JP2021521175A - ベンズアミド抗菌剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般に、メチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス、バンコマイシン介在性およびバンコマイシン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス、バンコマイシン抵抗性エンテロコッカス・フェカリスならびにクロストリジオイデス・ディフィシルにより引き起こされる感染を含む、様々な感染を処置するための新規抗生物質としての化合物に関する。それらの疾患を処置するための医薬組成物および方法は、本発明の範囲内である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本米国特許出願は、２０１８年４月１２日に出願した、米国仮特許出願第６２／６５６，６３８号に基づく優先権を享受するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。

本発明は、一般に、細菌感染を有する患者の処置のための化合物および方法に関する。

本セクションは、開示のより良好な理解を促すのを助け得る態様を紹介する。従って、これらの提示は、これに照らして読まれるべきであり、先行技術であるか、またはないかについての承認と解されるべきではない。

抗生物質の発見および開発は、そうでなければ致命的である、細菌感染が、処置され得るような方法でヘルスケアを革命的に変化させた^１、２。しかしながら、これは、多くの抗生物質を無効にした抵抗性細菌株の急激な発生をもたらした^３。結果として、何百万人の人々が、毎年、薬剤抵抗性細菌株に感染し、何千もの死を生じる。米国において、疾病管理予防センターは、２０１３年に、およそ２３，０００人の人々が、約２百万の年次感染率で薬剤抵抗性細菌病原体により引き起こされる感染で死亡すると推定した。かかる扱いにくい感染を処置するためのコストは、１年毎に２００億ドルを超える^４、５。様々な細菌感染と戦うという満たされていない要求が存在する。

Gould, I. M.; Bal, A. M., New antibiotic agents in the pipeline and how they can help overcome microbial resistance. Virulence 2013, 4 (2), 185-91. 2. Wright, G. D., Something old, something new: revisiting natural products in antibiotic drug discovery. Can. J. Microbiol. 2014, 60 (3), 147-54. 3. Ventola, C. L., The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T 2015, 40 (4), 277-83. 4. Bush, K.; Courvalin, P.; Dantas, G.; et al. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9 (12), 894-6. 5. Frieden, T., Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. Centers for Disease Control and Prevention: Atlanta, GA, USA, 2013; p 114.

本発明は、一般に、感染疾患の処置に有用な化合物に関する。いくつかの実例となる実施形態において、本発明は、式

を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、またはアシルである）であり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^３は、４個の置換基を表し、それぞれが、水素、重水素、ハロ、アジド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ、エステル、アミド、およびそれらの誘導体、ならびにアシル、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、からなる群から独立して選択されるか；
または任意の２個の隣接する置換基は、結合した炭素と一緒になって、場合により置換されている環状またはヘテロ環状部分を形成し；
Ｒ^４は、アシル、エステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、である）
を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＮＨである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｓである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^４は、場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリルである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、メチルである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、化合物は、

である。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示される１つまたは複数の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示される化合物を、同じまたは異なる作用機序の１つまたは複数の他の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含む薬物複合体に関し、複合体は、細胞型または組織型ターゲティングを与えるか、または複合体は、当該化合物の作用と相乗効果を生み出す別の経路を標的化する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含む薬物複合体に関し、複合体は、改善された水溶解度または低クリアランスを与える。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物のナノ粒子を、１つまたは複数の希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含むプロドラッグに関し、プロドラッグ部分は、胃腸のような特定の位置にて、または血液もしくは組織もしくは特定の癌において取り除かれる。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物のアナログに関し、特定の代謝ホットスポットは、重水素またはフッ素のような基で修飾されている。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、対象における癌を処置するための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物を、１つまたは複数の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。

本発明のこれらおよび他の特性、態様および利点は、以下の詳細な説明および請求の範囲を参照してより理解される。

本開示の概念は、本明細書における記載において詳細に説明され、記載される一方、それらの記載における結果は、代表例とみなされるべきであり、特徴の制限とみなされない；実例となる実施形態のみが示され、記載されること、および開示の精神内となる全ての変更および修飾が、保護されるべきと所望されることは、理解される。

本明細書において使用される、以下の用語および語句は、以下で説明される意味を有する。別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本開示において、用語「約」は、例えば、所定の値または所定の範囲限界の１０％以内、５％以内、または１％以内の値または範囲における変動性の程度を認め得る。本開示において、用語「実質的に」は、例えば、所定の値または所定の範囲限界の９０％以内、９５％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、または少なくとも約９９．９９９％以上以内の値または範囲における変動性の程度を認め得る。

本文書において、用語「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に示さない限り、１つまたは１つより多くの複数を含むよう使用される。用語「または」を使用して、別段示されない限り、非排他的な「または」を指す。加えて、本明細書において利用され、別段定義されていない用語または専門用語は、説明の目的のためのみであり、限定の目的のためではないことは、理解されるべきである。セクションの表題のいずれの使用は、文書の解釈を助けることを意図し、限定と解釈されるべきではない。さらに、セクションの表題に関する情報は、その特定のセクション内または外に存在してもよい。さらに、本文書において言及される全ての刊行物、特許、および特許書類は、参照により個別に取り込まれるように、それらの全体が参照により本明細書に取り込まれる。本文書と参照により取り込まれるそれらの文書の間での矛盾する使用の場合には、取り込まれる参考文献における使用は、本文書のものへの補足とみなされるべきであり、一致しない矛盾について、本文書における使用が、制御する。

本明細書において使用される、用語「置換されている」は、そこに含有される１個または複数の水素原子が、１個または複数の非水素原子により置換されている官能基を指す。本明細書において使用される、用語「官能基」または「置換基」は、分子上に置換され得るか、または置換されている基を指す。置換基または官能基の例は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含むカルボキシル基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基のような基における硫黄原子；アミン、アジド、ヒドロキシルアミン、シアノ、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、およびエナミンのような基における窒素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される、用語「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_２０）、１〜１２個の炭素（Ｃ_１−Ｃ_１２）、１〜８個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_８）、またはいくつかの実施形態において、１〜６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）を有する置換されているまたは置換されていない直鎖および分岐のアルキル基およびシクロアルキル基を指す。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基のような１〜８個の炭素原子を有するものを含む。分岐のアルキル基の例は、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される、用語「アルキル」は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基ならびに他の分岐鎖形態のアルキルを包含する。代表的な置換されているアルキル基は、本明細書において挙げられる基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれかで１回または複数回置換され得る。

本明細書において使用される、用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_２０）、２〜１２個の炭素（Ｃ_２−Ｃ_１２）、２〜８個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_８）、またはいくつかの実施形態において、２〜４個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_４）および少なくとも１個の炭素と炭素の２重結合を有する置換されているかまたは置換されていない直鎖および分岐の２価のアルケニルおよびシクロアルケニル基を指す。直鎖アルケニル基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−などのような２〜８個の炭素原子を有するものを含む。分岐のアルケニル基の例は、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−などを含むが、これらに限定されない。

アルキニル基は、３重結合した炭素に結合した水素原子が、アルキンの分子から取り除かれたら形成される、炭素原子上の結合の解離点を含有する、フラグメントである。本明細書において使用される、用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている、本明細書において定義されるアルキル基を指す。

本明細書において使用される、用語「シクロアルキル」は、非限定的な、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基のような置換されているかまたは置換されていない環状のアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約８〜１２個の環員を有し得る、一方、他の実施形態において、環の炭素原子数は、３〜４、５、６、または７の範囲である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）を有し得る。シクロアルキル基は、非限定的に、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カムフェニル、イソカムフェニル、およびカレニル基のような多環式シクロアルキル基、ならびに非限定的に、デカリニルなどのような融合環をさらに含む。

本明細書において使用される、用語「アシル」は、カルボニル部分を含有する基を指し、基は、カルボニル炭素原子を介して結合されている。カルボニル炭素原子はまた、置換されているかまたは置換されていないアルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であり得る、別の炭素原子に結合する。カルボニル炭素原子が、水素に結合している、特定の場合において、基は、「ホルミル」基、アシル基であり、用語は、本明細書において定義される。アシル基は、カルボニル基に結合した、０〜約１２〜４０、６〜１０、１〜５または２〜５個のさらなる炭素原子を含み得る。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基はまた、本明細書の意味のヘテロ原子を含み得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）は、本明細書の意味のアシル基の例である。他の例は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などを含む。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基が、ハロゲンを含有するとき、基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。例は、トリフルオロアセチル基である。

