JP2021523929A - 後天性免疫不全症候群(hiv/aids)の治療のための可溶性cd24の使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、CD24タンパク質の投与を必要とする対象にCD24タンパク質を投与することによりHIV−1/AIDSを治療、緩和、最小化、又は予防する方法に関する。本開示ではまた、HIV−1/AIDSの治療のための薬剤の製造におけるCD24タンパク質の使用が提供される。本開示ではさらに、薬学的に許容される量のCD24タンパク質を含む医薬組成物が提供される。
Description
本発明は後天性免疫不全症候群(HIV/AIDS)の治療のための組成物及び方法に関する。
HIV−1/AIDSは世界的な健康の最大の脅威の1つである。長期間のcART(併用抗レトロウイルス薬療法)/HAART(高活性抗レトロウイルス療法)は効果的に血漿中のウイルス量を検出限界未満に低下させたまま維持し、免疫系を部分的に再構築することができるが、患者の約20%では適切な免疫再構築がおこらない(Kelley et al., 2009)。慢性的な免疫活性化(免疫系の持続的かつ異常な活性化)は病原性HIV−1/SIV感染の特徴であるだけでなく、cART使用下のHIV−1感染個体における、免疫再構築障害と関連する疾患進行の強力かつ独立した予測因子である(Pallikkuth et al., 2013)。一方では、慢性的な免疫活性化及び炎症は免疫細胞の細胞周期進行を促進し、成長及び分裂サイクルを通して免疫細胞を免疫老化へと導く(Deeks SG., et al., 2009)。他方で、継続する慢性的な免疫活性化及び炎症は悪循環を引き起こし、炎症組織微小環境の形成を促進し、最終的にはHIV感染患者に有害な体中への問題を引き起こす(Younas M et al., 2016; Rajasuriar et al., 2015)。長期的には、持続的な高度の炎症及び慢性的な免疫活性化は臓器に損傷を与え、癌、心血管疾患、肝疾患、腎疾患等の重篤な非AIDS症状の高いリスクとなる炎症関連疾患を引き起こし得る(Deeks et al., 2013;Rajasuriar et al., 2015)。最近では、cART、並びにサイトカインの生産及び機能の阻害は、慢性的な免疫活性化及び炎症を管理して全体的な健康状態を改善するための抗炎症薬及び免疫抑制剤を含み、HIV免疫療法に重要な戦略となっている(Rajasuriar et al., 2013)。さらに、慢性的な免疫活性化及び炎症の制御は他の感染症の効果的な治療にも重要な役割を果たす(Hsu et al., 2016)。HIV−1/SIVにおける慢性的な免疫活性化及び炎症には、ウイルス複製、共感染、又は日和見病原菌の産生、及び微生物トランスロケーションの産物等、多くの原因が寄与していることが報告されている(Paiardini et al., 2013)。バルガンシクロビル、抗LPS抗体、セベラマー炭酸塩等、上記原因をターゲットとする様々な治療戦略が開発されてきたが、AIDS患者やSIV感染動物に対して効果にはばらつきがある(Hunt et al., 2011;Kristoff et al., 2014;Sandler et al., 2014)。したがって、慢性的な免疫活性化をコントロールすることによるHIV−1/AIDSの治療には依然として大きなアンメットメディカルニーズが存在する。
本開示では、CD24タンパク質の投与を必要とする対象にCD24タンパク質を投与することによりHIV−01/AIDSを治療、緩和、最小化、又は予防する方法が提供される。また、本開示では、HIV−1/AIDSの治療のための薬剤の製造におけるCD24タンパク質の使用が提供される。CD24タンパク質は成熟ヒトCD24ポリペプチド又はそのバリアントを含んでいてもよい。成熟ヒトCD24ポリペプチドは配列番号1又は配列番号2のアミノ酸配列を含んでいてもよい。CD24タンパク質はヒトCD24の任意の又は全ての細胞外ドメインを含んでいてもよい。CD24タンパク質はシグナル配列を含んでいてもよく、当該シグナル配列は、当該タンパク質を発現している細胞からの放出を可能とするために配列番号4のアミノ酸配列を有していてもよい。シグナルペプチド配列は他の膜貫通又は分泌タンパク質にみられるものであってもよく、本技術分野において公知の既存のシグナルペプチドから改変されたものであってもよい。CD24タンパク質は可溶性であってもよく、グリコシル化されていてもよい。CD24タンパク質は真核生物タンパク質発現系を用いて製造されるものであってもよく、当該真核生物タンパク質発現系はチャイニーズハムスター卵巣細胞系に含まれるベクターを含んでもよく、複製欠損レトロウイルスベクターを含んでもよい。複製欠損レトロウイルスベクターは、真核生物のゲノムに安定して組み込まれるものであってもよい。
CD24タンパク質はプロテインタグを含んでもよく、当該プロテインタグはCD24タンパク質のN末端又はC末端で融合されるものであってもよい。当該タンパク質は、哺乳動物免疫グロブリン(Ig)タンパク質の部分を含んでもよい。当該Igタンパク質の部分はIgタンパク質のFc領域であってもよく、Igタンパク質はヒトIgタンパク質であってもよい。Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgAの、ヒンジ領域、並びにCH2ドメイン、及びCH3ドメインを含んでいてもよい。Fc領域はIgMのヒンジ領域、並びにCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインを含んでいてもよい。CD24タンパク質は配列番号5、6、8、9、11、又は12のアミノ酸配列を含んでいてもよい。CD24タンパク質のアミノ酸配列は配列番号5、6、8、9、11、又は12の配列からなるものであってもよい。
本開示ではまた、CD24の投与を必要とする対象にCD24を投与することにより慢性的炎症及びHIVウイルス量をコントロールする方法が説明される。CD24Fcは危険関連分子パターン(DAMP)及びSiglecと相互作用して炎症を減衰させるため、CD24Fcは、確立したサル免疫不全ウイルス(SIV;simian immunodeficiency virus)を有する中国アカゲザル(ChRM;Chinese rhesus macaque)を保護することが示された。これらの結果から、DAMPに対する自然免疫応答の負の制御を増強させることが、HIV感染者の治療に新たなアプローチとなることが示される。かかる見解を立証するため、HIV感染ヒト化マウスでCD24Fcの効果も試験し、そのデータから、CD24Fcは炎症性サイトカインの産生及びヒトT細胞の免疫活性化を顕著に減少させることがわかる。さらに、CD24FcはHIV感染マウスにおけるヒト幹細胞の造血を顕著に増加させる。
発明者らは、驚くべきことに、可溶型のCD24がHIV−1/AIDSに非常に効果的であることを発見した。この効果はDAMPを介するものである可能性がある。パターン認識は、PAMP及びDAMPとそれぞれ呼ばれる、病原体関連分子パターン(pathogen-associated molecular pattern)及びダメージ関連分子パターン(damage-associated molecular pattern)のいずれにも引き起こされる炎症反応に関係している。発明者らは、最近の研究はDAMPに対する悪化した宿主応答が炎症性の自己免疫疾患の病因に関与している可能性を示していることに気づいた。動物モデルにおいて、DAMPは、炎症性サイトカインの産生及び自己免疫疾患を促進することが判明しており、そのためHMGB1及びHSP90などのDAMPの阻害剤は、関節リウマチ(RA)を改善することが判明した(4−6)。TLR、RAGE−R、DNGR(Clec9Aにコードされる)、及びMincleは、様々なDAMPにより始まる炎症の媒介を担う受容体であることが示されている(2、7−14)。
発明者らの最近の研究では、CD24−SiglecG相互作用はDAMPに対する自然免疫とPAMPに対する自然免疫とを区別することを示した(15、16)。Siglecタンパク質は、様々なシアル酸含有構造を認識する膜結合免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーのメンバーである。ほとんどのSiglecには、SHP−1、SHP−2、及びCbl−bと結合して炎症反応の重要な調節因子をコントロールする細胞内免疫チロシン抑制モチーフ(ITIM)がある。発明者らは、CD24を、Siglec、具体的にはマウスのSiglecG及びヒトのSiglec10に対する最初の天然リガンドとして報告した(15)。SiglecGはシアル酸化CD24と相互作用して、SHP−1/2シグナル伝達機構を介して、HMGB1などのDAMPに対するTLRを介した宿主の応答を抑制する(15)。
ヒトCD24は、CD24遺伝子の240塩基対のオープンリーディングフレームによってコードされる小さなGPIアンカー分子である(28)。80個のアミノ酸のうち、最初の26個がシグナルペプチドを構成し、最後の23個がGPIテールの接続を可能にする切断用のシグナルとして機能する。結果として、成熟ヒトCD24分子は、31個のみのアミノ酸を有する。31個のアミノ酸のうちの1つは、ヒト集団の中で多型である。オープンリーディングフレームのヌクレオチド170でのCからTへの遷移は、アラニン(A)をバリン(V)に置換させる。この残基は、切断部位のN末端側すぐに位置し、置換は非保存的であるため、これらの2つの対立遺伝子は、細胞表面で異なる効率で発現する可能性がある。実際に、cDNAを用いたトランスフェクション研究により、CD24v対立遺伝子が、細胞表面でより効率的に発現することが示された(28)。これと一致して、CD24v/vPBLは、特にT細胞でより高いレベルのCD24を発現した。
発明者らは、CD24が、組織又は臓器の損傷の結果として放出される細胞DAMPに対する宿主応答を負に調節すること、及びこの活性は少なくとも2つの重複するメカニズムにより説明しうることを示してきた。第一に、CD24はHSP70、HSP90、HMGB1、及びヌクレオリンを含むいくつかのDAMPに結合し、これらのDAMPに対する宿主の応答を抑制する。これを行うには、CD24が炎症性刺激を捕捉して、その受容体であるTLR又はRAGEとの相互作用を防ぐ可能性があると推測される。第二に、発明者らは、アセトアミノフェン誘発肝ネクローシスマウスモデルを使用して炎症を確実にすることで、CD24は、その受容体であるSiglecGとの相互作用により、組織損傷に対する宿主応答に対して強力な負の調節を提供することを示した。この活性を得るために、CD24は、SiglecGに結合してシグナル伝達を刺激し、これによりSiglecGに結合するSHP1が負の調節を引き起こす可能性がある。いずれか一方の遺伝子の標的変異を有するマウスははるかに強い炎症反応を起こすため、これらの両メカニズムは協調して作用する可能性がある。実際、CD24−/−又はSiglecG−/−マウスの骨髄から培養した樹状細胞(DC)は、HMGB1、HSP70、又はHSP90のいずれかで刺激すると、より高いレベルの炎症性サイトカインを産生した。発明者らの知る限り、CD24は、DAMPによって引き起こされる炎症を遮断できる唯一の阻害性DAMP受容体であり、組織損傷に対する宿主炎症応答を特異的に標的とする現在利用可能な薬物はない。さらに、本発明者らは、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、及び移植片対宿主病(GvHD)のマウスモデルを使用して、DAMP介在性自己免疫疾患を緩和する外因性の可溶性CD24タンパク質の能力を実証した。
個別に、又は他の刺激因子と共に、TLR(Toll様受容体)及び/又はNLR(Nod様受容体)に作用することによって、DAMPは、ネクローシス、パイロトーシス、アポトーシス及び損傷に引き続く二次的ネクローシスの過程で放出される。これらのDAMPは強力な自然免疫応答を引き起こし、そのため、少なくとも部分的に、慢性的免疫活性化及び全身性炎症に寄与している(Lotze et al., 2005;Chen et al., 2011)。これらは無菌性炎症の持続において病原的な役割を果たしており、また外傷、慢性的炎症疾患、自己免疫疾患、及び癌などの疾患に重要な役割を果たしている可能性がある(Venereau et al., 2016;Shin et al., 2015;Kang et al., 2015)。重要なことに、ネクローシス、パイロトーシス、細胞死、及び損傷はHIV感染及びAIDSの過程で頻繁に起きる。死に至る細胞からの可溶性因子が細胞の損傷に対する全身性免疫活性化に寄与していることが提案されており、これらは微生物トランスロケーション、細胞死、及び免疫活性化とも関連している(Troseid et al., 2011)。HIV−1感染患者では、HMGB1等のDAMP、HSP70、及び自己反応性抗体(Ab)が増加し、cARTはDAMPの量を低下させる可能性はあるものの、これらはDAMPを正常レベルにまで引き戻すことはできない(Nowak et al., 2007;Anraku et al., 2012)。自己反応性抗体はナイーブCD4+T細胞及び免疫細胞の急激な損失と関連しており、高レベルの自己反応性抗体は急速な疾患の進行と関連している(Troseid et al., 2010;Kocsis et al., 2003;Anraku et al., 2012;Espigares et al., 2006;Agnew et al., 2003;Rawson et al., 2007;Kuwata et al., 2009)。HMGB1はTLRシグナル伝達経路を介して細菌産物と複合して免疫活性化を促進することができ、高レベルのHMGB1は高いウイルス量と関連している(Troseid et al., 2013)。HMGB1とLPSはいずれもHIV−1進行者におけるCD8+T細胞上のCD38密度と中程度に相関している(Troseid et al., 2013)。これらのデータに基づき、発明者らは、DAMPがHIV−1感染患者の免疫活性化と炎症に重要な役割を果たしている可能性があること、及びこれらをターゲットとした薬剤はHIV−1/AIDS治療に用いられていないことを認識した。
