JP2021527439A - 補体阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
有効量の、本発明によるマルチモジュールポリペプチド、本発明によるポリヌクレオチド、本発明によるベクター及び/又は本発明による宿主細胞を前記対象に投与すること
を含み、それによって、前記対象における不適切な補体活性化及び/又は不適切な補体活性化を症状として有する疾患を処置及び/又は予防する、方法に関する。
本発明によるマルチモジュールポリペプチド、本発明によるポリヌクレオチド、本発明によるベクター及び/又は本発明による宿主細胞を、補体因子を含む反応混合物、組織及び/又は器官(臓器)に適用すること
を含み、それによって、前記反応混合物、組織及び/又は器官における補体活性化の程度を妨げる、又は低減する、方法に関する。
の使用; 及び不適切な補体活性化及び/又は不適切な補体活性化を症状として有する疾患を処置及び/又は予防するための医薬の製造のための、本発明によるマルチモジュールポリペプチド、本発明によるポリヌクレオチド、本発明によるベクター及び/又は本発明による宿主細胞の使用に関する。
1.(i)Fc受容体結合モジュール;
(ii)第1の補体制御タンパク質反復(CCP)モジュール;並びに
(iii)少なくとも1つの宿主細胞表面マーカー、補体因子C3b、補体因子C4b、補体因子C3bの分解産物、及び/又は補体因子C4bの分解産物に結合する第2のCCPモジュールを含み;
前記第2のCCPモジュールが、前記Fc受容体結合モジュールの及び前記第1のCCPモジュールのC末端にある、マルチモジュールポリペプチド。
a)配列番号又は9に対して少なくとも70%の配列同一性を有するポリヌクレオチドであり、
b)配列番号8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するポリペプチドをコードし、及び/又は
c)ストリンジェントな条件下で配列番号9にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドである、実施形態28に記載のポリヌクレオチド。
a)配列番号9若しくは11の核酸配列を含む、好ましくはそれからなるポリヌクレオチドであり、及び/又は
b)配列番号8若しくは10のアミノ酸配列を含む、好ましくはそれからなるポリペプチドをコードする、
実施形態28又は29に記載のポリヌクレオチド。
天然に存在する(完全長)血漿タンパク質H因子(FH)を、血漿から精製し、商業的供給源であるCompTech (Tyler、USA)から購入した。組換えタンパク質ミニFH、並びにミニFH(配列番号4)、ミニFH-Fc(配列番号13)、Fc-ミニFH(配列番号10)、及びFc-ミニFH-short(配列番号8)の3つの異なるFc融合物を、以前に記載された手順(Schmidt et al. (2013), J. Immunol. 190(11):5712-5721)で生成及び精製した。異なるFc:ミニFH融合タンパク質のDNA構築物を構築するために、コドン最適化された(宿主であるピチア・パストリス(Pichia pastoris)のため)ミニFHをコードするDNA及びコドン最適化された(宿主であるピチア・パストリス(Pichia pastoris)のため)、Fc部分のためのコードDNAを、pPICZαB Pichia pastoris発現ベクター(Invitrogen)中にクローニングした。コドン最適化されたDNAを、GeneArtから取得した。特異的に導入された制限酵素部位(PstI、XmaI及びXbaI)を使用して、Fc部分及びミニFHをコードするDNAを消化し、所望の向きをもたらす様式で、pPICZαB Pichia pastoris発現ベクター中に一緒にライゲーションした(構築物の概観については、図1を参照されたい)。ピチア・パストリス株KM71H又はGS115(Invitrogen)への発現カセットの形質転換を、製造業者の説明書に従って実行し、記載された手順(わずかに変化させている)(Schmidt et al. (2011), Protein Expr. Purif. ;76(2):254-263)に従って、発酵器を使用してP.pastoris中で発現させた。タンパク質を、連続陽イオン及び/又は陰イオン交換クロマトグラフィーステップ、次いで、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。全ての組換え構築物の天然アミノ酸配列は、非天然配列EAEAAG(配列番号14)、EAAG(配列番号15)又はAG(配列番号15)に先行されると予想され、EA配列は、酵母分泌シグナルペプチドのプロセシングの残存物であり(Cereghino et al. (2000), FEMS Microbiol. Rev. 24(1):45-66)、AGはクローニング人工物である。
アッセイを、以前に公開されたように(Schmidt et al. (2016), Immunobiology. 221(4):503-511)、わずかに変化させて実行した。簡単に述べると、PBS中の20μlの補体阻害剤を、Mg-EGTAを含有する10μlのNHS(CompTech)と混合した(5mMの最終アッセイ濃度)。懸濁液中の10μlのウサギ赤血球(rRBC)を添加し、ミックスを37℃で30分間インキュベートした。反応を停止させるために、120μlの氷冷PBS/EDTA(5mM)を添加した。100μlの上清のA405を測定することによって、rRBC溶解を定量した。
表面プラズモン共鳴実験を、25μl/分の流量で、0.005%Tween20を含有するPBS中、Reichert SR7500DC SPR機器上、25℃で実施した。4030応答単位(RU)のC3bを、カルボキシメチルデキストラン(CMD)500センサーチップ(Xantec)上に固定し、アミン結合したC3bへの結合をアッセイした。分析物を、示された濃度で注入した。結合を精査するために、ミニFH又はミニFHのFc融合物の濃度系列を注入(25μl/分で2.5分)した後、300秒間にわたって緩衝液を流し、30秒間にわたる1M NaClの注入からなる再生ステップを行った。各系列の最高濃度を2回注入して、再現性を評価した。必要に応じて、安定状態での応答を、モル濃度に対してプロットした後、1:1安定状態親和性モデルを使用するTRACEDRAWERソフトウェアを用いて親和性を適合させることにより、親和性定数を抽出した。参照を差し引いたセンサーグラムを通して示す。