本明細書において使用される、用語「アリール」は、環中にヘテロ原子を含有しない置換されているかまたは置換されていない環状芳香族炭化水素を指す。従って、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニルエニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニルエニル、アントラセニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環の位置において、約６〜約１４個の炭素（Ｃ_６−Ｃ_１４）または６〜１０個の炭素原子（Ｃ_６−Ｃ_１０）を含有する。アリール基は、本明細書において定義される通り、置換されていないか、または置換され得る。代表的な置換されているアリール基は、１−置換されているか、または炭素または本明細書において挙げられるもののような非炭素基で置換さて得る、非限定的に２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換されているフェニルまたは２〜８置換されているナフチル基のような１回より多く置換され得る。

本明細書において使用される、用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるアルキル基を指し、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書において定義されるアリール基への結合で置き換えられている。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチル基、ならびに４−エチル−インダニルのような縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アラルケニル基は、本明細書において定義されるアルケニル基であって、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書において定義されるアリール基への結合で置き換えられている。

本明細書において使用される、用語「ヘテロシクリル」は、３以上の環員、そのうち、１つまたは複数が、非限定的に、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳのようなヘテロ原子である、を含有する、置換されているかまたは置換されていない芳香および非芳香環化合物を指す。従って、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキル、もしくはヘテロアリール、または多環式なら、その任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜約２０の環員を含み、一方、他のかかる基は、３〜約１５の環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜８個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_８）、３〜６個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_６）または６〜８個の炭素原子（Ｃ_６−Ｃ_８）を含むヘテロシクリル基を含む。

ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の実施形態である。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。代表的なヘテロシクリル基は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、クロマニル、インドリノニル、イソインドリノリル、フラニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアジオリル、テトラゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリニル、およびベンズイミダゾリニル基を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において定義されるアルキル基を指し、本明細書において定義されるアルキル基の水素または炭素結合が、本明細書において定義されるヘテロシクリル基への結合で置き換えられている。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、およびインドール−２−イルプロピルを含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において定義されるアルキル基を指し、アルキル基の水素または炭素結合が、本明細書において定義されるヘテロアリール基への結合で置き換えられている。

本明細書において使用される、用語「アルコキシ」は、本明細書において定義される、シクロアルキル基を含む、アルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。分岐のアルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、２重または３重結合をさらに含むことができ、ヘテロ原子を含むことができる。例えば、アリルオキシ基は、本明細書における意味のアルコキシ基である。メトキシエトキシ基はまた、メチレンジオキシ基、構造の２個の隣接する原子が、それで置換されている、であるような、本明細書における意味のアルコキシ基である。

本明細書において使用される、用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）_３（式中、それぞれの基は、独立して、アルキル、アリールなどのような、Ｈまたは非Ｈであり得る）を有する１級、２級、および３級アミンを指す。アミンは、Ｒ−ＮＨ_２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ_２ＮＨ（式中、それぞれのＲは、独立して選択され、例えば、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどである）；およびＲ_３Ｎ（式中、それぞれのＲは、独立して選択され、例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどである）を含むが、これらに限定されない。用語「アミン」はまた、本明細書において使用される、アンモニウムイオンを含む。

本明細書において使用される、用語「アミノ基」は、形態−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−ＮＲ_２、−ＮＲ_３ ^＋（式中、それぞれのＲは、独立して選択され、保護することができない、−ＮＲ_３ ^＋を除き、それぞれの保護された形態である）の置換基を指す。従って、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンとし見なされる。本明細書における意味の「アミノ基」は、１級、２級、３級、または４級アミノ基であり得る。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。

本明細書において使用される、用語「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」基は、それ自体または別の置換基の一部として、別段規定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において使用される、用語「ハロアルキル」基は、モノ−ハロアルキル基、ポリハロアルキル基（全てのハロ原子は、同じであるか、または異なり得る）、および過ハロアルキル基（全ての水素原子は、フルオロのような、ハロゲン原子により置換されている）を含む。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、パーフルオロブチル、−ＣＦ（ＣＨ３）２などを含む。

本明細書において使用される、用語「場合により置換されている」または「任意選択の置換基」は、対象の基が、特定された置換基の１個または複数で置換されていないか、または置換されているかのいずれかであることを意味する。対象の基は、１個より多くの置換基で置換されているとき、置換基は、同じであるか、または異なっていてもよい。用語「独立して」、「独立して、である」および「独立して選択される」は、対象の基が、同じであるか、または異なっていてもよいことを意味する。本明細書において定義されるある用語は、構造中で１回より多く出現してもよく、かかる出現の際、それぞれの用語は、他と独立して定義される。

本明細書において記載される、化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るか、またはそうでなければ、複数の立体異性体として存在する能力があり得る。１つの実施形態において、本明細書において記載される発明は、任意の特定の立体化学的必要条件に限定されないこと、および化合物、ならびにそれを含む組成物、方法、使用、および医薬は、光学的に純粋であってもよいか、またはエナンチオマーのラセミおよび他の混合物、ならびにジアステレオマーの他の混合物などを含む、様々な立体異性体混合物のいずれかであってもよいことは、理解されるべきである。立体異性体のかかる混合物は、１つまたは複数の他の不斉中心において立体化学的配置の混合物を含みながら、１つまたは複数の不斉中心において単一の立体化学的配置を含んでもよいことも、理解されるべきである。

同様に、本明細書において記載される、化合物は、シス、トランス、Ｅ、およびＺ２重結合のような幾何学中心を含んでもよい。別の実施形態において、本明細書において記載される発明は、任意の特定の幾何異性体必要条件に限定されないこと、および化合物、ならびにそれを含む組成物、方法、使用、および医薬は、純粋であってもよいか、または様々な幾何異性体混合物のいずれかであってもよいことは、理解されるべきである。幾何学異性体のかかる混合物は、１つまたは複数の他の２重結合において幾何学の混合物を含みながら、１つまたは複数の２重結合において単一の配置を含んでもよいことも、理解されるべきである。

本明細書において使用される、用語「塩」および「医薬的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸または塩基塩を作ることにより、修飾される。医薬的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸塩；およびカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。例えば、かかる従来の無毒性塩は、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸のような無機酸からもたらされるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などのような有機酸から調製される塩を含む。

医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。ある場合では、かかる塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合液中で反応させることにより、調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が、好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年においてみることができ、その開示は、参照により本明細書に取り込まれる。

用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の、非共有結合性の分子間力により結合された溶媒を含む、化合物、またはその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。

用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解するか、酸化するか、またはそうでなければ反応して、活性化合物、特に、本発明の化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバメート、生物加水分解可能なカーボネート、生物加水分解可能なウレイド、および生物加水分解可能なホスフェートアナログのような生物加水分解可能な部分を含む、本発明の化合物の誘導体および代謝産物を含むが、これらに限定されない。カルボキシル官能基を有する化合物の特定のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシレートエステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより、便宜的に形成される。プロドラッグは、一般に、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第６編、（Ｄｏｎａｌｄ Ｊ． Ａｂｒａｈａｍ ｅｄ．、２００１年、Ｗｉｌｅｙ）およびＤｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９８５年、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＧｍｂＨ）により記載されるもののような周知の方法を使用して調製することができる。

さらに、前述および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、化合物の全ての医薬的に許容される塩を含み、表すだけでなく、化合物式またはその塩の任意および全ての水和物ならびに／または溶媒和物を含むことは、理解されるべきである。ヒドロキシ、アミノ、および同様の基のような、ある種の官能基は、水および／または様々な溶媒と、化合物の様々な物理的形態で複合体および／または協調化合物を形成することは、理解されるべきである。従って、上記の式は、それらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、表すことは理解されるべきである。前述および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、個別と任意および全ての可能性のある混合物中の両方で、立体異性体および幾何学異性体のような、それぞれの可能性のある異性体を含み、表すことも理解されるべきである。前述および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、任意および全ての結晶形態、特に、結晶形態、ならびに非結晶および／または非晶形の化合物を含み、表すことも、理解されるべきである。

用語「医薬的に許容される担体」は、当該技術分野で認識され、任意の対象組成物またはその成分を運ぶか、または輸送するのに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入剤のような、医薬的に許容される材料、組成物またはビークルを指す。それぞれの担体は、対象の組成物およびその成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」であるべきである。医薬上許容される担体として働き得る物質のある例は、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのスターチ；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの、セルロースならびにその誘導体；（４）トラガント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において利用される他の無毒性の適合可能な物質を含む。

