋｏ， Ｈｏ−Ｊｕｎ Ｓｕｋ， Ａｎｔｏｎｉｎｏ Ｍ． Ｃａｓｓａｒａ， Ｅｓｒａ Ｎｅｕｆｅｌｄ， Ｎｉｅｌｓ ， Ｌｉ Ｈｕｅｉ Ｔｓａｉ， Ａｌｖａｒｏ Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄｓ Ｓ． Ｂｏｙｄｅｎ， "Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｆｉｅｌｄｓ"， Ｃｅｌｌ １６９， ｐｐ １０２９−１０４１， Ｊｕｎｅ１， ２０１７． Ａｌｂｅｒｔ， Ｇ． Ｃ．， Ｃｏｏｋ， Ｃ． Ｍ．， Ｐｒａｔｏ， Ｆ． Ｓ．， ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．Ｗ． （２００９）． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ， ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． ３３， １０４２−１０６０． Ａｌｅｓｃｉ， Ｓ．， Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｐ． Ｅ．， Ｋｅｌｋａｒ， Ｓ．， Ｉｌｉａｓ， Ｉ．， Ｒｏｎｓａｖｉｌｌｅ， Ｄ． Ｓ．， Ｌｉｓｔｗａｋ， Ｓ． Ｊ．， Ａｙａｌａ， Ａ． Ｒ．， Ｌｉｃｉｎｉｏ， Ｊ．， Ｇｏｌｄ， Ｈ． Ｋ．， Ｋｌｉｎｇ， Ｍ． Ａ．， Ｃｈｒｏｕｓｏｓ， Ｇ． Ｐ．， ａｎｄ Ｇｏｌｄ， Ｐ．Ｗ． （２００５）． Ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｕｒｎａｌ ｅｌｅｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｌｅｖｅｌｓ， ａ ｓｈｉｆｔ ｏｆ ｉｔｓ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ， ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ｉｎ ｉｔｓ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ９０， ２５２２−２５３０． Ａｌｌａｉｎ， Ｃ． Ｃ．， Ｐｏｏｎ， Ｌ． Ｓ．， Ｃｈａｎ， Ｃ． Ｓ． Ｃ．， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， Ｗ．， ａｎｄ Ｆｕ， Ｐ． Ｃ． （１９７４）． Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｔａｌ ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． ２０， ４７０−４７５． Ａｖｅｒｙ， Ｄ． Ｈ．， Ｈｏｌｔｚｈｅｉｍｅｒ ＩＩＩ， Ｐ． Ｅ．， Ｆａｗａｚ， Ｗ．， Ｒｕｓｓｏ， Ｊ．， Ｎｅｕｍａｉｅｒ， Ｊ．， Ｄｕｎｎｅｒ，Ｄ． Ｌ．， Ｈａｙｎｏｒ， Ｄ． Ｒ．， Ｃｌａｙｐｏｏｌｅ， Ｋ． Ｈ．， Ｗａｊｄｉｋ， Ｃ．， ａｎｄ Ｒｏｙ−Ｂｙｒｎｅ， Ｐ． （２００６）． Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５９， １８７−１９４． Ｂａｌｌｅｎｇｅｒ， Ｊ． Ｃ．， ａｎｄ Ｐｏｓｔ， Ｒ． Ｍ． （１９８０）． Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ｉｎ ｍａｎｉｃ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ： ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １３７， ７８２−７９０． Ｂａｒｋｅｒ， Ａ． Ｔ．， Ｊａｌｉｎｏｕｓ， Ｒ．， ａｎｄ Ｆｒｅｅｓｔｏｎ， Ｉ． Ｌ． （１９８５）． Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｔｏｒ ｃｏｒｔｅｘ． Ｌａｎｃｅｔ ３２５， １１０６−１１０７． Ｂｅｈｒｅｎｄ， Ｃ． Ｅ．， Ｃａｓｓｉｍ， Ｓ． Ｍ．， Ｐａｌｌｏｎｅ， Ｍ． Ｊ．， Ｄａｕｂｅｎｓｐｅｃｋ， Ｊ． Ａ．， Ｈａｒｔｏｖ， Ａ．， Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｄ． Ｗ．， ａｎｄ Ｌｅｉｔｅｒ， Ｊ． Ｃ． （２００９）． Ｔｏｗａｒｄ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １８０， ２７８−２８９． Ｂｅｊｊａｎｉ， Ｂ． Ｐ．， Ｄａｍｉｅｒ， Ｐ．， Ａｒｎｕｌｆ， Ｉ．， Ｔｈｉｖａｒｄ， Ｌ．， Ｂｏｎｎｅｔ， Ａ． Ｍ．， Ｄｏｒｍｏｎｔ， Ｄ．， Ｃｏｒｎｕ， Ｐ．， Ｐｉｄｏｕｘ， Ｂ．， Ｓａｍｓｏｎ， Ｙ．， ａｎｄ Ａｇｉｄ， Ｙ． （１９９９）． Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ａｃｕｔｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｅｅｐ−ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４０， １４７６−１４８０． Ｂｅｌｍａｋｅｒ， Ｒ． Ｈ．， ａｎｄ Ａｇａｍ， Ｇ． （２００８）． Ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３５８， ５５−６８． Ｂｅｎａｂｉｄ， Ａ． Ｌ．， Ｐｏｌｌａｋ， Ｐ．， Ｌｏｕｖｅａｕ， Ａ．， Ｈｅｎｒｙ， Ｓ．， ａｎｄ ｄｅ Ｒｏｕｇｅｍｏｎｔ， Ｊ． （１９８７）． Ｃｏｍｂｉｎｅｄ （ｔｈａｌａｍｏｔｏｍｙ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ） ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩＭ ｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｆｏｒ ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｐｐｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ５０， ３４４−３４６． Ｂｅｎ−Ｍｅｎａｃｈｅｍ， Ｅ．， Ｈａｍｂｅｒｇｅｒ， Ａ．， Ｈｅｄｎｅｒ， Ｔ．， Ｈａｍｍｏｎｄ， Ｅ． Ｊ．， Ｕｔｈｍａｎ， Ｊ． Ｓ．， Ｔｒｅｉｇ， Ｔ．， Ｓｔｅｆａｎ， Ｈ．， Ｒａｍｓａｙ， Ｒ． Ｅ．， Ｗｅｒｎｉｃｋｅ， Ｊ． Ｆ．， ａｎｄ Ｗｉｌｄｅｒ， Ｂ． Ｊ． （１９９５）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＳＦ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ． Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２０， ２２１−２２７． Ｂｅｎ−Ｍｅｎａｃｈｅｍ， Ｅ．， Ｍａｎｏｎ−Ｅｓｐａｉｌｌａｔ， Ｒ．， Ｒｉｓｔａｎｏｖｉｃ， Ｒ．， Ｗｉｌｄｅｒ， Ｂ． Ｊ．， Ｓｔｅｆａｎ， Ｈ．， Ｍｉｒｚａ，Ｗ．， Ｔａｒｖｅｒ， Ｗ． Ｂ．， ａｎｄ Ｗｅｒｎｉｃｋｅ， Ｊ． Ｆ． （１９９４）． Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ： １． Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ． Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ． Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３５， ６１６−６２６． Ｂｈａｇｗａｇａｒ， Ｚ．， Ｒａｂｉｎｅｒ， Ｅ． Ａ．， Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｐ． Ａ．， Ｇｒａｓｂｙ， Ｐ． Ｍ．， ａｎｄ Ｃｏｗｅｎ， Ｐ． Ｊ． （２００４）． Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ １Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｍｅｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ ［１１Ｃ］ ＷＡＹ−１００６３５． Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９， ３８６−３９２． Ｂｒａｄｌｅｙ， Ｒ． Ｇ．， Ｂｉｎｄｅｒ， Ｅ． Ｂ．， Ｅｐｓｔｅｉｎ， Ｍ． Ｐ．， Ｔａｎｇ， Ｙ．， Ｎａｉｒ， Ｈ． Ｐ．， Ｌｉｕ， Ｗ．， Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｃ． Ｆ．， Ｂｅｒｇ， Ｔ．， Ｅｖｃｅｓ， Ｍ．， Ｎｅｗｐｏｒｔ， Ｄ． Ｊ．， Ｓｔｏｗｅ， Ｚ． Ｎ．， Ｈｅｉｍ， Ｃ． Ｍ．， Ｎｅｍｅｒｏｆｆ， Ｃ． Ｂ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ａ．， Ｃｕｂｅｌｌｓ， Ｊ． Ｆ．， ａｎｄ Ｒｅｓｓｌｅｒ， Ｋ． Ｊ． （２００８）． Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｈｉｌｄ ａｂｕｓｅ ｏｎ ａｄｕｌｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｍｏｄｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６５， １９０−２００． Ｂｒｏｄｙ，Ａ． Ｌ．， Ｓａｘｅｎａ， Ｓ．， Ｓｔｏｅｓｓｅｌ， Ｐ．， Ｇｉｌｌｉｅｓ， Ａ．， Ｆａｉｒｂａｎｋｓ， Ｌ． Ａ．， Ａｌｂｏｒｚｉａｎ， Ｓ．， Ｐｈｅｌｐｓ， Ｍ． Ｅ．， Ｈｕａｎｇ， Ｓ． Ｃ．， Ｗｕ， Ｈ． Ｍ．， Ｈｏ， Ｍ． Ｌ．， Ｈｏ， Ｍ． Ｋ．， Ａｕ， Ｓ． Ｃ．， Ｍａｉｄｍｅｎｔ， Ｋ．， ａｎｄ Ｂａｘｔｅｒ， Ｌ． Ｒ． （２００１）． Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｉｔｈｅｒ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ｏｒ ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５８， ６３１−６４０． Ｂｕｒｋｅ， Ｈ． Ｍ．， Ｄａｖｉｓ， Ｍ． Ｃ．， Ｏｔｔｅ， Ｃ．， ａｎｄ Ｍｏｈｒ， Ｄ． Ｃ． （２００５）． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ： ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３０， ８４６−８５６． Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， Ｌ． Ｌ．， Ｍｏｒｅｎｏ， Ｆ． Ａ．， Ｋｌｉｎｇ， Ａ．， Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｇ． Ｍ．， Ｒｅｇｅｎｏｌｄ， Ｗ． Ｔ．， Ｌａｂｉｎｅｒ， Ｄ． Ｍ．， ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ， Ｌ． Ｈ． （２００４）． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ， ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ， ａｎｄ ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５６， ４１８−４２６． Ｃａｒｒｏｌｌ， Ｂ． Ｊ．， Ｃａｓｓｉｄｙ， Ｆ．， Ｎａｆｔｏｌｏｗｉｔｚ， Ｄ．， Ｔａｔｈａｍ， Ｎ． Ｅ．， Ｗｉｌｓｏｎ， Ｗ． Ｈ．， Ｉｒａｎｍａｎｅｓｈ，Ａ．，Ｌｉｕ，Ｐ．Ｙ．， ａｎｄ Ｖｅｌｄｈｕｉｓ， Ｊ． Ｄ． （２００７）． Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｉｓｍ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ． １１５， ９０−１０３． Ｃａｓｐｉ， Ａ．， Ｓｕｇｄｅｎ， Ｋ．， Ｍｏｆｆｉ Ｔ． Ｅ．， Ｔａｙｌｏｒ， Ａ．， Ｃｒａｉｇ，Ｉ．Ｗ．， Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｈ．， ＭｃＣｌａｙ， Ｊ．， Ｍｉｌｌ， Ｊ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ．， Ｂｒａｉｔｈｗａｉｔｅ， Ａ．， ａｎｄ Ｐｏｕｌｔｏｎ， Ｒ． （２００３）． Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｆｅ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｍｏｄｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ５−ＨＴＴ ｇｅｎｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１， ３８６−３８９． Ｃｅｐｏｉｕ， Ｍ．， ＭｃＣｕｓｋｅｒ， Ｊ．， Ｃｏｌｅ， Ｍ． Ｇ．， Ｓｅｗｉｔｃｈ， Ｍ．， Ｂｅｌｚｉｌｅ， Ｅ．， ａｎｄ Ｃｉａｍｐｉ， Ａ． （２００８）． Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｎｏｎ−ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ − ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｊ． Ｇｅｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ２３， ２５−３６． Ｃｏｈｅｎ， Ｄ．， ａｎｄ Ｃｕｆｆｉｎ， Ｂ． Ｎ． （１９９１）． Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ ｍｏｒｅ ｆｏｃａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ． Ｐａｒｔ Ｉ： ｓｏｍｅ ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ８， １０２−１１１． Ｃｏｐｐｅｎ， Ａ． （１９６７）． Ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １１３， １２３７−１２６４． Ｃｏｙｎｅ， Ｊ． Ｃ．， Ｆｅｃｈｎｅｒ−Ｂａｔｅｓ， Ｓ．， ａｎｄ Ｓｃｈｗｅｎｋ， Ｔ． Ｌ． （１９９４）． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ｎａｔｕｒｅ， ａｎｄ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ． Ｇｅｎ． Ｈｏｓｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６， ２６７． Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ （２００７）． Ａｂｏｕｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． ＶＮＳ Ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ． ＜ｗｗｗ．ｖｎｓｔｈｅｒａｐｙ．ｃｏｍ／ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ／ｖｎｓｒｉｇｈｔｆｏｒｍｅ／ａｂｏｕｔｔｒｄ９．ａｓｐ＞ Ｄａｎｔｚｅｒ， Ｒ．， Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ， Ｊ． Ｃ．， Ｆｒｅｕｎｄ，Ｇ． Ｇ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｒ． Ｗ．， ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｙ， Ｋ．Ｗ． （２００８）． Ｆｒｏｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｗｈｅｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｂｊｕｇａｔｅｓ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ９， ４６−５６． Ｄａｖｉｄｓｏｎ， Ｒ． Ｊ．， Ｐｉｚｚａｇａｌｌｉ， Ｄ．， Ｎｉｔｓｃｈｋｅ， Ｊ． Ｂ．， ａｎｄ Ｐｕｔｎａｍ， Ｋ． （２００２）． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｆｒｏｍ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｓｙｃｈｏｌ． ５３， ５４５−５７４． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｐａｎｅｌ （１９９４）． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ： ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｎｕｒｓｅ Ｐｒａｃｔ． ６， ２２４−２３８． Ｄｕｍａｎ， Ｒ． Ｓ．， Ｈｅｎｉｎｇｅｒ， Ｇ． Ｒ．， ａｎｄ Ｎｅｓｔｌｅｒ， Ｅ． Ｊ． （１９９７）． Ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５４， ５９７． Ｄｕｍａｎ， Ｒ． Ｓ．， Ｍａｌｂｅｒｇ， Ｊ．， Ｎａｋａｇａｗａ， Ｓ．， ａｎｄ Ｄ’Ｓａ， Ｃ． （２０００）． Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４８， ７３２−７３９． Ｄｕｍａｎ， Ｒ． Ｓ．， ａｎｄ Ｍｏｎｔｅｇｇｉａ， Ｌ． Ｍ． （２００６）． Ａ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｓｔｒｅｓｓ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５９， １１１６−１１２７． Ｄｕｍｉｔｒｉｕ， Ｄ．， Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｋ．， Ａｌｔｅｒｍａｎ，Ｒ．， ａｎｄ Ｍａｔｈｅｗ， Ｓ．Ｊ．（２００８）． Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｊ． Ｍｅｄ． ７５， ２６３−２７５． Ｅｌｌｉｓ， Ｐ． Ｍ．， ａｎｄ Ｓａｌｍｏｎｄ， Ｃ． （１９９４）． Ｉｓ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ？ Ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３６， ２９２−２９９． Ｆａｖａ， Ｍ．（２００３）． Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５３， ６４９−６５９． Ｆａｖａ， Ｍ．， Ｂｏｒｕｓ， Ｊ． Ｓ．， Ａｌｐｅｒｔ， Ｊ． Ｅ．， Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ， Ａ． Ａ．， Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ， Ｊ． Ｆ．， ａｎｄ Ｂｏｔｔｉｇｌｉｅｒｉ， Ｔ． （１９９７）． Ｆｏｌａｔｅ， ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２， ａｎｄ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５４， ４２６−４２８． Ｆｅｎｇ， Ｘ． Ｊ．， Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｂ．， Ｒａｂｉｔｚ， Ｈ．， Ｓｈｅａ−Ｂｒｏｗｎ， Ｅ．， ａｎｄ Ｋｏｓｕｔ， Ｒ． （２００７）． Ｔｏｗａｒｄ ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｅｎｇ． Ｒｅｈａｂｉｌ． ４， Ｌ１４−Ｌ２１． Ｆｉｇｉｅｌ， Ｇ． Ｓ．， Ｅｐｓｔｅｉｎ， Ｃ． Ｍ．， ＭｃＤｏｎａｌｄ， Ｗ． Ｍ．， Ａｍａｚｏｎ−Ｌｅｅｃｅ， Ｊ．， Ｆｉｇｉｅｌ， Ｌ．， Ｓａｌｄｉｖｉａ， Ａ．， ａｎｄ Ｇｌｏｖｅｒ， Ｓ． （１９９８）． Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｒａｐｉｄ−ｒａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ （ｒＴＭＳ） ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １０， ２０−２５． Ｆｉｒｓｔ， Ｍ． Ｂ．， ａｎｄ Ｒｏｓｓ， Ｒ． （ｅｄｓ） （２０００）． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ： Ｒ．Ｒ． Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｃｏｍｐａｎｙ． Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｐ． Ｂ．， Ｂｅｎｉｔｅｚ， Ｊ．， ｄｅ Ｃａｓｔｅｌｌａ， Ａ．， Ｄａｓｋａｌａｋｉｓ， Ｚ． Ｊ．， Ｂｒｏｗｎ， Ｔ． Ｌ．， ａｎｄ Ｋｕｌｋａｒｎｉ， Ｊ． （２００６）． Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６３， ８８−９４． Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｐ． Ｂ．， Ｂｒｏｗｎ， Ｔ． Ｌ．， ａｎｄ Ｄａｓｋａｌａｋｉｓ， Ｚ． Ｊ． （２００２）． Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ． １０５， ３２４−３４０． Ｆｏｎｔａｉｎｅ， Ｄ．， Ｍａｔｔｅｉ， Ｖ．， Ｂｏｒｇ， Ｍ．， ｖｏｎ Ｌａｎｇｓｄｏｒｆｆ， Ｄ．， Ｍａｇｎｉｅ， Ｍ． Ｎ．， Ｃｈａｎａｌｅｔ， Ｓ．， Ｒｏｂｅｒｔ， Ｐ．， ａｎｄ Ｐａｑｕｉｓ， Ｐ． （２００４）． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． １００， １０８４−１０８６． Ｇａｒｒｅｔｔ， Ａ．， Ｌｉｔｈｇｏｗ， Ｂ． Ｊ．， Ｇｕｒｖｉｃｈ， Ｃ．， ａｎｄ Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｐ． （２００８） ．ＥＶｅｓｔＧ（ＴＭ）： Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ． ３０ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， ＢＣ． Ｇｅｏｒｇｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ．， Ｍａｒａｎｇｅｌｌ， Ｌ． Ｂ．， Ｓａｃｋｅｉｍ， Ｈ． Ａ．， Ｂｒａｎｎａｎ， Ｓ． Ｋ．， Ｄａｖｉｓ， Ｓ． Ｍ．， Ｈｏｗｌａｎｄ， Ｒ．， Ｋｌｉｎｇ， Ｍ． Ａ．， Ｍｏｒｅｎｏ， Ｆ．， Ｒｉｔｔｂｅｒｇ， Ｂ．， Ｄｕｎｎｅｒ， Ｄ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｔ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， Ｌ．， Ｂｕｒｋｅ， Ｍ．， Ｎｉｎａｎ， Ｐ．， ａｎｄ Ｇｏｏｄｎｉｃｋ， Ｐ． （２００５）． Ａ ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｓ ｕｓｕａｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ− ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５８， ３６４−３７３． Ｇｅｏｒｇｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｓａｃｋｅｉｍ， Ｈ． Ａ．， Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ．， Ｍａｒａｎｇｅｌｌ， Ｌ． Ｂ．， Ｎａｈａｓ， Ｚ．， Ｈｕｓａｉｎ，Ｍ． Ｍ．， Ｌｉｓａｎｂｙ， Ｓ． Ｈ， Ｂｕｒｔ， Ｔ．， Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｊ．， ａｎｄ Ｂａｌｌｅｎｇｅｒ， Ｊ． Ｃ． （２０００）． Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４７， ２８７−２９５． Ｇｏｌｄａｐｐｌｅ， Ｋ．， Ｓｅｇａｌ， Ｚ．， Ｇａｒｓｏｎ， Ｃ．， Ｌａｕ， Ｍ．， Ｂｉｅｌｉｎｇ， Ｐ．， Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｓ．， ａｎｄ Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． （２００４）． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｌｉｍｂｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６１， ３４−４１． Ｇｏｌｉｅｒ， Ｊ． Ａ．， Ｍａｒｚｕｋ， Ｐ． Ｍ．， Ｌｅｏｎ， Ａ． Ｃ．， Ｗｅｉｎｅｒ， Ｃ．， ａｎｄ Ｔａｒｄｉｆｆ， Ｋ． （１９９５）． Ｌｏｗ ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ａｔｔｅｍｐｔｅｄ ｓｕｉｃｉｄｅ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５２， ４１９−４２３． Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｗ． Ｋ．， ａｎｄ Ｉｎｓｅｌ， Ｔ． Ｒ． （２００９）． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ： ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏａｄ ａｈｅａｄ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６５， ２６３−２６６． Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｂ． Ｄ．， Ｍａｌｏｎｅ， Ｄ．Ａ．， Ｆｒｉｅｈｓ， Ｇ． Ｍ．， Ｒｅｚａｉ， Ａ． Ｒ．， Ｋｕｂｕ， Ｃ． Ｓ．， Ｍａｌｌｏｙ， Ｐ． Ｆ．， Ｓａｌｌｏｗａｙ， Ｓ． Ｐ．， Ｏｋｕｎ， Ｍ． Ｓ．， Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｗ． Ｋ．， ａｎｄ Ｒａｓｓｍｕｓｓｅｎ，Ｓ． Ａ． （２００６）． Ｔｈｒｅｅ−ｙｅａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｇｈｌｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３１， ２３８４−２３９３． Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｎ， Ｂｏｎｏ Ｄ， Ｄｅｄｉｃ Ｎ，． Ｋｏｄａｎｄａｒａｍａｌａｈ Ｓ． Ｂ．， Ｒｕｄｅｎｋｏ Ａ， Ｈｏ−Ｊｕｎ Ｓｕｋ ＨＪ．， Ｃａｓｓａｒａ Ａ．Ｍ．， Ｎｅｕｆｅｌｄ Ｅ．Ｎ ， Ｔｓａｉ Ｌ． Ｈ， Ｐａｓｃｕａｌ−Ｌｅｏｎｅ Ａ， ａｎｄ Ｂｏｙｄｅｎ Ｅ． Ｓ．， （ ２０１７） "Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｆｉｅｌｄｓ"， Ｃｅｌｌ １６９， ｐｐ １０２９−１０４１． Ｈａｌｂｉｇ， Ｔ． Ｄ．， Ｇｒｕｂｅｒ， Ｄ．， Ｋｏｐｐ， Ｕ． Ａ．， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｇ． Ｈ．， Ｔｒｏｔｔｅｎｂｅｒｇ， Ｔ．， ａｎｄ Ｋｕｐｓｃｈ， Ａ． （２００５）． Ｐａｌｌｉｄａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｙｓｔｏｎｉａ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ， ｍｏｏｄ， ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． ７６， １７１３−１７１６． Ｈａｎ， Ｍ．， ａｎｄ ＭｃＣｒｅｅｒｙ， Ｄ． Ｂ． （２００９）． Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ １． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， １９５−２１９． Ｈａｒｄｅｓｔｙ， Ｄ． Ｅ．， ａｎｄ Ｓａｃｋｅｉｍ， Ｈ．Ａ． （２００７）． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６１， ８３１−８３５． Ｈｅｉｌｓ， Ａ．， Ｔｅｕｆｅｌ， Ａ．， Ｐｅｔｒｉ， Ｓ．， Ｓｔｏｅｂｅｒ， Ｇ．， Ｒｉｅｄｅｒｅｒ， Ｐ．， Ｂｅｎｇｅｌ， Ｄ．， ａｎｄ Ｌｅｓｃｈ， Ｋ． Ｐ． （１９９６）． Ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６６， ２６２１−２６２４． Ｈｅｎｒｙ， Ｔ． Ｒ．， Ｂａｋａｙ， Ｒ． Ａ． Ｅ．， Ｖｏｔａｗ， Ｊ． Ｒ．， Ｐｅｎｎｅｌｌ， Ｐ． Ｂ．， Ｅｐｓｔｅｉｎ， Ｃ． Ｍ．， Ｆａｂｅｒ， Ｔ． Ｌ．， Ｇｒａｆｔｏｎ， Ｓ． Ｔ．， ａｎｄ Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｊ． Ｍ． （１９９８）． Ｂｒａｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ： Ｉ． Ａｃｕｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｔ ｈｉｇｈ ａｎｄ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３９， ９８３−９９０． Ｈｏｌｓｂｏｅｒ， Ｆ． （２０００）． Ｔｈｅ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３， ４７７−５００． Ｈｏｌｓｂｏｅｒ， Ｆ．， ａｎｄ Ｂａｒｄｅｎ， Ｎ． （１９９６）． Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ａｎｄ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ− ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ． Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ． １７， １８７−２０５． Ｊａｃｏｂｓ， Ｂ． Ｌ．， ｖａｎ Ｐｒａａｇ， Ｈ．， ａｎｄ Ｇａｇｅ， Ｆ． Ｈ． （２０００）． Ａｄｕｌｔ ｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ： ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５， ２６２−２６９． Ｊａｎｉｃａｋ， Ｐ． Ｇ．， Ｏ’Ｒｅａｒｄｏｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｓ． Ｍ．， Ｈｕｓａｉｎ， Ｍ． Ｍ．， Ｌｉｓａｎｂｙ， Ｓ． Ｈ．， Ｒａｄｏ， Ｊ． Ｔ．， Ｈｅａｒｔ， Ｋ． Ｌ．， ａｎｄ Ｄｅｍｉｔｒａｃｋ， Ｍ． Ａ． （２００８）． Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａｃｕｔｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ， ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ， ａｎｄ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６９， ２２２−２３２． Ｊｉｍｅｎｅｚ， Ｆ．， Ｖｅｌａｓｃｏ， Ｆ．， Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌ， Ｒ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｊ．，Ｖｅｌａｓｃｏ， Ｍ．， Ｃｒｉａｌｅｓ， Ｊ． Ｌ．， ａｎｄ Ｎｉｃｏｌｉｎｉ， Ｈ． （２００５）．Ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｔｈａｌａｍｉｃ ｐｅｄｕｎｃｌｅ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ５７， ５８５−５９３． Ｊｏｏｓｔ Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ， Ｊｅｒｏｅｎ Ｒｕｗａａｒｄ， Ｍｉｃｈａｌ Ｅｊｄｙｓ， Ｎｉｅｌｓ Ｓｃｈｒａｄｅ， Ｍａｒｉｔ Ｓｉｊｂｒａｎｄｉｊ， ａｎｄ Ｈｅｌｅｅｎ Ｒｉｐｅｒ， （２０１６） "Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ Ｕｎｏｂｔｒｕｓｉｖｅ Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｏｍｅｎｔａｒｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｄａｙ−ｔｏ−Ｄａｙ Ｍｏｏｄ： Ａｎ Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ"， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ １８ Ｉｓｓｕｅ ３ （ＤＯＩ： １０．２１９６／ｊｍｉｒ．５５０５） Ｊｕｄｄ， Ｌ． Ｌ．， Ａｋｉｓｋａｌ， Ｈ． Ｓ．， Ｍａｓｅｒ， Ｊ． Ｄ．， Ｚｅｌｌｅｒ， Ｐ． Ｊ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｊ．， Ｃｏｒｙｅｌｌ， Ｗ．， Ｐａｕｌｕｓ， Ｍ． Ｐ．， Ｋｕｎｏｖａｃ， Ｊ． Ｌ．， Ｌｅｏｎ， Ａ． Ｃ．， Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｉ．， Ｒｉｃｅ， Ｊ． Ａ．， ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｒ， Ｍ． Ｂ． （１９９８）． Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ １２−ｙｅａｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ ａｎｄ ｓｙｎｄｒｏｍａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｕｎｉｐｏｌａｒ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５， ６９４−７００． Ｋａｒｅｇｅ， Ｆ．， Ｐｅｒｒｅｔ， Ｇ．， Ｂｏｎｄｏｌｆｉ， Ｇ．， Ｓｃｈｗａｌｄ， Ｍ．， Ｂｅｒｔｓｃｈｙ， Ｇ．， ａｎｄ Ａｕｂｒｙ Ｊ． Ｍ． （２００２）． Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ． １０９， １４３−１４８． Ｋｅａｒｎｓ， Ｎ． Ｐ．， Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋ， Ｃ． Ａ．， ＭｃＧｕｉｇａｎ， Ｋ． Ｊ．， Ｒｉｌｅｙ， Ｓ． Ａ．， Ｓｈａｗ， Ｓ． Ｐ．， ａｎｄ Ｓｎａｉｔｈ， Ｒ． Ｐ． （１９８２）． Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４１， ４５−４９． Ｋｅｍｐｅｒｍａｎｎ， Ｇ．， ａｎｄ Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ， Ｇ． （２００３）． Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｎｅｗ ｎｅｕｒｏｎｓ？ − Ａｄｕｌｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５４， ４９９−５０３． Ｋｅｎｄｌｅｒ， Ｋ． Ｓ．， Ｋｕｈｎ， Ｊ． Ｗ．， Ｖｉｔｔｕｍ， Ｊ．， Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｃ． Ａ．， ａｎｄ Ｒｉｌｅｙ， Ｂ． （２００５）． Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｅｓｓｆｕｌ ｌｉｆｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ａ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｓｏｄｅｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ａ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２， ３５３−５２９． Ｋｅｓｓｌｅｒ， Ｒ． Ｃ．， Ｂｅｒｇｌｕｎｄ， Ｐ．， Ｄｅｍｌｅｒ， Ｏ．， Ｊｉｎ， Ｒ．， Ｋｏｒｅｔｚ， Ｄ．， Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ， Ｋ． Ｒ．， Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ．， Ｗａｌｔｅｒｓ， Ｅ． Ｅ．， ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｐ． Ｓ． （２００３）． Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｕｒｖｅｙ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ （ＮＣＳ−Ｒ）． ＪＡＭＡ ２８９， ３０９５−３１０５． Ｋｅｓｓｌｅｒ， Ｒ． Ｃ．， Ｂｅｒｇｌｕｎｄ， Ｐ．， Ｄｅｍｌｅｒ， Ｏ．， Ｊｉｎ， Ｒ．， Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ， Ｋ． Ｒ．， ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒｓ， Ｅ． Ｅ． （２００５）． Ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｕｒｖｅｙ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２， ５９３−６０２． Ｋｉｒｓｃｈ， Ｉ． （２００２）． Ｔｈｅ ｅｍｐｅｒｏｒ’ｓ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ： ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｄａｔａ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． Ｐｒｅｖ． Ｔｒｅａｔ． ５， １−１１． Ｋｉｒｓｃｈ， Ｉ．， Ｄｅａｃｏｎ， Ｂ． Ｊ．， Ｈｕｅｄｏ−Ｍｅｄｉｎａ， Ｔ． Ｂ．， Ｓｃｏｂｏｒｉａ， Ａ．， Ｍｏｏｒｅ， Ｔ． Ｊ．， ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｂ． Ｔ． （２００８）． Ｉｎｉｔｉａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｂｅｎｅｆｉｔｓ： ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄａｔａ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． ＰＬｏＳ Ｍｅｄ． ５， ０２６０−０２６８． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ． ｐｍｅｄ．００５００４５． Ｋｌｅｉｎ， Ｅ．， Ｋｒｅｉｎｉｎ， Ｉ．， Ｃｈｉｓｔｙａｋｏｖ， Ａ．， Ｋｏｒｅｎ， Ｄ．， Ｍｅｃｚ， Ｌ．， Ｍａｒｍｕｒ， Ｓ．， Ｂｅｎ− Ｓｈａｃｈａｒ， Ｄ．， ａｎｄ Ｆｅｉｎｓｏｄ， Ｍ． （１９９９）． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｒｉｇｈｔ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｓｌｏｗ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５６， ３１５−３２０． Ｋｏｎｓｍａｎ， Ｊ． Ｐ．， Ｖｉｇｕｅｓ， Ｓ．， Ｍａｃｋｅｒｌｏｖａ， Ｌ．， Ｂｒｉｓｔｏｗ， Ａ．， ａｎｄ Ｂｌｏｍｑｖｉｓｔ， Ａ． （２００４）． Ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｔｙｐｅ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ： ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． ４７２， １１３−１２９． Ｋｏｓｅｌ， Ｍ．， Ｓｔｕｒｍ， Ｖ．， Ｆｒｉｃｋ， Ｃ．， Ｌｅｎａｒｔｚ， Ｄ．， Ｚｅｉｄｌｅｒ， Ｇ．， Ｂｒｏｄｅｓｓｅｒ， Ｄ．， ａｎｄ Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ， Ｔ． Ｅ． （２００７）． Ｍｏｏｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｇｌｏｂｕｓ ｐａｌｌｉｄｕｓ ｆｏｒ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｒｅｓ． ４１， ８０１−８０３． Ｋｒａｈｌ， Ｓ． Ｅ．， Ｃｌａｒｋ， Ｋ． Ｂ．， Ｓｍｉｔｈ， Ｄ． Ｃ．， ａｎｄ Ｂｒｏｗｎｉｎｇ， Ｒ． Ａ． （１９９８）． Ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｓｅｉｚｕｒｅ−ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３９， ７０９−７１４． Ｋｒｏｅｎｋｅ， Ｋ．， Ｓｐｉｔｚｅｒ， Ｒ． Ｌ．， ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｊ． Ｂ．Ｗ． （２００１）． Ｔｈｅ ＰＨＱ−９： ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ａ ｂｒｉｅｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅ． Ｊ． Ｇｅｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １６， ６０６−６１３． Ｋｕｎｕｇｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｉ，Ｎ．，Ａｏｋｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｎａｎｋｏ， Ｓ． （１９９７）． Ｌｏｗ ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ｓｕｉｃｉｄｅ ａｔｔｅｍｐｔｅｒｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４１， １９６−２００． Ｌａｃａｓｓｅ， Ｊ． Ｒ．， ａｎｄ Ｌｅｏ， Ｊ． （２００５）． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ａ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｄｖｅｒｔｉｓｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． ＰＬｏＳ Ｍｅｄ． ２， １２１１−１２１６． ［ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ． ｐｍｅｄ．００２０３９２］． Ｌｏｚａｎｏ， Ａ． Ｍ．， Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ．， Ｇｉａｃｏｂｂｅ， Ｐ．， Ｈａｍａｎｉ， Ｃ．， Ｃｒａｄｄｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．， ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｓ． Ｈ． （２００８）． Ｓｕｂｃａｌｌｏｓａｌ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ｇｙｒｕｓ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６４， ４６１−４６７． Ｍａｌｏｎｅ， Ｄ． Ａ．， Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ， Ｄ． Ｄ．， Ｒｅｚａｉ， Ａ． Ｒ．， Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， Ｌ． Ｌ．， Ｆｒｉｅｈｓ， Ｇ． Ｍ．， Ｅｓｋａｎｄａｒ， Ｅ． Ｎ．， Ｒａｕｃｈ， Ｓ． Ｌ．， Ｒａｓｓｍｕｓｓｅｎ， Ｓ． Ａ．， Ｍａｃｈａｄｏ， Ａ． Ｇ．， Ｋｕｂｕ， Ｃ． Ｓ．， Ｔｙｒｋａ， Ａ． Ｒ．， Ｐｒｉｃｅ， Ｌ． Ｈ．， Ｓｔｙｐｕｌｋｏｗｓｋｉ， Ｐ． Ｈ．， Ｇｉｆｔａｋｉｓ， Ｊ． Ｅ．， Ｒｉｓｅ， Ｍ． Ｔ．， Ｍａｌｌｏｙ， Ｐ． Ｆ．， Ｓａｌｌｏｗａｙ， Ｓ． Ｐ．， ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｂ． Ｄ． （２００９）． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒａｌ ｃａｐｓｕｌｅ／ｖｅｎｔｒａｌ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６５， ２６７−２７５． Ｍａｎｊｉ， Ｈ． Ｋ．， Ｄｒｅｖｅｔｓ， Ｗ． Ｃ．， ａｎｄ Ｃｈａｒｎｅｙ， Ｄ． Ｓ． （２００１）． Ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ７， ５４１−５４７． Ｍａｎｎ， Ｊ． Ｊ． （２００５）． Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅ− ｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３５３， １８１９． Ｍａｒａｎｇｅｌｌ， Ｌ． Ｂ．， Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｍ．， Ｊｕｒｄｉ， Ｒ．Ａ， ａｎｄ Ｚｂｏｙａｎ， Ｈ． （２００７）． Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｗ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ． Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ． １１６， １７４−１８１． Ｍａｒａｎｇｅｌｌ， Ｌ． Ｂ．， Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ．， Ｇｅｏｒｇｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｓａｃｋｅｉｍ， Ｈ． Ａ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｃ． Ｒ．， Ｈｕｓａｉｎ， Ｍ． Ｍ．， Ｎａｈａｓ， Ｚ．， ａｎｄ Ｌｉｓａｎｂｙ， Ｓ．Ｈ．， （２００２）． Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ （ＶＮＳ） ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ： ｏｎｅ ｙｅａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５１， ２８０−２８７． Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ． Ｄ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｅ．， Ｒａｉ， Ｓ． Ｓ．， Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｍ． Ａ．， ａｎｄ Ｒｏｙａｌｌ， Ｒ． （２００１）． Ｂｒａｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５８， ６４１−６４８． Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ． （１９９７）． Ｌｉｍｂｉｃ−ｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ： ａ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ９， ４７１−４８１． Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ．， Ｂｒａｎｎａｎ， Ｓ． Ｋ．， Ｔｅｋｅｌｌ， Ｊ． Ｌ．， Ｓｉｌｖａ， Ｊ． Ａ．， Ｍａｈｕｒｉｎ， Ｒ． Ｋ．， ＭｃＧｉｎｎｉｓ， Ｓ．， ａｎｄ Ｊｅｒａｂｅｋ， Ｐ． Ａ． （２０００）． Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｓｅｒｉａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４８， ８３０−８４３． Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ．， Ｌｉｏｔｔｉ， Ｍ．， Ｂｒａｎｎａｎ， Ｓ． Ｋ．， ＭｃＧｉｎｎｉｓ， Ｓ．， Ｍａｈｕｒｉｎ， Ｒ． Ｋ．， Ｊｅｒａｂｅｋ， Ｐ． Ａ．， Ｓｉｌｖａ， Ｊ． Ａ．， Ｔｅｋｅｌｌ， Ｊ． Ｌ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｃ． Ｃ．， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｊ． Ｌ．， ａｎｄ Ｆｏｘ， Ｐ． Ｔ． （１９９９）． Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｌｉｍｂｉｃ− ｃｏｒｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｏｄ： ｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇ ＰＥＴｆｉｎｄｉｎｇｓｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｓａｄｎｅｓｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５６， ６７５−６８２． Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ．， Ｌｏｚａｎｏ， Ａ． Ｍ．， Ｖｏｏｎ， Ｖ．， ＭｃＮｅｅｌｙ， Ｈ． Ｅ．， Ｓｅｍｉｎｏｗｉｃｚ， Ｄ．， Ｈａｍａｎｉ， Ｃ．， Ｓｃｈｗａｌｂ， Ｊ． Ｍ．， ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｓ． Ｈ． （２００５）． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｎ ４５， ６５１−６６０． ＭｃＣｒｅｅｒｙ， Ｄ． Ｂ．， Ｙｕｅｎ， Ｔ． Ｇ． Ｈ．， Ａｇｎｅｗ，Ｗ． Ｆ．， ａｎｄ Ｂｕｌｌａｒａ， Ｌ． Ａ． （１９９７）． Ａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｍｉｃｒｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ４４， ９３１−９３９． Ｍｅｒａｌｉ， Ｚ．， Ｄｕ， Ｌ．， Ｈｒｄｉｎａ， Ｐ．， Ｐａｌｋｏｖｉｔｚ， Ｍ．， Ｆａｌｕｄｉ， Ｇ．， Ｐｏｕｌｔｅｒ， Ｍ． Ｏ．， ａｎｄ Ａｎｉｓｍａｎ， Ｈ． （２００４）． Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｉｃｉｄｅ ｂｒａｉｎ： ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ＧＡＢＡ（Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｉｎ ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２４， １４７８−１４８５． Ｍｉｌａｋ， Ｍ． Ｓ．， Ｐａｒｓｅｙ， Ｒ． Ｖ．， Ｋｅｉｌｐ， Ｊ．， Ｏｑｕｅｎｄｏ， Ｍ． Ａ．， Ｍａｌｏｎｅ， Ｋ． Ｍ．， ａｎｄ Ｍａｎｎ， Ｊ． Ｊ． （２００５）． Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２， ３９７−４０８． Ｍｏｓｓｎｅｒ， Ｒ．， Ｍｉｋｏｖａ， Ｏ．， Ｋｏｕｔｓｉｌｉｅｒｉ， Ｅ．， Ｓａｏｕｄ， Ｍ．， Ｅｈｌｉｓ， Ａ． Ｃ．， Ｍｕｌｌｅｒ， Ｎ．， Ｆａｌｌｇａｔｔｅｒ， Ａ． Ｊ．， ａｎｄ Ｒｉｅｄｅｒｅｒ， Ｐ． （２００７）． Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ＷＦＳＢＰ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ： ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８， １４１−１７４． Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｉ．， Ｌｅｏｎ， Ａ． Ｃ．， Ｋｅｌｌｅｒ， Ｍ． Ｂ．， Ｓｏｌｏｍｏｎ， Ｄ． Ａ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｊ．， Ｃｏｒｙｅｌｌ， Ｗ．， Ｗａｒｓｈａｗ， Ｍ．， ａｎｄ Ｍａｓｅｒ， Ｊ． Ｄ． （１９９９）． Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｄｕｒｉｎｇ １５ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５６， １０００−１００６． Ｎｅｍｅｒｏｆｆ， Ｃ． Ｂ．， Ｍａｙｂｅｒｇ， Ｈ． Ｓ．， Ｋｒａｈｌ， Ｓ． Ｅ．， ＭｃＮａｍａｒａ， Ｊ．， Ｆｒａｚｅｒ， Ａ．， Ｈｅｎｒｙ， Ｔ． Ｒ．， Ｇｅｏｒｇｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｃｈａｒｎｅｙ， Ｄ． Ｓ．， ａｎｄ Ｂｒａｎｎａｎ， Ｓ． Ｋ． （２００６）． ＶＮＳ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３１， １３４５−１３５５． Ｎｅｍｅｒｏｆｆ， Ｃ． Ｂ．， Ｗｉｄｅｒｌｏｖ， Ｅ．， Ｂｉｓｓｅｔｔｅ， Ｇ．， Ｗａｌｌｅｕｓ， Ｈ．， Ｋａｒｌｓｓｏｎ， Ｉ．， Ｅｋｌｕｎｄ， Ｋ．， Ｋｉｌｔｓ， Ｃ． Ｄ．， Ｌｏｏｓｅｎ， Ｐ． Ｔ．， ａｎｄ Ｖａｌｅ，Ｗ． （１９８４）． Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＳＦ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６， １３４２−１３４４． Ｎｅｓｔｌｅｒ， Ｅ． Ｊ．， Ｂａｒｒｏｔ， Ｍ．， ＤｉＬｅｏｎｅ， Ｒ． Ｊ．， Ｅｉｓｃｈ， Ａ． Ｊ．， Ｇｏｌｄ， Ｓ． Ｊ．， ａｎｄ Ｍｏｎｔｅｇｇｉ ， Ｌ． Ｍ． （２００２）． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｎ ３４， １３−２５． Ｎｅｕｒｏｎｅｔｉｃｓ （２００９）． Ａｂｏｕｔ ＴＭＳ Ｔｈｅｒａｐｙ． ＮｅｕｒｏＳｔａｒ ＴＭＳ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ａｕｇｕｓｔ ６， ２００９， ｆｒｏｍ ｗｗｗ．ｎｅｕｒｏｓｔａｒｔｍｓ．ｃｏｍ． Ｎｉｂｕｙａ， Ｍ．， Ｍｏｒｉｎｏｂｕ， Ｓ．， ａｎｄ Ｄｕｍａｎ， Ｒ． Ｓ． （１９９５）． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＤＮＦ ａｎｄ ｔｒｋＢ ｍＲＮＡ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ ｓｅｉｚｕｒｅ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １５， ７５３９−７５４７． Ｎｕｔｔｉｎ， Ｂ．， Ｃｏｓｙｎｓ， Ｐ．， Ｄｅｍｅｕｌｅｍｅｅｓｔｅｒ， Ｈ．， Ｇｙｂｅｌｓ， Ｊ．， ａｎｄ Ｍｅｙｅｒｓｏｎ， Ｂ． （１９９９）． Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｌｉｍｂｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ｌａｎｃｅｔ ３５４， １５２６． Ｏ’Ｂｒｉｅｎ， Ｓ． Ｍ．， Ｓｃｕｌｌｙ， Ｐ．， Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｐ．， Ｓｃｏｔｔ， Ｌ． Ｖ．， ａｎｄ Ｄｉｎａｎ， Ｔ． Ｇ． （２００７）． Ｐｌａｓｍａ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｆａｉｌ ｔｏ ｒｅｓｐｏｎｄ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｒｅｓ． ４１， ３２６−３３１． Ｏｎｇｕｒ， Ｄ．， Ａｎ， Ｘ．， ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ， Ｊ． Ｌ． （１９９８）． Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｉｎ ｍａｃａｑｕｅ ｍｏｎｋｅｙｓ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． ４０１， ４８０−５０５． Ｐａｓｃｕａｌ−Ｍａｒｑｕｉ， Ｒ． Ｄ．， Ｍｉｃｈｅｌ， Ｃ． Ｍ．， ａｎｄ Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｄ． （１９９４）． Ｌｏｗ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ： ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ． １８， ４９−６５． Ｐｅｒｅｔｔｉ， Ｓ．