BALB/cマウスに、滅菌PBS中の0.1mgの分析タンパク質をi.v.により注入した。調査したタンパク質分析物を、必要に応じて、適用前に内毒素から清浄したので、用量は体重1kgあたり5EUの内毒素を超えなかった。典型的には、タンパク質分析物の注入の1、2、4、8、24、30、48、54及び72時間後に、血液を尾から取り出し、5mM EDTAを含有する同量のPBSと混合して、凝固反応を停止させた。2000〜3000gで3分間にわたってEDTA-血液混合物をスピンすることによって、血漿を調製した。血漿を液体窒素中で凍結保存し、-80℃で保存した後、それぞれの時点でマウス血漿中のタンパク質分析物のレベルを決定するためのサンドイッチELISAにおいて使用した。
ミニFHの血漿半減期を増大させるために、ミニFHのポリペプチドを、IgG抗体のFc部分に融合した。ミニFHをFc部分に連結する3つの異なる方法が実現された(図1B)。第1に、ミニFHのC末端を、Fc部分のN末端に融合した。すなわち、ミニFH-Fcである。第2の構築物においては、ミニFHのN末端を、Fc部分のC末端に融合した。すなわち、Fc-ミニFHである。そして、第3の構築物においては、ミニFHのN末端を、Fc部分のC末端に融合したが、今回は、Fc部分はより短いN末端配列からなり、したがって、IgGの重鎖のジスルフィド二量体化ドメインを欠く。すなわち、Fc-ミニFH-shortである。しかしながら、非常に高い親和性の、2つの同一のCH3ドメイン間の非共有相互作用のため、この構築物は、生理的条件下(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーによって確立することができる)では依然として安定な二量体である。これは、公開された報告(Ridgway et al. (1996), Protein Eng. 9(7):617-621; McAuley et al. (2008), Protein Sci. Publ. Protein Soc. 17(1):95-106)と一致する。ミニFHの3つ全てのFc融合物バリアントを、宿主であるピチア・パストリス中で上手く組換え産生し、高純度に精製することができた(図1C)。
Fc融合物が血漿半減期にどのように影響するかを評価するために、約0.1mgのミニFH又はミニFHの3つのFc融合物バリアントの1つを、マウスにi.v.により注入し、いくつかの時点で血漿試料を収集し、これらの試料中に存在するタンパク質の量を分析することによって、血漿半減期を決定した。図2は、ミニFHが、約2.5時間のベータ相血漿半減期を示すが、ミニFHのFc融合物バリアントはいずれも、約20時間の劇的に増大したベータ相血漿半減期(T(1/2))(ミニFH-Fc T(1/2)=23.1時間; Fc-ミニFH T(1/2)=21.1時間; Fc-ミニFH-short T(1/2)=16.5時間)を有することを示す。ミニFHの3つの異なるFc融合物バージョン間の血漿半減期の実質的な差異は決定できなかった。
Fc融合物バリアントはいずれも二量体化、したがって、ミニFHの結合パートナーに対するアビディティを導入するため、全てのFc融合物バリアントは、ミニFH自体よりも、ミニFHの主な標的(すなわち、C3b)に良好に結合すると期待される。ミニFHの、その標的であるC3bに対する予想されるより高い親和性の誘導因子は、二量体化によるアビディティの導入であるため、一方のFc融合物戦略が別のFc融合物戦略よりも良好な親和性をもたらすとは予測されなかった。しかしながら、図3は、両方のFc-ミニFH融合物バリアント(Fc-ミニFH及びFc-ミニFH-short)が、Fcの向きが異なっているバリアントであるミニFH-Fcよりも、表面プラズモン共鳴(SPR)実験においてC3bに実質的に良好に結合することを示す。したがって、Fc-ミニFH及びFc-ミニFH-shortは、ミニFH-Fcよりも主な補体標的C3bに約3倍良好に結合する。参照物質として作用したミニFHについては、SPRアッセイ手法を交差検証して、以前に測定されたように、同じ親和性が決定された(Harder et al. (2016), J. Immunol. Baltim. Md 1950 196(2):866-876)。
次いで、主な補体標的であるC3bに対するより高い親和性が補体調節活性の増強をももたらすかどうかを調査した。ヒト血清をウサギ赤血球と混合した時に、ウサギ赤血球が補体の代替経路によって溶解される溶血アッセイにおいて、これを調査した。ミニFH-Fc、Fc-ミニFH及びFc-ミニFH-shortを、ミニFHと共にこのアッセイにおいて試験した。図4は、実際に、Fc-ミニFH及びFc-ミニFH-short(Fc-ミニFH-短)のC3bに対するより高い親和性が、ミニFH-Fcと比較した場合、より高い補体調節活性をもたらしたことを示す。また、ミニFH-Fcは、二量体の結果得られるアビディティのため、ミニFHよりもわずかに高い(約2倍)C3bに対する親和性を示す。しかし、このわずかな増加は、ミニFHと比較した場合、補体代替経路活性に向かうより高い調節力を引き起こさない。補体カスケードを調節するミニFH及びミニFH-Fcの活性は、非常に類似している。対照的に、Fc-ミニFH方向のFc融合物は、ミニFH(又はミニFH-Fc)と比較して約4倍高い補体調節活性をもたらした。したがって、ミニFH N末端のFc部分 C末端への非典型的な融合は、主な補体標的であるC3bに対するより高い親和性だけでなく、ヒト血清中で顕著により高い全体的な補体調節活性ももたらした。
