JP2021521803A - 子宮内膜症の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、2018年4月20日に出願された米国仮特許出願第62/660,641号の恩典および優先権を主張する。
本発明は、概して、子宮内膜症を検出および診断する方法に関する。
子宮内膜症は、米国で最も一般的な婦人科疾患の一つである。これは、疼痛を伴い、往々にして衰弱性の疾患であり、アメリカにおける650万人超の15〜44歳の女性が罹患している(Buck Louis,et al.,Fertil Steril,96:360〜365(2011)(非特許文献1))。子宮内膜症は、子宮の内膜が異所性に、最も一般的には卵巣、卵管、子宮を所定の位置に保持する組織、および子宮の外表面に成長するときに起こる。あまり一般的ではないが、子宮内膜の成長は、膣、子宮頸部、外陰部、腸、膀胱、または直腸にも見られる。子宮内膜症の最も一般的な症状としては、疼痛、出血もしくは点状出血、不妊症、および下痢、便秘、腹部膨満、または吐き気などの消化器疾患が挙げられる。
I.定義
本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、(特に特許請求の範囲の文脈において)現在請求されている発明を説明する文脈における用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」、および同様の言及の使用は、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
子宮内膜症の診断および治療方法が本明細書に提供される。子宮内膜細胞から得られた細胞集団における特定の遺伝子発現パターンを検出するための高感度単一細胞発現解析方法が本明細書に開示される。例示的な方法は、対象から得られた子宮内膜細胞を濃縮または増殖させるステップと、増幅cDNAを産生するために、細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供するステップと、DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせを含有する群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供するステップと、1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して上昇している場合、対象を子宮内膜症と診断するステップと、子宮内膜症と診断された対象に子宮内膜症の治療を施すステップとを含む。
1.子宮内膜試料
一実施形態において、子宮細胞の試料は、定期健康診断中に女性から収集される。いくつかの実施形態において、女性は子宮内膜症の疑いがある。別の実施形態において、女性は子宮内膜症と以前に診断されており、開示される方法は、疾患の再発を観察するために使用される。
一実施形態において、生検材料からの子宮内膜細胞集団は、間質細胞または上皮細胞が濃縮されている。間質細胞または上皮細胞の子宮内膜細胞集団を濃縮する方法は、当該技術分野で既知である。例示的な方法としては、濾過装置、フローサイトメトリー、磁気ビーズまたは特定の抗体でコーティングされたマイクロビーズ、およびマイクロフルイディクスを使用した物理的分離が挙げられるが、これらに限定されない。濃縮した試料は、単一細胞処理の前に培養液中で増殖させることができる。
一実施形態において、間質細胞は、消化された細胞懸濁液を細胞培養フィルターに通すことによって子宮内膜細胞集団から単離される。間質細胞はフィルターを通過するが、上皮細胞はフィルターを通過しない組織内に凝集した状態で残存する。上皮組織は、さらに単一細胞懸濁液へと消化させることができる。濃縮細胞懸濁液は、増殖のために培養するか、または単一細胞処理のために直接使用することができる。
蛍光活性化細胞選別(FACS)は、単一細胞を単離することができる選別能力を有するフローサイトメトリーの特化型である。分離前に、細胞懸濁液を作製し、標的細胞を蛍光プローブで標識する。フルオロフォアコンジュゲートモノクローナル抗体(mAb)は、標的細胞上の特定の表面マーカーを認識する最も広く使用されている蛍光プローブである。細胞懸濁液が装置を通過すると、各細胞がレーザーに曝露され、これにより、蛍光検出器は、選択された特性、特にどの抗体が結合しているかに基づいて細胞を識別することができる。この機器は、対象となる細胞を含む液滴に電荷(正または負)を印加し、静電偏向システムにより、後に分析するために、帯電液滴を適切な収集チューブに収集することが容易になる。FACSは、単一細胞を選別するために使用することもできる。
磁気ビーズ細胞単離は、細胞の混合集団から特定の細胞型を濃縮するために使用される技術である。標的細胞上の細胞表面マーカーに対する抗体とコンジュゲートされた磁気ビーズまたはナノ粒子は、細胞集団と混合される。細胞を保持する容器を磁気カラムに曝露し、対象となる細胞(磁気ビーズとコンジュゲートされている)は細胞の残りの部分から分離される。一実施形態において、磁気ビーズは、CD10、CD146、およびCD13などの間質細胞マーカーに対する抗体とコンジュゲートされ、間質細胞を子宮内膜細胞懸濁液から分離するために使用される。
別の実施形態において、子宮内膜生検材料からの細胞は、マイクロフルイディクスを使用して濃縮される。マイクロ流体チップによる細胞選別は、細胞親和性クロマトグラフィーに基づくマイクロ流体分離、細胞に基づくマイクロ流体分離の物理的特性、免疫磁気ビーズに基づくマイクロ流体分離、および種々の細胞型間の誘電特性の差に基づく分離方法の4つのカテゴリーに分類され得る。