本明細書において使用される、用語「投与すること」は、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、膣、直腸などを含むが、これらに限定されない、本明細書において記載される化合物および組成物を患者に導入する全ての手段を含む。本明細書において記載される化合物および組成物は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルを含有する単位投薬形態および／または製剤で投与されてもよい。

経口投与の実例となる型は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などを含む。非経口投与についての実例となる経路は、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下、ならびに任意の他の当該技術分野において認められる非経口投与の経路を含む。

非経口投与の実例となる手段は、針（マイクロニードルを含む）注射器、針のない注射器および点滴技術、ならびに当該技術分野において認められる非経口投与の任意の他の手段を含む。非経口製剤は、典型的には、塩のような賦形剤、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、約３〜約９の範囲内のｐＨにおいて）を含有し得る水溶液であるが、ある適用について、それらは、適当には、無菌の非水溶液としてまたは無水形態として製剤されて、無菌のパイロジェンフリーの水のような適当なビークルと併せて使用されてもよい。例えば、凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術を使用して容易に成し遂げられ得る。化合物の非経口投与は、具体的には、食塩水溶液の形態で、またはリポソームに取り込まれた化合物を用いて行われる。化合物、それ自体が、溶解されるのに十分に溶解性でない場合、エタノールのような可溶化剤を適用することができる。

請求される組み合わせのそれぞれの化合物の投薬量は、投与方法、処置されるべき状態、状態の重症度、状態が処置されるか、または予防されるべきであるかどうか、ならびに処置されるべき人の年齢、体重、および健康状態を含む、いくつかの要因に依存する。従って、特定の患者についての薬理ゲノミクス（治療剤の薬理動態的、薬理学的または有効性特性に対する遺伝子型の作用）情報は、使用される投薬量に影響し得る。

本明細書において記載される方法において、併用投与、または組み合わせの個々の成分は、任意の適当な手段により、同じとき、同時、連続、別々または単一医薬製剤において投与することができる。併用投与される化合物または組成物が、別々の投薬形態で投与される場合、それぞれの化合物について１日当たりに投与される投薬量の数は、同じであっても、または異なっていてもよい。化合物または組成物は、同じまたは異なる投与経路を介して投与されてもよい。化合物または組成物は、同時または交互のレジメンに従い、治療経過中の同じまたは異なるとき、分割または単一形態で同時に投与されてもよい。

本明細書において使用される、用語「治療有効量」は、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬応答を誘発する有効な化合物または医薬剤の量を指す。１つの態様において、治療有効量は、任意の医薬処置に適用可能な合理的な利点／リスクの比で疾患または疾患の症状を処置するか、または緩和し得るものである。しかしながら、本明細書において記載される化合物物および組成物の総１日使用量は、正当な医療判断の範囲内の主治医により決定されるであろうことは、理解されるべきである。任意の特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事：利用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出率；処置の持続時間；利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに研究者、獣医師、医師または他の当業者に周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存する。

投与経路に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲内にある用量を含む、広範な許容可能な投薬量が、本明細書において考慮される。投薬量は、単一または分割であってもよく、ｑ．ｄ．（１日１回）、ｂ．ｉ．ｄ．（１日２回）、ｔ．ｉ．ｄ．（１日３回）、またはさらに１日置き、１週間に１回、１ヶ月に１回、四半期に１回などを含む、広範な様々なプロトコールに従い、投与されてもよい。これらの場合のそれぞれにおいて、本明細書において記載される治療有効量は、投与の例、または代わりに、投与プロトコールにより決定される、総１日、１週間、１ヶ月、または四半期の用量に対応する。

本明細書において記載される実例となる投薬量および投薬プロトコールに加えて、本明細書において記載される化合物のいずれか１つまたは混合物の有効量は、公知の技術の使用により、および／または類似の状況下で得られた結果を観察することにより、診断医または主治医により決定され得ることは、理解されるべきである。有効量または用量を決定する際に、ヒトを含む、哺乳類の種、その大きさ、年齢、および一般的な健康状態、関与する具体的な疾患または障害、疾患または障害の合併症または重症度の程度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特徴、選択される用法、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が、診断医により考慮される。

用語「患者」は、ヒトならびに愛玩動物（イヌおよびネコなど）および家畜動物のような非ヒト動物を含む。家畜動物は、食料生産のため育てられる動物である。処置されるべき患者は、好ましくは、哺乳類、特に、ヒトである。

本発明は、一般に、感染疾患の処置に有用な化合物に関する。それらの疾患を処置するための医薬組成物および方法は、本発明の範囲内である。

いくつかの実例となる実施形態において、本発明は、式

を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、またはアシルである）であり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^３は、４個の置換基を表し、それぞれが、水素、重水素、ハロ、アジド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ、エステル、アミド、およびそれらの誘導体、ならびにアシル、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、からなる群から独立して選択されるか；
または任意の２個の隣接する置換基は、結合した炭素と一緒になって、場合により置換されている環状またはヘテロ環状部分を形成し；
Ｒ^４は、アシル、エステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、である）
を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、ＮＨである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｓである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｏである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^４は、場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリルである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、メチルである）を有する化合物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、化合物は、

である。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示される１つまたは複数の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示される化合物を、同じまたは異なる作用機序の１つまたは複数の他の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含む薬物複合体に関し、複合体は、細胞型または組織型ターゲティングを与えるか、または複合体は、当該化合物の作用と相乗効果を生み出す別の経路を標的化する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含む薬物複合体に関し、複合体は、改善された水溶解度または低クリアランスを与える。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物のナノ粒子を、１つまたは複数の希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される１つまたは複数の化合物を含むプロドラッグに関し、プロドラッグ部分は、胃腸のような特定の位置にて、または血液もしくは組織もしくは特定の癌において取り除かれる。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物のアナログに関し、特定の代謝ホットスポットは、重水素またはフッ素のような基で修飾されている。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、対象における癌を処置するための医薬の製造における、本明細書において開示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用方法に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される化合物を、１つまたは複数の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する

（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、またはアシルである）であり；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
Ｒ^３は、４個の置換基を表し、それぞれが、水素、重水素、ハロ、アジド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ、エステル、アミド、およびそれらの誘導体、ならびにアシル、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、からなる群から独立して選択されるか；
または任意の２個の隣接する置換基は、結合した炭素と一緒になって、場合により置換されている環状またはヘテロ環状部分を形成し；
Ｒ^４は、アシル、エステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、である）。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示される１つまたは複数の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関し、化合物は、

である。

いくつかの他の実施形態において、本発明は、感染疾患を処置する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の本明細書において開示される化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、当該感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関し、当該感染は、ＭＲＳＡ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、ＶＲＥ、メチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、ＶＲＥ、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・シュードニューモニエ（Ｓ．ｐｓｅｕｄｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、ストレプトコッカス・ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、ストレプトコッカス・アンギノーサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓ．ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス・オラリス（Ｓ．ｏｒａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・チグリヌス（Ｓ．ｔｉｇｕｒｉｎｕｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓ．ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・モノサイトゲネス（Ｅ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ナイセリア・ゴノレー（Ｎｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、エリュシペロトリクス・リューシオパシエ（Ｅ．ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、バチルス・アントラシス（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、ストレプトコッカス・スイス（Ｓ．ｓｕｉｓ）、ストレプトコッカス・イニエ（Ｓ．ｉｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・エクイ（Ｓ．ｅｑｕｉ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエにより引き起こされる感染である。

抗生物質に対する抵抗性は、抗生物質の過度の使用および新規抗生物質の開発がないことを含む、無数のプロセスを介して何年もかけて発生したことが示唆されている^３。薬剤抵抗性病原体の出願と新規抗菌療法の開発の間の広いギャップが、冒険的事業のもうけの多くない性質に関与してきた（臨床試験を行うのに数百万ドルかかり、新規抗生物質に対する細菌抵抗性の出現の高い確率は、抗菌開発を妨げる）^２、３。しかしながら、可能性のある新規作用機序を有する抗菌剤としての新規構造の同定および開発に向けられるべき努力が必要である^２。新規抗菌剤の不存在下で、年次死亡率は、２０５０年までに１０００万を超え得ると、見積もられている^６。