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Claims (17)
- (i)Fc受容体結合モジュール;
(ii)第1の補体制御タンパク質反復(CCP)モジュール;並びに
(iii)少なくとも1つの宿主細胞表面マーカー、補体因子C3b、補体因子C4b、補体因子C3bの分解産物、及び/又は補体因子C4bの分解産物に結合する第2のCCPモジュール
を含み;
前記第2のCCPモジュールが、前記Fc受容体結合モジュールの、及び、前記第1のCCPモジュールのC末端にある、マルチモジュールポリペプチド。 - 前記第1のCCPモジュールが、(i)補体活性化の古典的経路及び/若しくは代替経路の転換酵素のための転換酵素崩壊促進モジュールである、並びに/又は(ii)補体因子C3b及び/若しくはC4bのための結合モジュールであり、好ましくはさらにI因子補因子活性を有する、請求項1に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第1のCCPモジュールが、H因子、好ましくは、ヒトH因子の、CCPドメイン1〜4を含む;補体受容体1型(CR1)、好ましくは、ヒトCR1の、CCPドメイン1〜3を含む;崩壊促進因子(DAF)、好ましくは、ヒトDAFの、CCPドメイン1〜4を含む;及び/又はC4結合タンパク質(C4BP)、好ましくは、ヒトC4BPの、CCPドメイン1〜3を含む、請求項1又は2に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第1のCCPモジュールが、配列番号1に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、好ましくはそれからなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第2のCCPモジュールが、シアル酸、若しくはグリコサミノグリカンを含むポリアニオン性炭水化物及び/又は補体因子C3b若しくはその分解産物に結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第2のCCPモジュールが、H因子、好ましくは、ヒトH因子の、CCPドメイン19〜20を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第2のCCPモジュールが、配列番号2に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、好ましくはそれからなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記Fc受容体結合モジュールが、IgG、好ましくはIgG1の、Fcモジュールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記Fc受容体結合モジュールが、前記Fc受容体結合モジュールの第2の分子とジスルフィド架橋を形成するシステイン残基を多くとも1個含む、好ましくは、ジスルフィド架橋を形成するシステイン残基を含まない、請求項1〜8のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 非共有ホモ二量体を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記Fc受容体結合モジュールが、配列番号3のアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも70%同一である配列を有する、好ましくは、配列番号3のアミノ酸配列を有する、ペプチドを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 前記第1のCCPモジュール及び前記第2のCCPモジュールが一緒になって、配列番号4、5、6、若しくは7の1つのアミノ酸配列又は前記配列の少なくとも1つに対して少なくとも70%同一である配列を含む、好ましくは、配列番号4、5、6又は7の1つのアミノ酸配列を含むミニ-FHとして含まれる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 配列番号8に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、好ましくはそれからなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
- 医薬における使用のための、好ましくは、不適切な補体活性化及び/又は不適切な補体活性化を症状として有する疾患を処置及び/又は予防するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチド及び/又は請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 不適切な補体活性化を症状として有する前記疾患が、虚血再灌流障害、抗体媒介性移植片拒絶、移植後血栓性微小血管症、自己免疫性溶血性貧血、急性及び遅発性溶血性輸血反応、寒冷凝集素症、関節リウマチ、アクアポリン-4抗体陽性の視神経脊髄炎、CD59欠乏、C3-糸球体症、非定型又は定型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、及び/又は加齢黄斑変性である、請求項15に記載の使用のためのマルチモジュールポリペプチド及び/又はポリヌクレオチド。
- 補体活性化を妨げる、又はその程度を低減するためのin vitro法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマルチモジュールポリペプチドを、補体因子を含む反応混合物、組織、及び/又は器官に適用することを含み、それによって、前記反応混合物、組織、及び/又は器官における補体活性化を妨げる、又はその程度を低減する、方法。
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