様々なTLRやNLRを発現するマクロファージは食作用、抗体提示、及びサイトカイン放出作用を有する重要な自然免疫細胞である。PAMP、DAMPに誘発されるか、又は刺激因子に活性化されると、1型マクロファージ(M1)は大量の炎症性サイトカインを放出し、免疫活性化、全身性炎症及び活性化誘導細胞死を引き起こしうる。一方、2型マクロファージ(M2)は高い食作用活性を有し、大量の抗炎症性サイトカインを産生し、組織修復に携わる。HIV−1感染において、アポトーシス、二次的ネクローシス、及び潜在的なパイロトーシスを経ている、ウイルスに感染したCD4+T細胞は、高度な炎症性局所環境を形成する、炎症性サイトカイン、ウイルス複製産物、微生物トランスロケーション産物を放出する。これは、未治療のAIDS患者に見られるように、マクロファージをより炎症性のM1表現型に偏らせる(Sattentau and Stevenson, et al)。したがって、マクロファージの分極、炎症、組織損傷、そして最終的には疾患進行といった悪循環が生じる。そのため、マクロファージの炎症性活性の阻害はHIV−1/AIDSを治療及び進行を予防するための1つの戦略である。
発明者らはCD24タンパク質の可溶型がDAMPに誘発されるマクロファージの炎症性活性を阻害することができ、例えば体重減少の遅延、消耗症候群や下痢の低減も含み、AIDS又は死から保護することができることを示した。可溶性CD24タンパク質はまた血漿中ウイルス量の増加を遅延させ、CD4+T細胞数の回復及びT細胞サブセットの顕著な変化なしにPBMC、骨髄、及び直腸のプロウイルス量を阻害することもできる。発明者らはさらに可溶性CD24タンパク質が消化管の炎症を抑制しCD8+T細胞活性化を低減することができることを見出した。最後に、発明者らは効果的な可溶性CD24タンパク質処置はsCD14レベルの効果的なコントロール及びCD8+T細胞におけるHLA−DR発現の穏やかなダウンレギュ―レーションと相関することを見出した。
1.定義
本開示で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しているものではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。
本開示で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しているものではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。
本開示における数値範囲の記載において、該数値範囲の間の各数値は、同程度の精度で明示的に想定されている。例えば、6〜9の範囲では6と9に加えて7と8の数値も想定されており、6.0〜7.0の範囲では6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、及び7.0の数値が明示的に想定されている。さらに、リストに記載された数値に規定された端点からなる範囲は明示的に想定されている。例えば、1、2、3、4のリストは1〜2、2〜3、3〜4、1〜4、1〜3、及び2〜4を規定する。別段の指定がない限り、端点はかかる範囲に含まれる。
「ペプチド」又は「ポリペプチド」は、アミノ酸の連結された配列であり、天然、合成、又は天然と合成の修飾若しくは組み合わせであり得る。
「実質的に同一」は、第1及び第2のアミノ酸配列が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、又は300個のアミノ酸の領域にわたって、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%であることを意味する。
「治療/処置(treatment)」又は「治療/処置すること(treating)」は、疾患から動物を守ることを指す場合、疾患を防止(preventing)、抑制(suppressing)、制圧(repressing)、又は完全に排除(eliminating)することを意味する。疾患を防止(preventing)することは、疾患の発症前に本発明の組成物を動物に投与することを含む。疾患を抑制すること(suppressing)は、疾患の誘発後であるがその臨床的出現の前に、本発明の組成物を動物に投与することを含む。疾患を制圧すること(repressing)は、疾患の臨床的出現後に本発明の組成物を動物に投与することを含む。
「バリアント」は、アミノ酸の挿入、欠失、又は保存的置換によりアミノ酸配列が異なるが、少なくとも1つの生物学的活性を保持しているペプチド又はポリペプチドを意味し得る。「生物学的活性」の代表的な例には、toll様受容体に結合する能力及び特定の抗体が結合する能力が含まれる。バリアントはまた、少なくとも1つの生物学的活性を保持するアミノ酸配列を持つ参照タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列を持つタンパク質を意味し得る。アミノ酸の保存的置換、すなわち、アミノ酸を類似の性質(例えば、親水性、荷電領域の程度及び分布)の異なるアミノ酸で置き換えることは、典型的に、軽微な変化を伴うことが当該技術分野で認識されている。これらの軽微な変化は、当該技術分野で理解されているように、一部はアミノ酸のハイドロパシー指数を考慮することにより特定することができる。Kyte et al.,J.Mol.Biol.157:105-132(1982)。アミノ酸のハイドロパシーインデックスは、その疎水性と電荷の考慮に基づいている。当該技術分野において、同様のハイドロパシー指数のアミノ酸は、置換してもタンパク質機能を依然として保持できることが知られている。一態様では、±2のハイドロパシー指数を有するアミノ酸が置換される。アミノ酸の親水性は、生物学的機能を保持するタンパク質となる置換を明らかにするためにも使用できる。ペプチドの文脈においてアミノ酸の親水性を考慮することにより、抗原性及び免疫原性とよく相関すると報告されている有用な尺度である、そのペプチドの最大局所平均親水性(greatest local average hydrophilicity)の計算が可能になる。参照により本明細書に完全に組み込まれる米国特許第4,554,101号。同様の親水性値を有するアミノ酸の置換は、当該分野で理解されているように、生物学的活性、例えば免疫原性を保持するペプチドをもたらし得る。互いに±2以内の親水性値を有するアミノ酸で置換を行ってもよい。アミノ酸の疎水性指数と親水性値はいずれも、そのアミノ酸の特定の側鎖の影響を受ける。この観察と一致して、生物学的機能と両立するアミノ酸置換は、疎水性、親水性、電荷、サイズ、及び他の特性によって明らかにされるように、アミノ酸、特にそれらのアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存すると理解される。
2.CD24
本開示では、成熟CD24ポリペプチド又はそのバリアントを含み得るCD24タンパク質が提供される。成熟CD24ポリペプチドは、CD24の細胞外ドメイン(ECD;extracellular domain)に対応する。成熟CD24ポリペプチドは、ヒト又は別の哺乳動物に由来し得る。上述のように、成熟ヒトCD24タンパク質は31アミノ酸長で、C末端に可変のアラニン(A)又はバリン(V)残基を有する:
本開示では、成熟CD24ポリペプチド又はそのバリアントを含み得るCD24タンパク質が提供される。成熟CD24ポリペプチドは、CD24の細胞外ドメイン(ECD;extracellular domain)に対応する。成熟CD24ポリペプチドは、ヒト又は別の哺乳動物に由来し得る。上述のように、成熟ヒトCD24タンパク質は31アミノ酸長で、C末端に可変のアラニン(A)又はバリン(V)残基を有する:
SETTTGTSSNSSQSTSNSGLAPNPTNATTK(V/A)(配列番号1)
C末端のバリン又はアラニンは免疫原性である可能性があり、CD24タンパク質から除外されてもよく、これにより免疫原性が低下する可能性がある。したがって、CD24タンパク質は、C末端アミノ酸を欠くヒトCD24のアミノ酸配列を含んでもよい:
SETTTGTSSNSSQSTSNSGLAPNPTNATTK(配列番号2)
マウス及びヒト由来の成熟CD24タンパク質のアミノ酸配列にはかなりの配列の違いがあるが、ヒトCD24Fcはマウスで活性があることが示されているため、これらは機能的に同等である。ヒトCD24 ECDのアミノ酸配列は、マウスタンパク質とのいくらかの配列保存性を示している(39%の同一性、Genbank受託番号NP_033976)。しかしながら、CD24 ECDの長さは種によるが27〜31アミノ酸長にすぎず、その受容体の一部、例えばSiglec10/Gなどへの結合はこの糖タンパク質のシアル酸及び/又はガラクトース糖によって媒介されるため、同一性のパーセントが高くないことは驚くことではない。ヒトSiglec10(GenBank受託番号AF310233)受容体タンパク質とそのマウス相同体Siglec−G(GenBank受託番号NP_766488)受容体タンパク質の細胞外ドメイン間のアミノ酸配列同一性は63%である(図2)。マウスCD24とヒトCD24とは主にC末端で配列保存されており、またグリコシル化部位の豊富さにおいて、特に変化がC末端の保存された残基に影響を与えない場合や、マウス又はヒトのCD24のいずれかのグリコシル化部位に影響を与えない場合、CD24タンパク質を使用する際に、成熟CD24タンパク質にはかなりの変化が許容される可能性がある。したがって、CD24タンパク質は、成熟マウスCD24のアミノ酸配列を含んでいてもよい:
NQTSVAPFPGNQNISASPNPTNATTRG(配列番号3)
ヒトCD24 ECDのアミノ酸配列は、マウスよりもカニクイザルのタンパク質との間でより多い配列保存を示している(52%の同一性、UniProt受託番号UniProtKB−I7GKK1)。これらの種においてもECDは29〜31アミノ酸長にすぎず同一性割合(%)が高くないこと、及びその受容体への結合における糖残基の役割を考えると、これは驚くことではない。カニクイザルSiglec10受容体のアミノ酸配列は決定されていないが、ヒトとアカゲザルのSiglec10(GenBank受託番号XP_001116352)タンパク質との間のアミノ酸配列の同一性は89%である。したがって、CD24タンパク質は、成熟したカニクイザル(又はアカゲザル)のCD24のアミノ酸配列を含んでもよい。
TVTTSAPLSSNSPQNTSTTPNPANTTTKA(配列番号10)
CD24タンパク質は可溶性であってもよい。CD24タンパク質は、このタンパク質を発現する細胞からの分泌を可能にするために、N末端シグナルペプチドをさらに含んでいてもよい。シグナルペプチド配列は、アミノ酸配列 MGRAMVARLGLGLLLLALLLPTQIYS(配列番号4)を含んでもよい。あるいは、シグナル配列は、他の膜貫通タンパク質又は分泌タンパク質に見られる任意のものであってもよく、当該技術分野で既知の既存のシグナルペプチドから改変されたものであってもよい。
a.融合
CD24タンパク質は、そのN末端又はC末端でプロテインタグに融合されていてもよく、プロテインタグは哺乳動物Igタンパク質の部分を含んでいてもよく、前記哺乳動物はヒトであってもマウスであってもその他の種であってもよい。前記部分はIgタンパク質のFc領域を含んでいてもよい。前記Fc領域はIgタンパク質のヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインの少なくとも1つを含んでいてもよい。前記Igタンパク質は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgAであってもよく、前記Fc領域は、Igのヒンジ領域、並びにCH2ドメイン及びCH3ドメインを含んでいてもよい。前記Fc領域は、ヒト免疫グロブリンG1(IgG1)アイソタイプ(配列番号7)を含んでいてもよい。Igタンパク質はIgMであってもよく、前記Fc領域はIgMのヒンジ領域、並びにCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインを含んでいてもよい。プロテインタグは、タンパク質の精製を支援する親和性タグ、及び/又は機能性タンパク質の溶解度と回収率を高める溶解度増強タグであってもよい。プロテインタグは、CD24タンパク質の価数を高めるものであってもよい。プロテインタグには、GST、His、FLAG、Myc、MBP、NusA、チオレドキシン(TRX)、低分子ユビキチン様修飾因子(SUMO)、ユビキチン(Ub)、アルブミン、又はラクダ科動物Igを含んでいてもよい。融合タンパク質を作製し、融合タンパク質を精製する方法は、当該技術分野で周知である。