， Ｊｕｄｇｅ， Ｒ．， ａｎｄ Ｈｉｎｄｍａｒｃｈ， Ｉ． （２０００）． Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ： ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｖｓ． ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ． １０１， １７−２５． Ｐｉａｌｌａｔ， Ｂ．， Ｃｈａｂａｒｄｅｓ， Ｓ．， Ｄｅｖｅｒｇｎａｓ， Ａ．， Ｔｏｒｒｅｓ， Ｎ．， Ａｌｌａｉｎ， Ｍ．， Ｂａｒｒａｔ， Ｅ．， ａｎｄ Ｂｅｎａｂｉｄ，Ａ． Ｌ．（２００９）． Ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｉｐｈａｓｉｃ ｐｕｌｓｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｄａｍａｇｅ ｄｕｒｉｎｇ ｍｏｎｏｐｏｌａｒ ｈｉｇｈ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ６４， １５６−１６３． Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ， Ｃ．， ａｎｄ Ｄｕｍａｎ， Ｒ． Ｓ． （２００８）． Ｓｔｒｅｓｓ， ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ： ａ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３， ８８−１０９． Ｐｉｚｚａｇａｌｌｉ， Ｄ．， Ｐａｓｃｕａｌ−Ｍａｒｑｕｉ， Ｒ． Ｄ．， Ｎｉｔｓｃｈｋｅ， Ｊ． Ｂ．， Ｏａｋｅｓ， Ｔ． Ｒ．， Ｌａｒｓｏｎ， Ｃ． Ｌ．， Ａｂｅｒｃｒｏｍｂｉｅ， Ｈ． Ｃ．， Ｓｃｈａｅｆｅｒ， Ｓ． Ｍ．， Ｋｏｇｅｒ， Ｊ． Ｖ．， Ｂｅｎｃａ， Ｒ． Ｍ．， ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ， Ｒ． Ｊ． （２００１）． Ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｂｒａｉｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５８， ４０５−４１５． Ｐｏｏｌｅ， Ｊ． Ｌ． （１９５４）． Ｐｓｙｃｈｏｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｏｐｌｅ． Ｊ． Ａｍ． Ｇｅｒｉａｔｒ． Ｓｏｃ． ２， ４５６−４６６． Ｐｏｓｔ， Ｒ． Ｍ．， Ｕｈｄｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｒｏｙ−Ｂｙｒｎｅ， Ｐ． Ｐ．， ａｎｄ Ｊｏｆｆｅ， Ｒ． Ｔ． （１９８６）． Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４３， ２９−３４． Ｑｕｉｔｋｉｎ， Ｆ． Ｍ．， Ｒａｂｋｉｎ， Ｊ． Ｇ．， Ｓｔｅｗａｒｔ， Ｊ． Ｗ．， ＭｃＧｒａｔｈ， Ｐ． Ｊ．， ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｗ． （１９８６）． Ｓｔｕｄｙ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ａ １２−ｗｅｅｋ ｔｒｉａｌ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｒｅｓ． ２０， ２１１−２１６． Ｒａｉｓｍａｎ， Ｒ．， Ｓｅｃｈｔｅｒ， Ｄ．， Ｂｒｉｌｅｙ， Ｍ． Ｓ．， Ｚａｒｉｆａｎ， Ｅ．， ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ， Ｓ． Ｚ． （１９８１）． Ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ３Ｈ−ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｆｒｏｍ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ａｎｄ ｔｒｅａｔｅｄ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ．） ７５， ３６８−３７１． Ｒａｉｓｏｎ， Ｃ． Ｌ．， Ｃａｐｕｒｏｎ， Ｌ．， ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｈ （２００６）． Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｓｉｎｇ ｔｈｅ ｂｌｕｅｓ： ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７， ２４−３１． Ｒｏｂｅｒｔ ＬｉＫａｍＷａ， Ｙｕｎｘｉｎ Ｌｉｕ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｄ． Ｌａｎｅ ａｎｄ Ｌｉｎ Ｚｈｏｎｇ ｅｎｔｉｔｌｅｄ "ＭｏｏｄＳｃｏｐｅ： Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａ Ｍｏｏｄ Ｓｅｎｓｏｒ ｆｒｏｍ Ｓｍａｒｔｐｈｏｎｅ Ｕｓａｇｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ" ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ＭｏｂｉＳｙｓ’１３， Ｊｕｎｅ ２５−２８， ２０１３， Ｔａｉｐｅｉ， Ｔａｉｗａｎ． Ｒｕｂｉｎ， Ｒ． Ｔ．， Ｐｏｌａｎｄ， Ｒ． Ｅ．， Ｌｅｓｓｅｒ， Ｉ． Ｍ．， Ｗｉｎｓｔｏｎ， Ｒ． Ａ．， ａｎｄ Ｂｌｏｄｇｅｔｔ， Ａ． Ｌ． Ｈ （１９８７）． Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４４， ３２８−３３６． Ｒｕｈｅ， Ｈ． Ｇ．， Ｍａｓｏｎ， Ｎ． Ｓ．， ａｎｄ Ｓｃｈｅｎｅ， Ａ．Ｈ． （２００７）． Ｍｏｏｄ ｉｓ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ， ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ： ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １２， ３３１−３５９． Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ．， Ｇｅｏｒｇｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｓａｃｋｅｉｍ， Ｈ． Ａ．， Ｍａｒａｎｇｅｌｌ， Ｌ． Ｂ．， Ｍｕｓｔａｆａ， Ｍ． Ｈ．， Ｇｉｌｌｅｒ， Ｃ．， Ｎａｈａｓ， Ｚ．， Ｈａｉｎｅｓ， Ｓ．， Ｓｉｍｐｓｏｎ， Ｒ． Ｋ．， Ｊｒ．， ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｒ． （２０００）． Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ （ＶＮＳ） ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ： ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４７， ２７６−２８６． Ｓａｐｏｌｓｋｙ， Ｒ． Ｍ． （２０００）． Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ａｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｎｅｕ− ｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５７， ９２５−９３５． Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｅ．， Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ， Ｋ．， Ｏｋａｍｕｒａ， Ｎ．， Ｋｏｉｋｅ， Ｋ．， Ｋｏｍａｔｓｕ， Ｎ．， Ｋｕｍａｋｉｒｉ， Ｃ．， Ｎａｋａｚａｔｏ， Ｍ．，Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｈ．， Ｓｈｉｎｏｄａ， Ｎ．， Ｏｋａｄａ， Ｓ．， ａｎｄ Ｉｙｏ， Ｍ． （２００３）． Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ （ＢＤＮＦ） ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５４， ７０−７５． Ｓｍｉｔｈ， Ａ． Ｃ．， Ｓｈａｈ， Ｓ． Ａ．， Ｈｕｄｓｏｎ， Ａ． Ｅ．， Ｐｕｒｐｕｒａ， Ｋ． Ｐ．， Ｖｉｃｔｏｒ， Ｊ． Ｄ．， Ｂｒｏｗｎ， Ｅ． Ｎ．， ａｎｄ Ｓｃｈｉｆｆ， Ｎ． Ｄ． （２００９）． Ａ ｂａｙｅｓｉａｎ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １８３， ２６７−２７６． Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｓ． （１９９１）． Ｔｈｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍｅｄ． Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ３５， ２９８−３０６． Ｓｏｌｏｍｏｎ， Ｄ． Ａ．， Ｋｅｌｌｅｒ， Ｍ． Ｂ．， Ｌｅｏｎ， Ａ． Ｃ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｔ． Ｉ．， Ｌａｖｏｒｉ， Ｐ． Ｗ．， Ｓｈｅａ， Ｔ．， Ｃｏｒｙｅｌｌ， Ｗ．， Ｗａｒｓｈａｗ， Ｍ．， Ｔｕｒｖｅｙ， Ｃ．， Ｍａｓｅｒ， Ｊ． Ｄ．， ａｎｄ Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｊ． （２０００）． Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５７， ２２９−２３３． Ｓｐｅｅｒ，Ａ． Ｍ．， Ｋｉｍｂｒｅｌｌ， Ｔ．Ａ．，Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ， Ｅ． Ｍ．， Ｒｅｐｅｌｌａ， Ｊ． Ｄ．， Ｗｉｌｌｉｓ， Ｍ． Ｗ．， Ｈｅｒｓｃｏｖｉｔｃｈ， Ｐ．， ａｎｄ Ｐｏｓｔ， Ｒ． Ｍ． （２０００）． Ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ａｎｄ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｒＴＭＳ ｏｎ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｂｒａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４８， １１３３−１１４１． Ｓｕｌｌｉｖａｎ， Ｐ． Ｆ．， Ｎｅａｌｅ， Ｍ． Ｃ．， ａｎｄ Ｋｅｎｄｌｅｒ， Ｋ． Ｓ． （２０００）． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５７， １５５２−１５６２． Ｓｕｎ， Ｆ． Ｔ．， Ｍｏｒｒｅｌｌ， Ｍ． Ｊ．， ａｎｄ Ｗｈａｒｅｎ， Ｒ． Ｅ． （２００８）． Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ． Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５， ６８−７４． Ｔｈａｓｅ， Ｍ． Ｅ．， ａｎｄ Ｒｕｓｈ， Ａ． Ｊ． （１９９７）．Ｗｈｅｎ ａｔ ｆｉｒｓｔ ｙｏｕ ｄｏｎ’ｔ ｓｕｃｃｅｅｄ： ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５３， ６４９−６５９． Ｔｏｍａｒｋｅｎ， Ａ． Ｊ．， Ｄａｖｉｄｓｏｎ， Ｒ． Ｊ．， Ｗｈｅｅｌｅｒ， Ｒ．Ｅ． ａｎｄ Ｄｏｓｓ， Ｒ．Ｃ．（１９９２）． Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｂｒａｉｎ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ｏｆ ｅｍｏｔｉｏｎ． Ｊ． Ｐｅｒｓ． Ｓｏｃ． Ｐｓｙｃｈｏｌ． ６２， ６７６−６８７． Ｔｕｎｇ， Ｂ．， ａｎｄ Ｋｌｅｉｎｒｏｃｋ， Ｌ． （１９９６）． Ｕｓｉｎｇ ｆｉｎｉｔｅ ｓｔａｔｅ ａｕｔｏｍａｔａ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｓｅｌｆ−ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔｒｏｌ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｄｉｓｔｒｉｂ． Ｓｙｓｔ． ７， ４３９−４４８． Ｔｕｒｎｅｒ， Ｅ．Ｈ． ， Ｍａｔｔｈｅｗｓ， Ａ．Ｍ．， Ｌｉｎａｒｄａｔｏｓ， Ｅ．， Ｔｅｌｌ， Ｒ． Ａ．， ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ， Ｒ． （２００８）． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ａｐｐａｒｅｎｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３５８， ２５２−２６０． Ｇｅｒａｒｄ Ｄ． ｖａｎ Ｒｉｊｓｂｅｒｇｅｎ， Ｃｌａｕｄｉ Ｌ． Ｈ． Ｂｏｃｋｔｉｎｇ， Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｂｅｒｋｉｎｇ， Ｍａａｒｔｅｎ Ｗ． Ｊ． Ｋｏｅｔｅｒ ａｎｄ Ａａｒｔ Ｈ． Ｓｃｈｅｎｅ． "Ｃａｎ ａ Ｏｎｅ−Ｉｔｅｍ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ Ｄｏ ｔｈｅ Ｔｒｉｃｋ？ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ Ｒｅｌａｐｓｅ ｏｖｅｒ ５．５−Ｙｅａｒｓ ｉｎ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．"， ＰＬＯＳ ＯＮＥ １ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２ Ｖｏｌ ７ Ｉｓｓｕｅ １０． Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｆ．，Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｍ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｆ．，Ｖｅｌａｓｃｏ Ａ． Ｌ．， ａｎｄ Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌ， Ｒ． （２００５）． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｆｏｒ ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｔｈａｌａｍｉｃ ｐｅｄｕｎｃｌｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ５７， ４３９−４４８． Ｗｅｌｌｓ， Ｋ． Ｂ．， Ｓｔｅｗａｒｔ， Ａ．， Ｈａｙｓ， Ｒ． Ｄ．， Ｂｕｒｎａｍ， Ｍ． Ａ．， Ｒｏｇｅｒｓ， Ｗ．， Ｄａｎｉｅｌｓ， Ｍ．， Ｂｅｒｒｙ， Ｓ．， Ｇｒｅｅｎｆｉ ｌｄ， Ｓ．， ａｎｄ Ｗａｒｅ， Ｊ． （１９８９）． Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｗｅｌｌ ｂｅｉｎｇ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｓｔｕｄｙ． ＪＡＭＡ ２６２， ９１４−９１９． Ｗｏｎｇ， Ｐ． Ｋ．， Ｙｕ， Ｆ．， Ｓｈａｈａｎｇｉａｎ， Ａ．， Ｃｈｅｎｇ， Ｇ．， Ｓｕｎ， Ｒ．， ａｎｄ Ｈｏ， Ｃ． Ｍ． （２００８）． Ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｇｕｉｄｅｄ ｂｙ ａ ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ ｓｅａｒｃｈ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０５， ５１０５−５１１０． Ｙｉｒｍｉｙａ， Ｒ．， Ｐｏｌｌａｋ， Ｙ．， Ｍｏｒａｇ， Ｍ．， Ｒｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇ， Ａ．， Ｂａｒａｋ， Ｏ．， Ａｖｉｔｓｕｒ， Ｒ．， Ｓｈａｖｉｔ， Ｙ．， Ｏｖａｄｉａ， Ｈ．， Ｗｅｉｄｅｎｆｅｌｄ， Ｊ．， Ｍｏｒａｇ， Ａ．， Ｎｅｗｍａｎ， Ｍ． Ｅ．， ａｎｄ Ｐｏｌｌｍａｃｈｅｒ， Ｔ． （２０００）． Ｉｌｌｎｅｓｓ， ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ， ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９１７， ４７８−４８７．
したがって、本願のシステムのいくつかの実施形態によれば、患者の気分障害を治療するためのシステムが提供される。システムは、１つ以上の移植可能デバイスであって、それぞれが、１つ以上の皮質領域の皮質信号を感知し、脳の１つ以上の領域を刺激するための１つ以上の電極を含む、１つ以上の移植可能デバイスを含む。システムは、さらに、感知した皮質信号を受信し処理し、１つ以上の電極を介して１つ以上の脳領域の刺激を制御するために、１つ以上の電極と通信している１つ以上のプロセッサ／コントローラを含む。システムは、さらに、患者によって操作可能な少なくとも１つの携帯型通信デバイスであって、患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを取得するための、およびデータを少なくとも１つのプロセッサ／コントローラおよび／または少なくとも１つのリモートプロセッサに通信するための前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスで動作するアプリケーションソフトウェアを有する、少なくとも１つの携帯型通信デバイスを含む。データは、１つ以上のプロセッサ／コントローラ、および／または携帯型通信デバイスに含まれるプロセッサによって、および／または少なくとも１つのリモートプロセッサによって、気分障害を治療するように１つ以上の脳領域の刺激を調節および／または制御するために処理される。システムは、さらに、１つ以上の移植可能デバイスに電力を供給するために、１つ以上の移植可能デバイスに電気的に適切に接続された少なくとも１つの電源を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の移植可能デバイスは、１つ以上の頭蓋内移植可能デバイス、１つ以上の頭蓋冠内移植可能デバイス、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の電極は、１つ以上の頭蓋冠内電極、１つ以上の頭蓋冠内電極アレイ、１つ以上の頭蓋内電極、１つ以上の頭蓋内電極アレイ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の移植可能デバイスの少なくとも１つは、患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置された、頭蓋冠内電極を有する頭蓋冠内デバイスである。
いくつかの実施形態では、頭蓋冠内移植の電極の少なくとも一部は、頭蓋冠骨の内板の外面に接している。
いくつかの実施形態では、システムは、周波数干渉刺激法を使用して１つ以上の脳領域を刺激するように構成された１つ以上の移植可能な周波数干渉（ＦＩ）デバイスを含む。
いくつかの実施形態では、移植可能なＦＩデバイスによって刺激される１つ以上の脳領域は、少なくとも１つの皮質領域、少なくとも１つの深部脳構造、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、刺激される少なくとも１つの皮質領域は、右背外側前頭前野皮質（ＲＤＬＰＦＣ）、左背外側前頭前野皮質（ＬＤＬＰＦＣ）、帯状皮質の１つ以上の領域、前頭前野皮質（ＰＦＣ）の１つ以上の領域、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、刺激される少なくとも１つの深部脳構造は、腹側線条体（ＶＳ）、大脳辺縁系の１つ以上の部分、膝下帯状領域（ＢＡ２５）、内包前脚腹側（ＶＣ）、側坐核、外側手綱、腹側尾状核、下視床脚、島皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の皮質領域は、右背外側前頭前野皮質（ＲＤＬＰＦＣ）、左背外側前頭前野皮質（ＬＤＬＰＦＣ）、前頭前野皮質（ＰＦＣ）の領域、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、システムは、患者の気分を示す１つ以上の追加のバイオマーカを感知するための１つ以上のセンサユニットをさらに含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のセンサユニットは、心拍センサ、発汗センサ、瞳孔測定センサ、ＡＲヘッドセット、アイトラッキングセンサ、マイク、血中セロトニンセンサ、血中ドーパミンセンサ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカは、心拍数、心拍変動、血圧、発汗率の変化、否定的な言葉の提示に応答する瞳孔サイズの変化、眼球運動パラメータ、患者の発話の母音空間での変化、血中セロトニンレベルの変化、血中ドーパミンレベルの変化、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、気分障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、システムは、さらに、１つ以上のプロセッサ／コントローラおよび／または１つ以上の通信デバイスによって制御可能な１つ以上のエフェクタデバイスを含み、１つ以上のエフェクタデバイスは、患者の脳にセロトニンを送達するためのデバイス、患者の脳にドーパミンを送達するためのデバイス、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のプロセッサ／コントローラは、気分指数（ＭＸ）の値を決定するために皮質信号およびＥＭＡデータを処理し、ＭＸの値が閾値レベルより小さいまたは閾値レベルに等しい場合に、１つ以上の脳領域に刺激を送達するようにプログラムされている。
いくつかの実施形態では、ＭＸの値は、皮質信号とＥＭＡデータとから、または皮質信号とＥＭＡデータと１つ以上のセンサによって感知された１つ以上の患者のバイオマーカデータとから計算される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のプロセッサ／コントローラは、気分指数（ＭＸ）の値を決定するために皮質信号およびＥＭＡデータを処理し、ＭＸの値に応じて１つ以上の脳領域に段階的な刺激を送達するようにプログラムされている。
いくつかの実施形態では、気分指数（ＭＸ）は、皮質信号およびＥＭＡデータから計算された変調指数（ＭＩ）を備える。
本願のシステムのいくつかの実施形態によれば、患者の気分障害を治療するためのシステムも提供される。システムは、１つ以上の頭蓋冠内インプラントであって、それぞれが、電源と、皮質信号を感知し、脳の１つ以上の領域を刺激するための複数の頭蓋冠内電極と、感知した皮質信号および／またはデータを通信するための、並びにデータおよび／または制御信号を無線で受信するためのテレメトリモジュールと、を含む、１つ以上の頭蓋冠内インプラントを含む。複数の頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されている。１つ以上の移植可能な頭蓋冠内インプラントは、それぞれ、感知された皮質信号を処理し、脳の１つ以上の領域の刺激を制御するために、複数の頭蓋冠内電極と通信する１つ以上のプロセッサ／コントローラを含む。システムは、さらに、患者によって操作可能な少なくとも１つの携帯型通信デバイスであって、患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを取得するための、およびＥＭＡデータを１つ以上の移植可能な頭蓋冠内インプラントの１つ以上のプロセッサ／コントローラに、および／または少なくとも１つのリモートプロセッサに通信するための、携帯型通信デバイスで動作するアプリケーションソフトウェアを有する、少なくとも１つの携帯型通信デバイスを含む。データは、気分障害を治療するために脳の１つ以上の領域の刺激を調節および／または制御するために、１つ以上の頭蓋冠内インプラントの１つ以上のプロセッサ／コントローラによって、および／または携帯型通信デバイスに含まれるプロセッサによって、および／または少なくとも１つのリモートプロセッサによって処理される。
本願のシステムのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、携帯型コンピュータ、タブレット、ノートブック、ファブレット、拡張現実（ＡＲ）ヘッドセット、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
本願の方法のいくつかの実施形態によれば、患者の気分障害を治療するための方法も提供される。方法は、患者の１つ以上の皮質領域から感知された皮質信号を受信するステップと、患者によって操作される少なくとも１つの携帯型通信デバイスから患者の生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを自動的に受信するステップであって、少なくとも１つの通信デバイスは、少なくとも１つの通信デバイスで動作し、ＥＭＡデータをローカルで計算するために、および／またはリモートコンピュータから計算されたＥＭＡデータを受信するために、患者による少なくとも１つの携帯型通信デバイスの使用のパラメータを表すデータを自動的に取得するためのアプリケーションソフトウェアを有する、受信するステップと、患者が治療的刺激を必要とする抑うつ状態にある指示を検出するために、皮質信号およびＥＭＡデータを処理するステップと、指示を検出したことに応じて患者の少なくとも１つの脳領域を刺激するステップと、を備える。
方法のいくつかの実施形態によれば、受信するステップの信号は、頭蓋外インプラント、頭蓋内インプラント、頭蓋冠内インプラント、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のインプラントによって記録される。
方法のいくつかの実施形態によれば、受信するステップの信号は、１つ以上の頭蓋冠内電極によって記録される。頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されている。
方法のいくつかの実施形態によれば、１つ以上の頭蓋冠内電極は、頭蓋冠骨の内板の外面に接してまたは隣り合って配置されている。
方法のいくつかの実施形態によれば、ＥＭＡデータは、患者による少なくとも１つの携帯型通信デバイスの使用の複数のパラメータを表す自動的に取得されたデータと、患者に自動的に提示された気分評価の要求に応じて患者によって提供された主観的気分評価を表すデータと、から選択されたデータを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、ＥＭＡデータは、患者によるアプリケーションの使用を表すデータ、患者による通話回数を表すデータ、患者の動きによる加速度データ、通信データ、周囲光データ、周囲音データ、患者の位置データ、患者の通話ログ、患者の音声コンテンツ、患者のテキストコンテンツ、患者の睡眠データ、患者のソーシャルネットワークデータ、およびそれらの任意の組み合わせから選択されたデータを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、自動的に受信するステップは、１つ以上のセンサからバイオマーカデータを自動的に受信するステップも含み、処理するステップは、患者が治療的刺激を必要とする抑うつ状態にある指示を検出するために、皮質信号、ＥＭＡデータ、およびバイオマーカデータを処理することを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、処理するステップは、変調指数パラメータ（ＭＩ）の値を計算するために、および／または患者の気分指数（ＭＸ）を計算するために、感知された皮質信号およびＥＭＡデータを処理することを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、処理するステップは、変調指数パラメータ（ＭＩ）の値を計算するために、および／または患者の気分指数（ＭＸ）を計算するために、感知された皮質信号とＥＭＡデータと１つ以上のセンサから取得されたバイオマーカデータとを処理することを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、処理するステップは、１つ以上のスペクトルバンドのスペクトルパワーを計算し、変調指数（ＭＩ）を計算し、および／または気分指数（ＭＸ）を計算することによって、感知された皮質信号を処理することを備える。
方法のいくつかの実施形態によれば、処理するステップは、ＭＩの値を閾値と比較することを含み、刺激するステップは、ＭＩの値が閾値と等しいまたは閾値より大きい場合、１つ以上の脳領域を刺激することを備える。
方法のいくつかの実施形態によれば、処理するステップは、気分指数（ＭＸ）の値を閾値と比較することを含み、刺激するステップは、ＭＸの値が閾値と等しいまたは閾値より大きい場合、１つ以上の脳領域を刺激することを備える。