他の実施形態において、細胞は、細胞の特定のサブタイプが濃縮されることなく培養中で増殖される。子宮内膜生検材料は、組織から細胞を単離することによって、細胞培養での増殖のために調製することができる。子宮内膜生検材料から細胞を単離するための方法は、当該技術分野において既知である。例示的な方法としては、全生検材料からの表面上皮のコラゲナーゼ消化、トリプシン消化、および手動スクレーピングが挙げられるが、これらに限定されない(Krjutskov,K.,et al.Human Reproduction,31:844〜853(2016);Jividen,K.,et al.,J Vis Exp,87:e51513)。子宮内膜細胞を培養するための方法は当該技術分野において既知である。例えば、Osteen,K.G.,et al.,Fertility and Sterility ,52:966〜972(1989);Zhang,L.,et al.,J Cell Sci,108:323〜331(1995)を参照されたい。いくつかの実施形態において、単一細胞PCRの高い感度は、分析の前に培養物中の細胞を増殖させる必要性を克服する。
一実施形態において、濃縮もしくは増殖した間質細胞または子宮細胞は、単一細胞処理に供される。単一細胞処理は、単一細胞を細胞集団から単離し、細胞集団全体ではなく単一細胞についての分析を行う方法である。一実施形態において、子宮内膜試料由来の単一細胞をマイクロ流体PCRに供する。
一実施形態において、間質細胞は子宮内膜細胞培養物から単離される。例示的な子宮内膜間質細胞マーカーとして、CD10、CD146、およびCD13が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、上皮細胞は子宮内膜細胞培養物から単離される。例示的な上皮マーカーとして、EpCam+、CD45、およびCD9が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、処理された単一細胞由来のcDNAは、マイクロ流体PCRに使用される。マイクロフルイディクスは、ナノリットルまたはピコリットルのオーダーで大量の流体を含む試料を処理することができる超小型化デバイスである。マイクロ流体PCRシステムは、ナノリットルサイズの試料から核酸発現を正常に検出することができる。一実施形態において、マイクロ流体PCR装置は単一細胞マイクロ流体PCR装置である。市販されているマイクロ流体PCR装置の一例としては、BioMark(商標)HD単一細胞システム(Fluidigm)またはC1(商標)システム(Fluidigm)がある。
ギャップ結合は、細胞と細胞との特別な細胞間接続である。これらの接続またはチャネルは、2つの細胞の細胞質間の直接細胞間コミュニケーションを提供し、最大約1kDのサイズのイオンおよび代謝産物の迅速な交換を可能にする。ギャップ結合は、コネキシンタンパク質のクラスターから形成される。例示的なギャップ結合遺伝子としては、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、およびGJC2が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ギャップ結合遺伝子の発現は、子宮内膜症を有する女性からの子宮内膜上皮細胞において上昇するが、子宮内膜間質細胞において低下する。
開示される方法において、DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、およびZO2を含有する群からの1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における1つ以上の該遺伝子の発現と比較して上昇している、または子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における1つ以上の該遺伝子と比較して低下している場合、対象は、子宮内膜症と診断される。
Log 10発現*:
172:正常
164:子宮内膜症ステージI/II
172:子宮内膜症ステージIII/IV
*発現は2−ΔCtによって定義され、Ctは各遺伝子のPCRサイクル閾値であり、Δ(ギリシャ語、デルタ)は標的遺伝子と正規化ハウスキーピング遺伝子(GAPDH)との差である。
一実施形態において、対象は、開示される遺伝子の発現レベルに基づいて子宮内膜症と診断され、その後、子宮内膜症の治療を受ける。子宮内膜症の治療法は、疾患の症状の緩和に向けられている。この疾患の最も一般的な症状には、疼痛、出血、および不妊症が挙げられる。
一実施形態は、子宮内膜症誘発性疼痛の治療法を提供する。鎮痛薬は、子宮内膜症の軽度の疼痛および炎症症状に使用することができる。最も一般的な鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。非ステロイド性抗炎症剤の代表的な例としては、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなどのオキシカム;アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサール、およびフェンドサルなどのサリチル酸塩;ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクなどの酢酸誘導体;メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルル酸、およびトルフェナム酸などのフェナム酸;イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェニクなどのプロピオン酸誘導体;フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾンなどのピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物も使用され得る。