CD24タンパク質は、そのN末端又はC末端でプロテインタグに融合されていてもよく、プロテインタグは哺乳動物Igタンパク質の部分を含んでいてもよく、前記哺乳動物はヒトであってもマウスであってもその他の種であってもよい。前記部分はIgタンパク質のFc領域を含んでいてもよい。前記Fc領域はIgタンパク質のヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインの少なくとも1つを含んでいてもよい。前記Igタンパク質は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgAであってもよく、前記Fc領域は、Igのヒンジ領域、並びにCH2ドメイン及びCH3ドメインを含んでいてもよい。前記Fc領域は、ヒト免疫グロブリンG1(IgG1)アイソタイプ(配列番号7)を含んでいてもよい。Igタンパク質はIgMであってもよく、前記Fc領域はIgMのヒンジ領域、並びにCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインを含んでいてもよい。プロテインタグは、タンパク質の精製を支援する親和性タグ、及び/又は機能性タンパク質の溶解度と回収率を高める溶解度増強タグであってもよい。プロテインタグは、CD24タンパク質の価数を高めるものであってもよい。プロテインタグには、GST、His、FLAG、Myc、MBP、NusA、チオレドキシン(TRX)、低分子ユビキチン様修飾因子(SUMO)、ユビキチン(Ub)、アルブミン、又はラクダ科動物Igを含んでいてもよい。融合タンパク質を作製し、融合タンパク質を精製する方法は、当該技術分野で周知である。
前臨床研究に基づいて、実施例で特定された融合タンパク質CD24Fcの構築のために、GPIシグナル切断部位の前の最後の多型アミノ酸を欠く30アミノ酸の天然CD24分子の切断型(すなわち、配列番号2を有する成熟CD24タンパク質)が使用されている。成熟ヒトCD24配列は、ヒトIgG1 Fcドメイン(配列番号7)に融合している。完全長のCD24Fc融合タンパク質は配列番号5(図1)に提供され、細胞から分泌される(すなわち、切断されるシグナル配列を欠く)CD24Fc融合タンパク質のプロセシング後のバージョンは配列番号6に提供される。IgG1 Fcに融合した成熟CD24(すなわち、配列番号1を有する成熟CD24タンパク質)のプロセシング後の多型バリアントは、配列番号11又は12を含むものであってもよい。
b.産生
CD24タンパク質は、高度にグリコシル化されていてもよく、免疫細胞の共刺激や損傷関連分子パターン分子(DAMP)との相互作用など、CD24の機能に関与していてもよい。CD24タンパク質は、真核生物発現系を使用して作製されてもよい。発現系は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの哺乳動物細胞におけるベクターからの発現を伴っていてもよい。発現系はまた、真核細胞に感染するために使用され得る複製欠損レトロウイルスベクターなどの、ウイルスベクターであってもよい。CD24タンパク質は、細胞ゲノムに組み込まれたベクター又はベクターの一部からCD24タンパク質を発現する安定細胞株から産生されてもよい。安定細胞株は、組み込まれた複製欠損レトロウイルスベクターからCD24タンパク質を発現してもよい。発現系は、GPEx(商標)であってもよい。
CD24タンパク質は、高度にグリコシル化されていてもよく、免疫細胞の共刺激や損傷関連分子パターン分子(DAMP)との相互作用など、CD24の機能に関与していてもよい。CD24タンパク質は、真核生物発現系を使用して作製されてもよい。発現系は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの哺乳動物細胞におけるベクターからの発現を伴っていてもよい。発現系はまた、真核細胞に感染するために使用され得る複製欠損レトロウイルスベクターなどの、ウイルスベクターであってもよい。CD24タンパク質は、細胞ゲノムに組み込まれたベクター又はベクターの一部からCD24タンパク質を発現する安定細胞株から産生されてもよい。安定細胞株は、組み込まれた複製欠損レトロウイルスベクターからCD24タンパク質を発現してもよい。発現系は、GPEx(商標)であってもよい。
c.医薬組成物
CD24タンパク質は、医薬組成物に含まれていてもよく、当該医薬組成物は薬学的に許容される量のCD24タンパク質を含んでいてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。医薬組成物は溶媒を含んでもよく、当該溶媒はCD24タンパク質をより長期間にわたって安定に保つことができるものであってもよい。溶媒はPBSであってもよく、当該PBSはCD24タンパク質を−20℃(−15〜−25℃)で少なくとも66か月間CD24タンパク質を安定に保つものであってもよい。溶媒は、別の薬物と組み合わせてCD24タンパク質を収容するものであってもよい。
CD24タンパク質は、医薬組成物に含まれていてもよく、当該医薬組成物は薬学的に許容される量のCD24タンパク質を含んでいてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。医薬組成物は溶媒を含んでもよく、当該溶媒はCD24タンパク質をより長期間にわたって安定に保つことができるものであってもよい。溶媒はPBSであってもよく、当該PBSはCD24タンパク質を−20℃(−15〜−25℃)で少なくとも66か月間CD24タンパク質を安定に保つものであってもよい。溶媒は、別の薬物と組み合わせてCD24タンパク質を収容するものであってもよい。
医薬組成物は、注射又は持続注入を含むがこれらに限定されない非経口投与のために製剤化してもよい。注射のための製剤は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、及び分散剤を含むがこれらに限定されない製剤用の剤を含んでいてもよい。組成物はまた、滅菌のパイロジェンフリー水を含むがこれに限定されない適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供されてもよい。
医薬組成物はデポ剤として処方されてもよく、当該デポ剤は移植又は筋肉内注射により投与されてもよい。組成物は、適切なポリマー材料又は疎水性材料とともに(例えば、許容される油中のエマルションとして)、イオン交換樹脂とともに、又は難溶性誘導体として(例えば、難溶性塩として)製剤化されてもよい。皮下注射のための製剤は、ループス及びその関連症状及び合併症のような適応症に特に適切であり得る。
d.投与量
CD24タンパク質の用量は、許容される毒性と臨床的有効性を有する用量を決定するための臨床試験を通じて最終的に決定されてもよい。初期臨床用量は、げっ歯類及び非ヒト霊長類の薬物動態及び毒性研究を通じて推定してもよい。CD24タンパク質の用量は、免疫療法関連有害事象(irAE)又は移植片対宿主病(GvHD)に対する所望の効果及び投与経路に応じて、0.01mg/kg〜1000mg/kgであってもよく、1〜500mg/kgであってもよい。CD24タンパク質は、静脈内注入又は皮下、壁内(すなわち、腔又は臓器の壁内)、又は腹腔内注射によって投与してもよく、用量は、対象がヒトの場合、10〜1000mg、10〜500mg、10〜240mg、10〜120mg、又は10、30、60、120、又は240mgであってもよい。
CD24タンパク質の用量は、許容される毒性と臨床的有効性を有する用量を決定するための臨床試験を通じて最終的に決定されてもよい。初期臨床用量は、げっ歯類及び非ヒト霊長類の薬物動態及び毒性研究を通じて推定してもよい。CD24タンパク質の用量は、免疫療法関連有害事象(irAE)又は移植片対宿主病(GvHD)に対する所望の効果及び投与経路に応じて、0.01mg/kg〜1000mg/kgであってもよく、1〜500mg/kgであってもよい。CD24タンパク質は、静脈内注入又は皮下、壁内(すなわち、腔又は臓器の壁内)、又は腹腔内注射によって投与してもよく、用量は、対象がヒトの場合、10〜1000mg、10〜500mg、10〜240mg、10〜120mg、又は10、30、60、120、又は240mgであってもよい。
3.治療方法
a.HIV/AIDS
本開示において、CD24タンパク質の投与を必要とする対象へCD24タンパク質を投与することによって後天性免疫不全症候群(HIV/AIDS)を緩和又は治療する方法が提供される。CD24タンパク質は、HIV/AIDに罹患する対象又はそのリスクを有する対象に投与されてもよい。CD24タンパク質は、HIV/AIDSを防ぐために、又はHIV/AIDSの臨床的兆候が表れる前に、予防的に使用されてもよい。CD24たんぱく質は、臨床的兆候の診断後にHIV/AIDを治療するために治療的に投与されてもよい。
a.HIV/AIDS
本開示において、CD24タンパク質の投与を必要とする対象へCD24タンパク質を投与することによって後天性免疫不全症候群(HIV/AIDS)を緩和又は治療する方法が提供される。CD24タンパク質は、HIV/AIDに罹患する対象又はそのリスクを有する対象に投与されてもよい。CD24タンパク質は、HIV/AIDSを防ぐために、又はHIV/AIDSの臨床的兆候が表れる前に、予防的に使用されてもよい。CD24たんぱく質は、臨床的兆候の診断後にHIV/AIDを治療するために治療的に投与されてもよい。
さらなる実施形態では、CD24はHIV/AIDSに伴う炎症を低減又は阻止するために用いられてもよく、これはDAMPに誘発されたマクロファージの炎症性活性を抑えること、消化管の炎症を低減すること、CD8+T細胞活性化を減少させること、sCD14レベルを制御すること、及びCD8+T細胞におけるHLA−DRの発現をダウンレギュレートすること、のうちの1又は複数を含んでいてもよい。
さらなる実施形態では、CD24タンパク質は、HIV/AIDSの影響を低減又は最小化するために使用されてもよく、当該HIV/AIDSの影響は、体重減少、消耗症候群、及び下痢のうちの1又は複数であってもよい。
さらなる実施形態では、CD24タンパク質は、CD4+T細胞数の回復及びT細胞のサブセットの顕著な変化なく、血漿中のウイルス量の上昇を遅らせ、PBMC、骨髄、及び直腸のうち1又は複数におけるプロウイルス量を阻害するために用いられてもよい。さらに、本開示に記載される使用又は治療のための薬剤の製造におけるCD24タンパク質の使用が提供される。
b.投与
医薬組成物の投与経路は、非経口でもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、及び直接注射が挙げられるが、これらに制限されない。医薬組成物はヒト患者、ネコ、イヌ、大動物、又は鳥類に投与されてもよい。組成物は、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12回投与されてもよい。
医薬組成物の投与経路は、非経口でもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、及び直接注射が挙げられるが、これらに制限されない。医薬組成物はヒト患者、ネコ、イヌ、大動物、又は鳥類に投与されてもよい。組成物は、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12回投与されてもよい。
c.併用療法
HIV/AIDSの進行に関連する慢性的免疫活性化及び炎症は、HIV−1治療にとって最も大きな課題のうちの2つである(Appay et al., 2008)。適切なcARTは血漿中ウイルス量を検出不能なレベルまで抑制することができるが、慢性的免疫活性化及び炎症はそれでも消滅せず、非AIDS指標疾患及び死に密接に関連している[Rajasuriar et al., 2015]。現在、臨床又は動物において、様々な免疫抑制剤(プレドビゾン(Predbisone)、ミコフェノール酸、シクロゾリン(Cyclosorine)、シロリムス/ラパマイシン)、抗炎症剤(アスピリン、セレコキシブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ペントキシフィリン、サルサレート、アダリムマブ、インフリキシマブ/エタネルセプト)(Rajasuriar et al, 2013)、及びスタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン)が、抗慢性的免疫活性化効果及び抗炎症効果について試験されているが(Eckard et al., 2015)、これらの効果は様々な副作用と関連している。特に、免疫抑制剤のような非特異的な薬剤は、ウイルス量、慢性的免疫活性化及び炎症に対する効果にばらつきがあり、日和見感染のリスクも高い。また、非ステロイド性抗炎症薬は抗慢性的免疫活性化に効果があり、高い心血管疾患のリスクがある。さらに、スタチンも、炎症、免疫活性化、及び免疫老化を制御する利益はあるものの、心不全、筋肉痛、横紋筋融解症、精神的及び神経的症状、並びにがんの高いリスクを有する(Ravnskov et al., 2006;Rajasuriar et al., 2013)。一方、例えば抗TNF−α抗体などの高度に特異的な投与による免疫療法はより効果的で副作用も少ない(Tabb et al., 2013)。そのため、治療の特異性を高めることにより、高い忍容性と低い副作用を維持しつつ治療の有効性を改善できる可能性がある。したがって、本開示で説明されるCD24タンパク質は、本開示で説明される治療方法において、これらの任意の他の治療と組み合わせて投与されてもよい。