方法のいくつかの実施形態によれば、刺激するステップは、１つ以上の皮質脳領域、１つ以上の深部脳構造、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の脳領域を刺激することを含む。
方法のいくつかの実施形態によれば、刺激するステップの１つ以上の皮質脳領域は、右ＤＬＰＦＣ、左ＤＬＰＦＣ、ＰＦＣの領域、膝下帯状皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択され、刺激するステップの１つ以上の深部脳構造は、腹側線条体（ＶＳ）、大脳辺縁系の１つ以上の部分、膝下帯状領域（ＢＡ２５）、内包前脚腹側（ＶＣ）、側坐核、外側手綱、腹側尾状核、下視床脚、島皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
方法のいくつかの実施形態によれば、受信するステップは、右ＤＬＰＦＣ、左ＤＬＰＦＣ、ＰＦＣの領域およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の皮質領域から皮質信号を受信することを備える。
方法のいくつかの実施形態によれば、気分障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
本発明の方法のいくつかの実施形態によれば、患者の気分障害を治療するための方法も提供される。方法は、１つ以上の頭蓋冠内電極を備える頭蓋冠内インプラントを用いて患者の皮質領域から記録された電気信号を受信するステップであって、頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されている、受信するステップと、患者のための刺激パラダイムを決定するために信号を処理するステップと、決定された刺激パラダイムに応じて患者の少なくとも脳領域に刺激を与えるステップと、を含む。
方法のいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者によって操作される少なくとも１つの携帯型通信デバイスから患者の瞬間的な気分評価データを自動的に受信するステップを含み、少なくとも１つの通信デバイスは、少なくとも１つの通信デバイスに、患者による少なくとも１つの通信デバイスの使用のパラメータを表すデータを患者の介入なしに自動的に処理して瞬間的な気分評価を計算するように動作するアプリケーションソフトウェアを有し、処理するステップは、瞬間的な気分評価および電気信号を処理して患者のための刺激パラダイムを決定することを含む。
方法のいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者の主観的気分評価を表す任意の患者の入力を受信するために、少なくとも１つの携帯型通信デバイスを介して患者と対話するステップを含み、処理するステップは、患者の主観的気分評価および電気信号を処理して、患者のための刺激パラダイムを決定および／または修正することを含む。
方法のいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者の主観的気分評価を表す患者の任意の入力を受信するために、少なくとも１つの携帯型通信デバイスを介して患者と対話するステップを含み、処理するステップは、患者のための刺激パラダイムを決定および／または修正するために患者の主観的気分評価、ＥＭＡデータ、および電気信号を処理することを含む。
方法のいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを少なくとも１つの携帯型通信デバイスから受信するステップを含み、処理するステップは、患者のための刺激パラダイムを決定するために信号およびＥＭＡデータを処理することを含む。
方法のいくつかの実施形態では、受信するステップは、さらに、システムからの問い合わせに応じて患者から任意の気分評価データを受信することを含み、処理するステップは、患者のための刺激パラダイムを決定するために信号とＥＭＡデータと患者の任意の気分評価データとを処理することを含む。
最後に、本願の方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、携帯型コンピュータ、タブレット、ノートブック、ファブレット、拡張現実（ＡＲ）ヘッドセット、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
本発明のいくつかの実施形態を、例示のためだけに、添付の図面を参照して本明細書に記載するが、その中では、同様の構成要素は、同様の参照番号によって示されている。ここで図面を詳細に参照すると、示された特定の態様は、例示のためのものであり、本発明の実施形態の例示的な議論のためのものであることが強調される。この点で、図面を参照すると、本発明の実施形態がどのように実施され得るかが、当業者には明らかであろう。
図１は、本願のシステムのいくつかの実施形態による、気分障害を治療するためのシステムの構成要素を示す概略ブロック図である。 図２は、本願の気分障害を治療するためのシステムのいくつかの実施形態で使用可能な、頭蓋冠内インプラントを例示する概略的な等角図である。 図３は、図２の頭蓋冠内インプラントの概略底面図である。 図４は、図２の頭蓋冠内インプラントの概略側面図である。 図５は、線Ｖ−Ｖに沿って取られた図２の頭蓋冠内インプラントの概略断面図であり、また、患者の頭蓋骨内の移植後の頭蓋冠骨に対するインプラントの位置を示している。 図６は、本願の方法のいくつかの実施形態による、患者の感覚された皮質活動および瞬間的な生態学的気分評価データを処理することによって脳刺激療法を提供するための方法のステップを示す概略フローチャートである。 図７は、本願の方法のいくつかの実施形態による、記録された皮質信号の１つ以上のパラメータと患者の瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）データから計算された気分指数との間の相関関係を評価するための方法のステップを示す概略フローチャートである。 図８Ａは、本願の方法のいくつかの実施形態による、患者の感覚的皮質活動および瞬間的な生態学的気分評価データを処理することによって、患者に段階的脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである。 図８Ｂは、本願の方法のいくつかの実施形態による、患者の感覚的皮質活動および瞬間的な生態学的気分評価データを処理することによって、患者に段階的脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである。 図９Ａは、本願の方法のいくつかの実施形態による、感知された皮質信号のガンマ周波数帯域（Ｐγ）でのパワーの値および患者の瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを使用して、患者に脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである。 図９Ｂは、本願の方法のいくつかの実施形態による、感知された皮質信号のガンマ周波数帯域（Ｐγ）でのパワーの値および患者の瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを使用して、患者に脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである。 図１０は、本願の方法のいくつかの実施形態による、皮質信号、ＥＭＡデータ、および追加のセンサデータを処理することに応じて患者に段階的刺激療法を提供するための方法の概略フローチャートである。 図１１は、本願の方法のいくつかの実施形態による、皮質信号、ＥＭＡデータ、および追加のセンサデータを処理することに応じて患者に間欠的な脳刺激療法を提供するための方法の概略フローチャートである。 図１２は、本願のシステムのいくつかの実施形態による、皮質および／または深部脳構造の経頭蓋周波数干渉刺激を実行するための頭皮電極と、１つ以上の皮質領域を感知および／または刺激するための頭蓋内移植ＥＣＯＧ電極アレイとを含む、気分障害を治療するためのシステムを説明するための概略ブロック図である。 図１３は、図１２のシステムの頭蓋内部分の機能的構成要素を示す概略ブロック図である。 図１４は、本願のシステムのいくつかの実施形態による、１つ以上の皮質領域で検知を実行し、１つ以上の深部脳構造の経頭蓋周波数干渉刺激（ＴＦＩＳ）および／または１つ以上の皮質領域の直接刺激を実行するための複数の頭蓋内ＥＣＯＧアレイを有する気分障害を治療するためのシステムを説明するための概略図である。 図１５は、図１４のシステムに含まれる機能的構成要素を示す概略的な機能ブロック図である。 図１６は、本願の頭蓋冠骨内インプラントのいくつかの実施形態による、頭蓋骨の頭蓋冠骨に移植された患者の脳に深部脳刺激を送達するのに適した頭蓋冠内インプラントを有するヒトの頭蓋骨を例示する概略等角図である。 図１７は、図１６に示された頭蓋骨の上面図である。
本願に開示されたシステムおよび方法は、感知された患者の皮質信号に基づいて、および瞬間的な生態学的評価および／または他の患者の生理学的バイオマーカの形での１つ以上の関連する患者入力に基づいて、脳電気刺激療法を提供する複数の閉ループ皮質ニューロモデュレーションシステムを開示する。患者およびセンサ情報付き閉ループ皮質」（ＰＡＳＩＣＣＣ）神経調節システムは、皮質信号または生理学的バイオマーカの先験的な識別情報を必要とせず、むしろ患者による継続的な利用を伴ってバイオマーカを学習する。システムは、大脳皮質の焦点領域を刺激して記録することができる頭蓋冠内インプラントと、患者と係合して、患者の気分評価、例えば瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）などの患者の気分評価をシステムに能動的または受動的に提供することができる携帯型通信デバイス（例えば、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、タブレット、ノートブック、ファブレット、通信機能を有する拡張現実（ＡＲ）ヘッドセットなど）とを含んでもよい。システムはまた、治療を必要とする気分状態の検出を可能にし、選択された刺激レジームを提供することを可能にするために、感知された皮質電気活動を気分評価と相関させるためのソフトウェアを含む。システムは、適切なトレーニングおよび／またはテスト期間を使用して個々の患者に適応してもよく、うつ病患者の気分関連症状に対処するために最適化された皮質刺激のために使用され得る患者固有の皮質バイオマーカを提供してもよい。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および／または科学用語は、本発明が関連する技術分野の通常の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料が、本発明の実施形態の実施または試験において使用され得るが、例示的な方法および／または材料が以下に記載されている。矛盾する場合は、定義を含む特許明細書が支配する。さらに、材料、方法、および例示は例示的なものに過ぎず、必ずしも限定的であることを意図していない。
本発明の実施形態の方法および／またはシステムの実施は、選択されたタスクを手動で、自動的に、またはそれらの組み合わせで実行または完了することを含み得る。さらに、本発明の方法および／またはシステムの実施形態の実際の計装および装置によれば、いくつかの選択されたタスクは、オペレーティングシステムを使用して、ハードウェアによって、ソフトウェアによって、またはファームウェアによって、またはそれらの組み合わせによって実施され得る。
例えば、本発明の実施形態に従って選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実装され得る。ソフトウェアとして、本発明の例示的な実施形態に従った選択されたタスクは、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として実装され得る。本発明の例示的な実施形態では、本明細書に記載の方法および／またはシステムの例示的な実施形態に従った１つ以上のタスクは、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォームなどのデータプロセッサによって実行される。任意選択で、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または命令および／またはデータを格納するための不揮発性ストレージ、例えば磁気ハードディスクおよび／またはリムーバブルメディアを含む。任意選択で、ネットワーク接続も提供される。ディスプレイ並びに／或いはキーボードまたはマウスなどのユーザ入力デバイスも任意選択で提供される。
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明および／または図面および／または実施例に示された構成要素および／または方法の詳細な構成および／または配置に必ずしも限定されるものではないことが理解されるであろう。本発明は、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。本出願から開始する特許の存続期間中に、多くの関連するタイプの電極および電極アレイが開発されることが予想され、「電極」および「電極アレイ」という用語の範囲は、そのようなすべての新技術を先験的に含むことを意図している。本明細書で使用されるように、用語「約」は１±０％を指す。「例示的」という言葉は、本明細書では、「例、事例、または例示としての役目を果たす」という意味で使用される。「例示的」として記載された任意の実施形態は、必ずしも、他の実施形態よりも好ましいまたは有利であると解釈されるものではなく、および／または他の実施形態からの特徴の組み込みを排除するものではない。
「任意選択で」という言葉は、本明細書では、「いくつかの実施形態では提供され、他の実施形態では提供されない」という意味で使用される。本発明の任意の特定の実施形態は、そのような特徴が矛盾しない限り、複数の「任意選択の」特徴を含んでもよい。
用語「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、およびそれらの活用語は、「含んでいるが、それに限定されない」ことを意味する。
用語「からなる」は、「それを含み、かつ、それに限定されない」ことを意味する。
用語「から本質的になる」は、組成物、方法または構造物が、追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求された組成物、方法、または構造物の基本的かつ新規な特性を実質的に変化させない場合にのみ、追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでもよいことを意味する。
本明細書で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」または「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」は、それらの混合物を含む複数の化合物を含むことができる。
本願を通して、本発明の様々な実施形態が範囲形式で示されてもよい。範囲形式での記述は、単に利便性と簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、可能なすべての部分範囲を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１から６までのような範囲の記述は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのような部分範囲と、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、および６などが具体的に開示されていると考えるべきである。これは範囲の広さに関係なく適用される。
本明細書で数値範囲が示されている場合はいつでも、それは示された範囲内で引用された任意の数値（小数または整数）を含むことを意味している。本明細書では、第１の指示番号と第２の指示番号との「間に亘る範囲／間の範囲」、および第１の指示番号「から」第２の指示番号「まで」「に亘る範囲／からの範囲」という表現が互換的に使用されており、第１および第２の指示番号、ならびにその間のすべての小数および整数を含むことを意味している。
［うつ病のための患者とセンサによる情報提供型閉ループ皮質（ＰＡＳＩＣＣ）神経変調システム］
ＰＡＳＩＣＣ神経変調システムは、うつ病のための個別化された治療法を作成するために、既存の多くの障壁を克服する。システムは、１）大脳皮質の焦点領域から刺激して記録することができる頭蓋冠内インプラント（または、いくつかの実施形態では、他のタイプの頭蓋または頭蓋内インプラント）と、２）例えば、瞬間的な生態学的評価（ＥＭＡ）などの気分評価を能動的または受動的に（そして目立たないように）提供するために患者と関わりあうことができる、例えば、携帯型コンピュータまたは他のポータブル、および／またはウェアラブル通信デバイス（例えば、通信機能を有する携帯電話またはスマートフォンまたはＡＲヘッドセット）などの携帯型通信デバイスと、３）刺激レジームを通知するために皮質病理を気分評価と統合して接続するための１つ以上のソフトウェアプログラムまたはアプリケーションと、を含みうる。
神経変調のための皮質信号と瞬間的な生態学的評価の形式での関連する患者の入力の両方を組み込んだ複数の閉ループ皮質神経変調デバイスを作成することにより、システムは、患者の気分改善を助けるために最適な刺激レジームを定義する患者固有のバイオマーカを導出することができる。このシステムは、皮質シグナルや生理学的バイオマーカを先験的に特定する必要はなく、患者が継続的に利用しながらバイオマーカを学習する。システムが動作すると、うつ病患者の気分に関連する症状に対処するための最適な皮質刺激を知らせることができる患者固有の皮質バイオマーカを「学習」することができる。
システムは、以下の方法で動作してもよい。頭蓋冠内インプラントは、うつ病の治療のために刺激されることが有用であろう皮質部位を覆う患者の頭蓋骨内に移植されてもよい。移植の位置は、解剖学的イメージングおよび機能的イメージングの両方によって定義されてもよい。本システムのいくつかの実施形態に従って、背外側前頭前野皮質（ＤＬＰＦＣ）は解剖学的に選択され得る。より特定の領域は、機能的ＭＲＩを用いて選択され得る。局在化を助けることができる機能的ＭＲＩは多数のタイプがある。具体的には、重要なネットワーク（例えば、背側注意ネットワークやデフォルトモードネットワーク）を特定するための安静時機能的ＭＲＩ、関連領域の皮質活性化を誘発するためのタスクベースのｆＭＲＩ、刺激領域に隣接する重要な白質路を特定するための拡散テンソル画像法（ＤＴＩ）などが考えられる。頭蓋冠内インプラントは、ユーザの携帯電話に無線で接続されてもよい。携帯電話または他の通信デバイスは、ソフトウェアアプリケーションを含むであろうし、患者の脳から記録されたデータ、および患者によって提供された刺激パラメータおよび／または気分に関連するデータ、および／または患者に取り付けられたセンサによって測定されたデータ、または携帯電話上で発見されたセンサによって測定されたデータを処理するための計算能力またはそのような計算能力へのアクセス（携帯電話上のプロセッサを使用することによって、または必要な処理能力を有するコンピュータ（例えば、インターネットを介して携帯電話によって無線でアクセス可能なクラウドサーバ）と通信することによって）を有していてもよい。
ここで、本願のシステムのいくつかの実施形態に従って、気分障害を治療するためのシステムの構成要素を示す概略ブロック図である図１を参照する。
システム１０は、頭蓋冠内インプラント２０と、１つ以上の通信デバイス１００と、患者の身体１に移植された、または患者の身体１に取り付けられた、または患者の身体１に装着された（任意選択の）１つ以上の補助センサ１５と、を含んでもよい。システム１０はまた、（任意選択で）１つ以上のエフェクタデバイス１３を含んでもよい。エフェクタデバイス１３は、その動作を制御するための制御信号を受信するために、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に接続されていてもよい。例えば、エフェクタデバイス１３は、１つ以上の治療デバイス（例えば、例えば、神経伝達物質または神経修飾物質送達デバイスであって、神経伝達物質および／または神経修飾物質を患者の脳に送達することが可能なもの、例えば、セロトニン送達デバイスおよび／または以下でより詳細に開示されるドーパミン送達デバイスのようなもの）を含んでもよい。
１つ以上の通信ユニット１００は、通信能力を有する１つ以上のデバイスを含んでもよく、また、いくつかの処理能力を有してもよい。例えば、図１の通信ユニット１００は、携帯電話７０および／またはラップトップ９およびＡＲヘッドセット１１を含んでもよい。通信ユニットの他の選択肢は、インプラント２０のテレメトリモジュール１３３と、および／または互いに、および／またはクラウド上のサーバと無線で通信することを可能にする通信能力を有するタブレットおよび／またはファブレットおよび／またはノートブックを含んでもよい。
インプラント２０は、好適には１つ以上のメモリユニット１８に接続された１つ以上のプロセッサ／コントローラユニット１４を含んでもよい。メモリユニット１８は、当該技術分野で知られている任意の適切なタイプのメモリであってもよい。非限定的に、システム１０において使用可能な例示的なメモリおよび／またはデータストレージデバイスは、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、電気的にプログラム可能な読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、消去可能な電気的にプログラム可能な読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリデバイス、光メモリ、および／またはストレージデバイス、または当技術分野で知られている任意の他のタイプのメモリ、およびそれらの任意の組み合わせである、１つ以上のデバイスを含んでもよい。メモリユニット１８は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に統合された１つ以上のメモリユニットであってもよいことに留意されたい。
１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、例えば、ＣＰＵ、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、グラフィック処理ユニット（ＧＰＵ）、光プロセッサ、量子コンピューティングデバイス、およびそれらの任意の組み合わせなど、当技術分野で知られている任意のタイプの１つ以上のプロセッサまたは１つ以上のコントローラであってもよい。
インプラント２０はまた、１つ以上の電極ユニット１２０を含んでもよい。１つ以上の電極ユニット１２０は、患者の脳８の１つ以上の領域の電気的活動を感知し、患者の脳８の１つ以上の領域を刺激するための任意の適切なタイプの電極であってもよい。脳８の１つ以上の領域を刺激するために、１つ以上の電極ユニットに含まれる電極に電気刺激を送達するために、インプラント２０に含まれる刺激生成ユニット１７０に好適に結合されていてもよい。刺激生成ユニット１７０は、それから制御信号を受信するための１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続されている。１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、刺激生成ユニット１７０の動作を制御してもよい。１つ以上の電極ユニット１２０内の電極の一部または全部は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続されてもよい（任意選択の）信号調節モジュール１５５に好適に電気的に接続されてもよい。信号調節モジュール１５５は、脳８の領域の１つ以上の電極ユニットによって感知された信号をフィルタリングおよび／または増幅および／または多重化および／またはデジタル化するために必要とされ得るすべての電子／電気回路（例えば、フィルタ回路、帯域制限回路、多重化回路、およびアナログからデジタルへの変換回路、クロックまたは他の必要な電子回路など）を含んでもよい。あるいは、そのような回路またはその一部は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に含まれていてもよい。
インプラント２０はまた、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続されたテレメトリモジュール１３３を含んでもよい。テレメトリモジュールは、データおよび／または制御信号またはコマンド信号を１つ以上の通信ユニット１００に無線で通信し、１つ以上の通信ユニット１００からデータおよび／または制御信号を受信することができる任意の適切なモジュールであってもよい。テレメトリモジュール１３３は、１つ以上の通信ユニット１００と通信するために、任意の適切なタイプの通信プロトコルおよび周波数帯域を使用してもよい。例えば、テレメトリモジュールは、携帯電話７０と通信するために、ＲＦ信号およびセルラー通信プロトコルを使用してもよい。代替的または追加で、テレメトリモジュール１３３は、携帯電話７０および／またはラップトップ９および／またはＡＲヘッドセット１１と通信するために、ＷｉＦｉプロトコルおよび／またはＢｌｕｅｔｏｏｏｔｈ（登録商標）プロトコルを使用してもよい。
好ましくは、ラップトップ９（システム１０にラップトップが含まれている場合）は、ＷｉＦｉおよびインターネットを介してクラウド３１に無線で（または有線で）接続されていてもよい。好ましくは、携帯電話７０はまた、（ＷｉＦｉおよび／またはセルラーデータネットワーキングを介して）クラウド３１に無線で接続されてもよく、ＡＲヘッドセット１１は、任意の適切な通信プロトコルおよび方法を用いて、携帯電話７０および／またはラップトップ９および／またはクラウド３１に無線で接続されてもよい。そのような無線通信手段は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４が、例えば、リモートコンピュータ、（クラウド３１上の）サーバ、携帯電話（例えば、携帯電話７０）、ＡＲヘッドセット（例えば、ＡＲヘッドセット１１）、またはクラウド３１を介して到達可能な任意の他のタイプのコンピュータなどの外部デバイスと無線通信することを可能にしてもよい。これは、インプラント２０の１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４の処理能力が制限されている場合に有用であり、これにより、プロセッサ／コントローラから他の処理デバイス、例えば１つ以上のリモートコンピュータ、リモートサーバ、コンピュータクラスタ、または任意の他の適切なコンピューティングデバイスへの計算負荷の一部または全部のオフロードを可能にすることができ、記録／感知されたデータを処理するためのクラウドコンピューティング、または並列コンピューティングの使用を可能にすることができ、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４の計算負荷を低減することができる。そのようなオフロードされた計算の結果は、その後、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に（好ましくは無線で）返されるか、または通信され、以下に開示されるように、適切な脳構造の感知および／または刺激の制御を実行するために使用されてもよい。
また、インプラント２０は、インプラント２０の構成要素に電力を供給するための電源３５を含んでもよい。電源３５は、適切な化学電池、再充電可能な化学電池、燃料電池、スーパーキャパシタ、または他の任意のタイプの適切な電源といった、任意の適切なタイプの電源であってもよい。しかし、好ましくは、電源３は、パワーハーベスタであってもよい。例えば、図１に図示された電源３５の具体例は、患者の身体８にインプラント２０と共に移植されてもよい移植可能な誘導コイル１６を有するパワーハーベスティングデバイスとして実施される。誘導コイル１６は、外部交流（ＡＣ）源２７に接続された外部誘導コイル１９によって励起されてもよい。特に、インプラント２０内に含まれる電源３５の一部は、誘導コイル１６に誘導された交流を直流（ＤＣ）に整流するための適切な電子／電気回路（図示を明確にするために詳細には示されていない）と、例えば適切なスーパーキャパシタおよび／または再度充電可能な電気化学セルといった電荷蓄積ユニット（詳細には示されていない）とを含んでいてもよい。
図示を明確にするために、電源３５をインプラント２０の他の構成要素に接続するリード線またはワイヤは、詳細には図示されていないことに留意されたい。
システム１０の１つ以上の補助センサ１５は、患者の身体１の１つ以上の特性を感知するための１つ以上のセンサであってもよい。例えば、１つ以上の補助センサ１５は、温度センサ、発汗センサ、心拍センサ、アイトラッキングセンサ、瞳孔サイズセンサ、血圧センサ、加速度センサ、化学センサ、または当技術分野で知られている任意の他のタイプのセンサのうちの１つ以上を含んでもよい。センサは、患者の身体１に移植されてもよく、および／または患者の身体１に取り付けられてもよく、および／または患者によって着用されてもよく、または患者によって着用される衣服に取り付けられてもよい。代替的または追加で、センサの一部は、１つ以上の通信ユニット１００のうちの１つに含まれていてもよいし、または１つ以上の通信ユニット１００内に統合されていてもよい。例えば、現代のスマートフォンは、患者の心拍数および瞳孔サイズを決定するために容易に使用されうる、心拍数測定アプリケーションや瞳孔サイズ測定アプリケーションを含みうる。
システムのいくつかの実施形態に従って、センサのいくつかは、ＡＲヘッドセット（例えば、ＡＲヘッドセット１１に含まれる）に含まれてもよく、アイトラッキングセンサ、瞳孔サイズセンサ、加速度センサ、動きセンサ、マイク、発汗センサ、心拍センサ、またはＡＲヘッドセットに統合されてもよい任意の他のタイプの適切なセンサを含んでもよい。これは、システムをよりコンパクトにするという利点がありうる。システムのいくつかの実施形態では、ＡＲヘッドセットは、携帯電話７０のすべての機能および機能に加えて、ラップトップ９の計算機能を統合して、携帯電話７０およびラップトップ９を冗長化してもよい。