上で示した通り、抗生物質抵抗性感染に起因してほぼ２３，０００人の死者が、米国において毎年出現し、驚くべきことに、これらの死のほぼ半分が、１つの細菌病原体、メチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）と関連する^５。市中感染のメチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス（ＣＡ−ＭＲＳＡ）は、北米において皮膚および軟組織感染（ＳＳＴＩ）の主要な原因物質である^７、８。ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００およびＭＲＳＡ ＵＳＡ４００のような株が、ＳＳＴＩにおいて最も単離された病原体を構成する^９〜１１。ＵＳＡ１００およびＵＳＡ２００を含む他のものは、院内感染のＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）感染から主に単離されている^１２。敗血症、心内膜炎、および肺炎を含む疾患も、ＭＲＳＡ感染から生じ得る^{１３、１４}。いくつかの抗生物質に対して抵抗性であるＭＲＳＡの臨床単離物が、同定されている。バンコマイシン、糖ペプチド抗生物質は、多剤抵抗性ＭＲＳＡ感染の処置の参考標準のままである^{１３、１５}。しかしながら、様々なバンコマイシン介在性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＩＳＡ）およびバンコマイシン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＲＳＡ）単離物を含む、バンコマイシンに対して抵抗性であるＭＲＳＡ株が出現している^{１５、１６}。単独で用いられるとき、ＭＲＳＡ株は、ＭＲＳＡ感染を処置するための１つの代替である、リファンピシンに対する抵抗性を容易に生じる。故に、リファンピシンは、通常、フシジン酸の様な第２の抗生物質と一緒に投与される^１５。シプロフロキサシンを含む多くの他の抗ブドウ球菌の抗生物質の多くが、抵抗性の発生に悩まされている^{１５、１７}。臨床医は、抵抗性の発生に起因して失敗しそうにない新規抗生物質を備える明らかな必要がある。結果として、本発明者らを含む幾つかの研究グループが、抵抗性の機序およびそれらを阻害するかまたは逆転させる方法を理解するためのプログラムを有する^{１８〜２３}。薬剤抵抗性細菌に対する保護活性を有する抗菌剤を約束する開発への研究もまた、増大している^{２１、２４〜２７}。

本発明者らは、薬剤抵抗性グラム陽性細菌に対する強力な抗菌活性を有する新規構造を同定した。特に、これらの分子は、ＭＲＳＡ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、およびバンコマイシン抵抗性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥ）を含む、ブドウ球菌ならびに腸球菌株に対して強力な抗菌活性を発揮する。同定された最も有望な化合物は、インビトロでＭＲＳＡの複数の臨床単離物、およびマウスの創傷感染モデルにおいてＭＲＳＡ ＵＳＡ３００に対してインビボでさらに評価された。

材料および方法

細菌株

全てのＭＲＳＡ単離物は、ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓから取得した。残りの細菌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。

スタフィロコッカス・アウレウスに対する抗菌活性についての化合物のスクリーニング

ライブラリー化合物およびＦ６のアナログを、１０ｍｇ／ｍＬでＤＭＳＯに溶解した。スタフィロコッカス・アウレウスを、点培養物アリコートが、１６μｇ／ｍＬの化合物またはＤＭＳＯと一緒に二度繰り返してインキュベーションさせた、早期対数期までミュラーヒントンブロスにおいて培養した。培養を、３７℃にて２４時間継続した。培養物のアリコート（１００μＬ）を、透明な９６ウェルマイクロタイタープレートに分注し、ＯＤ_６００を記録した。方程式

（式中、所定の化合物について、Ｘは、化合物を含む培養物のＯＤ_６００であり、Ｘ_０は、培地のみのものであり、ＸＴは、ＤＭＳＯ対照のＯＤ_６００である）
を使用することにより、パーセント正規化ＯＤ_６００を得た。

ＭＩＣおよびＭＢＣの決定

１２８μｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬで試験した、化合物ならびに対照抗生物質（メチシリン、リネゾリドおよびバンコマイシン）の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、ブロス微量希釈法^２８（参考文献：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（２０１２年）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ０７−Ａ９、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ）を使用して、選択した細菌病原体に対して決定した。細菌を、カチオン調整したミュラーヒントンブロス（表１および４における株について）またはブレインハートインフュージョンブロス（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）について）またはトリプシンソイブロス（全ての他の細菌）中で、９６ウェルプレートにおいて３７℃にて少なくとも２０時間培養した。ＭＩＣを、視認できる細菌の成長を観察しない、最低濃度として分類した。トリプシンソイ寒天（ＴＳＡ）プレート上で成長しないウェルの４μＬをスポッティングトすることにより、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を試験した。プレートを、３７℃にて少なくとも１８時間インキュベーションし、その後、ＭＢＣを記録した。

タイムキルアッセイ（Ｈ．Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．、２０１７年、１２（８）：ｅ０１８２８２１；Ｍ．Ｈａｇｒａｓら、Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１８年、１４３：１４４８〜１４５６）。

既に記載^２９された通り、タイムキルアッセイを行った。対数増殖期におけるＭＲＳＡ ＵＳＡ３００細胞を、１ｍＬ当たりの１．２５×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍＬ）まで希釈し、トリプシンソイブロス中の化合物Ｆ６またはリネゾリドの３×ＭＩＣまたは６×ＭＩＣ（トリプリケート）のいずれかと均等な濃度に曝露した。アリコート（１００μＬ）を、３７℃での０、２、４、８、１２、および２４時間のインキュベーション後にそれぞれの処理から回収し、続いて、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）において連続希釈した。次に、細菌を、ＴＳＡプレートに移し、３７℃にて１８〜２０時間インキュベーションし、生存可能なＣＦＵ／ｍＬを決定した。

Ｆ６の毒性特性

化合物Ｆ６を、マウスマクロファージ（Ｊ７７４）およびヒト結腸直腸（Ｃａｃｏ−２）上皮細胞株に対してアッセイ（２μｇ／ｍＬ〜２５６μｇ／ｍＬの範囲の濃度にて）して、哺乳類細胞に対する可能性のある毒性効果をインビトロで決定した。Ｃａｃｏ−２細胞を、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸（１Ｘ）、およびペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、３７℃にてＣＯ_２（５％）で培養した。Ｊ７７４細胞を、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭにおいて培養した。８５〜９０％の週密度に達した際に、細胞を、９６ウェルの組織培養処理プレートの全てのウェルに移した。細胞を、化合物（トリプリケート）を含む血清を含まない培地において３７℃にてＣＯ_２（５％）で２４時間インキュベーションした。細胞を、陰性対照として働く均等な濃度のＤＭＳＯに曝露した。続いて、アッセイ試薬ＭＴＳ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を加え、プレートを、４時間インキュベーションした。キネティックマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、吸光度読み取り（ＯＤ_４９０）を取得した。それぞれの化合物を用いた処理後の生細胞の量を、ＤＭＳＯ処理した対照細胞の生存能のパーセンテージとして表した（トリプリケートのウェルの平均±標準偏差）。毒性データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を利用した、ｈｏｃ Ｓｉｄａｋ多重比較検定（Ｐ＜０．０５）を用いた、２元配置ＡＮＯＶＡを介して解析した。

複数工程抵抗選別

ＭＲＳＡが、化合物Ｆ６に対する抵抗性をすぐに形成する能力があるかを決定するために、既に記載^２９（Ｈ．Ｍｏｈａｍｍａｄら、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｄｉｐｈｅｎｙｌｕｒｅａｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．、２０１７年８月１０日；１２（８）：ｅ０１８２８２１）された通り、複数工程抵抗選別実験を行った。ブロスマイクロ希釈アッセイを利用して、２週間の期間１４継代に渡り、化合物Ｆ６およびシプロフロキサシンに曝露したＭＲＳＡ ＵＳＡ４００（ＮＲＳ１２３）のＭＩＣを決定した。他で報告（Ｆａｒｒｅｌｌ ＤＪ、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｍ、Ｒｈｙｓ− Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｗ、Ｌｏｖｅ ＷＧ．、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＸＦ−７３， ｒｅｔａｐａｍｕｌｉｎ， ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ， ｆｕｓｉｄｉｃ ａｃｉｄ， ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ， ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ− ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ａ ５５−ｐａｓｓａｇｅ ｓｔｕｄｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２０１１年；５５（３）：１１７７〜８１）された通り、抵抗性を、開始ＭＩＣの４倍より大きい増大として分類した。