子宮内膜症関連の疼痛および出血の別の治療法は、ホルモン治療薬である。異所性子宮内膜組織は月経と同様の周期を経るため、ホルモンは疾患に関連する疼痛を治療するのに有効である場合がある。ホルモンは、丸薬、注射もしくは注射剤、またはスプレー式点鼻薬の形態で送達することができる。経口避妊薬を用いて、ホルモンを送達することができる。通常、経口避妊薬にはエストロゲンとプロゲスチンの2種のホルモンが含まれている。例示的な組み合わせの経口避妊薬としては、デソゲストレル/エチニルエストラジオール、ジエノゲスト/吉草酸エストラジオール、ドロスピレノン/エチニルエストラジオール、ドロスピレノン/エチニルエストラジオール/レボメフォレート、エチノジオール/エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル/エチニルエストラジオール、メストラノール/ノルエチンドロン、ノルエチンドロン/エチニルエストラジオール、ノルゲスチメート/エチニルエストラジオール、およびノルゲストレル/エチニルエストラジオールが挙げられるが、これらに限定されない。
手術は、子宮内膜症からの著しい鎮痛をもたらすことが示されている。腹腔鏡検査は、外科医が腹部に小さな切開を行い、腹腔鏡と呼ばれる小さな視認器具を腹部に挿入する手術の一種である。これにより、外科医は子宮内膜症病変を直接目視することができる。外科医は、病変を除去または破壊するために、腹部にレーザーまたは他の器具を挿入するための二次的な切開を行い得る。一実施形態において、本明細書に開示される方法で子宮内膜症と診断される患者は、腹腔鏡検査によって治療される。
方法
子宮内膜症を有するまたは有しない女性からの正所性(子宮から)子宮内膜組織の獲得
子宮内膜症の有無は、腹腔鏡検査により確認した。すべての正所性子宮内膜試料は、ホルモン剤の投与を受けていない通常の周期の生殖年齢の女性(年齢範囲30〜45歳)から、月経周期の増殖期に得られた。子宮内膜症試料は、American Society of Reproductive Medicine分類に基づいてステージI〜IVに分類された患者から得た。正常対象の場合、子宮内膜組織は、経口避妊薬を服用しておらず、腹腔鏡検査によって子宮内膜症がないことが示され、粘膜下筋腫または子宮内膜ポリープの所見がない、卵管不妊手術を受けている女性から単離した。生検材料からの初代子宮内膜上皮細胞(EEC)および間質細胞(ESC)の単離を、以前の研究によって確認された約97%の純度を達成することが示されたKirkおよびIrwinによって開発された方法を用いて行った。さらに、EECの上皮性の性質は、上皮細胞接着分子(EpCAM)およびサイトケラチン18の発現に対する染色を使用して、本試験において確認した。ESCはビメンチン染色によって確認した。表2は、試験で使用した正常対象および患者のリストを示す。単一細胞上で行なった広範な分析、および分析の前に初代細胞を大量に継代させない必要性のために、数は限定された。
初代子宮内膜EECおよびESCを、前述のように、抗生物質および抗真菌薬、5μg/mLインスリン(Sigma)、および10%ウシ胎児血清(Hyclone,Logan,UT,USA)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F12(1:1)(Sigma,St Louis,MO,USA)中で培養した。実験は、低継代(≦4)を使用して行った。確立されたLP9細胞(Corriell Cell Repositories,Camden,NJ)を、腹膜中皮細胞のモデルとして使用した。コネキシン43(Cx43)タンパク質発現を調べるために、一般的な免疫蛍光染色法を、緑色蛍光コンジュゲート抗Cx43抗体を用いて培養中のESCに使用した。ESCにおけるCx43発現を実験的に抑制するために、Cx43に特異的なsiRNAを細胞にトランスフェクトした。
初代EECおよびESC培養物をC1(Fluidigm Corp)単一細胞単離および処理に供して、各細胞から増幅cDNAを作製した。次いで、cDNAを、Biomarkプラットフォーム(Fluidigm Corp)を使用して、マイクロ流体PCR遺伝子発現解析に供した。対応するPCRプライマー配列コネキシンおよびギャップ結合調節パネルを、これらの遺伝子の発現の検出のために使用した。各マイクロ流体PCRチップアッセイにおいて、ヒト正常組織(カタログ番号4234565、BioChain、Newark、CA)由来のユニバーサルRNA(200pg)およびテンプレートなしの対照(NTC)をそれぞれ陽性対照および陰性対照として用いた。有効なPCR産物を、各遺伝子アンプリコンについてのアンプリコン融解温度曲線によって決定した。
健康な対象からのものと比較した場合、子宮内膜症患者からの子宮内膜間質細胞において、特にステージIII/IV子宮内膜症疾患において、ギャップ結合遺伝子発現の減少パターン(図1A〜1Iの各プロットの上部)が観察された(図1A〜1E)。重要なことに、これは、細胞が採取された月経期には無関係であった。
方法
ホモタイプおよびヘテロタイプのギャップ結合細胞間コミュニケーション(GJIC)アッセイ(カップリングアッセイとしても記載)
GJICを、ギャップ結合を介して浸透できる蛍光色素カルセインの細胞間移動を使用して測定した。アッセイは、活性炭処理済みFBS(10%)を補充した培養培地で行った。ドナー細胞をカルセインAMとともに20分間、室温でインキュベートした。細胞内で、カルセインAMは、非特異的エステラーゼによってカルセインに切断され、細胞膜を通って拡散することが不可能になる。レシピエント細胞をコンフルエンスまで増殖させる。次いで、カルセイン標識ドナー細胞をレシピエント細胞層上に滴下(「パラシュート」)させ、ドナー細胞とレシピエント細胞との間のカルセイン移動を蛍光顕微鏡イメージングで観察した。ホモタイプの相互作用のために、子宮内膜上皮細胞(EEC)、子宮内膜間質細胞(ESC)、および中皮(LP9)のドナー細胞をそれぞれ同一タイプのレシピエント細胞にパラシュートさせた。ヘテロタイプのGJICアッセイについては、EEC(またはESC)をLP9レシピエント細胞上にパラシュートさせ、逆もまた同様に行った。初期最適化アッセイは、パラシュートから1.5〜2時間後、EEC、ESC、およびLP9細胞における色素移動が最適に観察されたことを示した。Operetta自動顕微鏡(Perkin Elmer)上で、1ウェルあたり10〜15フィールドの蛍光画像を捕捉した。Perkin Elmerによって書かれたプログラムにより、プレート上のすべての細胞(位相コントラスト画像から)、ならびに元のドナー(1ウェルあたり100±50)、および経時的なカルセイン移動による色素充填レシピエントの同定が可能であった。データを、各条件の蛍光レシピエント細胞の数/ドナー細胞の数として表す。