ＡＲヘッドセットは、徐々に、より面倒でなく、より軽量で、より強力な計算能力を有するようになってきているので、本願で開示されるシステムのいくつかの実施形態は、１つのＡＲヘッドセット１１と、１つ以上のインプラント（例えば、以下で詳細に説明するインプラント２００またはインプラント１８０）と、を含むことができる。ＡＲヘッドセット１１は、クラウド３１と通信可能であってもよく、１つ以上のインプラントからのデータ、（ＥＭＡデータ、センサデータ、および他のすべてのタイプのデータを含む）通信されたデータをクラウド３１上のリモートコンピュータ／サーバとの間でオフロードするために使用されてもよく、また、データの一部を処理して、インプラントの刺激および感知を制御するためのコマンド信号をインプラントに送信するために使用されてもよい。そのような実施形態では、電源は、ＡＲヘッドセット１１に含まれる電源であってもよく、ＡＲヘッドセット１１からインプラントに接続された適切な電力リードを介してインプラントに電力を供給する。
（例えば、補助センサ１５といった）センサが携帯電話７０またはラップトップ９に含まれていない場合、センサは、ユーザの身体に移植されたセンサ、またはユーザの身体に取り付けられたセンサ、または装着されたセンサであってもよく、その場合、そのようなセンサは、センサによって感知された信号および／またはデータを、格納および／または処理のために、テレメトリモジュール１３３および／または携帯電話７０および／またはラップトップ９に無線で送信することを可能にする無線通信回路（詳細には示されていない）を含んでもよい。このようにして、システム１０は、（例えば、身体の加速度または動きといった）物理的パラメータおよび／または（例えば、体温、瞳孔サイズおよび／またはその変動、発汗率、心拍数、または他の生理学的パラメータといった）生理学的パラメータを含む１つ以上のパラメータを感知してもよい。
患者によって着用されるセンサの例は、スウェーデンのストックホルムにあるＴｏｂｉｉ ＡＢから市販されているモデルＴｏｂｉｉ Ｐｒｏ ２ウェアラブルアイトラッカーである。このアイトラッカーは、軽量なメガネのようなユニットであり、ユーザが着用することができ、患者のアイトラッキングデータおよび患者の瞳孔サイズデータを提供することができる。
システム１０のいくつかの実施形態に従って、１つ以上の補助センサ１５のうちの１つ以上は、神経伝達物質の血中濃度を決定するための（例えば、セロトニンセンサおよび／またはドーパミンセンサといった）移植された化学センサであってもよいことに留意されたい。そのようなセンサは、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４および／または携帯電話７０および／またはラップトップ９に、患者の血液中のセロトニンおよび／またはドーパミンの濃度を表すデータを提供してもよい。このデータはまた、システム１０によって処理されてもよく、方法に関して以下に開示される気分指数（ＭＸ）の値の計算に使用されてもよい。
このような神経伝達物質濃度データはまた、図１の１つ以上のエフェクタデバイス１３の１つ以上のデバイスの動作を自動的に制御するために使用されてもよい。例えば、１つ以上のエフェクタデバイス１３の１つまたは複数は、患者の脳の１つ以上の関連領域にセロトニンおよび／またはドーパミンを要求に応じて送達することができる神経伝達物質送達デバイスであってもよい。そのような１つ以上の神経伝達物質送達デバイスまたはその神経伝達物質送達のための（例えば、適切なカニューレといった）部品のみが患者の頭蓋骨に移植されてもよい。血液伝達物質レベルが予め設定された閾値または予め設定された閾値以下に低下した場合、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、１つ以上の神経伝達物質送達デバイスを作動させて、セロトニンおよび／またはドーパミンの治療用量を患者の脳に、または患者の血液に送達してもよい（この化学療法は、治療用脳刺激とは独立して、または治療用脳刺激と一緒に実行されてもよい）。
以下、システム１０のようなシステムの動作方法のいくつかについて、より詳細に開示する。
インプラント２０は、様々な異なる実施形態で実施されてもよい。本システムのいくつかの実施形態によれば、インプラント２０は、頭蓋冠内インプラントであってもよい。
ここで、図２〜５を参照する。図２は、本願の気分障害を治療するためのシステムのいくつかの実施形態で使用可能な頭蓋冠内インプラントを示す概略的な等角図である。図３は、図２の頭蓋冠内インプラントを示す概略底面図である。図４は、図２の頭蓋冠内インプラントの概略側面図である。図５は、線Ｖ−Ｖに沿って取られた、図２の頭蓋冠内インプラントの概略断面図であり、患者の頭蓋骨にインプラントを移植した後の頭蓋冠骨に対するインプラントの相対的な位置をも示す。
頭蓋冠内インプラント２００は、ハウジング２０２を含んでもよい。ハウジング２０２は、円筒状または円盤状のハウジングであってもよいが、他のハウジング形状も使用されてもよい。ハウジング２０２は、任意の適切な生体適合性材料、例えば、チタン、ステンレス鋼、ポリマーベースの材料、パリレン（登録商標）または任意の他の適切に強い生体適合性構造材料から作られてもよい。頭蓋冠内インプラント２００はまた、４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２、基準電極２１４、および接地ストリップ２０４を含む。ハウジングが電気的に導電性の金属から作られている場合、接地ストリップ２０４は、ハウジング２０２と接地ストリップ２０４との間に配置された非電気的に導電性の材料（図示せず）の層によって、ハウジングから電気的に絶縁されていてもよい。ハウジング２０２が非導電性材料から作られている場合、接地ストリップ２０４は、ハウジング２０２の外側に面した表面を被覆する導電性材料（例えば、金または白金）の薄い層であってもよく、代替的に（図５に図示されているように）、接地ストリップ２０４は、ハウジング２０２の側壁に形成された凹部２０２Ａ内に配置されてもよい。
図３〜４に目を向けると、電極２０６，２０８，２１０，２１２の各々は、それぞれ電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａと、それぞれ電極シャンク２０６Ｂ，２０８Ｂ，２１０Ｂ，２１２Ｂとを有している。電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａ，基準電極２１４、および接地ストリップ２０４は、（例えば、金、白金、ステンレス鋼、金または白金でコーティングされたステンレス鋼、または他の生体適合性のある導電性の材料といった）導電性の材料から作られていてもよい。電極シャンク２０６Ｂ，２０８Ｂ，２１０Ｂ，２１２Ｂは、（例えば、非電気的に導電性のポリマーベースの材料、パリレン（登録商標）、または任意の他の適切な生体適合性ポリマーといった）電気的に絶縁性の材料から作られてもよい。基準電極２０４は、電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａと同じ導電性の材料から作られてもよい。
図５に目を向けると、頭蓋冠内インプラント２００は、患者の頭蓋骨の頭蓋冠骨に移植されているものとして図示されている。インプラント２００のハウジング２０２は、（穴あけ、バリ取り、または任意の他の適切な外科的方法によって）頭蓋冠骨１３内に外科的に作られた空洞１１１内に移植される。空洞１１１は、頭蓋冠骨１３の外板５の外側表面５Ａで開口し、海綿骨層７を通って延び、頭蓋冠骨１３の内板６の外側表面６Ｂに達する。
図５に図示されているような空洞１１１の形状および寸法は、必須ではないことに留意されたい。例えば、いくつかの実施形態では、空洞１１１は、ハウジング２０２および基準電極２１４を収容し、内板６に達する４つの狭い通路（図５には示されていない）を含むような形状であってもよい。電極２０６，２０８，２１０，２１２は、電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａが内板６の外側表面６Ｂに接触するか、または非常に近くにあるように、海綿骨７に形成された４つの狭い通路に挿入されてもよい。このような空洞構成の利点は、穴を開けて取り除かなければならない海綿骨の量を最小限に抑えることである。
いくつかの実施形態では、空洞１１１は、内板６を破断することなく（すなわち、内板６を完全に貫通することなく）空洞１１１を内板６内に延ばすために表面６Ｂを慎重に貫通することによって、部分的に内板６内に延在してもよい（図５に図示された実施形態では図示されていない）ことに留意されたい。これは、有利には、電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａの間に介在する骨質材料の厚さを減少させ、その結果、内板６の下にある皮質領域（図示せず）から記録された皮質信号の減衰が減少しうる。さらに、内板６の厚さを減少させることは、有利には、刺激に必要な電流強度を減少させることによって、電極２０６，２０８，２１０，２１２による皮質の刺激を改善し、したがって、電力を節約しうる。
インプラント２００は、電源３５（図５の断面図では詳細には示されていない）および電子モジュール２１５を含んでもよい。電子モジュール２１５は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４、１つ以上のメモリユニット１８、信号調節モジュール１５５、刺激生成モジュール１７０、およびテレメトリモジュール１３３を含んでもよい。
電源３５は、任意の適切なタイプの電源であってもよく、例えば、電池または化学電池（一次電池または二次電池）、スーパーキャパシタ、燃料電池、または任意の他の適切なタイプの電源であってもよい。代替的または追加で、電源３５は、エネルギーを受け取り、エネルギーを蓄積電荷として蓄積することができるパワーハーベスティングデバイスであってもよい。例えば、電源３５の１つの可能な実施形態は、以下に詳細に開示され、図５に図示されているように、誘導コイル１６に結合されている。
代替的および／または追加で、電源は、電力を受信または生成し、受信または生成された電力を蓄積するための任意のタイプの適切なパワーハーベスティングデバイスを含んでもよい。例えば、電源３５は、インプラント２００に近接して配置された外部の音響または超音波発生器から音響エネルギーを受信するための圧電素子を含んでもよい。別の実施形態では、電源３５は、患者の頭部または身体の動きを蓄電可能な電荷に変換する電気機械的発電デバイスを含んでもよい。そのようなパワーハーベスティングデバイスは、本発明の主題ではなく、当技術分野で周知であり、したがって、以下では詳細に説明しない。
動作のために相当量の電力を必要とする可能性のあるインプラントの場合、インプラント２００内（または本願に開示された他の任意のインプラント内）に内部的に配置されている電源３５を、患者の体内に移植される、或いは患者によって携帯されるまたは着用される電源（図示せず）と交換することが可能であることに留意されたい。いくつかの実施形態では、医療外科的に移植可能な電源（図示せず）は、患者の体内に移植され、以下に開示されるように中空通路３２Ａおよび３２Ｂを介してインプラント２００内に入ることができる適切なリード（図示せず）を介して、（インプラント２００などの）インプラントに適切に電気的に結合されていてもよい（図２を参照されたい）。この目的のために、ペースメーカーおよび／または除細動器に通電するために使用される移植可能な電源のいずれかが、ペースメーカーおよび除細動器の当技術分野で知られているように使用されてもよい。例えば、そのような電源は、患者の胸部に作られた適当な皮下ポケット内に移植され、適当なリード線によってインプラントに接続されてもよい。そのような医療用電源のための他の任意の好適な移植方法および移植位置もまた使用され得る。
電極チップ２０６Ａ，２１０Ａ，２１２Ａは、（好ましくは、絶縁された導電性ワイヤであってもよい）好適な導電性ワイヤ２０６Ｃ，２１０Ｃ，２１２Ｃによって電子モジュール２１５に接続されてもよい。電極チップ２０８Ａを電子モジュール２１５に接続する導電性ワイヤは、図５の断面図には示されていないことに留意されたい。基準電極２１４は、絶縁された導電性ワイヤ２１４Ｃによって電子モジュール２１５と電気的に接続されてもよい。接地ストリップ２０４は、絶縁された導電性ワイヤ２０４によって電子モジュール２１５と電気的に接続されてもよい。電子モジュール２１５は、好適な一対の絶縁された導電性ワイヤ線２７によって電源３５に接続されてもよい。
電源３５は、ハウジング２０２内に形成された２つの適当な中空通路３２Ａ，３２Ｂ（図２を参照されたい）を密封的に通過する一対の絶縁された導電性ワイヤ２８によって誘導コイル１６に電気的に結合されてもよい。図５の誘導コイル１６は、移植後にハウジング２０２と患者の頭皮１０９との間に配置されるものとして図示されている。患者は、誘導コイル１６を覆う頭皮領域に誘導コイル１９（図５に図示せず）を配置し、交流電源２７からの交流電流を誘導コイル１９に流すことにより、電源３５を定期的に充電してもよい。
［刺激の仕様］
いくつかの実施形態によれば、４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２は、それぞれ、独立かつ同時の二相電気供給が可能であってもよい。典型的には、非対称かつ電荷平衡の二相波形が４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２のすべてから同時に供給／シンクされてもよい。４つの（ソース）電極２０６，２０８，２１０，２１２のそれぞれにおける電流の大きさ（典型的には、最大６ミリアンペア（ｍＡ））は、互いに独立しており、プログラム可能である。４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２の全てが最大に活動している場合、インプラント２００全体からの総電流は２４ｍＡであってもよい。４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２のすべての電気的な戻り経路は、ハウジング２０２上の大きな接地ストリップ２０４であってもよい。４つの電極２０６，２０８，２１０，２１２のそれぞれの独立した電極は、最大１２ボルトのコンプライアンス電圧を有してもよい。基準電極２１４は、典型的には刺激のために使用されない。標準的な皮質刺激パラメータは、インプラント２００に遠隔測定的にプログラムされてもよい。システム１０のいくつかの実施形態では、刺激パラメータは、以下の範囲、５〜７５０マイクロ秒（μＳ）の範囲のパルス幅、および周波数５〜５００ヘルツ（Ｈｚ）の範囲のパルス周波数であってもよい。しかし、上記範囲外の（上記範囲よりも低いまたは高い）他のパラメータの値を用いてもよい。
［記録の仕様］
４つの（ソース）電極２０６，２０８，２１０，２１２は、電圧ベースの電界電位を記録することもできる。インプラント２００の一実施形態によれば、インプラント２００は、刺激および記録を同時に行うのではなく、（例えば、１００ミリ秒よりも小さい持続時間を有するインターリーブされた刺激および記録期間を使用して、または１０Ｈｚよりも大きい交替周波数を使用して）記録モードと刺激モードとの間で迅速にインターレースされてもよい。電極２０６，２０８，２１０，２１２の各電極は、４つの（ソース）電極２０６，２０８，２１０，２１２にインピーダンス整合されていてもよい中央に配置されたわずかに大きい基準電極２１４に対して相対的に差動的に記録されてもよい。接地ストリップ電極２０４は、頭蓋骨の頭蓋冠骨の外板の近傍に配置されてもよい（図５を参照されたい）。基準電極２１４は、頭蓋冠骨の海綿骨層７の中心骨髄内の空洞１１１内に配置されてもよい。電極２０６，２０８，２１０，２１２は、それらの電極チップ２０６Ａ，２０８Ａ，２１０Ａ，２１２Ａが、頭蓋冠骨の内板６の外側表面６Ｂの近傍にまたは接するように配置されてもよい（図５を参照されたい）。
記録のための周波数範囲は、３〜２００Ｈｚの範囲であってもよい。中間ガンマ帯域（７５〜１０５Ｈｚ）のノイズフロアは、２００ナノボルト（ｎＶ）以下であってもよい。最大差動電界電位は１００マイクロボルト（μＶ）である。しかしながら、電子モジュール２１５に含まれる１つ以上の増幅器（詳細には図示せず）は、最大５ミリボルト（ｍＶ）の（例えば、電極２０６から接地ストリップ２０４への）シングルエンド入力が可能であってもよい。±５ｍＶ最大入力でユニティ利得差動記録を行った後、信号は、バンドパスフィルタリング（３〜２００Ｈｚ）され、約５０倍の利得で増幅されてもよい。最大入力が±５ｍＶの１２ビットのアナログデジタル変換器（Ａ／Ｄ）は、２ｋＨｚ（１０倍サンプリング）の最低レートでサンプリングしてもよい。５０倍の利得と±５ｍＶの最大入力範囲では、Ａ／Ｄのサンプリング電圧分解能は５０ｎＶ未満であってもよい。
システム１０の動作中、継続的な使用により、患者の現在の感情状態（または気分）に関する情報またはデータを受信するために、（例えば、携帯電話７０を使用することにより）通信ユニット１００によって、患者は、エピソード的に「ｐｉｎｇ」（質問または問い合わせ）されるであろう。受信した情報は、気分状態を所与の皮質生理学的パラメータと相関させるために使用されてもよい。これらのパラメータは、周波数帯域振幅、周波数位相相互作用、周波数帯域振幅比、所与の電極での位相振幅結合、および異なる記録電極間での位相振幅結合を含んでもよい。次いで、（例えば、サポートベクターマシン、ディープラーニング、マルチレベルニューラルネットワークといった）機械学習アルゴリズムを使用して、生理学的信号から気分の状態を予測するための統計モデルを作成してもよい。
システム１０の使用に伴って統計モデルが徐々に出現するにつれて、肯定的な気分状態を最もよく予測する生理学的状態を誘発する脳を刺激するための刺激パラメータが構築されてもよい。基本的な刺激パラメータは、最初に設定されてもよいが、進行中の閉ループ相互作用によって修正されてもよい。いくつかのシステムおよび方法の実施形態によれば、このような刺激パラメータの変更は自動的に行われる。代替的および／または追加で、刺激パラメータの変更は、精神科医または患者を監視する他の医療介護者のような患者の介護者によって実行されてもよい。
このマルチループシステムは、患者からの継続的な入力によって継続的に最適化されてもよい。患者が携帯電話７０上で動作するアプリケーションに間欠的に入力を提供すると、システム１０は、患者の肯定的な気分または否定的な気分のバイオマーカの指示の精度を向上させるように継続的に動作する。
［自動的かつ任意のＥＭＡ評価方法］
自己監視される気分データ（予測タスクの対象）を収集するために、システム１０は、Ｖｒｉｊｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ａｍｓｔｅｒｄａｍで開発されたＥＭＡの携帯電話アプリケーションであるｅＭａｔｅを使用してもよい。このアプリケーションは、１日あたり５回の設定時点（すなわち、凡そ９時、１２時、１５時、１８時、および２１時）において、参加者にスマートフォン上で気分を評価するように促す。先行技術文献に引用されているＲｏｂｅｒｔ ＬｉＫａｍＷａ ｅｔ ａｌ （２０１３）の論文に示されているように、気分は、異なるレベルの有感（肯定的/否定的な感情）と覚醒とを備える二次元の構成要素として気分を概念化する、感情の円環モデルを介して評価されてもよい（先行技術文献に引用されているＲｏｂｅｒｔ Ａ Ｒｕｓｓｅｌ （１９８０）の論文を参照されたい）。両次元のレベルは、−２から２（低から高）までの５段階の尺度で評価される。最近の研究では、単項目の気分測定が抑うつ症状の発現に関する予測情報を提供できることが示唆されているので（詳細については、先行技術文献リストのＧｅｒａｒｄ Ｄ． ｖａｎ Ｒｉｊｓｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２の論文を参照されたい）、１を否定的、１０を肯定的の極とする１０段階の尺度で現在の気分を評価するように参加者に尋ねる一次元の気分の質問を追加することもできる。
［気分予測因子の目立たない瞬間的な生態学的評価］
目立たない（ｕｎｏｂｔｒｕｓｉｖｅ）評価のために、本願のシステム／方法は、Ｆｕｎｆオープンセンシングフレームワーク（Ａｈａｒｏｎｙ， Ｎ．， Ｇａｒｄｎｅｒ， Ａ．， Ｓｕｍｔｅｒ， Ｃ．， ＆ Ｐｅｎｔｌａｎｄ， Ａ．（２０１１），Ｆｕｎｆ； Ｏｐｅｎ ｓｅｎｓｉｎｇ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）に基づく見えない携帯電話アプリケーションであるｉＹｏｕＶＵと、ユーザが完全に意識せずに収集した携帯電話データに基づくコミュニケーション習慣に関する先行研究と、を使用してもよい。このアプリケーションは、ユーザに気づかれないようにバックグラウンドで動作し、指定されたセンサデータとアプリケーションのログを収集する。アプリケーションは、通話イベント（通話の日時、通話時間、着信と発信の両方の連絡先）、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）テキストメッセージイベント（日時、連絡先）、画面のオン／オフイベント（日時）、アプリケーションの使用状況（いつ、どのアプリケーションを起動したか、いつ、どのくらいの時間）、携帯電話のカメラの使用状況（写真を撮影した日時）のログを取る。連絡先（名前、電話番号）のような収集されたすべての機密個人データは、Ｆｕｎｆフレームワークの組み込みの暗号化ハッシュ関数を介して、アプリケーションによるデータ収集中に匿名化されてもよい。毎日一定の間隔で、参加者の携帯電話がＷｉ−Ｆｉに接続されている場合に限り、アプリはインターネットを介して収集したデータを、データファイルごとに約５〜１０メガバイト（ＭＢ）のチャンクで遠隔中央データサーバに送信する。追加のデータは、全地球測位システム（ＧＰＳ）の位置データや加速度計のデータを含んでもよい。
システム１０のいくつかの実施形態に従って、携帯電話７０によって収集されたデータは、クラウド処理および／またはデータロギングのために、ＷｉＦｉを介してインターネットに（またはセルラーネットワークデータ伝送プロトコルを使用して）遠隔の中央データサーバに送信されてもよい。このような遠隔処理および／またはロギングの結果として得られたデータは、携帯電話７０またはラップトップ９によってアクセスされ、気分指数ＭＸ、および／または変調指数ＭＩ、または以下に詳細に開示されるような方法の動作に必要な他の値のような値を計算するために使用されてもよい。あるいは、処理および／または計算は、インターネットを介して、任意の計算された値（例えば、以下に詳細に開示されるＭＸおよび／またはＭＩなど）を（ＷｉＦｉまたはセルラーデータ伝送プロトコル、または任意の他の適切な通信プロトコルを使用して）携帯電話７０および／またはラップトップ９に通信して、使用のために、および／または１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４によって使用されるように、テレメトリモジュール１３３にそのような値を遠隔測定的に送信するために、クラウドリモートサーバにオフロードされてもよい。
［データ前処理と特徴エンジニアリング］
本明細書の先行技術文献リストで引用されたＪｏｏｓｔ Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ ｅｔ ａｌ．（２０１６）の論文に詳細に開示されているように、生のＥＭＡおよび目立たないＥＭＡデータは、各参加者の各日を５３個の変数からなる行に要約したデータファイルに前処理されてもよい。
［予測目標−生態的な瞬間評価気分］
ＬｉＫａｍＷａらの研究と同様に、ＥＭＡデータ（すなわち、１次元の気分測定値と円環モデルの２つの測定値、有感と覚醒の両方）を、気分予測アルゴリズムの対象として日平均値に集約した。日平均値は、各参加者内で（すなわち、各参加者について別々に計算された平均値と標準偏差を使用して）標準化される。
［気分予測特徴セット］
生の目立たないＥＭＡデータは、日別サマリーに集約され、これらの日別サマリーから、先行技術文献で引用されているＡｓｓｅｌｂｅｒｇｓ ｅｔ ａｌ．の論文の表１に詳細に開示されているように、特徴セットが導出されてもよい。
電話とＳＭＳのテキストメッセージについては、参加者が最も頻度の高い５人の連絡先と交信した回数がカウントされる。ＬｉＫａｍＷａ ｅｔ ａｌ．に倣って、３日間の履歴ウィンドウにわたるこの相互作用頻度のヒストグラムを作成し、正規化された頻度カウントを特徴表のサンプルとして使用してもよい。同様に、上位５人の接触者との通話時間の３日間のヒストグラムを正規化して作成してもよい。ほとんどの参加者は、通話やＳＭＳテキストメッセージを通じて、上位５人以外の人とは偶発的にしか交信しない。全体として、生の通話／ＳＭＳテキストメッセージデータは、１５の変数を備える３つの予測特徴（上位５人の通話頻度と持続時間および上位５人の連絡先のＳＭＳテキストメッセージ頻度）に要約される。
生の携帯電話の画面オン／オフイベントは、２つの特徴、（１）１日あたりの画面をオンにした全回数、および（２）１日あたりの全画面時間量（画面のオン／オフイベントの時間の差として計算される）に変換される。両方の特徴は、各参加者内の標準正規変数に変換される。
加速度計データは、ｘ、ｙ、ｚ平面上でのスマートフォンの加速度を表している。加速度は（参加者の携帯電話のハードウェアとソフトウェアの特性によって決定される２０〜２００Ｈｚの間で変化すると推定されるサンプル周波数で）毎分５秒間サンプリングされる。生データは、（ｘ，ｙ，ｚ平面上の）デバイスの加速度の分散の合計が、設定された「高活動」閾値を超える（すなわち、分散の合計が１０ｍ／ｓ２を超える）時間のパーセンテージを計算することによって、（Ｆｕｎｆの活動プローブを介して電話上で）高活動変数に要約される。これらのパーセンテージは、毎日の活動のおおよその尺度を提供するために日レベルに集約される。
携帯電話アプリケーション使用の日次の尺度として、最も使用頻度の高い５つの携帯電話アプリの１日の使用頻度と使用時間の３日間の正規化ヒストグラムを２つ作成した。また、アプリケーションカテゴリの使用頻度と使用時間の正規化ヒストグラムを作成した。ＬｉＫａｍＷａらの研究に従って、アプリケーションは、内蔵、通信、エンターテイメント、金融、ゲーム、オフィス、ソーシャル、旅行、ユーティリティ、その他、不明（合計１１のカテゴリ）のいずれかに分類されている。ログに記録されたアプリケーションのカテゴリは、Ｇｏｏｇｌｅ Ｐｌａｙストアのスクリプトによるクエリによって決定される。Ｇｏｏｇｌｅ Ｐｌａｙストアで不明なアプリケーションは、インターネット検索に基づいて手動で分類した。要約すると、最終的なデータセットは、アプリケーションの使用ログに基づいた４つの特徴、上位５つのアプリケーション頻度、上位５つのアプリケーション期間、アプリケーションカテゴリ頻度（１１カテゴリ）、アプリケーションカテゴリ期間（１１カテゴリ）から構成されている。これらの特徴は、３２個の変数（５＋５＋１１＋１１）になる。
携帯電話のカメラログは、１日当たりの撮影された写真の枚数に要約される。次に、この要約を、すべての値を最大撮影枚数で除算して、参加者ごとに個別に０−１の尺度に変換する。
最後に、ＬｉＫａｍＷａらと同様に、（各参加者内で標準化された）各気分変数のラグ１およびラグ２変換を追加することにより、気分履歴の単純な表現を持つ予測特徴セットが拡張される。
合計すると、１３個の特徴的な予測特徴から５３次元の変数セットが導出される。回帰モデルは、独立変数のスケールの大きな違いに敏感なので、変数のスケールは、標準正規分布（すなわち、−３から３の間の値の９９．７％）に変換される。相互に関連した変数（例えば、上位５位の通話と上位５位のアプリケーション使用）は、ＬｉＫａｍＷａらの方法に従って、０−１の範囲に正規化される。
治療的な脳刺激が提供されると、この刺激の結果はまた、報告された気分および結果としての患者の生理学に対する刺激の影響を決定するために、瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）で定期的に尋問されてもよい。気分、報告された気分、および生理学的パラメータに基づいて、刺激パラメータはまた、進化して変化してもよい。これは、刺激の振幅、刺激パルス幅、およびパルス周波数変化を含み得る。最終的には、患者の報告に基づいて性能を継続的に自己評価する動的な記録および刺激システムが得られる。このように、これにより、バイオマーカは、患者固有のものであるだけでなく、患者のベースラインの生理学が非定常である場合や、患者の基本的な脳の状態および生理学が時間の経過とともに変化する場合にも、時間の経過とともに調整することができるようになる。
［追加のうつ病バイオマーカを決定するための方法およびセンサ］
（図１の）（任意選択の）補助センサ１５は、任意選択で、本願の方法のいくつかの実施形態で、（例えば、気分指数ＭＸなどの）グローバル気分指数を計算するために使用可能なデータとして使用され得る追加のバイオマーカを提供してもよいことに留意されたい。センサデータは、１つ以上の補助センサユニット１５によって感知されてもよく、本明細書に開示されているように、心拍数（ＨＲ）、発汗データ、瞳孔サイズ（および／または検査が患者に提示されたときの瞳孔サイズの時間的パラメータの変化など）を含んでもよい。
例えば、大うつ病患者では、正常群（対照群）に比べて、心臓の拍動間隔やスペクトル分析の高周波ピークの値が有意に低かったことが、非特許文献１の論文で示されている。
また、大うつ病の子どもは、否定的な言葉が提示されてから９〜１２秒後に、比較対象の子どもと比較して晩期瞳孔拡張が減少していたことが非特許文献２の論文で示されている。否定的な言葉の提示に対する晩期瞳孔拡張の低下は、自然環境では否定的な感情のレベルが高く、肯定的な感情のレベルが低いことと関連づけられた。
また、母音生成における周波数範囲の減少は、心理学的および神経学的障害を有する個人の発話特性としてよく知られており、うつ病や心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの感情障害は、運動制御および特に発話生成に影響を及ぼすことが知られている。
例えば、非特許文献３の論文では、著者らは教師なし機械学習に基づいた自動化されたアプローチを用いて、話者の母音空間を評価している。２５３人の記録に基づいた実験では、質問票で肯定的なスコアを得た被験者の母音空間が有意に減少していることが示された。うつ病の症状を持つ被験者の母音空間の減少は、調音や運動制御に影響を与える精神運動遅滞という共通の条件によって説明できる。
うつ病または他の気分障害の影響と相関するそのような生理学的パラメータは、患者の気分を評価するための追加の（センサベースの）バイオマーカとして、本願のシステムおよび方法のいくつかの実施形態に従って使用することができる。
例えば、システム１０のいくつかの実施形態では、（携帯電話７０に含まれているか、または携帯電話７０に接続可能な別個のＨＲセンサか、患者の身体に取り付けられているかのいずれかの）心拍数（ＨＲ）センサを使用して、患者の心拍数を決定し、携帯電話７０に心拍数データを提供してもよい。
別の例では、システム１０のいくつかの実施形態では、外部マイクまたは携帯電話７０のマイクを使用して、患者の声（患者が携帯電話７０で話している間に録音された）の音声スペクトル分析を行ってもよい。記録されたデータは、その後、（例えば、携帯電話７０のプロセッサによって、またはクラウド３１内で）処理されてもよい。