マウスＭＲＳＡ創傷感染モデル

Ｐｕｒｄｕｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＰＡＣＵＣ）に従い、従前の報告^３１（Ｈ．Ｍｏｈａｍｍａｄら、 Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｉａｚｏｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ ａ Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） Ｓｋｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．、２０１５年１１月４日；１０（１１）：ｅ０１４２３２１）において記載された通り、マウスＭＲＳＡ皮膚感染を行い、国立衛生研究所の実験動物のケアおよび使用についてのガイドラインにおける推奨に従い厳密に行った。８週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡから得た）の３つの群（ｎ＝５）を、本研究において使用し、１．３２×１０^９ＣＦＵ／ｍＬ ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００を含有する皮内注射液（４０μＬ）を受けた。それぞれのマウスについて注射部位での化膿／開放損傷の形成後、５日間毎日２回、次のフシジン酸（２％）またはＦ６（２％）を受けたマウスのそれぞれの群で、局所処置を開始した。マウスの１つの群を、ビーグル単独（黄色ワセリン、陰性対照）を用いて処置した。マウスのそれぞれの群を、適当な寝床、食餌、および水を備えた，換気したケージに個別に入れた。感染中、毎日少なくとも４回、マウスをチェックし、逆反応がないことを確実にするための処置を観察した。最終用量を投与した１２時間後、ＣＯ２窒息を介して、人道的に安楽死させた。皮膚損傷周辺の領域を、無菌的に切除し、続いて、ＰＢＳにおいてホモジナイズした。次に、ホモジナイズした組織を、ＰＢＳにおいて連続希釈し、その後、マンニトール塩寒天プレートに播種した。プレートを、少なくとも１６時間、３７℃にてインキュベーションし、その後、生存可能なＣＦＵをカウントし、処置後の皮膚損傷におけるＭＲＳＡ低減を、それぞれの群について決定した（陰性対照に対して比べる）。

抗菌化合物の同定

本発明者らは、薬剤抵抗性細菌病原体に対して強力な活性を有する化合物を同定するためのプログラムを開発した。化合物のライブラリー（市販と、本発明者らの実験室において合成した合成化合物の両方）を、細菌成長を阻害するそれらの能力について、１６μｇ／ｍＬの濃度にてまずスクリーニングした。Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ９、Ｇ８およびＧ９を含む、いくつかの化合物を、スタフィロコッカス・アウレウスに対してまずスクリーニングした。化合物Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６およびＧ８は、スタフィロコッカス・アウレウスの成長を有意に阻害した。ＤＭＳＯ対照と比較して、化合物Ｆ９は、活性ではなく、一方、化合物Ｇ９のみが、成長を有意に阻害した。

活性な化合物の抗菌特性をさらに特徴付けるために、本発明者らは、ＭＲＳＡ、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカリス、ＶＲＥおよびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を含む、臨床上関連するパネルのグラム陽性細菌種に対するそれらの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。成長阻止実験のそれらの活性に基づき、本発明者らは、化合物Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６およびＧ８についてのみＭＩＣを決定した。化合物は、２〜３２μｇ／ｍＬの範囲の濃度にて、試験した全ての下部の成長を阻止した（表１）。

スキーム１．当たり化合物の構造

Ｆ６は、薬剤抵抗性グラム陽性細菌に対して静菌性である。

ＭＲＳＡおよびＶＲＥの単一単離物に対するＦ６の強力な活性を観察したので、本発明者らは、ＭＲＳＡ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、およびＶＲＥのさらなる株に対する化合物の強力な抗菌活性を確かめるために続行した（表２）。化合物Ｆ６は、濃度２μｇ／ｍＬのＭＲＳＡの臨床単離物の選択されたパネルに対して活性であることを見いだした（表２）。記録するのに値し、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００およびＭＲＳＡ ＵＳＡ４００は、北米においてＭＲＳＡ皮膚および軟組織感染から単離した、主な原因である^{１０、１１}。加えて、Ｆ６（２μｇ／ｍＬのＭＩＣ）は、大抵のＭＲＳＡ感染の処置の最終手段の剤である、バンコマイシンに対して高レベルの抵抗性（ＭＩＣ＞１２８μｇ／ｍＬ）を示す、スタフィロコッカス・アウレウスおよびエンテロコッカス・フェシウムの臨床単離物に対するその強力な抗菌活性を保持した３２。リネゾリドは、≦１μｇ／ｍＬにて、ＭＲＳＡおよびＶＲＳＡの大抵の臨床単離物に対して強力であった（表２）。しかしながら、リネゾリドは、リネゾリド抵抗性として単離された株、ＭＲＳＡ ＮＲＳ１１９に対して不活性であり、対照的に、この株に対してその強力な活性を保持した（ＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ）。興味深いことに、化合物Ｆ６は、その最小細菌濃度（ＭＢＣ）値が、＞１２８μｇ／ｍＬを超えたので、静菌剤であると思われる。これは、ＭＲＳＡに対してインビトロで静菌活性を示すことが知られた抗生物質である、リネゾリドについて得られた結果と類似した^{３３、３４}。

表２から観察される通り、Ｆ６のＭＢＣは、一般に、＞１２８μｇ／ｍＬであった。ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００に対して、Ｆ６は、リネゾリドと同様に、静菌性であった。本発明者らは、Ｆ６が実測に静菌性であったかどうかをさらに確認することに努めた。ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００を使用したタイムキルアッセイから、３×ＭＩＣのＦ６（６μｇ／ｍＬ）にて、本発明者らは、Ｆ６が、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００の２．４２−ｌｏｇ_１０低減を引き起こし、２４時間のインキュベーション期間後にリネゾリドを用いて観察した２．１６−ｌｏｇ_１０低減に類似したことを観察した。これらの知見は、Ｆ６が、まさにリネゾリド同様、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００に対してインビトロで静菌効果を示すことを意味する。

Ｆ６は、グラム陰性細菌に対して活性でない。

本発明者らは、次に、Ｆ６が、同様にグラム陰性細菌病原体に対して有効であるかどうかを調べるのに移った。故に、本発明者らは、選択されたパネルの臨床上関連するグラム陰性細菌病原体に対するＦ６のＭＩＣを決定した。化合物Ｆ６は、アシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサおよびエシェリキア・コリＢＷ２５１１３に対して活性でなかった。グラム陰性細菌に対する活性の欠如は、Ｆ６が流出の基質であることに起因するように思われる。これは、ＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣ多剤抵抗性流出ポンプがノックダウンされている、変異株（エシェリキア・コリＪＷ５５０３−１）との比較において、野生型エシェリキア・コリＢＷ２５１１３（ＭＩＣ＞１２８μｇ／ｍＬ）に対して化合物Ｆ６について観察したＭＩＣにおけるシフトにより観察することができる（Ｆ６についてのＭＩＣが、２μｇ／ｍＬまで改善する）。同様の結果を、グラム陰性細菌におけるＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣ流出ポンプの基質であることが公知の２つの抗生物質である、リネゾリドおよびエリスロマイシンで観察した^{３５、３６}。

ＭＲＳＡは、Ｆ６に対する抵抗性を生じない。

細菌感染の処置における主要な課題の１つは、抵抗性病原体の迅速な発生である。ＭＲＳＡ感染の処置において、シプロフロキサシン様抗生物質は、抵抗性に起因して失敗する^{１５、１６}。本発明者らは、複数工程の抵抗性選別を行い、インビトロでＦ６に対する抵抗性を生じるＭＲＳＡ ＵＳＡ４００の能力を評価した。化合物Ｆ６のＭＩＣは、９継代を超えて変化しないままだった。１０継代後、Ｆ６のＭＩＣにおける１倍の増大を観察し、一方、最大１４継代まで、ＭＩＣにおけるさらなる増大を観察しなかった。これは、ＭＲＳＡが、複数回の継代後でさえ、インビトロでＦ６に対する迅速な抵抗性を恐らく形成しないことを示す。対照的に、ＤＮＡジャイレースを標的にする抗生物質である、シプロフロキサシンのＭＩＣは、８継代後、３倍増大し、その後、迅速に増大し続けた。シプロフロキサシンに対するＭＲＳＡ抵抗性は、１１継代後に出現した（ＭＩＣにおいて８倍の増大を観察した）。１４継代までに、シプロフロキサシンのＭＩＣは、元々のＭＩＣ値（０．２５μｇ／ｍＬ）から２０００倍より高く増大した。シプロフロキサシンに対するＭＲＳＡ抵抗性の出現は、既に公開された報告と一致する^{１７、２９、３７}。