HIV/AIDSの進行に関連する慢性的免疫活性化及び炎症は、HIV−1治療にとって最も大きな課題のうちの2つである(Appay et al., 2008)。適切なcARTは血漿中ウイルス量を検出不能なレベルまで抑制することができるが、慢性的免疫活性化及び炎症はそれでも消滅せず、非AIDS指標疾患及び死に密接に関連している[Rajasuriar et al., 2015]。現在、臨床又は動物において、様々な免疫抑制剤(プレドビゾン(Predbisone)、ミコフェノール酸、シクロゾリン(Cyclosorine)、シロリムス/ラパマイシン)、抗炎症剤(アスピリン、セレコキシブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ペントキシフィリン、サルサレート、アダリムマブ、インフリキシマブ/エタネルセプト)(Rajasuriar et al, 2013)、及びスタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン)が、抗慢性的免疫活性化効果及び抗炎症効果について試験されているが(Eckard et al., 2015)、これらの効果は様々な副作用と関連している。特に、免疫抑制剤のような非特異的な薬剤は、ウイルス量、慢性的免疫活性化及び炎症に対する効果にばらつきがあり、日和見感染のリスクも高い。また、非ステロイド性抗炎症薬は抗慢性的免疫活性化に効果があり、高い心血管疾患のリスクがある。さらに、スタチンも、炎症、免疫活性化、及び免疫老化を制御する利益はあるものの、心不全、筋肉痛、横紋筋融解症、精神的及び神経的症状、並びにがんの高いリスクを有する(Ravnskov et al., 2006;Rajasuriar et al., 2013)。一方、例えば抗TNF−α抗体などの高度に特異的な投与による免疫療法はより効果的で副作用も少ない(Tabb et al., 2013)。そのため、治療の特異性を高めることにより、高い忍容性と低い副作用を維持しつつ治療の有効性を改善できる可能性がある。したがって、本開示で説明されるCD24タンパク質は、本開示で説明される治療方法において、これらの任意の他の治療と組み合わせて投与されてもよい。
そのような併用療法としては、抗レトロウイルス療法(ART)、例えば、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)及び/又は併用抗レトロウイルス療法(cART)が挙げられる。ARTの例としては、侵入阻害剤、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、インテグラーゼ阻害剤(インテグラーゼ核鎖転移阻害剤又はINSTIとしても知られる)、及びプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。マラビロク、エンフビルチド等の侵入阻害剤(又は融合阻害剤)は、CCR5及びCXCR4、又はgp41などの、HIVのいくつかの標的の1つを遮断することで、HIV−1の宿主細胞への結合、融合、及び侵入を阻害する。NRTIは、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビルなどの、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体であり、これらは逆転写を阻害し、これにより宿主細胞ゲノムへの組み込みを阻害する。NNRTIは逆転写酵素も阻害するが、当該逆転写酵素のアロステリック部位に結合することによってこれを阻害する。NNRTIとしては、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン及びリルピビリンが挙げられる。ウイルス酵素インテグラーゼは感染細胞DNAへのウイルスDNAの組み込みに関与している。したがってインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、及びドルテグラビルは、ウイルス複製においてこの工程を遮断する。プロテアーゼ阻害剤は、gag及びgag/pol前駆体タンパク質の切断を防ぐことにより、宿主の膜から芽を出して成熟ビリオンを生産するのに必要なウイルスプロテアーゼ酵素を阻害し、例えば、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、及びアタザナビルが挙げられる。CD24タンパク質と組み合わせて用いることができるARTの固定用量の組み合わせの例としては、コンビビル(Combivir)(ラミブジン+ジドブジン、GlaxoSmithKline社)、カレトラ(Kaletra)(ロピナビル+リトナビル、Abbott Laboratories社)、トリジビル(Trizivir)(アバカビル+ラミブジン+ジドブジン)、GlaxoSmithKline社)、エピジコム/キベクサ(Epzicom/Kivexa)(アバカビル+ラミブジン、GlaxoSmithKline社)、ツルバダ(Truvada)(テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、Gilead Sciences社)、アトリプラ(Atripla)(エムトリシタビン+テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩+エファビレンツ、Gilead Sciences社及びBristol−Myers Squibb社)、コンプレラ/エビプレラ(Complera/Eviplera)(エムトリシタビン+リルピビリン+テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩、Gilead Sciences社及びJanssen Therapeutics社)、スタリビルド(Stribild)(エルビテグラビル+コビシスタット+エムトリシタビン+テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩、Gilead Sciences社)、トリーメク(Triumeq)(アバカビル+ドルテグラビル+ラミブジン、ViiV Healthcare社)、エボタッツ(Evotaz)(アタザナビル+コビシスタット、Bristol−Myers Squibb社)、プレジコビックス(Prezcobix)(ダルナビル+コビシスタット、Janssen Therapeutics社)、デュトレビス(Dutrebis)(ラミブジン+ラルテグラビル、Merck & Co.)、ゲンボイヤ(Genvoya)(エルビテグラビル+コビシスタット+エムトリシタビン+テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、Gilead Sciences社)、及びデシコビ(Descovy)(エムトリシタビン+テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、Gilead Sciences社)が挙げられる。その他の併用療法としては、バルガンシクロビル、抗LPS抗体、及びセベラマー炭酸塩が挙げられる。
CD24タンパク質は、他の処置と同時(simultaneously)又は規則的に(metronomically)投与してもよい。本開示において、同時(simultaneous)又は同時に(simultaneously)との用語は、CD24タンパク質及び他の処置が、お互いに、48時間以内、好ましくは24時間以内、より好ましくは12時間以内、さらに好ましくは6時間以内、最も好ましくは3時間以内に施されることを意味する。本開示において、規則的に(metronomically)との用語は、他の処置とは異なる時点で、かつ反復投与に対して所定の頻度で行われる剤の投与を意味する。
CD24タンパク質は、別の処置の前の任意の時点で投与してよく、例えば、別の処置の約120時間、118時間、116時間、114時間、112時間、110時間、108時間、106時間、104時間、102時間、100時間、98時間、96時間、94時間、92時間、90時間、88時間、86時間、84時間、82時間、80時間、78時間、76時間、74時間、72時間、70時間、68時間、66時間、64時間、62時間、60時間、58時間、56時間、54時間、52時間、50時間、48時間、46時間、44時間、42時間、40時間、38時間、36時間、34時間、32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間、6時間、4時間、3時間、2時間、1時間、55分、50分、45分、40分、35分、30分、25分、20分、15分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、又は1分前に投与してもよい。
CD24タンパク質は、CD24タンパク質による第2の処置の前の任意の時点で投与してもよく、例えば、第2の処置の、約120時間、118時間、116時間、114時間、112時間、110時間、108時間、106時間、104時間、102時間、100時間、98時間、96時間、94時間、92時間、90時間、88時間、86時間、84時間、82時間、80時間、78時間、76時間、74時間、72時間、70時間、68時間、66時間、64時間、62時間、60時間、58時間、56時間、54時間、52時間、50時間、48時間、46時間、44時間、42時間、40時間、38時間、36時間、34時間、32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間、6時間、4時間、3時間、2時間、1時間、55分、50分、45分、40分、35分、30分、25分、20分、15分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、又は1分前に投与してもよい。
CD24タンパク質は、CD24タンパク質による第2の処置の前の任意の時点で投与してもよく、例えば、第2の処置の、約120時間、118時間、116時間、114時間、112時間、110時間、108時間、106時間、104時間、102時間、100時間、98時間、96時間、94時間、92時間、90時間、88時間、86時間、84時間、82時間、80時間、78時間、76時間、74時間、72時間、70時間、68時間、66時間、64時間、62時間、60時間、58時間、56時間、54時間、52時間、50時間、48時間、46時間、44時間、42時間、40時間、38時間、36時間、34時間、32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間、6時間、4時間、3時間、2時間、1時間、55分、50分、45分、40分、35分、30分、25分、20分、15分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、又は1分前に投与してもよい。
CD24タンパク質は、別の処置の後の任意の時点で投与してよく、例えば、別の処置の約1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間、26時間、28時間、30時間、32時間、34時間、36時間、38時間、40時間、42時間、44時間、46時間、48時間、50時間、52時間、54時間、56時間、58時間、60時間、62時間、64時間、66時間、68時間、70時間、72時間、74時間、76時間、78時間、80時間、82時間、84時間、86時間、88時間、90時間、92時間、94時間、96時間、98時間、100時間、102時間、104時間、106時間、108時間、110時間、112時間、114時間、116時間、118時間、又は120時間後に投与してもよい。
CD24タンパク質は、先立つCD24処置の後の任意の時点で投与してよく、例えば、先立つCD24処置の、約120時間、118時間、116時間、114時間、112時間、110時間、108時間、106時間、104時間、102時間、100時間、98時間、96時間、94時間、92時間、90時間、88時間、86時間、84時間、82時間、80時間、78時間、76時間、74時間、72時間、70時間、68時間、66時間、64時間、62時間、60時間、58時間、56時間、54時間、52時間、50時間、48時間、46時間、44時間、42時間、40時間、38時間、36時間、34時間、32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間、6時間、4時間、3時間、2時間、1時間、55分、50分、45分、40分、35分、30分、25分、20分、15分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、又は1分後に投与してもよい。
CD24タンパク質は、先立つCD24処置の後の任意の時点で投与してよく、例えば、先立つCD24処置の、約120時間、118時間、116時間、114時間、112時間、110時間、108時間、106時間、104時間、102時間、100時間、98時間、96時間、94時間、92時間、90時間、88時間、86時間、84時間、82時間、80時間、78時間、76時間、74時間、72時間、70時間、68時間、66時間、64時間、62時間、60時間、58時間、56時間、54時間、52時間、50時間、48時間、46時間、44時間、42時間、40時間、38時間、36時間、34時間、32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間、6時間、4時間、3時間、2時間、1時間、55分、50分、45分、40分、35分、30分、25分、20分、15分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分、又は1分後に投与してもよい。
<実施例1>
〔マウスにおけるCD24薬物動態〕
1mgのCD24Fc(CD24Fc)をナイーブC57BL/6マウスに注入し、各時点で3匹のマウスにおいて、異なる時点(5分、1時間、4時間、24時間、48時間、7日、14日、21日)で血液試料を採取した。血清を1:100に希釈し、CD24Fcのレベルを、捕捉抗体としての精製抗ヒトCD24(3.3μg/ml)、及び検出抗体としてのペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgG Fc(5μg/ml)を使用するサンドイッチELISAを使用して検出した。図3Aに示すように、CD24Fcの減衰曲線は、本タンパク質の典型的な二相減衰を明らかにした。最初の体内分布段階の半減期は12.4時間であった。第2の相は、中央コンパートメントからの1次消去のモデルに従った。第2の相の半減期は9.54日で、これはin vivoでの抗体の半減期に類似する。これらのデータは、この融合タンパク質が血流中で非常に安定していることを示唆している。この融合タンパク質を皮下注射した別の研究では、9.52日というほぼ同一の半減期が観察された(図3B)。さらに重要なことに、CD24Fcが血中でピークレベルに達するには約48時間かかったが、AUCで測定される血中の融合タンパク質の総量は、どちらの注射経路でもほぼ同じであった。したがって、治療的観点からは、注射の異なる経路は薬物の治療効果に影響を与えないはずである。この観察により、霊長類の毒性及び臨床試験の実験計画が大幅に簡素化された。