別の例では、システム１０のいくつかの実施形態では、患者の瞳孔サイズは、携帯電話７０上の適切なアプリケーションによって、または、例えば、ＡＲヘッドセット１１または患者によって装着され、瞳孔サイズ測定機能を有する専用の瞳孔計といった別のデバイスによって、監視および記録されてもよく、瞳孔サイズの測定機能を有することは、周期的に、または（例えば、Ｓｉｌｋ ｅｔ ａｌ．による本明細書中に記載された否定的／中立的／肯定的な単語提示テストのような）患者に提示されたテストに応じて、瞳孔サイズデータ（および任意選択でアイトラッキングデータ）を得るために使用されてもよい。簡単に言えば、携帯電話７０を使用してテスト期間が開始されてもよく、その間、異なる否定的／中立／肯定的な感情的含意を有するテスト単語が携帯電話７０の画面上に提示され、提示された単語刺激に応答した瞳孔サイズの時間的変化が、携帯電話の正面向きカメラまたは患者によって装着された専用の瞳孔計装置によって測定および記録されてもよい。
ＥＭＡデータを取得する方法は、患者がウェブコンテンツを閲覧している間に、否定的な感情的なコンテンツを持つ単語に反応する患者の瞳孔サイズの変化を監視するための目立たない方法を含んでいてもよいことに留意されたい。例えば、患者がＡＲヘッドセット１１を使用してウェブコンテンツを閲覧している場合、ＡＲヘッドセット１１のアイトラッキング機能は、患者が現在閲覧している単語をシステムが特定することを可能にしてもよく、ＡＲヘッドセット１１の瞳孔サイズ決定機能は、否定的な単語を読むことによる瞳孔サイズの変化を監視して、患者が抑うつ的な気分になっているかどうかを検出することができるようにしてもよい。患者が見ている１つ以上の単語は、メモリまたは別のストレージデバイス（ＡＲヘッドセット１１上、またはノートパソコン９上、携帯電話７０上、またはクラウド３１上のリモートサーバ上）に格納されているルックアップテーブル（ＬＵＴ）に基づいて、正常（中立）または否定的な感情的含意を有するものとして特定されてもよい。
このような単語ルックアップテーブルは、単語の特定を高速化するために、（典型的には、数十から数千の単語の範囲の）比較的少数の単語を含んでもよい。単語が否定的な感情的含意を有するものとして（ＬＵＴを使用して）特定された場合、システムは、患者がその単語を見始めた時間の少し前に始まり、患者がその単語を見始めてから数秒後（典型的には１０〜１５秒後）に終了する時間期間に記録された瞳孔サイズデータを保存してもよい。保存されたデータは、次に、本明細書および上記で引用したＳｉｌｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）の論文で詳細に開示されているように、瞳孔の応答のパラメータがうつ病の気分を示すかどうかを決定するために処理されてもよい。瞳孔測定を介して気分に関連するデータを得るこの方法の利点は、この方法が完全に目立たないものであり、患者に検査セッションを押し付けがましく提示する必要がないことである。
瞳孔の応答のパラメータを表すデータは、（例えば、否定的な言葉の提示に応答した後期瞳孔拡張の振幅、応答潜時および持続時間、または他の瞳孔の大きさの特徴といった）患者の気分と相関のあるパラメータを得るために処理されてもよい。これらのパラメータは、患者の気分を評価するためにシステム１０によって処理されてもよい。否定的な言葉の提示に対する瞳孔の応答特性は、（Ｓｉｌｋ ａｔ ａｌ．によって説明されているように）患者の年齢によって異なり、小児、青年、および成人で異なる場合があるので、個々の患者の瞳孔サイズ変動ダイナミクスを決定するために、テスト期間中に個々の患者を評価するように注意が払われるべきである。テスト結果が得られた後、統計分析によって、（ＥＭＡによって評価されたように）抑うつ気分の重症度に関連した応答パラメータが決定されてもよい。そのようなパラメータは、その後、モデルに含まれてもよい。
このような瞳孔サイズの決定に使用される瞳孔計の例としては、スウェーデンのストックホルムにあるＴｏｂｉｉ ＡＢから市販されているＴｏｂｉｉ Ｐｒｏ ２ウェアラブルアイトラッカーがある。
上記の３つの例（ＨＲ測定、瞳孔サイズ動態測定、および母音空間測定）は、本願に開示された「モデル」を確立するための「マルチモーダル分析」を可能にし得るバイオマーカの３つの非限定的な例に過ぎないことに留意されたい。そのようなバイオマーカは、患者の気分と相関関係を示す患者の他の測定可能な生理学的および／または行動特性を含んでもよく、そのようなバイオマーカは、本明細書に開示される気分指数（ＭＸ）の値を計算するための方法およびアルゴリズムによって実行されるデータ処理に含まれてもよい。例えば、瞳孔動態変化テストは、否定的な言葉の提示に代えて、否定的、中立的または肯定的な意味合いを有する画像を患者に提示し、そのような画像の提示に応じた瞳孔サイズの変化のパラメータを監視することによって修正されてもよい。
いくつかの実施形態では、画像（または単語）の提示および瞳孔サイズの変化の監視は、画像（または単語）の提示および瞳孔サイズの変化を決定するために使用されてもよいＡＲヘッドセット１１によって実行されてもよい。他の実施形態では、画像（または単語）は、携帯電話７０の画面上に提示されてもよいし、ラップトップ９の画面上に提示される一方、瞳孔サイズの変化は、（例えば、本明細書に開示されているようなＴｏｂｉｉ ｐｒｏ２のような）専用の瞳孔計によって、またはＡＲヘッドセット１１によって監視されてもよい。
「モデル」という用語の使用は、複数の様々なバイオマーカ（脳活動、心拍数、瞳孔拡張、音声スペクトログラム、または他の関連する気分を示すバイオマーカ）、（例えば、その瞬間にどのように感じるかを入力する）手動でのユーザ入力、および管理人の入力を記録し、そのような複数の入力を様々なアルゴリズムを使用して処理して、特定の脳刺激治療パラダイムを提供し、および／またはユーザまたはその世話人のいずれかに視覚／聴覚フィードバックを提供することに関連している。
［デジタル信号処理］
システムから記録された信号は、以下の方法で処理される。（例えば、±１０００ｍＶより大きい）異常な振幅または異常なパワースペクトル（例えば、高調波ノイズ）を持つチャネルは、フラグが付され、さらなる分析から除外される。システムは、モーレットウェーブレット畳み込みを使用してスペクトル分解を行い、得られた複素信号から位相と振幅エンベロープを推定する。その後、すべての信号は３００Ｈｚにダウンサンプリングされる。ウェーブレットに由来するすべての特性（位相、振幅、パワーなど）は、エッジ効果を避けるために、試験が抽出される前に、信号全体から生成される。
［第１の方法−気分バイオマーカの信号としての位相振幅結合（ＰＡＣ）］
位相振幅結合（ＰＡＣ）には２つのウェーブレットライブラリが使用されている。これらのライブラリは、位相振幅結合測定の数学的制約を満たすように作成される。具体的には、周波数−振幅（Ｆａ）の帯域幅は、関心のある周波数−位相（Ｆｐ）の２倍でなければならない。２つのウェーブレットライブラリは、以下のように構築された。
［振幅ウェーブレットの周波数］
帯域幅の下限推定値としてモーレットウェーブレットの半値最大全幅（ＦＷＨＭ）が使用される。Ｆａウェーブレットは２０ＨｚのＦＷＨＭを持つように設計されており、５Ｈｚ刻みで２０Ｈｚから１５０Ｈｚまでに亘る中心周波数を持つ２１個のウェーブレットを使用した。
位相ウェーブレットの周波数：狭帯域Ｆｐウェーブレットは、位相の特異性のために設計されている。デルタ、シータ、アルファのリズムを区別するために、より高い周波数分解能が位相信号に採用されている。我々は、１Ｈｚ間隔でＦＷＨＭが０．８Ｈｚの１Ｈｚから２０Ｈｚまでに亘る２０個のＦｐウェーブレットを使用した。
［変調指数を用いた位相振幅結合（ＰＡＣ）の定量化］
ＰＡＣは、結合の大きさを定量化する変調指数（ＭＩ）を使用して測定される。ＭＩはまた、異なる周波数にわたって異なる形態のＰＡＣ（例えば、ユニモーダル対バイモーダル）を比較するための共通の測定値を提供する。ＭＩは、一様分布（すなわち、純粋なエントロピー）と観測された、所与のビンの位相における正規化された平均振幅を記述する確率密度Ｐ（ｊ）の間のＫｕｌｌｂａｃｋ−Ｌｅｉｂｌｅｒ発散として計算される。２つの周波数のシーケンスに対するＭＩのペアワイズ計算は、コモデュログラムを生成する．ＭＩは次のように計算される。
Figure 2021527517
Figure 2021527517
ここで、ＤＫＬはＫｕｌｌｂａｃｋ−Ｌｅｉｂｌｅｒ発散、Ｐは観測された位相振幅確率密度関数、Ｑは一様分布、Ｎは位相ビン数である。Ｐは次の式に従う。
Figure 2021527517
ここで、
Figure 2021527517
 は位相信号
Figure 2021527517
 の位相ビンｊにおける平均ｆＡ振幅信号である。位相は２０度間隔の１８個のビンに分割されている。
関心のあるＰＡＣ周波数のペアを特定するために、試験はＥＭＡで示された気分によってソートされ、最高の気分から最悪の気分までに亘四分位に分割される。我々は、最高と最低の気分測定の四分位からの信号を使用して、ビンに分けられた位相ごとに正規化された振幅のＰ（ｊ）分布を生成し、そこからＭＩを計算する。
［統計解析］
［帯域制限パワーとＰＡＣの時系列比較］
クラスタ候補は、各標本でカテゴリ間に差がないという帰無仮説を検定するために、ｔ−統計量を使用して生成された。標本のｔ−統計量が５％のアルファレベルを超えた場合、その標本について帰無仮説が棄却され、それがクラスタ候補とみなされる。時間的に隣接するクラスタ候補を１つのクラスタにグループ化し、それらのｔ−統計量を合計して、クラスタリング統計量を生成する。観察されたデータのクラスタリング統計量は、順列分布に対して検定された。順列分布を生成するために、試行ラベル（例えば、有効か無効か）がシャッフルされ、無作為に１０，０００回再割り当てされる。各シャッフルについて、上述のように、クラスタ候補およびクラスタリング統計量が生成される。各シャッフルからの最大クラスタリング統計量は、順列分布を作成するために使用される。Ｐ値は、式
Figure 2021527517
 を用いて観測されたクラスタについて計算され、ここで
Figure 2021527517
 は観測されたクラスタリング統計量よりも大きいシャッフルされたクラスタリング統計量の数であり、
Figure 2021527517
 は使用されたシャッフルされたセットの合計数である。多重比較は、Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ（ＦＤＲ）補正法を用いて皮質部位間で補正される。
［位相振幅結合の比較］
２次元ノンパラメトリック順列検定は、肯定的な気分の試行と否定的な気分の試行の差に基づいてコモデュログラムのクラスタベースの統計的推論を行うために適応されている。まず、気分測定値を試行に無作為に再割り当てし、ソートし、四分位に分割し、気分の四分位が高くなった場合と落ち込んだ場合のコモデュログラムの絶対差を計算することにより、各皮質部位について１，５００個のシャッフル分布を生成する。
Figure 2021527517

Figure 2021527517
 の分布における各周波数ペアのプールされた分散は、各周波数ペアに固有のカットオフ閾値を決定するために使用される。隣接する超閾値の周波数ペアは、クラスタでグループ化され、ｔ−統計量が合計される。帰無仮説は、対角線が隣り合っているとはみなされない２次元クラスタに基づく順列検定を用いて、シャッフルされたデータが観察されたデータと変わらないことを検定する。
ＰＡＣ時系列は、５０ｍｓ刻みで５００ｍｓのスライドウィンドウでＭＩ計算を使用して計算される。気分カテゴリのＰＡＣ時系列間の差は、上述の１次元クラスタベースの順列検定を用いて計算される。
［第二の方法：振幅変調］
気分に関連する生理学的バイオマーカを特定する第二の方法は、特定の周波数での振幅変化を評価することを含む。上述の方法を使用して、振幅変化はまた、気分状態と相関するように決定することができる。これは、単一の電極における異なる周波数での異なる振幅、または異なる電極位置での異なる周波数の振幅について行われてもよい。
［振幅変化を利用した気分指数の決定方法］
生の信号は、３次バターワースフィルタを使用して０．０５Ｈｚでハイパスフィルタリングされた。過剰な量のノイズを含む電極は、さらなる分析から削除される。さらに、電極の大部分にアーチファクトを含む時間エポックは破棄される。ノイズのない電極の平均は、各電極からの信号から退行させる。
各電極からの皮質信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）をＷｅｌｃｈの方法を用いて推定した。ウェルチの窓の幅は２秒（周波数分解能０．５Ｈｚ）、重なりは５０％であった。パワースペクトルは、正準周波数帯（デルタ周波数帯：０．１〜４Ｈｚ、シータ周波数帯：４．５〜８Ｈｚ、アルファ周波数帯：８．５〜１２Ｈｚ、シグマ周波数帯：１２．５〜１５Ｈｚ、ベータ周波数帯：１５．５〜２５Ｈｚ、低ガンマ周波数帯：２５．５〜５０Ｈｚ、高ガンマ周波数帯：７０〜１１０Ｈｚ）に集約され、次に、すべての周波数帯にわたる総パワーで正規化される。
［状態間の時空間スペクトルの違い］
（ＥＭＡで定義されている）気分が高くなった状態と気分が落ち込んだ状態との間の皮質電気生理学的な違いを、信号検出理論の感度（または識別可能性）指標
Figure 2021527517
 を用いて、各被験者について周波数領域で検討した。
Figure 2021527517
ここで、μｂ，ｃとσｂ，ｃは、周波数帯域ｂと電極ｃにおける特定の認知状態の全エポックに亘る平均帯域制限パワー（ＢＬＰ）とＢＬＰの標準偏差である。ρは各クラスに属するデータの割合である。
［状態推定のためのロジスティック回帰モデル］
ロジスティック回帰は、皮質信号を与えられた気分状態を正確に予測できるモデルを構築するために採用されている。各行動エポックからの皮質信号は、１２０秒の非重複セグメントまたはインスタンスに分割されている。ＰＳＤは各インスタンスについて計算され、周波数帯に統合され、特徴のセット
Figure 2021527517
 になる。ここで、Ｃは電極の数であり、Ｂは、帯域の数である。特定のエポックからのすべてのインスタンスの特徴とクラスラベル、ｙ（ｉ）（抑うつ状態であれば−１、抑うつ状態でなければ＋１）は、各セットでクラス分布が保存されるように、学習セットとテストセットのどちらかにグループとしてランダムに配置され、したがって、すべてのエポックにわたるインスタンスの合計数の約８０％が学習セットに（約２０％がテストセットに）ある。モデルの学習には、５フォールドのクロスバリデーションが使用される。各フォールドには、固有のテストセットがあった。
フォールド内では、各特徴は、すべての学習インスタンスの特徴平均で中央揃えされ、すべての学習インスタンスの特徴のユークリッドノルムで正規化される。
Figure 2021527517
ここで、
Figure 2021527517
 は中央揃えの正規化された特徴平均、
Figure 2021527517
 は周波数帯域ｂと電極ｃにおけるインスタンスｉのＢＬＰ、
Figure 2021527517
 はフォールド内のトレーニングセットの平均ＢＬＰである。また、学習セットから算出された特徴平均とノルムは、フォールド内でのテストセットの中央揃えと正規化にも使用される。
モデルは、すべての特徴量
Figure 2021527517
 と特徴量のサブセット
Figure 2021527517
 を用いて学習される。すなわち、各周波数帯域に属する特徴のグループに対して、固有のモデルが学習される。単一の患者に対して、ｎ個のインスタンスの各学習セット、
Figure 2021527517
 または
Figure 2021527517
 について、シグモイド関数で変換された線形モデルを使用して、インスタンスｉに抑うつ状態または非抑うつ状態にある確率を一般的にロジスティック回帰と呼ばれるモデル化する。
Figure 2021527517
ここで
Figure 2021527517
 は、
Figure 2021527517
 または
Figure 2021527517
 のいずれかであり、
Figure 2021527517
 はモデルをパラメータ化する重みベクトルである。システムは、各リーディングが正しく予測された確率を最大化することで、これらの重みを解決する。
Figure 2021527517
または、同等に、確率の負の対数のインスタンスに亘る合計を最小化することによって、これらの重みを解く。
Figure 2021527517
確率をモデル化することで、予測の不確実性を自然に表現できるようになり、これは、ユーザの認知状態が不確実な場合、ＢＣＩがオフのままの方が安全であるので、ＢＣＩアプリケーションにとって実用的な価値がある。
［最適な皮質位置の特定］
気分状態を推定するための最適な電極の位置は、最適化問題を制約することによって特定される。特徴重みのｌ１／ｌ２混合ノルムを加えることで、システムは、電極の疎なセットからでも、全周波数帯からのＢＬＰを使用する解に強制的に収束する。ｌ１／ｌ２混合ノルムの正規化ロジスティック回帰を以下に示す。
Figure 2021527517
ここで、λ≧０は、電極の重みが疎な学習セットでの予測精度をトレードオフする。同様に、入力
Figure 2021527517
 として１つの特定の周波数帯からの特徴のみを利用するモデルについては、システムはｌ１正規化ロジスティック回帰モデル：
Figure 2021527517
を採用している。
電極の疎さは、独立して１〜４個の電極（または必要に応じてより多くの電極）に変化させることができる。対応するハイパーパラメータλは、各フォールドのトレーニングセットの二値探索を用いて学習される。最初は、λに任意の値が割り当てられ、後続のモデルが構築される。モデルが所望よりも疎な場合は、制約のモデルへの影響を軽減するためにλを減少させる。逆に、モデルが所望よりも疎でない場合は、λを増加させる。このプロセスは、λがモデル内の所望の電極の疎さを提供する値に収束するまで、系統的に繰り返される。
［モデル予測と性能］
各モデルの出力は、被験者が抑うつ状態（上記式（７）；ｙ（ｉ）＝１）にある確率である。したがって、状態は以下のルールを用いて推定される。
Figure 2021527517
モデル性能は、各フォールドのテストセットの精度、感度、特異度を評価することで定量化される。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態による、患者の感覚的皮質活動および瞬間的な生態学的気分評価データを処理することによって脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである図６を参照されたい。
（例えば、システム１０のような）システムが起動し、皮質電気信号を感知（および記録）する（ステップ３００）。大脳皮質領域は、右ＤＬＰＦＣ、左ＤＬＰＦＣ、左と右の両方のＤＬＰＦＣ、またはＰＦＣの任意の他の領域であってもよい。システム１０は、記録された皮質信号を処理する（ステップ３０２）。次に、システムは、記録された信号中にうつ病のバイオマーカが検出されたかどうかをチェックする（ステップ３０４）。マーカは、変調指数ＭＩまたは（例えば、本明細書で詳細に開示されているように、患者がうつ病である確率が０．５以上である状態推定などの）任意の他の適切な皮質バイオマーカであってもよい。（例えば、患者が抑うつ状態にある確率が０．５よりも小さい場合など）バイオマーカが検出されなかった場合、システムはステップ３００に制御を戻し、皮質信号を感知して処理し続ける。バイオマーカが検出された場合、システムは次に、現在計算されている気分指数ＭＸの値が閾値と等しいまたは閾値より小さいかどうかをチェックする（ステップ３０６）。閾値の値は、テスト期間中に決定されてもよいし、世話人または医師によって設定されてもよい。いくつかの実施形態によれば、気分指数値は、以下のように計算されてもよい。
Figure 2021527517
ここで、ｎは、（皮質信号バイオマーカおよび／または１つ以上の補助センサ１５によって感知された１つ以上のバイオマーカパラメータ値を含む）使用されたバイオマーカパラメータの総数である。ａ，ｂ，ｃ，．．．，ｍは、ｎ個の重み係数であり、Ａ，Ｂ，Ｃ，．．．，Ｍは、患者から報告されたＥＭＡデータとの相関関係に基づいて、１〜１０の範囲に正規化された実際のバイオマーカ値である。
ムード指数（ＭＸ）の値が閾値よりも大きい場合、システムは制御をステップ３００に移す。気分指数（ＭＸ）の値が閾値と等しいまたは閾値より小さい場合、システムは皮質刺激を提供する（ステップ３０８）。刺激は、右ＤＬＰＦＣおよび／または左ＤＬＰＦＣおよび／またはＰＦＣの任意の他の選択された領域に送達されてもよい。次に、システムは、うつ病のバイオマーカがまだ検出されているかどうかをチェックする（ステップ３１０）。うつ病のバイオマーカがまだ検出されている場合、システムは制御をステップ３０８に移して皮質刺激を継続する。うつ病のバイオマーカが検出されない場合、システムは、気分指数ＭＸの値が閾値よりも大きいかどうかをチェックする（ステップ３１２）。ＭＸの値が閾値よりも大きい場合、システムは刺激を終了し（ステップ３１４）、制御をステップ３００に戻す。ＭＸの値が閾値よりも大きくない場合、システムは制御をステップ３０８に移し、皮質刺激の送達を継続する。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態による、記録された皮質信号の１つ以上のパラメータと患者の瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）データから計算された気分指数との間の相関関係を評価する方法のステップを示す概略的なフローチャートである図７を参照されたい。
テスト方法は、１つ以上の皮質領域からの皮質信号を感知および記録することを含む（ステップ３２０）。感知される皮質領域は、右ＤＬＰＦＣおよび／または左ＤＬＰＦＣおよび／またはＰＦＣの任意の他の選択された領域を含んでもよい。
システムは、患者からＥＭＡデータおよび／または（例えば、１つ以上の補助センサ１５のいずれかによって感知されたバイオマーカなどの）他のバイオマーカデータを受信して記録し、ＥＭＡデータおよび／または他のバイオマーカデータから気分指数を計算する（ステップ３２２）。
次に、システムは、記録された皮質信号および気分指数を処理および分析して、皮質信号の１つ以上のパラメータと計算された気分指数との間の１つ以上の正の相関を検出してもよい（ステップ３２４）。
次に、システムは、検出された正の相関から、うつ病の１つ以上のバイオマーカとして使用するのに適した皮質信号の１つ以上のパラメータを決定する（ステップ３２６）。
抗うつ治療処置を提供するために単一のタイプの刺激パラダイムを使用することが可能であるかもしれないが、方法のいくつかの実施形態では、システムは抗うつ治療処置として段階的な刺激パラダイムを提供してもよいことに留意されたい。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態による、感知された皮質活動および患者の瞬間的な生態学的気分評価データを処理することによって、患者に段階的脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである図８Ａ〜８Ｂを参照されたい。
システムは、パラメータＣの値をゼロに設定することから始めてもよい（ステップ３４０）。次に、システムは、気分評価要求を患者に提示する（ステップ３４２）。この要求は、患者がうつ病であるかどうか、およびうつ病の程度についての患者の主観的な感覚を表す気分の自己評価を提供するように患者に求める、携帯電話７０またはラップトップ９上の画面の形態であってもよい。例えば、方法のいくつかの実施形態では、患者は、番号１０が最も深刻な抑うつ状態を示し、番号１が全く抑うつ状態ではない気分を示す、１から１０の範囲の番号を入力してもよい。
次に、システムは、要求に対する患者の応答が受信されたかどうかをチェックする（ステップ３４４）。患者の応答が（割り当てられた応答期間（例えば２分）内に）受信されなかった場合、システムは制御をステップ３４２に戻し、要求を再度提示する。患者の応答が割り当てられた応答期間内にタイムリーに受信された場合、システムは、受信された自己評価された気分指数の値を計算および保存し、変調指数ＭＩ、ＥＭＡデータ、および患者の自己評価値に基づいてＭＸの値をパラメータＭＩ１に計算する（ステップ３４６）。予め設定された時間（例えば、２時間）の後、システムは患者に別の気分評価要求を提示する（ステップ３４８）。次に、システムは、患者の応答が割り当てられた応答期間内に受信されたかどうかをチェックする（ステップ３５０）。患者の応答が割り当てられた応答期間内に受信されなかった場合、システムは制御をステップ３４８に戻し、要求を再度提示する。患者の応答を受信した場合、システムは、次に、変調指数ＭＩ、ＥＭＡデータ、および患者の新しい自己評価値に基づいてＭＸの値を計算し、計算されたＭＸの値をパラメータＭＩ２に格納する（ステップ３５２）。
次に、システムは、ＭＩ２がＭＩ１以上であるかどうかをチェックする（ステップ３５４）。ＭＩ２がＭＩ１以上である場合、システムは、ＭＩ２の値をＭＩ１に格納し（ステップ３５８）、ＭＩ２の値をゼロに設定し（ステップ３６０）、制御をステップ３４８に移す。ＭＩ２がＭＩ１に等しい場合、Ｎ個の段階的刺激パラダイムを含むルックアップテーブル（ＬＵＴ）から刺激パラダイムＣを選択し、刺激パラダイムＣを使用して皮質刺激を開始する（ステップ３５６）。システムは、ログが取られた刺激履歴情報を世話人に提供するために、ＭＩ１，ＭＩ２，Ｃの値をメモリに記録する（ステップ３６２）。次に、システムは、パラメータＣがＮに等しいかどうかをチェックする。ＣがＮに等しい場合、システムは刺激を終了し（ステップ３６６）、任意選択で、患者および／または世話人に警告信号（視覚的または可聴的、例えば、携帯電話７０またはラップトップ９上の可聴音または警告画面）を提示してもよい（ステップ３６７）。
ＣがＮに等しくない場合、システムは、Ｃの値をＣ＋１に設定し（ステップ３６８）、ステップ３５８に制御を移す。
本願の方法では、操作に先立って、システム上で動作するプログラムは、抑うつ気分の治療における様々な異なる刺激パラダイムの有効性を評価するテスト期間で決定された、うつ病を治療するための段階的に増大する有効性を有するＮ個の刺激パラダイムを含むＬＵＴをロードしてもよい。例えば、刺激パラダイムが、刺激された皮質領域に超閾値刺激パルスの列を送達することを備える場合、段階化は、異なる刺激パラダイムに対して増加するパルス周波数を使用することによって実行されてもよい。いくつかの実施形態では、刺激が送達される電極の数および位置が変更されてもよく、インプラントが、以下に開示される（および図１２〜１７に図示されている）システム１４０および１６０のような深部脳構造の刺激を可能にするいくつかの実施形態では、段階化された有効性刺激パラダイムは、刺激される皮質領域および／または刺激される深部脳構造を変更することによって達成されてもよい。例えば、右ＤＬＰＦＣを刺激することが、右ＤＬＰＦＣおよび前帯状皮質を刺激することよりも効果が低く、左ＤＬＰＦＣの腹側尾状核を刺激することが抑うつ気分を治療するのにさらに効果的であることがテスト期間に実験的に見出された場合、患者の気分の重症度の増加に応じて、段階的効力刺激パラダイムを送達するために、そのような異なる刺激パラダイムを使用することが可能であるかもしれない。そのような段階化方法の任意の適切な組み合わせおよび／または部分的な組み合わせが方法において使用されてもよい。例えば、刺激パルス周波数を変更することと組み合わせて、および／または刺激される領域の特定の組み合わせを変更することと組み合わせて、刺激電極の数および位置を変更することが可能であってもよい。
このような方法では、いくつかの実施形態では、システムは最も効果の低い刺激パラダイム（Ｃ＝０）から開始し、気分の重症度の軽減が検出されない場合、システムは、最も効果的な刺激パラダイムが使用されるまで、より効果的な刺激パラダイムを連続的に使用し、その時点で、システムは刺激を停止し、患者および／または介護者に通知する。あるいは、最も効果的な刺激パラダイムが、抑うつ性気分の重症度をうまく減少させることなく使用された場合、システムは（任意選択で）ＣをリセットしてＣ＝０にして、段階的刺激の新しいサイクルを開始することができる（図８Ａ〜８Ｂには示されていない）。
本明細書で説明したように、変調指数ＭＩは、複数の異なる周波数帯域におけるスペクトルパワーを使用して計算されてもよいが、これは必須ではなく、いくつかの方法は、単一の選択された周波数帯域におけるスペクトルパワーのみを使用してもよいことに留意されたい。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態による、感知された皮質信号のガンマ周波数帯域（Ｐγ）でのパワーの値と患者の瞬間的な生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを使用して、患者に脳刺激療法を提供するための方法のステップを例示する概略フローチャートである図９Ａ〜９Ｂを参照されたい。
図９Ａ〜９Ｂの方法では、次に、システムは、気分評価要求を患者に提示する（ステップ３７０）。この要求は、患者がうつ病であるかどうか、およびうつ病の程度についての患者の主観的な感覚を表す気分の自己評価を提供するように患者に求める、携帯電話７０またはラップトップ９上の画面の形態であってもよい。例えば、方法のいくつかの実施形態では、患者は、番号１０が最も深刻な抑うつ状態を示し、番号１が全く抑うつ状態ではない気分を示す、１から１０の範囲の番号を入力してもよい。
次に、システムは、要求に対する患者の応答が受信されたかどうかをチェックする（ステップ３７２）。患者からの応答が（割り当てられた応答期間（例えば、３分）内に）受信されなかった場合、システムは制御をステップ３７０に戻し、要求を再度提示する。患者の応答が割り当てられた応答期間内にタイムリーに受信された場合、システムは、受信された自己評価された気分指数の値を計算および保存し、変調指数ＭＩ、ＥＭＡデータ、および患者の自己評価値に基づいてＭＸの値をパラメータＭＩ１に計算する（ステップ３７４）。あらかじめ設定された期間（例えば、１時間）の後、システムは、別の気分評価要求を患者に提示する（ステップ３７６）。次に、システムは、患者の応答が割り当てられた応答期間内に受信されたかどうかをチェックする（ステップ３７８）。患者の応答が割り当てられた応答時間内に受信されなかった場合、システムは制御をステップ３７６に戻し、要求を再度提示する。患者の応答を受信した場合、システムは、変調指数ＭＩ、ＥＭＡデータ、および患者の新しい自己評価値に基づいてＭＸの値を計算し、計算されたＭＸの値をパラメータＭＩ２に格納する（ステップ３８０）。
次に、システムは、ＭＩ２がＭＩ１以上であるかどうかをチェックする（ステップ３８２）。ＭＩ２がＭＩ１以上である場合、システムは、ＭＩ２の値をＭＩ１に格納し（ステップ３８４）、ＭＩ２の値をゼロに設定し（ステップ３８６）、制御をステップ３７６に移す。ＭＩ２がＭＩ１に等しい場合、システムは、１つ以上の皮質領域の信号を感知し（ステップ３８８）、記録された皮質信号の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を実行し（ステップ３９０）、得られたパワースペクトルからガンマ周波数帯域Ｐγにおけるパワーを計算する（ステップ３９２）。次に、システムは、Ｐγが閾値以下であるかどうかをチェックする（ステップ３９４）。閾値は、Ｐγの値をＥＭＡデータと相関させてテスト期間中に決定された予め設定された閾値であってもよいし、および／または患者から受信した気分の自己評価であってもよい。