Ｆ６は、哺乳類細胞に対して無毒性である。

前述の通り、ＭＲＳＡは、ＳＳＴＩに関与する^７、８。化合物Ｆ６は、いくつかの重要なＭＲＳＡ株に対してインビトロでの効力を示した。ＭＲＳＡ皮膚感染の動物モデルにおいてＦ６を評価するのに先立ち、本発明者らは、哺乳類細胞に対するＦ６の毒性特性を示した。化合物を、マウスマクロファージ（Ｊ７７４）細胞およびヒト結腸直腸（Ｃａｃｏ−２）細胞と、２μｇ／ｍＬ〜２５６μｇ／ｍＬの範囲の濃度でインキュベーションした。化合物Ｆ６は、最大１２８μｇ／ｍＬ（ＭＲＳＡに対するＦ６のＭＩＣより６３倍高い）まで無毒性であることが見い出されたので、Ｊ７７４とＣａｃｏ−２細胞の両方に対して優れた安全特性を示した。

Ｆ６は、マウス皮膚損傷感染においてＭＲＳＡ負荷量を低減する。

Ｆ６が、毒性がないことを決定したので、確立されたマウス皮膚損傷感染モデル^{３８、３９}を使用して、Ｆ６のインビボ有効性を評価した。北米におけるスタフィロコッカス・アウレウスベースのＳＳＴＩに関与する主要な株である、ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００で、マウスを感染させた。化膿の形成後、Ｆ６、フシジン酸、またはビークル（黄色ワセリン）単独のいずれかで、５日間１日２回、創傷を処置した。Ｆ６（０．５９−ｌｏｇ_１０、７２．４１％低減）が、処置のたった５日後、感染したマウスの損傷におけるＭＲＳＡの負荷量の低減において、対照抗生物質フシジン酸（０．７１−ｌｏｇ_１０、７７．９１％低減）と同等に有効であることを、観察した。皮膚感染マウスモデルから集めたデータは、さらに、ＭＲＳＡに対するＦ６の強力な抗菌効果を確かにする。

強力な抗菌活性を有するＦ６アナログ

かかる印象的な抗菌特性を用いて、本発明者らは、Ｆ６の構造アナログが、良好な活性を有するかどうかを不思議に思った。それ故、本発明者らは、Ｆ６上の基に修飾を成すことにより、６つの化合物を合成し、１６μｇ／ｍＬにおいてスタフィロコッカス・アウレウスの成長を阻止するそれらの能力を評価した。テトラヒドロフランまたは酸エステルのいずれかでのチオフェン環の置換は、それぞれ、不活性な化合物Ｆ６−２およびＦ６−３を生じたことを、観察した。Ｆ４とＦ５の両方が、ピペリジン環を有していたことを考慮すると、この部分が、活性に関連し得ることを示唆する。さらに、ベンゼン環とオキサジアゾール環の間のアミド結合の喪失は、活性でない、化合物Ｆ６−４を生じた。化合物Ｆ６−６およびＦ６−７のように、オキサジアゾール環における−Ｏを、−ＮＨまたは−Ｓのいずれかで置換したとき、活性は失われた。興味深いことに、Ｆ６−２およびＦ６−３と異なり、クロロベンゼンでのチオフェン環の置換は、Ｆ６−５を生じ、これは、活性であることが見出された。

スキーム２．Ｆ６^＊の構造アナログの合成

^＊使用した条件：（ｉ）ＭｅＬｉ、ＴＨＦ、−７８ＣÅ（登録商標）、室温、（ｉｉ）ＥＤＣ．ＨＣ１、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１６時間、（ｉｉｉ）ａ）Ｔ３Ｐ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ｂ）ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、室温、一晩。合成したアナログの構造

Ｆ６−５のＭＩＣ（表４）から、本発明者らは、化合物が、Ｆ６よりわずかに強力であると観察したことを観察した。例えば、ＭＲＳＡに対するＦ６−５のＭＩＣは、Ｆ６について得られたＭＩＣ（２μｇ／ｍＬ）と比較して、１μｇ／ｍＬであった。さらに、Ｆ６−５は、これらの特定の細菌病原体に対するＦ６のＭＩＣ（４μｇ／ｍＬ）と比較して、ＶＲＥ（エンテロコッカス・フェカリス）およびリステリア・モノサイトゲネスに対して２μｇ／ｍＬのＭＩＣを有していた。ＭＩＣは、ＭＲＳＡに対するのと同様、１μｇ／ｍＬ〜４μｇ／ｍＬの範囲であった。一般に、Ｆ６−５は、試験した大抵の細菌に対するバンコマイシンと同等の等効力であった。興奮することに、Ｆ６−５は、バンコマイシンよりＶＲＥ（エンテロコッカス・フェカリス）に対してより活性であった。

本発明者らは、ＭＲＳＡ、ＶＲＳＡ、ＶＩＳＡ、およびＶＲＥを含む、重要な薬物抵抗性グラム陽性細菌病原体に対して有効な強力な抗菌剤として、化合物Ｆ６を同定した。Ｆ６は、恐らく流出の基質であるため、重要なグラム陰性細菌病原体に対して活性でないことを、観察した。興奮することに、インビトロでのシプロフロキサシンと比較して、ＭＲＳＡをＦ６で処置したとき、抵抗性を観察しなかった。Ｆ６はまた、マウスにおける皮膚損傷感染モデルにおいて、ＭＲＳＡの負荷量を低減する際に、インビボで活性であった。Ｆ３、Ｆ４およびＦ５のような他の化合物もまた、強力であった。化合物は、何が、活性に必要な有効なファルマコフォアであり得るかにいくつかの見通しを与える、多数の構造類似性を共有する。合成したアナログは、アミド結合が、活性ならびにオキサジアゾールにおける酸素に重要であることを明らかにした。さらに、Ｆ６−５アナログは、Ｆ６よりわずかに強力であり、これは、最小で、チオフェンが、抗菌活性に必須ではないかもしれないことを暗示している。これらの知見は、アナログの将来的な合成に繋がる。

さらなる新規化合物およびそれらの抗菌活性を、表５〜７に示す。

以下の非限定的な典型的な実施形態は、本発明をさらに説明するために本明細書に含まれる。これらの典型的な実施形態は、本発明の範囲をいかなる方法でも限定することは意図されず、解釈されるべきではない。これらの典型的な実施形態の多数のバリエーションが、本明細書において考慮されることも、理解されるべきである。

一般的な化学考察。別段示されない限り、全ての試薬および溶媒は、市販の供給源から購入し、指摘された通り、使用した。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＣＤＣｌ３において、内部標準としてＭｅ４Ｓｉを用いた５００ＭＨｚのスペクトロメータ―を使用して得た。化学シフトを、百分率（δ）で報告し、内部参照として残る重水素化されていない溶媒を使用して較正する。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルについてのデータを、次の通り報告する：化学シフト（δｐｐｍ）（多重度、結合定数（Ｈｚ）、統合）。多重度を、次の通り報告する：ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、ｍ＝多重、またはその組み合わせ。高分解質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）技術を使用し、ＴＯＦ質量アナライザーとして得た。新規化合物を、^１Ｈ ＮＭＲ、^１３Ｃ ＮＭＲ、およびＨＲＭＳデータにより特徴付けた。

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｆ６−２）の合成

無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（オキソラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．５ｍｍｏｌ）を、−７０℃までアルゴン雰囲気下で冷却した。ＴＨＦ（１．４ｍＭ、０．６ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの溶液を滴下し、その反応液を、０℃まで温めた後、１５分間攪拌した。脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイルクロライド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で滴下した。その反応液を室温まで温めた後、さらに１４時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０×２）で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）により精製した。

オフホワイト色の固体（２０ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｑ，Ｊ＝３６．１、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄｔｔ、７＝１８．４、１２．９、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．４７（ｑ，Ｊ＝１１．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４０．０１、１２９．５６、１２７．５８、７１．３６、６９．４２、５２．７４、４１．２８、３０．９４、３０．０２、２５．７７、１８．９５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５Ｓについて計算［Ｍ＋Ｈ］^＋４３５．１７０２、実測４３５．１７０２

エチル５−（４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ６−３）

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中の５０％溶液、１．２当量）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌させた。次に、トリメチルアミン（２．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を、継続して、室温にて一晩攪拌させた。その反応混合物を、減圧下で濃縮後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）により精製した。

オフホワイト色の固体（１９ｍｇ、９％）。^１１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．４７（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）。^３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２９．４６、１２７．７７、６３．８２、５２．７０、４１．２３、３０．９６、１８．９３、１４．０５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６Ｓについて計算［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．１４９５、実測４３７．１４９１。