〔マウスにおけるCD24薬物動態〕
1mgのCD24Fc(CD24Fc)をナイーブC57BL/6マウスに注入し、各時点で3匹のマウスにおいて、異なる時点(5分、1時間、4時間、24時間、48時間、7日、14日、21日)で血液試料を採取した。血清を1:100に希釈し、CD24Fcのレベルを、捕捉抗体としての精製抗ヒトCD24(3.3μg/ml)、及び検出抗体としてのペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgG Fc(5μg/ml)を使用するサンドイッチELISAを使用して検出した。図3Aに示すように、CD24Fcの減衰曲線は、本タンパク質の典型的な二相減衰を明らかにした。最初の体内分布段階の半減期は12.4時間であった。第2の相は、中央コンパートメントからの1次消去のモデルに従った。第2の相の半減期は9.54日で、これはin vivoでの抗体の半減期に類似する。これらのデータは、この融合タンパク質が血流中で非常に安定していることを示唆している。この融合タンパク質を皮下注射した別の研究では、9.52日というほぼ同一の半減期が観察された(図3B)。さらに重要なことに、CD24Fcが血中でピークレベルに達するには約48時間かかったが、AUCで測定される血中の融合タンパク質の総量は、どちらの注射経路でもほぼ同じであった。したがって、治療的観点からは、注射の異なる経路は薬物の治療効果に影響を与えないはずである。この観察により、霊長類の毒性及び臨床試験の実験計画が大幅に簡素化された。
<実施例2>
〔組織損傷に対する宿主の応答におけるCD24−Siglec10相互作用〕
20年近く前、Matzingerは、一般に危険理論と呼ばれるものを提案した。骨子としては、彼女は、免疫系は宿主の危険を感知すると活性化すると主張した。当時は危険の本質は明確に定義されていなかったが、壊死がDAMP(危険関連分子パターン
;danger-associated molecular pattern)と呼ばれるHMGB1及び熱ショックタンパク質などの細胞内成分の放出に関連していることが判明してきた。DAMPは、炎症性サイトカインの産生及び自己免疫疾患を促進することがわかっている。動物モデルでは、HMGB1及びHSP90の阻害剤が関節リウマチ(RA)を改善することがわかった。DAMPの関与により、RA療法について、DAMPへの宿主の応答に対する負の調節が検討され得るという見通しが得られた。
〔組織損傷に対する宿主の応答におけるCD24−Siglec10相互作用〕
20年近く前、Matzingerは、一般に危険理論と呼ばれるものを提案した。骨子としては、彼女は、免疫系は宿主の危険を感知すると活性化すると主張した。当時は危険の本質は明確に定義されていなかったが、壊死がDAMP(危険関連分子パターン
;danger-associated molecular pattern)と呼ばれるHMGB1及び熱ショックタンパク質などの細胞内成分の放出に関連していることが判明してきた。DAMPは、炎症性サイトカインの産生及び自己免疫疾患を促進することがわかっている。動物モデルでは、HMGB1及びHSP90の阻害剤が関節リウマチ(RA)を改善することがわかった。DAMPの関与により、RA療法について、DAMPへの宿主の応答に対する負の調節が検討され得るという見通しが得られた。
アセトアミノフェン誘発肝臓壊死を用いて、炎症を確実にすることで、CD24が、SiglecGとの相互作用により、組織損傷に対する宿主応答に対して強力な負の調節を提供することが観察された。CD24は、造血細胞及びその他の組織幹細胞で広く発現するGPIアンカー分子である。多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、RA、巨細胞性関節炎を含む、ヒトのさまざまな自己免疫疾患の遺伝子解析により、CD24多型と自己免疫疾患のリスクとの間に有意な関連性が示された。SiglecGは、シアル酸含有構造を認識する能力によって定義されるI−レクチンファミリーのメンバーである。SiglecGは、CD24上のシアル酸含有構造を認識し、樹状細胞による炎症性サイトカインの産生を負に調節する。CD24と相互作用する能力の点では、ヒトSiglec10及びマウスSiglecGは、機能的に同等である。しかしながら、マウスとヒトの相同体との間に1対1の相関関係があるかどうかは不明確である。メカニズムは依然として完全には解明されていないが、SiglecGに結合するSHP1が負の調節に関与している可能性がある。これらのデータは、CD24−SiglecG/10相互作用が、病原体関連分子パターン(PAMP)をDAMPから識別するために重要な役割を果たし得る新しいモデルをもたらす(図4)。
少なくとも2つの重複するメカニズムにより、CD24の機能を説明し得る。1つ目に、CD24は、様々なDAMPに結合することにより、炎症性刺激を捕捉して、これらのTLR又はRAGEとの相互作用を予防する可能性がある。この概念は、CD24がHSP70、HSP90、HMGB1、及びヌクレオリンを含むいくつかのDAMP分子に結合するという観察によって裏付けられる。2つ目に、CD24は、おそらくDAMPに結合した後、SiglecGによるシグナル伝達を刺激する可能性がある。いずれかの遺伝子の標的変異を持つマウスははるかに強い炎症反応を起こすため、両方のメカニズムは、協調して作用する可能性がある。実際に、CD24−/−又はSiglecG−/−マウスの骨髄から培養した樹状細胞(DC)は、HMGB1、HSP70、又はHSP90のいずれかで刺激すると、はるかに高いレベルの炎症性サイトカインを産生した。対照的に、LPS及びPolyI:CなどのPAMPへの応答には影響が見られなかった。これらのデータは、自然免疫系が組織損傷から病原体を区別するメカニズムを提供するだけでなく、CD24とSiglecGが組織損傷に関連する疾患の潜在的な治療標的であることを示唆している。
<実施例3>
〔CD24FcはHMGB1、Siglec10と相互作用し、SiglecGとSHP−1間の結合を誘導する〕
CD24FcとSiglec10の間の相互作用を測定するために、CD24FcをCHIPに固定化し、Biacoreを用いて様々な濃度のSiglec10Fcの結合を測定した。図5aに示されるように、CD24FcはSiglec10にKd=1.6x10−7Mで結合する。これはコントロールFcよりも100倍高い親和性である。CD24Fcに結合するプロテインGビーズを用いたプルダウン実験に引き続く、抗IgG又は抗HMGB1を用いたウェスタンブロットによって、CD24FcとHMGB1の間の相互作用を確認した。これらのデータは、CD24FcはHMGB1に結合するがFcはHMGB1に結合しないこと、及びこの結合がカチオン依存性であることを示している(図5b)。CD24FcがSiglecG(ヒトのSiglec10に対応するマウスSiglec)のアンタゴニストであるのかどうかを判定するために、CD24−/−脾臓細胞をCD24Fc、コントロールFc、又はビヒクル(PBS)コントロールで30分間刺激した。次にSiglecGを免疫沈降し、抗ホスホチロシン又は抗SHP−1でプローブした。図5cに示されるように、CD24Fcは、SiglecGの実質的なリン酸化、及び周知の適応免疫及び自然免疫の阻害物質であるSHP−1との結合を誘導した。
〔CD24FcはHMGB1、Siglec10と相互作用し、SiglecGとSHP−1間の結合を誘導する〕
CD24FcとSiglec10の間の相互作用を測定するために、CD24FcをCHIPに固定化し、Biacoreを用いて様々な濃度のSiglec10Fcの結合を測定した。図5aに示されるように、CD24FcはSiglec10にKd=1.6x10−7Mで結合する。これはコントロールFcよりも100倍高い親和性である。CD24Fcに結合するプロテインGビーズを用いたプルダウン実験に引き続く、抗IgG又は抗HMGB1を用いたウェスタンブロットによって、CD24FcとHMGB1の間の相互作用を確認した。これらのデータは、CD24FcはHMGB1に結合するがFcはHMGB1に結合しないこと、及びこの結合がカチオン依存性であることを示している(図5b)。CD24FcがSiglecG(ヒトのSiglec10に対応するマウスSiglec)のアンタゴニストであるのかどうかを判定するために、CD24−/−脾臓細胞をCD24Fc、コントロールFc、又はビヒクル(PBS)コントロールで30分間刺激した。次にSiglecGを免疫沈降し、抗ホスホチロシン又は抗SHP−1でプローブした。図5cに示されるように、CD24Fcは、SiglecGの実質的なリン酸化、及び周知の適応免疫及び自然免疫の阻害物質であるSHP−1との結合を誘導した。
CD24Fcのin vitroでの有効性試験
ヒトT細胞による炎症性サイトカインの産生に対するCD24Fcの影響を試験するため、様々な濃度のCD24Fc又はヒトIgG1 Fcの存在下で、ヒトPBML中の成熟T細胞を、T細胞受容体の一般的なアゴニストである抗CD3抗体(OKT3)で活性化した。4日後、上清を回収し、ELIZA(酵素結合免疫吸着法)によりIFN−γ及びTNF−αの産生を測定し、活性化を確認した。図6の結果は、2つの異なる製造ロットからのCD24Fcが、コントロールIgG Fcコントロールと比較して、活性化したPBML中のIFN−γ及びTNF−αの産生を顕著に減少させたことを示している。さらに、CD24Fcを添加すると、用量依存的にサイトカイン産生が阻害された。したがって、in vitroにおいて、CD24Fcは抗CD3に誘導されたPBML活性化を阻害できる。本試験は、CD24Fcの作用機序がT細胞活性化の阻害を介したものである可能性があることを示唆するとともに、薬剤の有効性及び安定性試験のための信頼性のあるバイオアッセイを確立するものであった。
CD24Fcがヒト細胞系で炎症性サイトカイン産生を制御するかどうかを判定するため、まずヒト急性単球性白血病THP1細胞系におけるCD24をRNAiでサイレンシングし、続いてこれらをPMAで処置することによってマクロファージへの分化を誘導した。図7aに示されるように、CD24サイレンシングによりTNFα、IL−1β、及びIL−6が実質的に増加した。これらのデータは、炎症性サイトカイン産生の抑制における、内因性ヒトCD24の重要な役割を示している。重要なことに、CD24Fcは、CD24をサイレンシングした細胞系におけるTNFα、並びにIL−1β及びIL−6の阻害を回復させた(図7b)。これらのデータは、ヒト細胞の炎症反応におけるCD24の役割を示すだけでなく、CD24Fcの生物学的活性を評価するための簡便なアッセイを提供する。
総合すると、これらのデータはCD24Fcが適応性刺激及び自然刺激に誘発されるサイトカイン産生を阻害する能力を有することを示している。しかしながら、この薬剤は自然免疫エフェクターによるサイトカイン産生の低減においてはるかに効果的であるため、この予防的機能の主なメカニズムは、移植の初期段階における組織損傷に誘発される炎症の防止であると考えられた。
<実施例4>
〔CD24とSIVの予防〕
CD24FcはSIVに感染したアカゲザルを保護する
2群のSIV感染アカゲザル(ChRM:Chinese rhesus macaques)を、感染から週8、8.5、9.5、30、30.5、及び31日後に、ビヒクルコントロール又はCD24Fc(12.5mg/kg)で処置し、試験期間中、免疫活性化をモニターした(図8A)。感染後0日目(DAI;days after infection)、続いて56日目、107日目、155日目、189日目、209日目、及び223日目に体重を測定した。感染後56日目に対する相対的な体重減少を図8Bに示す。SIV感染サルの体重に対する、非常に顕著なCD24Fcの影響が観察された。コントロール群では、10%を超える体重減少の割合は、感染後155日目、189日目、209日目、及び231日目において、25%(1/4)、75%(3/4)、75%(3/4)、及び100%(4/4)であった。感染後107日目に、コントロール群の1匹のサルが、15%を超える体重減少(15.66%)を示し、119日目に死亡し、2匹のコントロール対象は25%を超える体重減少(29.11%及び43.68%)を示した。CD24Fc処置群では、感染後155日目、189日目、209日目、及び231日目において10%を超える体重減少を示したサルの頻度は、それぞれの日において、0(0/6)、33.33%(2/6)、20%(1/5)、及び20%(1/5)であった。処置開始時にCD4+T細胞カウントが最も低かった1匹の対象が、感染後207日目に死亡した。10%以上の体重減少をAIDSの消耗症候群のベースとして用いると、CD24Fc処置はAIDSの消耗症候群を顕著に減少させた(P=0.0173)(図8C)。
〔CD24とSIVの予防〕
CD24FcはSIVに感染したアカゲザルを保護する