Ｐγが閾値以下である場合、システムは標的脳領域の刺激を開始し（ステップ３９６）、制御をステップ３８４に移す。刺激のための標的脳領域は、本明細書に開示されているように、本願に開示されている皮質領域および／または本願に開示されている深部脳構造のいずれか、および／またはそれらの任意の組み合わせまたは部分的な組み合わせから選択されてもよい。Ｐγが閾値より大きい場合、システムは、制御をステップ３８８に移して、皮質信号の感知を継続する。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態に従う、皮質信号、ＥＭＡデータ、および追加のセンサデータの処理に応じて患者に段階的刺激療法を提供するための方法の概略フローチャートである図１０を参照されたい。
システムは、次のパラメータＫ＝１およびＮ＝ｎの値を設定することによって開始し、ここで、Ｋはカウンタパラメータであり、ｎは利用可能な刺激レジームＳＲＫの数である（ステップ４００）。次に、システムは、刺激レジームＳＲＫを開始する（ステップ４０４）。次に、システムは、皮質信号およびＥＭＡデータ、および（任意選択で）システムの１つ以上の補助センサ１５のいずれかから受信した１つ以上のセンサのデータを受信する（ステップ４０６）。次に、システムは、現在利用可能な皮質信号から、並びにＥＭＡデータおよび／または（任意選択で）１つ以上のセンサのデータから、気分指数ＭＸの現在値を計算する。次に、システムは、ＭＸがＴ以下であるかどうかをチェックする（ここで、Ｔは、経験的に許容可能な閾値を見つけることを目的とした適切なシステムテスト期間に決定された閾値であり、その上で刺激を増加させるべきである）。
ＭＸがＴより大きい場合、システムはステップ４０６に制御を移す。システムは、最も効果的な刺激レジームが使用されたことを示すＫ＝ｎであるかどうかをチェックし、システムは、患者へのアラーム信号を開始し、（本明細書に詳細に記載されているような音声信号または視覚信号を使用して）世話人および／または患者に報告し（ステップ４１４）、カウンタＫの値をＫ＝１に設定し（ステップ４１６）、刺激レジームＳＲＫ＝ＳＲ１を使用して刺激を継続するために、制御をステップ４０４に移す。Ｋ≠ｎであれば、Ｋ＝Ｋ＋１に設定し（ステップ４１８）、制御をステップ４０４に戻す。
この方法では、本明細書に開示されているように、適切なＬＵＴに格納されていてもよいｎ個の刺激レジームがあり、刺激レジームＳＲＫは、ｎが増加するにつれて抑うつ気分を治療する効率が増加する順に配置される（ここで、ｎは整数である）。したがって、ＳＲ１、ＳＲ２、ＳＲ３，．．．，ＳＲｎは、抑うつ気分の治療としての効果が増加する順に配置される。
刺激レジームは、本明細書に開示されているような異なる刺激パラダイムのいずれであってもよい。
ここで、本願の方法のいくつかの実施形態による、皮質信号、ＥＭＡデータ、および追加のセンサデータの処理に応じて患者に間欠的な脳刺激療法を提供するための方法の概略的なフローチャートである図１１を参照されたい。
システムは、開始して、皮質信号、ＥＭＡデータ、および（任意選択で）システムの１つ以上の補助センサ１５から受信した１つ以上のセンサのデータを受信および処理する（ステップ４２０）。次に、システムは、感知された皮質信号、ＥＭＡデータ、および（任意選択で）１つ以上のセンサのデータから計算される気分指数ＭＸの現在値を計算する（ステップ４２２）。次に、システムは、ＭＸがＴ以下であるかどうかをチェックし、ここで、Ｔは、本明細書で説明されるあらかじめ定められた閾値である（ステップ４２４）。ＭＸがＴより大きい場合、システムは、ステップ４２０に制御を移す。ＭＸがＴ以下である場合、システムは、治療的刺激期間を開始する（ステップ４２６）。この期間は、（個々の患者に対して実施された予備テスト期間において）抑うつ気分に対する治療効果を有するのに十分であることが経験的に見出され得る任意の適切な期間であってもよい。そのような治療的刺激期間は、特に、送達される刺激の種類、刺激される脳領域、および他の刺激パラメータに依存して、数分から数時間の範囲であってもよい。
刺激が実行されている間、システムは、ＭＴがＴより大きいかどうかをチェックする（ステップ４２８）。ＭＴがＴより大きい場合、システムは刺激を終了し（ステップ４３２）、制御をステップ４２０に移す。ＭＴがＴ以下である場合、システムは、治療的刺激期間が終了したかどうかをチェックする（ステップ４３０）。治療的刺激期間が終了していない場合、システムは、（刺激を継続しながら）制御をステップ４２６に戻す。治療的刺激期間が終了した場合、システムは、刺激を終了し（ステップ４３２）、制御をステップ４２８に戻し、制御をステップ４２０に戻す。
図１１の方法は、常に（方法の動作を開始する前に世話人によってプログラムされてもよい）同一の刺激タイプを使用することに留意されたい。刺激のタイプは、１つ以上の刺激標的の任意の適切な組み合わせで本明細書に開示されている刺激タイプのいずれであってもよいが、ステップ４２８でＭＴがＴより大きい状態の検出により治療的刺激期間の終了前に終了する場合を除いて、プログラムまたは方法の動作中に変更または変更されることはない。
本願のシステムは、（例えば、左および／または右のＤＬＰＦＣのような）皮質領域を刺激することに限定されないことに留意されたい。いくつかの実施形態では、気分障害を治療するための治療的刺激の一部として、深部脳構造も刺激してもよい。
ここで、図１２〜１５を参照する。図１２は、本願のシステムのいくつかの実施形態による、皮質および／または深部脳構造の経頭蓋周波数干渉刺激を実行するための頭皮電極と、１つ以上の皮質領域を感知および／または刺激するための頭蓋内に移植されたＥＣＯＧ電極アレイとを含む、気分障害を治療するためのシステムを例示する概略ブロック図である。図１３は、図１２のシステムの頭蓋内部分の機能的構成要素を図示する概略ブロック図である。図１４は、本願のシステムのいくつかの実施形態による、１つ以上の皮質領域で感知を実行し、１つ以上の深部脳構造の経頭蓋周波数干渉刺激（ＴＦＩＳ）および／または１つ以上の皮質領域の直接刺激を実行するための複数の頭蓋内ＥＣＯＧアレイを有する気分障害を治療するためのシステムを例示する概略図である。図１５は、図１４のシステムに含まれる機能的構成要素を示す概略機能ブロック図である。
図１２に目を向けると、システム１４０は、互いに無線で通信している頭蓋外モジュール１４１および頭蓋内モジュール１３５を含む。頭蓋外モジュール１４１はまた、メモリ／データストレージデバイス１１６に好適に結合された１つ以上の１つ以上のプロセッサ／コントローラ１１４を含む。頭蓋外モジュール１４１は、また、頭蓋外モジュール１４１の構成要素に通電するための電源１４３を含む。刺激生成器１１８は、好適には、ユーザの頭部４の皮膚の表面で４つの異なる位置に取り付けられた４つの刺激電極１４５Ａ，１４５Ｂ，１４７Ａ，１４７Ｂに電気的に接続されている。刺激電極１４５Ａ，１４５Ｂ，１４７Ａ，１４７Ｂは、（例えば、任意のＥＥＧ電極ゲルまたはペーストなどの）任意の適切な電気的に導電性のゲルまたはペーストを用いて、頭部４の皮膚の表面に電気的に結合されてもよい。刺激電極１４５Ａ，１４５Ｂ，１４７Ａ，１４７Ｂは、それぞれ、適切な電気的に導通する絶縁リード１３９Ａ，１３９Ｂ，１３７Ａ，１３７Ｂによって刺激生成器１１８に接続されている。第１の周波数ｆの第１の刺激電流が刺激生成器１１８によって第１の電極対１４５Ａ，１４５Ｂに印加されてもよく、第２の周波数ｆ＋Δｆの第２の刺激電流が刺激生成器１１８によって第２の電極対１４７Ａ，１４７Ｂに印加されてもよい。２つの周波数ｆおよびｆ＋Δｆは共に、神経発火をリクルートするには高すぎる周波数範囲（例えば、ｆおよびｆ＋Δｆ≧１Ｋｈｚ）にある。刺激生成器１１８は、刺激生成器１１８の動作を制御する１つ以上のプロセッサ／コントローラ１１４に好適に電気的に接続されている。
第１の電極対１４５Ａ，１４５Ｂおよび第２の電極対１４７Ａ，１４７Ｂを介した２つの異なる周波数での同時刺激によって生成された２つの異なる発振電界の干渉のために、電界間の干渉が差周波数Δｆで変調された突出した電界エンベロープをもたらす定義された領域に位置する深部脳構造において、選択的な神経細胞の活性化が達成される可能性がある。
この選択的刺激方法は、経頭蓋干渉（ＴＩ）刺激と呼ばれ、以下に参照されるＧｒｏｓｓｍａｎ Ｎ．ｅｔ ａｌ．の論文に詳細に記載されており、本願の全体を通して、非侵襲的時間干渉刺激（ＮＴＩＳ）とも互換的に呼ばれる。ユーザまたは患者の頭部４上の電極の正確な位置および刺激強度および周波数は、特に、（異なる年齢の異なるユーザの間で著しく変化する可能性がある）刺激される１つ以上の深部脳構造の脳内の位置、頭蓋骨の骨の厚さおよび他の物理的および電気的パラメータによって決定されてもよく、個々のユーザ／患者の適切なテストによって経験的に決定されてもよい。
ＮＴＩＳにおけるニューロンリクルート領域の大きさおよび形状は、刺激電極１４５Ａ，１４５Ｂ，１４７Ａ，１４７Ｂの位置、および／または刺激周波数および強度（振幅）パラメータを調整または変化させることによって変化させることができるので、Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．によって詳細に開示されているように、ニューロンリクルート領域の大きさ、形状および位置を適切に変化させることによって、１つの深部脳構造または複数の深部脳構造を刺激することが可能である。
システム１４０は、図１のシステム１０を参照して詳細に開示されているように、１つ以上の補助センサ１５を含んでもよい。１つ以上の補助センサ１５は、（例えば、携帯電話７０および／またはラップトップ９および／またはＡＲヘッドセット１１といった）１つ以上の無線通信デバイス１００と無線通信してもよい。
頭蓋外モジュール１４１はまた、頭蓋内モジュール１３５と双方向に通信するために１つ以上のプロセッサ／コントローラ１１４に好適に接続されたテレメトリユニット１１７を含む。任意選択で、テレメトリユニット１１７はまた、（例えば、携帯電話７０および／またはラップトップ９および／またはＡＲヘッドセット１１といった）携帯型通信デバイス１００と双方向に通信してもよい。頭蓋外モジュール１４１および頭蓋内モジュール１３５（および任意に、１つ以上の携帯型通信デバイス１００）は、データ、制御信号、および状態信号をそこで遠隔測定的に交換してもよい。
頭蓋内モジュール１３５は、本明細書でより詳細に開示されているように、頭蓋内に移植された電子回路モジュール１５２と、電子回路モジュール１５２に適切に電気的に接続された２つのＥｃｏｇ電極アレイ１４４および１４６と、電子回路モジュール１５２に適切に電気的に結合され、電子回路モジュール１５２に電力を供給するための（図１の誘導コイル１６に類似していてもよい）頭蓋内誘導コイル１４６とを含んでもよい。Ｅｃｏｇアレイ１４２は、図１２に図示されているように、左ＤＬＰＦＣ上に配置されてもよく、Ｅｃｏｇアレイ１４４は、右ＤＬＰＦＣ上に配置されてもよい。（皮質半球は、図示の明確化のために、図１２には詳細には示されていない。）
図１３に目を向けると、電子回路モジュール１５２は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４と、頭蓋内誘導コイル１４６に電気的に結合された電力調節およびストレージユニット１７７と、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４に好適に電気的に結合されたテレメトリユニット１７と、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４に好適に電気的に結合されたメモリ／データストレージユニット１６と、Ｅｃｏｇアレイ１４２，１４４の電極から感知された信号を受信するためにＥｃｏｇアレイ１４２，１４４に電気的に結合された１つ以上の信号調節およびデジタイジングユニット１２６と、を含む。１つ以上の調節およびデジタイジングユニット１２６はまた、デジタル化された感知されたＥｃｏｇ信号のデータを１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２６に提供するために、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２６に接続されている。
テレメトリユニット１７は、頭蓋外モジュール１４１のテレメトリユニット１１７と双方向に通信してもよく、これにより、プロセッサ／コントローラ１１４と１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４との間でデータ、制御信号、および状態信号の双方向の無線伝達を可能にする。
電力調節およびストレージユニット１７７は、患者の頭部４の頭皮上に配置されてもよい、頭蓋外に配置された第２誘導コイル（図示を明確にするために、図１２〜１３には示されていないが、例えば、図１の誘導コイル１９を参照されたい）によって頭蓋内誘導コイル１４６内に誘導された電流を調節するための（図１２には詳細には示されていない）適切な回路を含んでいてもよいことに留意されたい。このような頭蓋外に配置された第２の誘導コイル内を流れる交流は、頭蓋内の第１の誘導コイル内に交流を誘導する。頭蓋内誘導コイル１４６内を流れる交流は、電力調節およびストレージユニット１７７に含まれる適切な電流整流ダイオードブリッジ回路（図示せず）によって整流されてもよく、電力調節およびストレージユニット１７７に含まれる、例えば、スーパーキャパシタ、キャパシタ、または再充電可能な化学電池といった、任意の適切な電荷蓄積デバイス（図示せず）によって蓄積されてもよい。
電力調節およびストレージユニット１７７は、電子回路モジュール１５２のいずれかの電流を必要とする電気的構成要素に通電するために使用される。電子回路モジュール１５２の構成要素に電力を供給する電気的接続は、図示を明確にするために、図１２〜１３には示されていないことに留意されたい。
動作時に、システム１４０は、気分障害を治療するための治療的刺激を提供するために、本願に開示された方法のいずれかを使用してもよい。例えば、Ｅｃｏｇアレイ１４２および１４４は、左ＤＬＰＦＣおよび／または右ＤＬＰＦＣからの信号をそれぞれ感知してもよく、感知された信号は、１つ以上の信号調節およびデジタイジングユニット１２６によって調節（増幅および／またはフィルタリング）されてデジタル化され、（本願に開示されている処理方法のいずれかによる）処理のために１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４に供給されてもよい。患者が抑うつ状態であることをシステム１４０の１つ以上のプロセッサ／コントローラ１２４が検出した場合、システム１４０は、患者が抑うつ状態であることを検出する。システム１４０は、電極１４５Ａ，１４５Ｂ，１４７Ａ，１４７Ｂおよび刺激生成器１１８を使用して、本明細書に開示されているようなＮＴＩＳ法を使用して、１つ以上の深部脳構造を刺激するために、頭蓋外モジュール１４１を使用してもよい。本願に開示された１つ以上の深層脳構造のいずれかは、次に、患者の抑うつ気分を治療するために、頭蓋外モジュール１４１を使用して刺激されてもよい。代替的および／または追加で、Ｅｃｏｇアレイ１４２および１４４のいずれかが、それぞれ左ＤＬＰＦＣおよび／または右ＤＬＰＦＣに皮質刺激を送達するために、並びに／或いは、左ＤＬＰＦＣおよび右ＤＬＰＦＣの両方に皮質刺激を送達するために、システム１４０によって使用されてもよい。
（例えば、Ｅｃｏｇアレイ１４２のような）左ＤＬＰＦＣを感知／刺激するための感知／刺激デバイスと（例えば、Ｅｃｏｇアレイ１４４のような）右ＤＬＰＦＣを感知／刺激するための別の感知／刺激デバイスとを有することは、右ＤＬＰＦＣに送達される刺激のｓＴＭＳ様周波数と、左ＤＬＰＦＣに送達される刺激のｒＴＭＳ様周波数とを同時に機械学習によって最適化することを可能にし、これは両方ともうつ病を治療するための独立した有効性を有しうる。本明細書に開示されるシステムは、左および／または右ＤＬＰＦＣにおける感知および刺激のための頭蓋内に移植されたＥＣＯＧアレイの使用に限定されず、他のタイプのより侵襲性のまたはより侵襲性でない刺激／感知デバイスが使用されてもよいことに留意されたい。例えば、（図１のインプラント２０のようなものであるが、これに限定されない）２つの頭蓋冠内インプラントが、左および右ＤＬＰＦＣを覆う頭蓋冠骨に移植されてもよく、それぞれ、左および右ＤＬＰＦＣを感知および刺激するために使用されてもよい。使用可能な他のタイプの感知／刺激デバイスは、特に、メッシュタイプの注入可能な電子機器、神経ダスト、およびステントロードタイプの電極アレイを含んでもよい。
本願の気分障害を治療するためのシステムにおいて使用可能な、そのような多様なタイプの電極および電極アレイ、ならびにそれらに関連する電子回路の構築および使用のための方法は、特に、特許文献１および非特許文献４−２７のいくつかに詳細に記載されている。
システム１４０は、１つ以上の深部脳構造を非侵襲的に刺激するためのＮＴＩＳと、例えば、Ｅｃｏｇ電極アレイ１４２および１４４（または、例えば、Ｅｃｏｇ電極アレイ１４２および１４４（または、大脳皮質の表面を貫通する可能性のある電極を有するＵＴＡＨ電極アレイのような他のタイプの電極アレイ）といった、１つ以上の侵襲性電極セットと、を使用するが、この例示的な構成は、本明細書に開示された方法を実施するために必須のものではない。ＮＴＩＳにおける刺激電極の非侵襲性は、刺激手順を単純化するが、（モジュール１４１が大型の静的モジュールである場合、）ユーザは、頭蓋外モジュール１４１にテザリングされなければならない、または、モジュール１４１を携帯しなければならない（または、モジュール１４１をユーザによって携帯可能な小型軽量モジュールとして実装されている場合には、モジュール１４１を装着しなければならない）かもしれない。さらに、ＮＴＩＳを実行するために頭蓋外電極を使用することは、ユーザにとって不便であるかもしれず、目に見えて審美的でないかもしれず、また、不注意な電極の動き、または皮膚に対するそのような頭蓋外刺激電極の電気的結合特性の望ましくない変化を避けるために、頻繁なメンテナンスおよびケアを必要とするかもしれない。
図１４〜１５に目を向けると、システム１６０のすべての構成要素は、患者の外側に配置される１つ以上の携帯型通信デバイスユニット１００（例えば、携帯電話７０および／またはラップトップ９、および／またはＡＲヘッドセット１１）と、上述の本明細書に詳細に開示されているように、患者に取り付けられてもよい、または患者の体内に移植されてもよい、または患者によって着用されてもよい１つ以上の補助センサ１５の一部または全部と、を除いて、頭蓋内に配置されている。１つ以上の携帯型通信デバイス１００は、図１のシステム１０に関して本明細書で詳細に開示されているように、クラウド３１に無線で接続され、（図１３には図示されていない）クラウド３１内のリモートプロセッサとデータおよび／または制御信号／コマンドを交換してもよい。
システム１６０は、頭蓋内に移植された電子モジュール１６２と、電子モジュール１６２に電気的に接続された３つの頭蓋内に移植されたＥｃｏｇ電極アレイ１６４，１６６，１６８と、電子モジュール１６２に電気的に接続された頭蓋内誘導コイル１４６と、を含んでもよい。Ｅｃｏｇ電極アレイ１６８は、ＤＬＰＦＣ上に、またはＰＦＣの一部または部分上に配置されてもよい。システム１６０のいくつかの実施形態によれば、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６８は、図１４に図示されるように、感知および／または刺激のためのＥｃｏｇ電極アレイ１６８の個々の電極１６８Ａの適切な選択による左ＤＬＰＦＣおよび／または右ＤＬＰＦＣのいずれかの選択的な感知および／または選択的な刺激を可能にするように、両方の皮質半球のＰＦＣ領域上に配置されてもよい。
代替的に、システム１６０のいくつかの実施形態によれば、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６８は、（右ＤＬＰＦＣの感知および／または刺激のために）右皮質半球内のＰＦＣまたはその一部に配置されてもよい。あるいは、システム１６０の他の実施形態によれば、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６８は、（左ＤＬＰＦＣの感知および／または刺激のために）左皮質半球内のＰＦＣまたはその一部上に配置されてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４は、左皮質半球上または左皮質半球の一部に配置されてもよく、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６６は、右皮質半球上または右皮質半球の一部に配置されてもよい。
次に、図１５に目を向けると、システム１６０は、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４と、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続されたメモリ／データストレージ１６と、データおよび／または制御信号を（患者の身体の外側に配置されている）１つ以上の携帯型通信デバイス１００に無線で送信するために１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続された１つ以上のテレメトリユニット１７と、を含んでもよい。システム１６０は、また、（図１の誘導コイル１６に関して詳細に開示されているように）誘導コイル１４６からの交流を受け取るために誘導コイル１４６に適切に電気的に接続されている電力調節およびストレージユニット１７７を含んでもよい。電力調節およびストレージユニット１７７の構造および動作は、図１３の電力調節およびストレージユニット１７７に関して詳細に開示されている通りである。
システム１６０は、また、好適には１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に接続され、それにより制御される刺激生成モジュール１７０を含んでもよい。刺激生成モジュール１７０は、深部脳構造の刺激に必要な異なる周波数を提供するのに適した直接皮質刺激生成器１７２および周波数干渉刺激生成器１７４を含む。システム１６０は、また、１つ以上の多重化ユニット１７６を含んでもよい。１つ以上の多重化ユニット１７６は、周波数干渉刺激生成器１７４からの刺激の深層脳構造への送達を制御し、皮質刺激生成器１７２からＥｃｏｇ電極アレイ１６４，１６６，１６８への選択された電極への直接皮質刺激の送達を制御するために、刺激生成モジュール１７０および１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に好適に接続されている。
システム１６０はまた、図１３に関して本明細書で詳細に開示されているように、Ｅｃｏｇセンサアレイ１６４，１６６，１６８に含まれる電極から受信した信号を調節するために、Ｅｃｏｇセンサアレイ１６４，１６６，１６８に適切に電気的に接続された１つ以上の感知信号調節およびデジタイジングユニット１２６を含んでもよい。
電力調節およびストレージユニット１７７は、電子モジュール１６２の動作のために電力を提供してもよい。しかしながら、電子モジュール１６２の様々な構成要素に電力を提供する接続は、図示を明確にするために、図１５では詳細には示されていない。
１つ以上の携帯型通信デバイス１００は、（例えば、図１４の携帯電話７０および／またはラップトップ９および／またはＡＲヘッドセット１１といった）電子モジュール１６２のテレメトリユニット１７、または図１のシステム１０に関して本明細書で詳細に開示されているような処理および制御および無線通信構成要素を含む任意の他のハンドヘルドまたは携帯型デバイスと遠隔測定的に通信することができる任意の適切な１つ以上の通信デバイスであってもよい。
動作時に、システム１６０は、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４、１６６および１６８のうちの１つ以上を使用すること（例えば、患者の左ＤＬＰＦＣおよび／または右ＤＬＰＦＣにおいて電極アレイ１６８を感知することなど）によって、ユーザの１つ以上の皮質領域からの電気信号を感知してもよい。感知された信号は、次いで（例えば、任意選択で、フィルタリングおよび増幅されることなどによって）調節され、１つ以上の感知信号調節およびデジタイジングユニット１２６によってデジタル化され、処理のために（本願に開示されている処理方法のいずれかにより）１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４に供給されてもよい。感知された信号の処理に基づいて、ＥＭＡデータに基づいて、および（任意選択で）１つ以上の補助センサ１５からのデータに基づいて、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４が抑うつ気分を検出した場合、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、以下のように、１つ以上の深層脳構造を刺激するように刺激生成モジュール１７０を制御してもよい。１つ以上のプロセッサ／コントローラユニット１４は、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４の２つの間隔をあけた電極１６４Ａおよび１６４ＢとＥｃｏｇ電極アレイ１６６の２つの間隔をあけた電極１６６Ａおよび１６６Ｂとを選択するように１つ以上の多重化ユニット１７６を制御してもよい。電極が選択された後、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、周波数干渉刺激生成器１７４を制御して、電極対１６４Ａ，１６４Ｂ間に発振周波数ｆを有する発振電流または電圧を印加し、同時に発振周波数ｆ＋Δｆを有する発振電流または電圧信号を印加する。２つの周波数ｆとｆ＋Δｆとは、１ＫＨｚよりも大きくてもよいし、１ＫＨｚに等しくてもよい。
この刺激の時間干渉法は、本明細書に記載されているＧｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．のＮＴＩＳ法に多少類似しているが、同一ではないが、特定の側面においてＮＴＩＳ法とは異なる。２つの方法の間の第１の相違点は、ＮＴＩＳ法が非侵襲的深層脳刺激を達成するために頭蓋外非侵襲刺激電極を使用するのに対し、本明細書に記載された（システム１６０に関する）他の方法は、１つ以上の深層脳構造を刺激するために（頭蓋内に移植されたＥｃｏｇ電極アレイまたは他の頭蓋内電極アレイの）頭蓋内刺激電極を使用することである。本明細書に開示された頭蓋内刺激電極を使用する方法をＮＴＩＳ法と明確に区別するために、本願全体を通して第２の方法を頭蓋内時間干渉刺激（ＩＣＴＩＳ）と称する。
ＮＴＩＳとＩＣＴＩＳとの間の別の有利な違いは、ＮＴＩＳでは頭蓋外電極が頭部の同じ場所に固定されたままであるが、単にＥｃｏｇ電極アレイのいずれかから異なる電極対を刺激電極対として選択し、２つの異なる干渉発振周波数を刺激電極対の任意の所望の構成に送達するように１つ以上の多重化ユニット１７６を制御することによって、使用される刺激電極が非常に迅速に変更されてもよいということである。この利点は、脳内に形成されたニューロンリクルート焦点領域のサイズ、形状、および位置の改善された制御および変調を可能にし得る。
さらに、システム１６０の構成は、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４の任意の所望の電極番号および電極構成を有する２つの異なる電極グループの対に周波数ｆを有する刺激振動を印加し、同時にＥｃｏｇ電極アレイ１６６から選択された任意の所望の電極番号および電極構成を有する２つの異なる電極グループの別の対に周波数ｆ＋Δｆを有する刺激振動を印加することにより、間隔をあけて配置された電極グループの任意の選択された組み合わせに振動刺激信号を渡すことによって、刺激電極をほぼ瞬時に変化させることができるので、刺激の追加制御を可能にする。刺激電極の各対内でのこの電極グループ化変動方法は、静的に固定されたサイズの刺激電極対を特徴とするＮＴＩＳ法と比較して、ニューロンリクルートエンベロープ領域のパラメータをはるかに細かく制御することを可能にする可能性がある。
さらに、ＩＣＴＩＳ法の別の利点は、電極グループの対または単一電極の対の構成および位置が、異なる位置に配置された刺激グループの対または異なる位置に配置された単一電極の対の間で急速に交替されてもよく、これにより、ニューロンリクルート領域の位置および／またはサイズおよび／または形状の急速な交替変化を可能にし、その結果、ユーザの脳内で異なる位置に配置された深部脳構造の交替刺激が行われてもよいことである。この変化は、必要に応じて深層脳構造のより細かい時間的制御を達成するためにも有用であり得る（これは、本明細書に開示された指示の検出に続いて、異なる時間に異なる深層脳構造を刺激することが可能であり得ることを意味する）。
システム１６０の別の特徴は、ＮＴＩＳまたはＩＣＴＩＳによる脳深部構造の刺激だけでなく、任意の選択された電極（または電極ペア、または電極グループ）に（例えば、パルスまたは刺激パルス列などの）刺激信号を直接印加することによって、いくつかの皮質領域の選択された領域を刺激することを可能にし得ることである。例えば、１つ以上のプロセッサ／コントローラ１４は、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４，１６６の下にある任意の所望の皮質領域に、および／またはＥｃｏｇ電極アレイ１６８の電極を介してＤＬＰＦＣまたはその一部に、または右ＤＬＰＦＣと左ＤＬＰＦＣとＥｃｏｇ電極アレイ１６４，１６６の下にある他の皮質領域との任意の選択された組み合わせに直接刺激を送達するように、１つ以上の多重化ユニット１７６および直接皮質刺激生成器１７２を制御してもよい。
さらに、適切な多重化制御を使用することにより、例えば、１つ以上の深部脳構造および（例えば、左および右ＤＬＰＦＣなどの）１つ以上の皮質領域の同時刺激、１つ以上の異なる皮質領域のみ（例えば、右ＤＬＰＦＣおよび左ＤＬＰＦＣ）の同時刺激、（ＩＣＴＩＳによる）単一の深部脳構造の刺激、Ｅｃｏｇ電極アレイ１６４、１６６および１６８のうちの選択された１つを介した直接刺激による単一の皮質領域またはその一部の刺激を含む、いくつかのタイプの刺激レジームを実行することが可能であってもよい。このような刺激レジーム／方法の任意の組み合わせおよび順列が実行されてもよい。