２−（４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｆ６−４）の合成

ＰＯＣｌ３２ｍＬ中の４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボヒドラジド（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間灌流した。その後、沈殿物を濾過した、水で洗浄した。固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５）により精製した。

オフホワイト色の固体（９０ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，５Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６２．７５、１６１．５５、１３９．５２、１３０．８３、１３０．３３、１２８．４０、１２８．２８、１２７．４４、１２７．３６、１２４．７２、５２．８０、４１．３１、３０．９６、１８．９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２について計算［Ｍ＋Ｈ］^＋４０４．１１０３、実測４０４．１０９４。

Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｆ６−５）の合成

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−１，３，４オキサジアゾール−２−アミン（０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）において溶解した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中の５０％溶液、１．２当量）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌させた。次に、トリメチルアミン（２．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を、継続して、室温にて一晩攪拌させた。その反応混合物を、減圧下で濃縮後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５０：５０）により精製した。

オフホワイト色の固体（３６ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．５２−０．４１（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３８．７９、１２９．７２、１２７．９１、１２７．７８、１２１．２０、５２．７７、４１．３０、３０．９６、１８．９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_２４ＣＩＮ_４Ｏ_４Ｓについて計算［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．１２０７、実測４７５．１２００。

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド（Ｆ６−６）の合成

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）、５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬにおいて室温にて溶解した。反応混合物を、室温にて１６時間攪拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）により精製した。

オフホワイト色の固体（８９ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４８−８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．５９−０．４６（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．７７、１５８．７３、１５７．１８、１４０．９４、１３５．０８、１３２．４６、１３２．０４、１２８．３３、１２８．２３、１２７．９７、１２７．１９、５２．７３、４１．２９、３１．０２、１８．９７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２について計算［Ｍ＋Ｈ］^＋４４６．１３２１、実測４４６．１３１６。

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｆ６−８）の合成

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）、５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾ―ル−２−アミン（０．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬにおいて室温にて溶解した。反応混合物を、室温にて１６時間攪拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７０：３０）により精製した。

オフホワイト色の固体（７６ｍｇ、３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．５６−０．４１（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．７４、１５８．４５、１４４．６８、１４０．６１、１３７．５３、１３５．４５、１２８．１６、１２７．９８、１２７．８９、１２５．３９、１２４．２９、１０７．３７、５２．７２、４１．２７、３０．９５、１８．９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_３について計算［Ｍ］^＋４６２．０８５４、実測４６２．０９７０。

化合物ＨＳＧＮ−８５〜ＨＳＧＮ１９５についての一般的な反応スキーム

無水ＤＭＦ溶媒（１ｍＬ）中の対応する酸（０．５ｍｍｏｌ）、アミン（０．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｍｏｌ）を充填した、２０ｍＬのスクリューキャップバイアルを、室温にて１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０〜６０：４０）により、所望の産物を得た。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−９４）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｑ，Ｊ＝７．２、３．８、３．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．５、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３９．８３、１３１．６８、１２９．９１、１２８．０４、１２７．５１、１２７．３７、１２６．９８、１２６．９５、１２５．３０、１２３．１３、５２．６６、４０．９６、３０．９６、１９．１６。

４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド
（ＨＳＧＮ−９８）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３４．７２、１３２．４９、１２９．９４、１２９．５２、１２９．３４、１２７．６６、１２７．３９、１２６．９９、５１．５４、２２．２２。

４−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１０４）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４２．２３、１３１．７９、１３１．５０、１３０．３６、１２９．５２、１２９．２６、１２８．９７、１２８．８２、１２８．７０、１２４．５７、６０．８６。

Ｎ−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１０５）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１１．７、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ、＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５４−０．４２（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３９．６１、１２９．８２、１２７．９９、１２７．９２、５２．６５、４０．９５、３４．５５、３０．９５、２９．７７、２６．６３、２５．６１、２５．０４、１９．１５、１８．３９。

Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１１０）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３２．０７、１２９．９０、１２８．０３、１２５．９８、１２５．７８、１２５．２１、５２．６７、４０．９６、３０．９６、１９．１７。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１１１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３２．４９、１２９．９２、１２８．０６、１２２．８８、１１３．３８、５２．６６、４０．９６、３０．９６、１９．１６。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１１２）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６０．１４、１３１．３１、１２９．８９、１２８．０３、１２４．８８、１１８．８８、１１８．３９、１１１．２７、５５．９１、５２．６６、４０．９６、４０．４９、３０．９６、１９．１７。

５−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（ＨＳＧＮ−１１７）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ，２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，５Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．４６（ｑ，Ｊ＝１３．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６３．９１、１４４．６６、１３４．８５、１２９．４２、１２８．４４、１２８．０２、１２７．２７、１２４．２１、１２３．５８、５２．７３、４６．００、４５．６３、４０．９８、３０．９４、１９．１８。

４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１１８）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４３．３２、１３７．７４、１２９．８０、１２９．７４、１２７．５５、１２７．３５、１２６．９７、１２５．３０、１２４．９２、１２０．８２。

Ｎ−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１２０）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１８．４、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝５８．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｑ，Ｊ＝１３．０、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，６Ｈ）、０．４８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６７．４６、１５８．７３、１５２．６０、１２９．８２、１２７．９９、１２７．８８、１２７．６１、１１４．０５、５２．６８、４０．９５、３０．９５、１９．１７。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１２２）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５９．６１、１３９．５８、１３７．６１、１３１．４２、１３０．３９、１２９．８７、１２８．５９、１２７．９７、１２７．６８、１２５．００、１２３．０１、１２２．７０、１１９．５６、１１０．０９、５２．６６、４０．９６、３０．９５、１９．１５。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１２３）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６８．１０、１５４．９１、１３９．７７、１２９．８９、１２８．０１、１１３．８１、５２．６６、４０．９６、４０．４８、４０．２３、３０．９５、１９．４０、１９．１６、１７．２３。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１２４）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３９．８６、１３９．２４、１２９．９０、１２８．０５、１２７．０１、１０８．８６、５２．６６、４０．９６、３１．１７、３０．９６、１９．１６。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１２６）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、８．３Ｈｚ、４Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３０．０６、１２８．５６、１２８．０４、１２５．０４、５２．６６、４０．９６、３０．９７、１９．１７。

Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１３１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、３．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３３．６２、１３２．１５、１３１．６２、１３１．５２、１２９．９２、１２８．４１、１２８．０３、５２．６６、４０．９６、３０．９６、１９．１７。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１３２）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．１、５．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３４．５６、１２９．９３、１２９．７２、１２８．０３、１２５．８８、１１７．７０、１１７．５４、５２．６６、４０．９６、３０．９６、１９．１６。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１３３）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５６−０．４１（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６８．１２、１４１．０９、１３１．６７、１３０．２０、１２９．２１、１２９．０４、１２７．２４、１２４．７３、５４．２４、４８．６７、４２．１９、３１．９５、３１．１３、１９．４５、１９．０５。

４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１３４）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６８．１２、１４１．０９、１３１．６７、１３０．２０、１２９．２１、１２９．０４、１２７．２４、１２４．７３、５４．２４、４８．６７、４２．１９、３１．９５、３１．１３、１９．４５、１９．０５。

Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１３９）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３３．０３、１３１．９９、１３１．６０、１３０．９３、１２７．４０、１２６．９６、１２５．２８、１２３．１１、１２１．０９、１１８．４９。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１５１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｐｄ，Ｊ＝１２．３、１１．５、２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７７（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５４．０１、１３１．６０、１３０．８８、１３０．８７、１２９．９８、１２９．１９、１２５．０６、１２４．９５、１１５．１３、１１５．１２、１１３．０７、４８．９１、２８．２７、１９．００。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１５８）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６４．７０、１５５．０７、１４３．５６、１３９．２１、１３８．６２、１３３．９４、１２９．１３、１２７．９２、１２７．０４、１１６．５９、１０９．９６、１０３．３２、５２．７１、４０．９７、３０．９３、１９．１７。

４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１６１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４１．４６、１３７．７７、１２９．６６、１２９．３９、１２８．７７、１２７．８０、１２７．５６、１２６．７３、１２６．５２、３８．４７。

４−（（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１６２）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝５．３、２．７Ｈｚ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６４．７９、１３９．４１、１３０．０８、１２８．２６、１２７．３９、１２６．９８、４８．５７、４２．８４。

Ｎ−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１６５）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６５（ｓ，ＯＨ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３１．２７、１３１．２１、１３０．９７、１３０．２９、１２９．９３、１２８．５１、１２８．０８、５２．６７、４０．９５、３０．９８、１９．１７。