2群のSIV感染アカゲザル(ChRM:Chinese rhesus macaques)を、感染から週8、8.5、9.5、30、30.5、及び31日後に、ビヒクルコントロール又はCD24Fc(12.5mg/kg)で処置し、試験期間中、免疫活性化をモニターした(図8A)。感染後0日目(DAI;days after infection)、続いて56日目、107日目、155日目、189日目、209日目、及び223日目に体重を測定した。感染後56日目に対する相対的な体重減少を図8Bに示す。SIV感染サルの体重に対する、非常に顕著なCD24Fcの影響が観察された。コントロール群では、10%を超える体重減少の割合は、感染後155日目、189日目、209日目、及び231日目において、25%(1/4)、75%(3/4)、75%(3/4)、及び100%(4/4)であった。感染後107日目に、コントロール群の1匹のサルが、15%を超える体重減少(15.66%)を示し、119日目に死亡し、2匹のコントロール対象は25%を超える体重減少(29.11%及び43.68%)を示した。CD24Fc処置群では、感染後155日目、189日目、209日目、及び231日目において10%を超える体重減少を示したサルの頻度は、それぞれの日において、0(0/6)、33.33%(2/6)、20%(1/5)、及び20%(1/5)であった。処置開始時にCD4+T細胞カウントが最も低かった1匹の対象が、感染後207日目に死亡した。10%以上の体重減少をAIDSの消耗症候群のベースとして用いると、CD24Fc処置はAIDSの消耗症候群を顕著に減少させた(P=0.0173)(図8C)。
下痢は消化管機能不全性及び日和見性の感染に関連するHIV−1/AIDSのもう1つの一般的な症状である。毎日サルの健康状態をチェックし記録した。持続性の下痢が2日間観察された場合に診断を確定し、サルにペニシリンを投与した。処置3日後に症状が軽減しなければ、セレクトリンを使用し、ペニシリンの用量を増加させた。1週間の処置後にも症状が持続していた場合には、これを難治性下痢と診断した。図8Dに示されるように、コントロール群では3匹のサルが難治性下痢を有し、うち1匹が2週間後に難治性下痢により死亡し、残りのサルは25%を超える体重減少を示した。CD24Fc群に割付けられたサルは、処置前に下痢を有していたが、急速に回復した。2匹のサルがCD24Fc処置後4週で下痢を発症したが、すぐに回復した。したがって、CD24Fcは、難治性下痢の進行から全てのサルを保護した。ログランク検定により、CD24Fc群とコントロール群の間において、下痢の割合に統計的有意差が見出された(P=0.0046)。消耗症候群及び難治性下痢はAIDSの最も頻度の高い症状であるため、これらのいずれか又は両方の症状を有する対象はAIDSに屈したとみなされる。Kaplan−Meier分析を用い、CD24FcによるAIDSに対する統計的に有意な保護が見出された(P=0.0112)(図8E)。
CD24Fcは血漿中ウイルス量の上昇を遅らせ、PBMC、骨髄、及び消化管のプロウイルス量を減少させた
ウイルス複製に対するCD24Fcの影響を評価するため、血漿中のウイルス量及び組織中のプロウイルス量を検出した。SIV感染は、血漿中のウイルス量の急速な上昇と、その直後にウイルス量が最低レベルまで低下することに特徴付けられる。ウイルス複製が概ねコントロール下におかれた後の炎症の減衰の影響を調べることを目的としていたため、ウイルス力価が最低レベルであった感染後8週目に処置を開始した。予想通り、コントロール群では血漿中ウイルス量は徐々に増加した。驚くべきことに、CD24Fc処置群ではウイルス量の増加は殆ど観察されず、26週目及び30週目において、処置前のレベルと比べてウイルス量の有意な減少がみられた(図9A)。感染後8週目(1.0に正規化)と比べると、感染30週後にCD24Fc処置群におけるウイルス量の最大増加量(8.79±4.54)が観察され、これはコントロール群で観察されたもの(32.68±13.45)よりも有意に低かった(P=0.001;図9B)。さらに、CD24Fcでは、その低下は統計学的に有意ではないものの、試験された全てのタイムポイントでPMBCにおけるプロウイルス量も低下しているようであった(図9C)。組織のプロウイルス量を比較すると、CD24Fc処置群では、ウイルスの主な蓄積部位であることが知られている骨髄において有意に低いレベルを示した(P=0.0004)(図9D)。
ウイルス複製に対するCD24Fcの影響を評価するため、血漿中のウイルス量及び組織中のプロウイルス量を検出した。SIV感染は、血漿中のウイルス量の急速な上昇と、その直後にウイルス量が最低レベルまで低下することに特徴付けられる。ウイルス複製が概ねコントロール下におかれた後の炎症の減衰の影響を調べることを目的としていたため、ウイルス力価が最低レベルであった感染後8週目に処置を開始した。予想通り、コントロール群では血漿中ウイルス量は徐々に増加した。驚くべきことに、CD24Fc処置群ではウイルス量の増加は殆ど観察されず、26週目及び30週目において、処置前のレベルと比べてウイルス量の有意な減少がみられた(図9A)。感染後8週目(1.0に正規化)と比べると、感染30週後にCD24Fc処置群におけるウイルス量の最大増加量(8.79±4.54)が観察され、これはコントロール群で観察されたもの(32.68±13.45)よりも有意に低かった(P=0.001;図9B)。さらに、CD24Fcでは、その低下は統計学的に有意ではないものの、試験された全てのタイムポイントでPMBCにおけるプロウイルス量も低下しているようであった(図9C)。組織のプロウイルス量を比較すると、CD24Fc処置群では、ウイルスの主な蓄積部位であることが知られている骨髄において有意に低いレベルを示した(P=0.0004)(図9D)。
CD24Fcは腸管における炎症を低減させる
SIV感染サルにおける炎症因子の発現を用いて、炎症に対するCD24Fcの影響を評価した。意外なことに、CD24Fcは縦断的解析においてPMBC中のIFN−α、TNF−α、IL−6、IFN−γ、IDO、及びIL−1β発現に影響を与えなかった。したがって、炎症性サイトカインの全身的な減少はCD24Fcの治療効果の説明とはならない可能性がある。内蔵の炎症性応答に対するCD24Fcの影響を説明するため、SIV感染から30週後に、次ラウンドのCD24Fc処置を開始し(30週目、30.5週目、及び31週目に、12.5mg/kg×3回)、これらのサルを感染から32週後に安楽死させ、炎症性サイトカインの転写産物と、消化管の病理を分析した。脾臓、骨髄、腸間膜リンパ節、鼡径リンパ節、又は回腸LCにおけるIFN−α、TNF−α、IL−6、IFN−γ、IDO、又はIL−1β発現に対してCD24Fcは何ら影響を与えなかった(データは示さず)。しかしながら、CD24Fc処置は、直腸においてTNF−α、IFN−γ、IDO、及びIL−1βの発現を減衰させた(図10A)。これらの結果は、CD24Fc処置が消化管の炎症を選択的に弱めることができることを示唆している。これらのデータを裏付けるため、回腸、結腸、及び直腸におけるMPO発現の免疫蛍光染色によって顆粒球の浸潤を分析した。コントロール群又はCD24Fc処置群の固体の全ての区画でMPO陽性細胞が検出されたが、CD24Fc処置群では、コントロール群に比べて直腸と結腸におけるMPO+細胞数が有意に低かった(図10B)。
SIV感染サルにおける炎症因子の発現を用いて、炎症に対するCD24Fcの影響を評価した。意外なことに、CD24Fcは縦断的解析においてPMBC中のIFN−α、TNF−α、IL−6、IFN−γ、IDO、及びIL−1β発現に影響を与えなかった。したがって、炎症性サイトカインの全身的な減少はCD24Fcの治療効果の説明とはならない可能性がある。内蔵の炎症性応答に対するCD24Fcの影響を説明するため、SIV感染から30週後に、次ラウンドのCD24Fc処置を開始し(30週目、30.5週目、及び31週目に、12.5mg/kg×3回)、これらのサルを感染から32週後に安楽死させ、炎症性サイトカインの転写産物と、消化管の病理を分析した。脾臓、骨髄、腸間膜リンパ節、鼡径リンパ節、又は回腸LCにおけるIFN−α、TNF−α、IL−6、IFN−γ、IDO、又はIL−1β発現に対してCD24Fcは何ら影響を与えなかった(データは示さず)。しかしながら、CD24Fc処置は、直腸においてTNF−α、IFN−γ、IDO、及びIL−1βの発現を減衰させた(図10A)。これらの結果は、CD24Fc処置が消化管の炎症を選択的に弱めることができることを示唆している。これらのデータを裏付けるため、回腸、結腸、及び直腸におけるMPO発現の免疫蛍光染色によって顆粒球の浸潤を分析した。コントロール群又はCD24Fc処置群の固体の全ての区画でMPO陽性細胞が検出されたが、CD24Fc処置群では、コントロール群に比べて直腸と結腸におけるMPO+細胞数が有意に低かった(図10B)。
炎症性細胞浸潤、上皮の変化、及び粘膜構造は、消化管病理の3つの主なカテゴリーとして定義された[83](Geboes et al., 2000)。一般的に、白血球密度と白血球浸潤の増大は炎症細胞浸潤の2つの基準である。上皮の変化としては、陰窩上皮細胞過形成、杯細胞の喪失、陰窩炎、及び陰窩腫瘍が挙げられる。粘膜構造は、潰瘍、不規則な陰窩、又は肉芽組織の存在によりグレード付けられる。消化管からの切片の組織病理学的分析を行い、当該切片を二重盲検方式でスコア化した。代表的なHE染色の画像を図10Cに示し、サマリースコアを図10Dに示す。小腸、結腸、及び直腸における組織学的試験では、無傷の上皮バリアの崩壊、回腸切片における内腔の腺上皮細胞の剥離(図10Ca)、結腸切片における、好中球、マクロファージ、及び好酸球の著しい浸潤を伴う上皮内及び上皮間の腫瘍形成(図10Cb)、直腸切片における、筋層血管周囲のリンパ球浸潤(図10Cd)、及び消化管浮腫(図10Ce)がみられた。これらの病理学的変化は、コントロールSIV感染群における重篤な炎症を示している。一方、CD24Fc処置群では、回腸における軽度の上皮剥離がみられるのみであった(図10Cf)。CD24Fc処置群では、結腸切片において、陰窩過形成は存在したものの(図10Cg)、陰窩炎や陰窩腫瘍はみられなかった。結腸筋層における軽度のリンパ球浸潤及び軽度の消化管浮腫があった(図10Ci)。病理スコアを結合すると、SIV感染サルにおいてCD24Fcが消化管の炎症を顕著に低減したことが明らかである。
結論として、これらのデータは、CD24Fcが、大きな消化管炎症、免疫活性化を低減することができ、SIV特有のCD4+T細胞応答とT細胞増殖を制御することができること、及びCD24Fc投与がSIV感染動物に有用である可能性があることを示唆する。本試験はさらに、HIV−1感染の病因におけるDAMPの重要性を強調しており、DAMPに誘発される自然免疫を阻害することは、HIV−1/AIDSのコントロール/治療のための免疫治療戦略であり、CD24FcはAIDS治療の潜在的な治療薬であることを示す。
<実施例5>
〔ヒト化マウスにおけるHIV感染のCD24処置〕
CD24Fc処置はHIV−1ウイルス量を低減し、急性HIV感染マウスの脾臓においてCD4+T細胞を枯渇から保護する
まず、ヒト化マウスを用いて、急性HIV−1感染においてCD24Fc処置がHIV−1複製と免疫的病因に影響するかどうかをまず調べた。図11Aに示されるように、ビヒクル処置群ではR3A複製が感染1週間後(wpi;week post-infection)に1×106コピー/mLにまで急速に増加し、その後、感染2〜3週間後には108コピー/mLとなるまで徐々に増加した。CD24Fc処置群では、最初の1週間のR3Aの増加は影響を受けなかった。しかしながら、感染2週間後及び3週間後においてさらなる増加は観察されなかった。それにもかかわらず、CD24Fc処置は、CD3+T細胞中のCD4 T細胞の頻度の減少を止めなかった(図11B)。特筆すべきことに、CD24Fc処置は、感染3週後、マウスを安楽死させる時点における脾臓中のCD4+T細胞数を有意に増加させた(図11C)。このCD4+T細胞数の増加は、ヒト化マウスの脾臓における総ヒトリンパ球の増加と一致していた(図11D)。これらのデータは、CD24Fcが、HIV−1ウイルス量を低減する能力を有しうること、及び急性HIV感染ヒト化マウスの脾臓においてCD4+T細胞を枯渇から保護しうることを示唆している。
〔ヒト化マウスにおけるHIV感染のCD24処置〕
CD24Fc処置はHIV−1ウイルス量を低減し、急性HIV感染マウスの脾臓においてCD4+T細胞を枯渇から保護する
まず、ヒト化マウスを用いて、急性HIV−1感染においてCD24Fc処置がHIV−1複製と免疫的病因に影響するかどうかをまず調べた。図11Aに示されるように、ビヒクル処置群ではR3A複製が感染1週間後(wpi;week post-infection)に1×106コピー/mLにまで急速に増加し、その後、感染2〜3週間後には108コピー/mLとなるまで徐々に増加した。CD24Fc処置群では、最初の1週間のR3Aの増加は影響を受けなかった。しかしながら、感染2週間後及び3週間後においてさらなる増加は観察されなかった。それにもかかわらず、CD24Fc処置は、CD3+T細胞中のCD4 T細胞の頻度の減少を止めなかった(図11B)。特筆すべきことに、CD24Fc処置は、感染3週後、マウスを安楽死させる時点における脾臓中のCD4+T細胞数を有意に増加させた(図11C)。このCD4+T細胞数の増加は、ヒト化マウスの脾臓における総ヒトリンパ球の増加と一致していた(図11D)。これらのデータは、CD24Fcが、HIV−1ウイルス量を低減する能力を有しうること、及び急性HIV感染ヒト化マウスの脾臓においてCD4+T細胞を枯渇から保護しうることを示唆している。
慢性HIV感染ヒト化マウスにおいて、CD24Fc処置はHIV−1複製を低減させた