深部脳構造刺激および１つ以上の皮質領域の直接刺激の任意の選択された組み合わせの刺激のためにＮＴＩＳ上のＩＣＴＩＳを使用する別の利点は、電極が電気的に導電性ゲルまたはペーストで頭皮に結合されているＮＴＩＳでは、刺激電極の偶発的な滑りまたは外れのために、刺激電極を長時間にわたって頭皮上の全く同じ位置に維持することは非常に困難であるかもしれないが、（Ｅｃｏｇアレイまたは他の頭蓋内アレイのような）頭蓋内に移植された電極アレイを使用することによって、この問題は、頭蓋内電極アレイの内部配置により少なくとも部分的に緩和されうる。さらに、刺激電極を患者の頭皮に電気的に結合するために使用されるカップリングゲルまたはペーストの乾燥による頭皮電極インピーダンスの望ましくない変化を伴うＮＴＩＳの問題は、ＩＣＴＩＳで使用されるＥｃｏｇアレイの頭蓋内配置によって解決されるかもしれない。
本願のシステムのいくつかの実施形態では、（例えば、Ｅｃｏｇアレイ１４４、１４２、１６４、１６６、および１６８のような）頭蓋内電極アレイは、頭蓋冠骨１３の内板６を破断することなく、または完全に貫通することなく、半侵襲的に頭蓋冠骨の内側に移植される適切な頭蓋冠内（ＩＣ）インプラントに置き換えられてもよいことに、さらに留意されたい。このようなＩＣインプラントを使用することの利点は、患者に対する合併症のリスクの低減、おそらくは、入院を必要とせず、患者の心的外傷がより少ない外来の日帰り診療所で実行できる、はるかに単純で低コストの移植手順、を含みうる。ＩＣＴＩＳにおける深部脳構造刺激のために、またはＩＣインプラント２０のために本明細書に詳細に開示されているような皮質領域感知／刺激のために使用されるようなＩＣインプラントは、有利には、（図５のＩＣインプラント２０についてわかるように）頭蓋骨１３の外板５へのＩＣインプラントの固定に起因する電極安定性の増加をもたらすことが可能であり、ＩＣインプラントの刺激電極の下にある組織の質量を減少させて（ＮＴＩＳで使用される頭皮電極と比較して）必要な刺激電流を減少させ、移植手順を大幅に単純化および短縮し、患者の不便を軽減し、入院時間を短縮または排除することができる。
本願のシステムにおいて使用可能なＩＣインプラントは、皮質領域を感知および刺激するように構成されたＩＣインプラント２０と類似していてもよいが、深部脳構造刺激および／または皮質領域の感知／刺激を送達するように特別に構成された別のＩＣインプラントであってもよい。
ここで、図１６〜１７を参照されたい。図１６は、本願の頭蓋冠骨内インプラントの実施形態による、頭蓋骨の頭蓋冠骨に移植され、患者の脳に深部脳構造刺激を送達するのに適した、移植された頭蓋冠内インプラントを備えたヒトの頭蓋骨を図示する概略的な等角図である。図１７は、図１６に示された頭蓋骨の上面図である。
図１６〜１７は、図示されたＩＣインプラント１８０を使用してもよいシステムの他の構成要素を示しておらず、頭蓋骨の頭蓋冠骨におけるＩＣインプラント１８０およびその構成要素の位置を示すために提供されていることに留意されたい。そのようなシステムの構成要素は、図１のシステム１０について開示されているように、１つ以上の携帯型通信デバイス１００、１つ以上のエフェクタデバイス１４、および１つ以上の補助センサ１５を含んでもよい。
ＩＣインプラント１８０は、ハウジング２０２と同様のハウジング１９０と４つの細長い可撓性の頭蓋冠内電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８とを含んでもよい。頭蓋冠内電極アレイ１８２は、それに沿った複数の導電性の電極１８２Ａを有する。頭蓋冠内電極アレイ１８４は、それに沿った複数の導電性の電極１８４Ａを有する。頭蓋冠内電極アレイ１８６は、それに沿った複数の導電性の電極１８６Ａを有する。頭蓋冠内電極アレイ１８８は、それに沿って配置された複数の導電性の電極１８８Ａを有する。ハウジング１９０は、本明細書のインプラント２００のハウジング２０２について開示されたものと同様の材料で作られてもよい。
ＩＣインプラント１８０が移植される場合、ハウジング１９０を受容するために、頭蓋冠骨１３の外板５および海綿骨（ディプロー）７内に穴または開口部が穿設されてもよい。次に、４つの細長い通路（図示せず）が、４つの可撓性の細長い電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８を受け入れるために、内板６の平面とほぼ平行な方向に、海綿骨層７内に穿孔されてもよいし、レーザアブレーションされてもよい。好ましくは、通路は、内板６の外側表面６Ｂに近接して、または縁取るように形成される。可撓性の電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８は、次に、４つの通路に挿入されてもよく、ハウジング１９０は、次に、外板５の外側表面５Ａ（図５参照）と面一になるように、上部テーブル５に穿設された開口部に挿入されてもよく、インプラント２０について詳細に開示されているように、生体適合性シーラントまたは接着剤で外板５に封止および取り付けられてもよい。
ＩＣインプラント１８０は、また、ハウジング１９０内に配置されていることを示すために破線で図示された小型化された電子モジュール１９１を含んでもよい。電子モジュール１９１は、電子モジュールのすべての構成要素がハウジング１９０内に収まるように小型化されていることを除いて、また、電子モジュールが電子モジュール１９１の１つ以上のプロセッサ／コントローラ１１４と細長い電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８それぞれのすべての電極１８２Ａ，１８４Ａ，１８６Ａ，１８８Ａとの間に接続された（図１５の）１つ以上の多重化ユニット１７６をさらに含むことを除いて、図１２の頭蓋外モジュール１４１のすべての構成要素を含んでもよい。
１つ以上の多重化ユニット１７６は、深部脳構造および／または皮質領域を含む脳の任意の選択された領域にＩＣＴＩＳ刺激を送達するために、電極１８２Ａ，１８４Ａ，１８６Ａ，１８８Ａの任意の選択された対を電子モジュール１９１の刺激生成器１１８に接続することを可能にしてもよい。任意選択で、いくつかの実施形態では、電子モジュール１９１は、また、細長い電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８の選択された電極からの皮質信号を感知することを可能にするために、多重化ユニット１７６およびプロセッサ／コントローラ１１４に好適に接続されてもよい電子モジュール１５２（図１３）の１つ以上の信号調節およびデジタイジングユニット１２６を含んでもよい。
インプラント１８０の電子モジュール１９１は、頭皮上に配置された別の誘導コイルから電力を受け取るために、本明細書中に詳細に開示されているように、適切な絶縁された導電性のワイヤ１９７によって誘導コイル１４６に好適に接続されてもよい（図示の明瞭化のために頭皮は図示されていない）。
細長い電極アレイ１８２，１８４，１８６，１８８は、ハウジング１９１に好適に封止して取り付けられ、電子モジュール１９１の１つ以上の多重化ユニット１７６による各電極の「アドレス指定」を可能にする（図示を明確にするために図１６〜１７には示されていない）複数の孤立したワイヤを含む。
深部脳構造の刺激は、本明細書に開示されたシステム１４０および１６０に関して、本明細書に開示されたのと同じ周波数干渉方法によって、電子モジュール１９１によって実行されてもよい。周波数ｆおよびｆ＋Δｆで刺激を送達するための異なる位置にある特定の電極対の選択は、必要に応じて深部脳構造の刺激の微調整を可能にしてもよく、選択された深部脳構造および（例えば、右ＤＬＰＦＣおよび左ＤＬＰＦＣといった）より表層的な皮質領域の両方を刺激することにおいて、より大きな柔軟性を可能にしてもよい。このように、ＩＣインプラント１８０の使用は、感知および刺激の期間をインターレースすることによって、皮質領域の感知と深層脳構造および／または皮質領域の刺激のとの両方を可能にしてもよい。
本明細書に開示された方法およびシステムは、左および／または右ＤＬＰＦＣ領域を特異的に刺激してもよい（１つ以上の深部脳構造の刺激と組み合わせてもよいし、組み合わせなくてもよい）が、方法およびシステムのいくつかの実施形態では、別の皮質刺激標的が使用されてもよいことに留意されたい。例えば、前頭皮質（ＰＦＣ）の他の領域が皮質刺激標的であってもよい。他のＰＦＣ領域のそのような刺激は、深部脳構造の刺激と組み合わせてもよいし、組み合わせなくてもよい。
ｓＴＭＳの有効性の証拠は、先行技術文献リストに引用されているＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）の論文に見いだされる。
本明細書に開示されたシステムでは、１つ以上の携帯型通信デバイス１００は、携帯電話７０、ラップトップ９およびＡＲヘッドセット１１を 含むように例示されているが、これは本発明の実施に義務づけられるものではなく、１つ以上の通信デバイス１００は、スマートフォン、タブレット、ファブレット、ノートブック、ラップトップ、携帯型コンピュータ、通信能力を有するＡＲヘッドセット、または処理能力、通信能力および患者にコンテンツを表示する手段を有する他の類似したタイプの携帯型通信デバイスなど、任意の適切なタイプの１つ以上の携帯型通信デバイスを含むことができることに留意されたい。さらに、患者がＥＭＡ入力および患者の自己評価データを提供するための携帯電話またはスマートフォンを持っている場合、ノートパソコン９は、ログが取られた患者データおよび／または警告信号および／または患者の状態情報を世話人に提供するための、例えば、デスクトップコンピュータ、ワークステーション、またはリモートサーバまたはリモートパーソナルコンピュータといった非携帯型コンピュータで代用されてもよい。
明快さのために別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切な部分組み合わせで、または本発明の他の説明された実施形態において適切なように提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で説明された特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは動作しない場合を除き、それらの実施形態の本質的な特徴とはみなされない。
本明細書で詳述され添付の特許請求の範囲の請求項に記載されている本発明の様々な実施形態および態様は、続く実施例において実験的な裏付けを見いだすことができる。
本明細書で言及された（先行技術文献に付記されたリストへの参照を含む）すべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本願における参照の引用または特定は、そのような参照が本発明の先行技術として利用可能であることを自認するものと解釈されてはならない。セクション見出しが使用されている範囲では、それらは必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。
また、本申請の優先権書類は、その全体が参照によりここに組み込まれる。

Claims (45)

  1. 患者の気分障害を治療するためのシステムであって、
    １つ以上の移植可能デバイスであって、それぞれが、１つ以上の皮質領域の皮質信号を感知し、脳の１つ以上の領域を刺激するための１つ以上の電極と、感知した皮質信号を受信し処理し、前記１つ以上の電極を介して１つ以上の脳領域の刺激を制御するために、前記１つ以上の電極と通信している１つ以上のプロセッサ／コントローラと、を含む、１つ以上の移植可能デバイスと、
    患者によって操作可能な少なくとも１つの携帯型通信デバイスであって、患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを取得するための、および前記データを前記少なくとも１つのプロセッサ／コントローラおよび／または少なくとも１つのリモートプロセッサに通信するための前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスで動作するアプリケーションソフトウェアを有し、前記データは、前記１つ以上のプロセッサ／コントローラ、および／または前記携帯型通信デバイスに含まれるプロセッサによって、および／または少なくとも１つのリモートプロセッサによって、前記気分障害を治療するように前記１つ以上の脳領域の刺激を調節および／または制御するために処理される、少なくとも１つの携帯型通信デバイスと、
    前記１つ以上の移植可能デバイスに電力を供給するために、前記１つ以上の移植可能デバイスに電気的に適切に接続された少なくとも１つの電源と、
    を備える、システム。
  2. 前記１つ以上の移植可能デバイスは、１つ以上の頭蓋内移植可能デバイス、１つ以上の頭蓋冠内移植可能デバイス、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記１つ以上の電極は、１つ以上の頭蓋冠内電極、１つ以上の頭蓋冠内電極アレイ、１つ以上の頭蓋内電極、１つ以上の頭蓋内電極アレイ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載のシステム。
  4. 前記１つ以上の移植可能デバイスの少なくとも１つは、前記患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、前記患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置された、頭蓋冠内電極を有する頭蓋冠内デバイスである、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
  5. 頭蓋冠内移植の前記電極の少なくとも一部は、前記頭蓋冠骨の前記内板の外側表面に接している、請求項４に記載のシステム。
  6. 周波数干渉刺激法を使用して１つ以上の脳領域を刺激するように構成された１つ以上の移植可能な周波数干渉（ＦＩ）デバイスを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
  7. 前記移植可能なＦＩデバイスによって刺激される前記１つ以上の脳領域は、少なくとも１つの皮質領域、少なくとも１つの深部脳構造、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項６に記載のシステム。
  8. 前記少なくとも１つの皮質領域は、右背外側前頭前野皮質（ＲＤＬＰＦＣ）、左背外側前頭前野皮質（ＬＤＬＰＦＣ）、帯状皮質の１つ以上の領域、前頭前野皮質（ＰＦＣ）の１つ以上の領域、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項７に記載のシステム。
  9. 前記少なくとも１つの深部脳構造は、腹側線条体（ＶＳ）、大脳辺縁系の１つ以上の部分、膝下帯状領域（ＢＡ２５）、内包前脚腹側（ＶＣ）、側坐核、外側手綱、腹側尾状核、下視床脚、島皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項７に記載のシステム。
  10. 前記１つ以上の皮質領域は、右背外側前頭前野皮質（ＲＤＬＰＦＣ）、左背外側前頭前野皮質（ＬＤＬＰＦＣ）、前頭前野皮質（ＰＦＣ）の領域、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載のシステム。
  11. 前記システムは、患者の気分を示す１つ以上の追加のバイオマーカを感知するための１つ以上のセンサユニットをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のシステム。
  12. 前記１つ以上のセンサユニットは、心拍センサ、発汗センサ、瞳孔測定センサ、ＡＲヘッドセット、アイトラッキングセンサ、マイク、血中セロトニンセンサ、血中ドーパミンセンサ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１１に記載のシステム。
  13. 前記１つ以上のバイオマーカは、心拍数、心拍変動、血圧、発汗率の変化、否定的な言葉の提示に応答する瞳孔サイズの変化、眼球運動パラメータ、患者の発話の母音空間での変化、血中セロトニンレベルの変化、血中ドーパミンレベルの変化、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１１から１２のいずれか一項に記載のシステム。
  14. 前記気分障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のシステム。
  15. 前記１つ以上のプロセッサ／コントローラおよび／または前記１つ以上の通信デバイスによって制御可能な１つ以上のエフェクタデバイスをさらに含み、前記１つ以上のエフェクタデバイスは、患者の脳にセロトニンを送達するためのデバイス、患者の脳にドーパミンを送達するためのデバイス、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載のシステム。
  16. 前記１つ以上のプロセッサ／コントローラは、気分指数（ＭＸ）の値を決定するために前記皮質信号および前記ＥＭＡデータを処理し、前記ＭＸの値が閾値レベルより小さいまたは前記閾値レベルに等しい場合に、前記１つ以上の脳領域に刺激を送達するようにプログラムされている、請求項１から１５のいずれか一項に記載のシステム。
  17. 前記ＭＸの値は、前記皮質信号と前記ＥＭＡデータとから、または前記皮質信号と前記ＥＭＡデータと１つ以上のセンサによって感知された１つ以上の患者のバイオマーカデータとから計算される、請求項１６に記載のシステム。
  18. 前記１つ以上のプロセッサ／コントローラは、気分指数（ＭＸ）の値を決定するために前記皮質信号および前記ＥＭＡデータを処理し、前記ＭＸの値に応じて１つ以上の脳領域に段階的な刺激を送達するようにプログラムされている、請求項１から１７のいずれか一項に記載のシステム。
  19. 前記気分指数（ＭＸ）は、前記皮質信号および前記ＥＭＡデータから計算された変調指数（ＭＩ）を備える、請求項１８に記載のシステム。
  20. 患者の気分障害を治療する方法であって、
    患者の１つ以上の皮質領域から感知された皮質信号を受信するステップと、
    患者によって操作される少なくとも１つの携帯型通信デバイスから患者の生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを自動的に受信するステップであって、前記少なくとも１つの通信デバイスは、前記少なくとも１つの通信デバイスで動作し、前記ＥＭＡデータをローカルで計算するために、および／またはリモートコンピュータから計算されたＥＭＡデータを受信するために、前記患者による前記少なくとも１つの通信デバイスの使用のパラメータを表すデータを自動的に取得するためのアプリケーションソフトウェアを有する、受信するステップと、
    前記患者が治療的刺激を必要とする抑うつ状態にある指示を検出するために、前記皮質信号および前記ＥＭＡデータを処理するステップと、
    前記指示を検出したことに応じて前記患者の少なくとも１つの脳領域を刺激するステップと、
    を備える、方法。
  21. 前記受信するステップの前記信号は、頭蓋外インプラント、頭蓋内インプラント、頭蓋冠内インプラント、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のインプラントによって記録される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記受信するステップの前記信号は、１つ以上の頭蓋冠内電極によって記録され、前記頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、前記患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、前記患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されている、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記１つ以上の頭蓋冠内電極は、前記頭蓋冠骨の前記内板の外側表面に接してまたは隣り合って配置されている、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＥＭＡデータは、前記患者による前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスの使用の複数のパラメータを表す自動的に取得されたデータと、前記患者に自動的に提示された気分評価の要求に応じて前記患者によって提供された主観的気分評価を表すデータと、から選択されたデータを含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＥＭＡデータは、前記患者によるアプリケーションの使用を表すデータ、前記患者による通話回数を表すデータ、前記患者の動きによる加速度データ、通信データ、周囲光データ、周囲音データ、前記患者の位置データ、前記患者の通話ログ、前記患者の音声コンテンツ、前記患者のテキストコンテンツ、前記患者の睡眠データ、前記患者のソーシャルネットワークデータ、およびそれらの任意の組み合わせから選択されたデータを含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記自動的に受信するステップは、１つ以上のセンサからバイオマーカデータを自動的に受信するステップも含み、前記処理するステップは、前記患者が治療的刺激を必要とする抑うつ状態にある指示を検出するために、前記皮質信号、前記ＥＭＡデータ、および前記バイオマーカデータを処理することを含む、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記処理するステップは、変調指数パラメータ（ＭＩ）の値を計算するために、および／または患者の気分指数（ＭＸ）を計算するために、感知された皮質信号および前記ＥＭＡデータを処理することを含む、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記処理するステップは、変調指数パラメータ（ＭＩ）の値を計算するために、および／または患者の気分指数（ＭＸ）を計算するために、感知された皮質信号と前記ＥＭＡデータと１つ以上のセンサから取得されたバイオマーカデータとを処理することを含む、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記処理するステップは、１つ以上のスペクトルバンドのスペクトルパワーを計算し、変調指数（ＭＩ）を計算し、および／または気分指数（ＭＸ）を計算することによって、前記感知された皮質信号を処理することを備える、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記処理するステップは、前記ＭＩの値を閾値と比較することを含み、前記刺激するステップは、前記ＭＩの値が前記閾値と等しいまたは前記閾値より大きい場合、１つ以上の脳領域を刺激することを備える、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記処理するステップは、気分指数（ＭＸ）の値を閾値と比較することを含み、前記刺激するステップは、前記ＭＸの値が前記閾値と等しいまたは前記閾値より大きい場合、１つ以上の脳領域を刺激することを備える、請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記刺激するステップは、１つ以上の皮質脳領域、１つ以上の深部脳構造、およびそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の脳領域を刺激することを含む、請求項２０から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記刺激するステップの前記１つ以上の皮質脳領域は、右ＤＬＰＦＣ、左ＤＬＰＦＣ、ＰＦＣの領域、膝下帯状皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択され、前記刺激するステップの前記１つ以上の深部脳構造は、腹側線条体（ＶＳ）、大脳辺縁系の１つ以上の部分、膝下帯状領域（ＢＡ２５）、内包前脚腹側（ＶＣ）、側坐核、外側手綱、腹側尾状核、下視床脚、島皮質、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記受信するステップは、右ＤＬＰＦＣ、左ＤＬＰＦＣ、ＰＦＣの領域およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の皮質領域から皮質信号を受信することを備える、請求項２０から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記気分障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２０から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 患者の気分障害を治療するためのシステムであって、
    １つ以上の頭蓋冠内インプラントであって、それぞれが、電源と、皮質信号を感知し、脳の１つ以上の領域を刺激するための複数の頭蓋冠内電極と、感知した皮質信号および／またはデータを通信するための、並びにデータおよび／または制御信号を無線で受信するためのテレメトリモジュールと、を含み、前記複数の頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、前記患者の頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、前記患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されており、１つ以上の移植可能な前記頭蓋冠内インプラントは、それぞれ、感知された皮質信号を処理し、前記脳の前記１つ以上の領域の刺激を制御するために、前記複数の頭蓋冠内電極と通信する１つ以上のプロセッサ／コントローラを含む、１つ以上の頭蓋冠内インプラントと、
    前記患者によって操作可能な少なくとも１つの携帯型通信デバイスであって、前記患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを取得するための、および前記ＥＭＡデータを前記１つ以上の移植可能な頭蓋冠内インプラントの前記１つ以上のプロセッサ／コントローラに、および／または少なくとも１つのリモートプロセッサに通信するための、前記携帯型通信デバイスで動作するアプリケーションソフトウェアを有し、前記データは、前記気分障害を治療するために前記脳の前記１つ以上の領域の刺激を調節および／または制御するために、前記１つ以上の頭蓋冠内インプラントの前記１つ以上のプロセッサ／コントローラによって、および／または前記携帯型通信デバイスに含まれるプロセッサによって、および／または前記少なくとも１つのリモートプロセッサによって処理される、少なくとも１つの携帯型通信デバイスと、
    を備える、システム。
  37. 患者の気分障害を治療するための方法であって、
    １つ以上の頭蓋冠内電極を備える頭蓋冠内インプラントを用いて患者の皮質領域から記録された電気信号を受信するステップであって、前記頭蓋冠内電極の少なくとも一部は、頭蓋冠骨の内板を完全に貫通することなく、前記患者の頭蓋冠骨の外板と内板との間に配置されている、受信するステップと、
    前記患者のための刺激パラダイムを決定するために前記信号を処理するステップと、
    前記決定された刺激パラダイムに応じて前記患者の少なくとも脳領域に刺激を与えるステップと、
    を備える方法。
  38. 前記患者によって操作される少なくとも１つの携帯型通信デバイスから前記患者の瞬間的な気分評価データを自動的に受信するステップをさらに含み、前記少なくとも１つの通信デバイスは、前記少なくとも１つの通信デバイスに、前記患者による前記少なくとも１つの通信デバイスの使用のパラメータを表すデータを患者の介入なしに自動的に処理して瞬間的な気分評価を計算するように動作するアプリケーションソフトウェアを有し、前記処理するステップは、前記患者のための刺激パラダイムを決定するために前記瞬間的な気分評価および前記電気信号を処理することを含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記患者の主観的気分評価を表す任意の患者の入力を受信するために、前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスを介して前記患者と対話するステップをさらに含み、前記処理するステップは、前記患者のための刺激パラダイムを決定および／または修正するために前記患者の主観的気分評価および前記電気信号を処理することを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記患者の主観的気分評価を表す前記患者の任意の入力を受信するために、前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスを介して前記患者と対話するステップをさらに含み、前記処理するステップは、前記患者のための刺激パラダイムを決定および／または修正するために前記患者の主観的気分評価、前記ＥＭＡデータ、および前記電気信号を処理することを含む、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、モバイルコンピュータ、タブレット、ノートブック、ファブレット、拡張現実（ＡＲ）ヘッドセット、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１９および３６のいずれか一項に記載のシステム。
  42. 前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、モバイルコンピュータ、タブレット、ノートブック、ファブレット、拡張現実（ＡＲ）ヘッドセット、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記患者の瞬間的な気分を表す生態学的気分評価（ＥＭＡ）データを少なくとも１つの携帯型通信デバイスから受信するステップをさらに含み、前記処理するステップは、前記患者のための刺激パラダイムを決定するために前記信号および前記ＥＭＡデータを処理することを含む、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記受信するステップは、さらに、システムからの問い合わせに応じて前記患者から任意の気分評価データを受信することを含み、前記処理するステップは、前記患者のための刺激パラダイムを決定するために前記信号と前記ＥＭＡデータと患者の任意の気分評価データとを処理することを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記少なくとも１つの携帯型通信デバイスは、携帯電話、スマートフォン、ラップトップ、モバイルコンピュータ、タブレット、ノートブック、ファブレット、拡張現実（ＡＲ）ヘッドセット、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
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