経中皮侵襲をモデリングする3D侵襲アッセイは既出である。簡潔に述べると、LP9腹膜中皮細胞(PMC)を、8μmの細孔膜(BD Bioscience,San Jose,CA,USA)上にコーティングした成長因子低減Matrigel(商標)を含有する24ウェルインベージョンチャンバーインサート中でコンフルエンスまで増殖させた。次いで、20,000個の子宮内膜上皮細胞(EEC)または子宮内膜間質細胞(ESC)を、CellTracker Green(登録商標)(Molecular Probes−Invitrogen,Carlsbad,CA)で標識した後、調製したインサート中のLP9PMCの融合層上に播種し、適切なsiRNAで処理した。20時間のインキュベーション後、インサート膜の上面に侵襲しなかった細胞を機械的に除去した。コーティングされた膜の底部の侵襲細胞をDAPIで染色し、20倍の対物レンズを有する蛍光顕微鏡を使用して可視化した。各細胞型の侵襲アッセイを三つ組で行った。
細胞のカップリングは、レシピエント細胞の単層上に滴下されたドナー細胞間のカルセイン移動を経時的に測定するパラシュートアッセイを使用して測定した(図4A〜4F)。この移動速度を、正常(N)、初期(I〜II)および後期(III〜IV)の子宮内膜症患者における上皮細胞(EEC−図4G)または間質細胞(ESC−図4H)のいずれかの間のホモタイプカップリング[黒色の棒]、ならびにこれらの細胞のLP9腹膜中皮細胞とのヘテロタイプカップリング[灰色の棒]について決定した。中皮細胞は、患者由来の間質細胞においてカップリングを誘発したが、正常な対象由来では誘発せず(図4H)、患者または正常な対象由来の上皮細胞においては誘発しなかった(図4G)。
[本発明1001]
子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜間質細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜間質細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して低下している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。
[本発明1002]
子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜上皮細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜上皮細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して上昇している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。
[本発明1003]
子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜間質細胞および子宮内膜上皮細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜間質細胞および子宮内膜上皮細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して低下しており、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して上昇している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。
[本発明1004]
前記子宮内膜細胞が、月経血から得られる、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記子宮内膜細胞が、子宮内膜生検材料から得られる、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記子宮内膜症の治療が、抗炎症薬、ホルモン療法、または患部組織の外科的除去を含む群から選択される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記対象を子宮内膜症と診断することが、該子宮内膜症を病期分類することをさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記子宮内膜症が、表在性子宮内膜症(ステージI/II)または深部浸潤性子宮内膜症(ステージIII/IV)である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記対象が、子宮内膜症の症状を有する、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記対象が、子宮内膜症と以前に診断されている、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記子宮内膜症が、表在性子宮内膜症(ステージI/II)または深部浸潤性子宮内膜症(ステージIII/IV)である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記子宮内膜間質細胞が、子宮内膜間質細胞マーカーCD10、CD146、およびCD13を使用して該細胞を選別することによって単離される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記子宮内膜上皮細胞が、内皮上皮細胞マーカーEpCam+、CD45、およびCD9を使用して該細胞を選別することによって単離される、本発明1002の方法。