次に、ヒト化マウスにおいて、JR−CSF感染後、CD24Fc処置が慢性的HIV−1複製に影響を与えるかどうかを調べた。これらのマウスにおける血漿中HIV−1量を順次検出し、HIV−1感染の開始以降、血漿中でHIV−1量が持続的に増加していたことを見出した。予想通り、併用抗レトロウイルス療法(cART)は、血漿中のHIV−1量を検出不能なレベルにまで完全に阻害した。CD24Fc処置は血漿中HIV−1量の増加を抑制することができ、これにより、処置マウスでは、HIV−1感染マウスと比較して、HIV−1量が有意に低いレベルであった(図12A)。マウスを安楽死させた際、様々なリンパ組織においてCD4+T細胞のp24発現をさらに検出した(図12B)。CD24Fc処置は、p24発現細胞の割合(%)を5分の1より低いレベルまで減少させたことが観察された。これも予想された通り、cARTはさらにより効果的なようであり、10分の1から20分の1までの低下がみられた(図12B)。各群6〜8個体のマウスを用いた複数の試験からの組合せデータは、脾臓とリンパ節におけるp24発現細胞の有意な低下をさらに確認した(図12C)。これらのデータは、ヒト化マウスにおいてCD24Fc処置が慢性的HIV−1複製を抑制することを示唆している。
次に、ヒト化マウスにおいて、JR−CSF感染後、CD24Fc処置が慢性的HIV−1複製に影響を与えるかどうかを調べた。これらのマウスにおける血漿中HIV−1量を順次検出し、HIV−1感染の開始以降、血漿中でHIV−1量が持続的に増加していたことを見出した。予想通り、併用抗レトロウイルス療法(cART)は、血漿中のHIV−1量を検出不能なレベルにまで完全に阻害した。CD24Fc処置は血漿中HIV−1量の増加を抑制することができ、これにより、処置マウスでは、HIV−1感染マウスと比較して、HIV−1量が有意に低いレベルであった(図12A)。マウスを安楽死させた際、様々なリンパ組織においてCD4+T細胞のp24発現をさらに検出した(図12B)。CD24Fc処置は、p24発現細胞の割合(%)を5分の1より低いレベルまで減少させたことが観察された。これも予想された通り、cARTはさらにより効果的なようであり、10分の1から20分の1までの低下がみられた(図12B)。各群6〜8個体のマウスを用いた複数の試験からの組合せデータは、脾臓とリンパ節におけるp24発現細胞の有意な低下をさらに確認した(図12C)。これらのデータは、ヒト化マウスにおいてCD24Fc処置が慢性的HIV−1複製を抑制することを示唆している。
慢性HIV−1感染ヒト化マウスにおいて、CD24Fc処置はナイーブT細胞コンパートメントを補充した
HIV−1感染ヒト化マウスにおいて、CCR7及びCD45RAをナイーブT細胞のマーカーとして用いて、CD4 T細胞サブセットに対するCD24Fc処置の影響を試験した(図13A)。コントロールIg処置マウスでは、HIV感染は、CD4 T細胞及びCD8 T細胞のいずれにおいても、CD45RA+CCR7+ナイーブT細胞の割合を有意に減少させ、CD45RA−CCR7−エフェクターメモリーT細胞サブセットの割合を有意に増加させた。重要なことに、CD24Fc処置は、HIV−1感染ヒト化マウスの脾臓におけるCD4 T細胞及びCD8 T細胞サブセットのこの非対称な分布を劇的に逆転させた。特筆すべきことに、CD24Fcは、慢性的感染マウスにおいて、ナイーブT細胞の病理的喪失の防止においてcARTと殆ど同程度に効果的であった(図13B)。
HIV−1感染ヒト化マウスにおいて、CCR7及びCD45RAをナイーブT細胞のマーカーとして用いて、CD4 T細胞サブセットに対するCD24Fc処置の影響を試験した(図13A)。コントロールIg処置マウスでは、HIV感染は、CD4 T細胞及びCD8 T細胞のいずれにおいても、CD45RA+CCR7+ナイーブT細胞の割合を有意に減少させ、CD45RA−CCR7−エフェクターメモリーT細胞サブセットの割合を有意に増加させた。重要なことに、CD24Fc処置は、HIV−1感染ヒト化マウスの脾臓におけるCD4 T細胞及びCD8 T細胞サブセットのこの非対称な分布を劇的に逆転させた。特筆すべきことに、CD24Fcは、慢性的感染マウスにおいて、ナイーブT細胞の病理的喪失の防止においてcARTと殆ど同程度に効果的であった(図13B)。
慢性HIV−1感染ヒト化マウスにおいて、CD24Fc処置はin vivoで免疫過活性化を低減した
CD24Fc処置に、HIV−1に誘導される免疫的病因をレスキューする潜在的能力があるかどうかをさらに試験した。慢性HIV−1感染を有するヒトにおいて、免疫過活性化は疾患進行のホールマークとなることが示されている。そのため、様々なリンパ組織においてCD4 T細胞及びCD8 T細胞の活性化を検出した(図14A)。HIV−1感染患者と同様、HIV−1感染は、モックマウスと比べて、ヒト化マウスのリンパ節、脾臓、及び骨髄においてCD38+HLA−DR+CD4+T細胞及CD8+T細胞の割合を有意に増加させた。予想通り、cARTは、HIV−1感染マウスの試験した全てのリンパ組織において、CD4+T細胞及びCD8+T細胞の活性化をほぼ正常レベルにまで低下させた。重要なことに、CD24Fc処置はまた、リンパ節におけるCD4+T細胞の活性化を有意に減少させ、HIV感染中において、リンパ節及び脾臓からCD8+T細胞を活性化させた(図14B)。これらのデータは、CD24Fcが持続的HIV−1感染に誘導される免疫過活性化と炎症を抑制する潜在的能力を有することを示している。
CD24Fc処置に、HIV−1に誘導される免疫的病因をレスキューする潜在的能力があるかどうかをさらに試験した。慢性HIV−1感染を有するヒトにおいて、免疫過活性化は疾患進行のホールマークとなることが示されている。そのため、様々なリンパ組織においてCD4 T細胞及びCD8 T細胞の活性化を検出した(図14A)。HIV−1感染患者と同様、HIV−1感染は、モックマウスと比べて、ヒト化マウスのリンパ節、脾臓、及び骨髄においてCD38+HLA−DR+CD4+T細胞及CD8+T細胞の割合を有意に増加させた。予想通り、cARTは、HIV−1感染マウスの試験した全てのリンパ組織において、CD4+T細胞及びCD8+T細胞の活性化をほぼ正常レベルにまで低下させた。重要なことに、CD24Fc処置はまた、リンパ節におけるCD4+T細胞の活性化を有意に減少させ、HIV感染中において、リンパ節及び脾臓からCD8+T細胞を活性化させた(図14B)。これらのデータは、CD24Fcが持続的HIV−1感染に誘導される免疫過活性化と炎症を抑制する潜在的能力を有することを示している。
CD24Fc処置は、in vitro及びin vivoで、HIV−1誘導性の炎症性サイトカイン産生をブロックする
CD24Fcが炎症性サイトカインを減少させることができるかどうかを試験した。図15Aに示されるように、in vitroで、R3A感染は炎症性サイトカインであるIL−1βタンパク質を誘導し、この誘導はCD24Fcにより概ね消失した(図15A)。同様に、C24FcはIL6及びPro−IL−1β mRNAを有意に減少させた(図15B)。図15Cに概略が示されるように、急性HIV−1感染におけるT細胞活性化及び炎症性サイトカインに対するCD24Fc処置の影響をさらに試験した。重要なことに、CD24Fc処置は、血漿中IL−6、IL−8、IFN−γ、及びIL−17aを有意に阻害した(図15D)。
CD24Fcが炎症性サイトカインを減少させることができるかどうかを試験した。図15Aに示されるように、in vitroで、R3A感染は炎症性サイトカインであるIL−1βタンパク質を誘導し、この誘導はCD24Fcにより概ね消失した(図15A)。同様に、C24FcはIL6及びPro−IL−1β mRNAを有意に減少させた(図15B)。図15Cに概略が示されるように、急性HIV−1感染におけるT細胞活性化及び炎症性サイトカインに対するCD24Fc処置の影響をさらに試験した。重要なことに、CD24Fc処置は、血漿中IL−6、IL−8、IFN−γ、及びIL−17aを有意に阻害した(図15D)。
CD24Fc処置は、持続的HIV−1感染に誘導される造血抑制をレスキューする
最後に、HIV−1感染中の骨髄(BM)造血抑制に対するCD24Fc処置の影響を評価した。コロニー形成アッセイのため、顆粒球/マクロファージ(GM)、赤血球(E)、及び顆粒球/赤血球/マクロファージ/巨核球(GEMM)サブセットを含む、Lin−CD34+細胞を精製した。この結果より、CD24Fc処置はまた、HIV−1感染単独と比較して、全集合及び各個別のコロニータイプのCFU活性を有意に増加させたことが示された(図16)。
最後に、HIV−1感染中の骨髄(BM)造血抑制に対するCD24Fc処置の影響を評価した。コロニー形成アッセイのため、顆粒球/マクロファージ(GM)、赤血球(E)、及び顆粒球/赤血球/マクロファージ/巨核球(GEMM)サブセットを含む、Lin−CD34+細胞を精製した。この結果より、CD24Fc処置はまた、HIV−1感染単独と比較して、全集合及び各個別のコロニータイプのCFU活性を有意に増加させたことが示された(図16)。
<実施例6>
〔ヒトにおけるCD24の薬物動態〕
本実施例ではヒトにおけるCD24タンパク質の薬物動態の分析を示す。これは、健康な男性及び女性の成人対象におけるCD24Fcの安全性、忍容性、及び薬物動態(PK)を評価するための、第I相無作為割付二重盲検プラセボ対照単回用量漸増試験に由来する。この試験には、各8名の被験者からなる5つのコホートで合計40名の被験者が登録された。各コホートの8名の被験者のうち6名に試験薬を投与し、2名の被験者にプラセボ(0.9%塩化ナトリウム、生理食塩水)を投与した。第1のコホートには10mgを投与した。後続のコホートには、30mg、60mg、120mg、及び240mgのCD24Fc又はマッチングプラセボを投与し、以前の各コホートの安全性と忍容性のデータを確認するために、少なくとも3週間おきに投与した。適切な安全性と忍容性が実証された場合にのみ、新しい被験者のコホートへの次の高用量の投与が許可された。
〔ヒトにおけるCD24の薬物動態〕
本実施例ではヒトにおけるCD24タンパク質の薬物動態の分析を示す。これは、健康な男性及び女性の成人対象におけるCD24Fcの安全性、忍容性、及び薬物動態(PK)を評価するための、第I相無作為割付二重盲検プラセボ対照単回用量漸増試験に由来する。この試験には、各8名の被験者からなる5つのコホートで合計40名の被験者が登録された。各コホートの8名の被験者のうち6名に試験薬を投与し、2名の被験者にプラセボ(0.9%塩化ナトリウム、生理食塩水)を投与した。第1のコホートには10mgを投与した。後続のコホートには、30mg、60mg、120mg、及び240mgのCD24Fc又はマッチングプラセボを投与し、以前の各コホートの安全性と忍容性のデータを確認するために、少なくとも3週間おきに投与した。適切な安全性と忍容性が実証された場合にのみ、新しい被験者のコホートへの次の高用量の投与が許可された。
各コホートでは、最初の2名の被験者は1日目に試験薬の投与を受ける1名とプラセボの投与を受ける1名であった。3人目〜5人目及び6人目〜8人目までの被験者は、7日目より後(サブグループ間で最低24時間離れて)に投与を受けた。同じサブグループでは各被験者は少なくとも1時間離れて投与を受けた。必要に応じて、そのコホートの1番目又は2番目のサブグループを含む投与後期間中に発生した可能性のあるいずれかの重大な安全性問題のレビューを待って、残りの被験者の投与を遅らせた。後続のコホートは、その前のコホートの少なくとも3週間後に投与を受けた。
スクリーニング期間:
スクリーニング来院(来院1)は、アクティブな治療期間の開始の21日前までに行われた。インフォームドコンセントを提供した後、被験者は適格性のスクリーニング手順を受けた。
スクリーニング来院(来院1)は、アクティブな治療期間の開始の21日前までに行われた。インフォームドコンセントを提供した後、被験者は適格性のスクリーニング手順を受けた。
治療期間:
被験者は−1日目(来院2)に臨床薬理学ユニット(CPU)に入院し、最低10時間の一晩の絶食に続いて1日目に無作為割付された治療期間が開始された。被験者は、単回投与としてのCD24Fc又はプラセボによる治療にランダムに割り当てられた。被験者は4日目の朝まで入院した。
被験者は−1日目(来院2)に臨床薬理学ユニット(CPU)に入院し、最低10時間の一晩の絶食に続いて1日目に無作為割付された治療期間が開始された。被験者は、単回投与としてのCD24Fc又はプラセボによる治療にランダムに割り当てられた。被験者は4日目の朝まで入院した。
フォローアップ:
全ての被験者は、フォローアップ来院(来院3、来院4、来院5、来院6、及び来院7)のために7日目、14日目、21日目、28日目、及び42日目(±1日)にCPUに戻った。全ての被験者において来院7が最終来院であった。
全ての被験者は、フォローアップ来院(来院3、来院4、来院5、来院6、及び来院7)のために7日目、14日目、21日目、28日目、及び42日目(±1日)にCPUに戻った。全ての被験者において来院7が最終来院であった。
治療期間:各被験者の総試験期間は最大63日であった。単回投与は1日目に行われた。
被験者数:
予定:40名の被験者
スクリーニング:224名の被験者
無作為割付:40名の被験者
完了:39名の被験者
中止:1名の被験者
予定:40名の被験者
スクリーニング:224名の被験者
無作為割付:40名の被験者
完了:39名の被験者
中止:1名の被験者
診断及び主な選択基準:本試験のための集団は、18kg/m2〜30kg/m2(上限と下限を含む)の体格指数を有し、18〜55歳(上限と下限を含む)の、健康な男性及び女性であった。
試験薬及び比較薬の情報:
CD24Fc:IV注入により投与される10mg、30mg、60mg、120mg、又は240mgの単回投与。ロット番号:09MM−036。CD24Fcは、ヒトCD24の成熟配列とヒト免疫グロブリンG1の結晶化可能領域断片(IgG1Fc)からなる完全ヒト化融合タンパク質であった。CD24Fcは、IV投与用の無菌、透明、無色、防腐剤フリーの水溶液として供給された。CD24Fcは、濃度10mg/mL、pH7.2の単回投与注射液として製剤化された。各CD24Fcバイアルには、16mL±0.2mLのCD24Fc中、160mgのCD24Fc、5.3mgの塩化ナトリウム、32.6mgのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物、及び140mgのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物が含まれていた。CD24Fcは、クロロブチルゴムストッパーとアルミニウムフリップオフシール付きの透明なホウケイ酸ガラスバイアルで供給された。
CD24Fc:IV注入により投与される10mg、30mg、60mg、120mg、又は240mgの単回投与。ロット番号:09MM−036。CD24Fcは、ヒトCD24の成熟配列とヒト免疫グロブリンG1の結晶化可能領域断片(IgG1Fc)からなる完全ヒト化融合タンパク質であった。CD24Fcは、IV投与用の無菌、透明、無色、防腐剤フリーの水溶液として供給された。CD24Fcは、濃度10mg/mL、pH7.2の単回投与注射液として製剤化された。各CD24Fcバイアルには、16mL±0.2mLのCD24Fc中、160mgのCD24Fc、5.3mgの塩化ナトリウム、32.6mgのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物、及び140mgのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物が含まれていた。CD24Fcは、クロロブチルゴムストッパーとアルミニウムフリップオフシール付きの透明なホウケイ酸ガラスバイアルで供給された。
IV注入により投与されたマッチングプラセボ(0.9%塩化ナトリウム、生理食塩水);ロット番号:P296855、P311852、P300715、P315952。
ITT(intent−to−treat)集団は、少なくとも1回の試験薬を投与された全被験者で構成された。ITT集団は、被験者情報と安全性評価の主要な解析集団であった。
臨床検査評価(化学、血液学、及び尿検査)は治療及び来院ごとに要約した。ベースラインからの変化も要約した。バイタルサイン(血圧、心拍数、呼吸数、及び体温)は治療と時点別に要約した。ベースラインからの変化も要約された。全ての身体検査データをリストした。心電図パラメータとベースラインからの変化を要約した。総合的解釈をリストした。
血漿CD24Fc濃度
図17に示すように、CD24Fcの平均血漿濃度は、投与されたCD24Fcの用量に比例して増加した。120mgを除く全ての投与群について、投与後1時間でCD24Fcの最大平均血漿濃度に達した。120mg群のCD24Fcの最大平均血漿濃度は、投与後2時間で到達した。42日目(984時間)までに、全ての群のCD24Fcの平均血漿濃度は、最大平均血漿濃度の2%〜4%にまで減少した。
図17に示すように、CD24Fcの平均血漿濃度は、投与されたCD24Fcの用量に比例して増加した。120mgを除く全ての投与群について、投与後1時間でCD24Fcの最大平均血漿濃度に達した。120mg群のCD24Fcの最大平均血漿濃度は、投与後2時間で到達した。42日目(984時間)までに、全ての群のCD24Fcの平均血漿濃度は、最大平均血漿濃度の2%〜4%にまで減少した。
表1は、PK評価可能集団の治療ごとの血漿CD24Fc PKパラメータを要約したものである。
血漿中CD24Fc用量比例性解析
図18はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのCmaxの用量比例性プロットを表す。図19はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのAUC0−42dの用量比例性プロットを表す。図20はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのAUC0−infの用量比例性プロットを表す。表2は用量比例性の検出力分析を示す。
図18はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのCmaxの用量比例性プロットを表す。図19はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのAUC0−42dの用量比例性プロットを表す。図20はPK評価可能集団の用量に対するCD24FcのAUC0−infの用量比例性プロットを表す。表2は用量比例性の検出力分析を示す。
Cmaxの勾配推定は1.105〜1.240の90%信頼区間(CI)で1.172であった。AUC0−42dの勾配推定は1.027〜1.148の90%信頼区間で1.088であった。AUC0−infの勾配推定は1.026〜1.1の90%信頼区間で1.087であった。
薬物動態の結論
マウス、サル、及びヒトにおいて、血漿中CD24FcのCmax及びAUCは用量比例的に増加した。血漿中CD24Fcは1.01〜1.34時間でTmaxに達した。血漿中CD24の半減期(t1/2)は280.83〜327.10時間であった。
マウス、サル、及びヒトにおいて、血漿中CD24FcのCmax及びAUCは用量比例的に増加した。血漿中CD24Fcは1.01〜1.34時間でTmaxに達した。血漿中CD24の半減期(t1/2)は280.83〜327.10時間であった。
<実施例7>
〔CD24は移植片対宿主病に用いることができる〕
本実施例では、CD24が、移植細胞の移植片対宿主(GVL)効果に影響することなく、細胞DAMPに対する宿主の応答を負に制御することにより、移植片対宿主病(GvHD)の治療又は予防に用いることができることを示す。NK細胞は同種異系の造血幹細胞移植(HSCT)後の生着を増強し宿主対白血病を仲介するが、HSCT後の自然再構成NK細胞に仲介される移植片対白血病の効果は制限されている。前臨床試験ではNK細胞の活性化が受容体発現の活性化をアップレギュレートし殺能力を増強することが示されている(Shah et al 2015)。これはその後、超高リスク固形腫瘍を有する小児及び若年成人における、HLAを適合させたT細胞欠損非骨髄破壊的末梢血幹細胞移植後の、ドナー由来の活性化NK細胞(aNK−DLI)の養子移植を研究する臨床試験で試験された。aNK−DLIは強力な殺能力を示し、高レベルの活性化受容体発現を示した。しかし、9名中5名の移植受容者は、aNK−DLI後に急性の移植片対宿主病(GVHD)を示し、うち3名ではグレード4のGVHDが観察された。GVHDは、適合させた兄弟姉妹ドナーの受容者に対して、適合させた血縁関係のないドナーの受容者においてより頻度が高く、高いドナーCD3のキメラ性と関連していた。本条件下ではT細胞量がGVHDに必要な境界値を下回っていたことを考慮すると、aNK−DLIが、おそらくT細胞のアロ反応性を増強することにより、観察されたGVHDに寄与していたと結論付けられた。したがって、本開示におけるCD24タンパク質は動物においてGvHDを治療又は予防するために使用しうる。
〔CD24は移植片対宿主病に用いることができる〕
本実施例では、CD24が、移植細胞の移植片対宿主(GVL)効果に影響することなく、細胞DAMPに対する宿主の応答を負に制御することにより、移植片対宿主病(GvHD)の治療又は予防に用いることができることを示す。NK細胞は同種異系の造血幹細胞移植(HSCT)後の生着を増強し宿主対白血病を仲介するが、HSCT後の自然再構成NK細胞に仲介される移植片対白血病の効果は制限されている。前臨床試験ではNK細胞の活性化が受容体発現の活性化をアップレギュレートし殺能力を増強することが示されている(Shah et al 2015)。これはその後、超高リスク固形腫瘍を有する小児及び若年成人における、HLAを適合させたT細胞欠損非骨髄破壊的末梢血幹細胞移植後の、ドナー由来の活性化NK細胞(aNK−DLI)の養子移植を研究する臨床試験で試験された。aNK−DLIは強力な殺能力を示し、高レベルの活性化受容体発現を示した。しかし、9名中5名の移植受容者は、aNK−DLI後に急性の移植片対宿主病(GVHD)を示し、うち3名ではグレード4のGVHDが観察された。GVHDは、適合させた兄弟姉妹ドナーの受容者に対して、適合させた血縁関係のないドナーの受容者においてより頻度が高く、高いドナーCD3のキメラ性と関連していた。本条件下ではT細胞量がGVHDに必要な境界値を下回っていたことを考慮すると、aNK−DLIが、おそらくT細胞のアロ反応性を増強することにより、観察されたGVHDに寄与していたと結論付けられた。したがって、本開示におけるCD24タンパク質は動物においてGvHDを治療又は予防するために使用しうる。
参照文献
Claims (30)
- CD24タンパク質の投与を必要とする対象へCD24タンパク質を投与することを含むHIV/AIDSの治療方法。
- 前記CD24タンパク質が成熟ヒトCD24ポリペプチド又はそのバリアントを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記成熟ヒトCD24ポリペプチドが配列番号1又は配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質がプロテインタグをさらに含み、前記プロテインタグが前記CD24タンパク質のN末端又はC末端に融合されている、請求項2に記載の方法。
- 前記プロテインタグが哺乳動物免疫グロブリン(Ig)タンパク質のFc領域を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記Igタンパク質がヒト免疫Igタンパク質である、請求項5に記載の方法。
- 前記Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgAの、ヒンジ領域並びにCH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記Fc領域がIgMのヒンジ領域並びにCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質が配列番号6、配列番号11、又は配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質のアミノ酸配列が配列番号6、配列番号11、又は配列番号12の配列からなる、請求項9に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質が真核生物発現系を使用して生産される、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現系が、チャイニーズハムスター卵巣細胞系に含まれるベクター、又は複製欠損レトロウイルスベクターを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記複製欠損レトロウイルスベクターが真核細胞に安定的に組み込まれる、請求項12に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質が可溶性である、請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD24タンパク質がグリコシル化されている、請求項1〜請求項14のいずれか1項に記載の方法。
- 対象のHIV/AIDSの治療のための薬剤の製造におけるCD24タンパク質の使用。
- 前記CD24タンパク質が成熟ヒトCD24ポリペプチド又はそのバリアントを含む、請求項16に記載の使用。
- 前記成熟ヒトCD24ポリペプチドが配列番号1又は配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質がプロテインタグをさらに含み、前記プロテインタグが前記CD24タンパク質のN末端又はC末端に融合されている、請求項18に記載の使用。
- 前記プロテインタグが哺乳動物免疫グロブリン(Ig)タンパク質のFc領域を含む、請求項19に記載の使用。
- 前記免疫グロブリン(Ig)タンパク質がヒト免疫グロブリン(Ig)タンパク質である、請求項20に記載の使用。
- 前記Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgAの、ヒンジ領域並びにCH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、請求項21に記載の使用。
- 前記Fc領域がIgMのヒンジ領域並びにCH2ドメイン、CH3ドメイン、及びCH4ドメインを含む、請求項21に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質が配列番号6、配列番号11、又は配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質のアミノ酸配列が配列番号6、配列番号11、又は配列番号12の配列からなる、請求項24に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質が真核生物発現系を使用して生産される、請求項16〜請求項25のいずれか1項に記載の使用。
- 前記発現系が、チャイニーズハムスター卵巣細胞系に含まれるベクター、又は複製欠損レトロウイルスベクターを含む、請求項26に記載の使用。
- 前記複製欠損レトロウイルスベクターが真核細胞に安定的に組み込まれる、請求項27に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質が可溶性である、請求項16〜請求項28のいずれか1項に記載の使用。
- 前記CD24タンパク質がグリコシル化されている、請求項16〜請求項29のいずれか1項に記載の使用。
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