[本発明1014]
子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における前記1つ以上の遺伝子の発現と比較して発現が低下している該1つ以上の遺伝子には、Cx43、MAPK、TGFBR2、ZO2、およびZO1が含まれる、本発明1001の方法。
[本発明1015]
子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における前記1つ以上の遺伝子の発現と比較して発現が低下している該1つ以上の遺伝子には、SNAI1、Twist1、Zeb2、Notch1、VEGFR1、およびCD45が含まれる、本発明1001の方法。
Claims (15)
- 子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜間質細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜間質細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して低下している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。 - 子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜上皮細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜上皮細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して上昇している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。 - 子宮内膜症の診断および治療を必要とする対象において子宮内膜症を診断および治療する方法であって、
該対象から得られた子宮内膜間質細胞および子宮内膜上皮細胞を濃縮または増殖させることと、
増幅cDNAを産生するために、該濃縮または増殖された子宮内膜間質細胞および子宮内膜上皮細胞をマイクロ流体チャンバー内の単一細胞処理に供することと、
DBN1、CAV1、CDH、CDK1、CD45、CK19、CSNK、CTNNB1、Cx43、EpCAM、GAPDH、GJA1、GJA3、GJA5、GJA8、GJA9、GJB1、GJB2、GJB3、GJB4、GJB5、GJB6、GJB7、GJC2、GUSB、KRT18、MAPK1、MAPK3、MME、Notch1、NOV1、PECAM、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、SNAI1、SRC、TGFBR2、TJAP1、TJP1、TJP2、Twist1、VEGFR1、VIM、Zeb2、ZO1、ZO2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の遺伝子のRNA遺伝子発現を検出するために、該増幅cDNAをマイクロ流体PCRに供することと、
該1つ以上の遺伝子の発現が、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して低下しており、子宮内膜症のない対象からの子宮内膜上皮細胞における該1つ以上の遺伝子の発現と比較して上昇している場合に、該対象を子宮内膜症と診断することと、
子宮内膜症と診断された該対象に子宮内膜症の治療を施すことと
を含む、方法。 - 前記子宮内膜細胞が、月経血から得られる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子宮内膜細胞が、子宮内膜生検材料から得られる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症の治療が、抗炎症薬、ホルモン療法、または患部組織の外科的除去を含む群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象を子宮内膜症と診断することが、該子宮内膜症を病期分類することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症が、表在性子宮内膜症(ステージI/II)または深部浸潤性子宮内膜症(ステージIII/IV)である、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が、子宮内膜症の症状を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、子宮内膜症と以前に診断されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子宮内膜症が、表在性子宮内膜症(ステージI/II)または深部浸潤性子宮内膜症(ステージIII/IV)である、請求項10に記載の方法。
- 前記子宮内膜間質細胞が、子宮内膜間質細胞マーカーCD10、CD146、およびCD13を使用して該細胞を選別することによって単離される、請求項1に記載の方法。
- 前記子宮内膜上皮細胞が、内皮上皮細胞マーカーEpCam+、CD45、およびCD9を使用して該細胞を選別することによって単離される、請求項2に記載の方法。
- 子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における前記1つ以上の遺伝子の発現と比較して発現が低下している該1つ以上の遺伝子には、Cx43、MAPK、TGFBR2、ZO2、およびZO1が含まれる、請求項1に記載の方法。
- 子宮内膜症のない対象からの子宮内膜間質細胞における前記1つ以上の遺伝子の発現と比較して発現が低下している該1つ以上の遺伝子には、SNAI1、Twist1、Zeb2、Notch1、VEGFR1、およびCD45が含まれる、請求項1に記載の方法。
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