４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１７３）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４０．８０、１３１．７８、１３０．３１、１２９．７８、１２９．３５、１２９．２３、１２４．６２、５４．５４、１５．５４。

３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１７６）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４８−８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．１５−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝３１．０、１４．０Ｈｚ、５Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，６Ｈ）、０．５０−０．３６（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３６．３３、１３６．２２、１３３．３４、１３１．００、１３０．０２、１２９．９６、１２８．２９、１２７．６０、１２６．８６、１２５．３６、１２３．２１、１２１．０２、５２．６３、４０．９２、４０．４８、３０．９６、１９．１４。

３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−メチル−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１７７）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２、８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，４Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．６３（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４２．４４、１３７．２１、１３３．７８、１３２．９１、１３１．７９、１２９．９６、１２７．６７、１２７．２６、１２６．９１、１２５．３２、１２３．１６、５１．７２、４１．２９、３１．２５、２０．７４、１９．１５。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１８０）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３９．７３、１３２．３４、１２９．９７、１２７．９８、１２６．５５、１２３．７１、５２．６５、４０．９５、３０．９６、１９．１７。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１８１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３０．５０、１２９．９６、１２７．９９、１２６．５４、５２．６５、４０．９４、３０．９７、２１．６２、１９．１７。

Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１８２）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６５．７５、１６３．６５、１３９．８０、１３１．５０、１３１．４１、１２９．９６、１２８．００、１１３．６４、１１３．４５、１０９．１５、１０６．５１、１０６．３１、１０６．１０、５２．６５、４０．９５、３０．９６、１９．１６。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１８９）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３、４．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．１、７．０、６．６、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３７．９４、１３３．１３、１３０．０７、１２７．５４、１２７．３８、１２７．３７、１２７．０１、１２６．８３、１２５．３０、１２３．１４、５１．９０、４１．２０、３１．２５、２０．７７、１９．１３。

Ｎ−（５−（４−ブトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１９１）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１６１．８９、１２９．８７、１２８．４０、１２８．０１、１１５．８１、６８．０４、５２．６５、４０．９４、３１．０４、３０．９５、１９．１５、１４．１４。

４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＨＳＧＮ−１９３）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．６４−０．４４（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５９．１０、１３８．８５、１３８．２０、１３６．８６、１２９．４１、１２７．３５、１２６．９９、１２６．９８、１２３．１８、１２２．００、５２．５８、４０．９０、３１．００、１９．２５。

３−メチル−４−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−１９５）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｄｐ，Ｊ＝１１．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１２．１、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２９．８９、１２８．０８、１２７．３８、１２６．９７、１２３．１３、４６．５２、３３．３０、２９．７０、２１．７６。

５−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＨＳＧＮ−２１６）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．１、１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１、２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．８、２Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝１１．３、２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８、３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４、６Ｈ）、０．５８−０．４８（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１５３．５５、１５１．０８、１３５．３４、１３３．０２、１３１．９４、１２７．４９、１２７．３５、１２６．９９、５２．３７、４０．８９、３１．０５、１９．１６。

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−２３９）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５１．４８、１４７．０３、１４４．６１、１３９．７３、１３０．９１、１２９．９４、１２８．０３、１２０．１２、５２．６６、４０．９６、３０．９６、１９．１７。

４−（（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＨＳＧＮ−２７５）：

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．５７−０．４４（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４７．６７、１３６．４２、１２９．９２、１２８．０５、１２２．０２、５２．６６、４０．９６、３０．９７、１９．１７。

当業者は、多数の改変が、上記の特定の実施に成され得ることを理解する。実施は、記載される特定の限定に制限されるべきではない。他の実施が、可能であり得る。

本発明が、図面および前述の記載において詳細に説明され、記載される一方、同じことが、実例および特徴の制限ではないとみなされるべきであり、ある種の実施形態のみが、示され、記載されること、および本発明の精神の範囲内にある全ての変更および修飾が、保護されることが望ましいことは、理解される。

本方法および組成物の範囲は、次の請求の範囲により定義されることが、意図される。しかしながら、本開示は、実施され得るが、そうでなければ、その精神または範囲から逸脱することなく、具体的に述べられ、説明されることは、理解されなければならない。本明細書において記載される実施形態の様々な代替が、次の請求の範囲において定義される精神および範囲から逸脱することなく、請求の範囲の実施において利用され得ることは、当業者により理解されるべきである。

引用された参考文献
1. Gould, I. M.; Bal, A. M., New antibiotic agents in the pipeline and how they can help overcome microbial resistance. Virulence 2013, 4 (2), 185-91.
2. Wright, G. D., Something old, something new: revisiting natural products in antibiotic drug discovery. Can. J. Microbiol. 2014, 60 (3), 147-54.
3. Ventola, C. L., The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T 2015, 40 (4), 277-83.
4. Bush, K.; Courvalin, P.; Dantas, G.; et al. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9 (12), 894-6.
5. Frieden, T., Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. Centers for Disease Control and Prevention: Atlanta, GA, USA, 2013; p 114.
6. de Kraker, M. E.; Stewardson, A. J.; Harbarth, S., Will 10 million people die a year due to antimicrobial resistance by 2050? PLoS Med. 2016, 13 (11), el002l84.
7. Gorak, E. J.; Yamada, S. M.; Brown, J. D., Community- acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized adults and children without known risk factors. Clin. Infect. Dis. 1999, 29 (4), 797-800.
8. Stevens, A. M.; Hennessy, T.; Baggett, H. C.; Bruden, D.; Parks, D.; Klejka, J. Emerg. Infect. Dis. 2010, 16 (5), 797-803.
9. David, M. Z.; Rudolph, K. M.; Hennessy, T. W.; Boyle-Vavra, S.; Daum, R. S., Molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus , rural southwestern Alaska. Emerg. Infect. Dis. 2008, 14 (11), 1693-9.
10. Johnson, J. K.; Khoie, T.; Shurland, S.; Kreisel, K.; Stine, O. C.; Roghmann, M. C., Skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA300 clone. Emerg. Infect. Dis. 2007, 13 (8), 1195-200.
11. Golding, G. R.; Levett, P. N.; McDonald, R. R.; et ak, High rates of Staphylococcus aureus USA400 infection, Northern Canada. Emerg. Infect. Dis. 2011, 17 (4), 722-5.
12. Klevens, R. M.; Morrison, M. A.; Nadle, J.; Petit, S.; et ak, Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007, 298 (15), 1763-71.
13. Drew, R. H., Emerging options for treatment of invasive, multidrug-resistant Staphylococcus aureus infections. Pharmacotherapy 2007, 27 (2), 227-49.
14. Lowy, F. D., Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998, 339 (8), 520-32.
15. Rayner, C.; Munckhof, W. J., Antibiotics currently used in the treatment of infections caused by Staphylococcus aureus. Intern. Med. J. 2005, 35 Suppl 2, S3- 16.
16. Thati, V.; Shivannavar, C. T.; Gaddad, S. M., Vancomycin resistance among methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from intensive care units of tertiary care hospitals in Hyderabad. Indian J. Med. Res. 2011, 134 (5), 704-8.
17. Gilbert, D. N.; Kohlhepp, S. J.; et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45 (3), 883-92.
18. Wright, G. D., Solving the Antibiotic Crisis. ACS Infect. Dis. 2015, 1 (2), 80-4.
19. Wright, G. D., Antibiotic adjuvants: rescuing antibiotics from resistance. Trends Microbiol. 2016, 24 (11), 862-871.
20. Epand, R. M.; Walker, C.; Epand, R. F.; Magarvey, N. A., Molecular mechanisms of membrane targeting antibiotics. Biochim. Biophys. Acta 2016, 1858 (5), 980-7.
21. Opoku-Temeng, C.; Dayal, N.; Miller, J.; Sintim, H. O. RscAdv. 2017, 7 (14), 8288-8294.
22. Devasahayam, G.; Scheld, W. M.; Hoffman, P. S., Newer antibacterial drugs for a new century. Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19 (2), 215-34.
23. Arias, C. A.; Murray, B. E., Antibiotic-resistant bugs in the 21 st century- a clinical super challenge. N. Engl. J. Med. 2009, 360 (5), 439-43.
24. Huggins, W. M.; Minrovic, B. M.; Corey, B. W.; Jacobs, A. C.; Melander, R. J.; Sommer, R. D.; Zurawski, D. V.; Melander, C., l,2,4-Triazolidine-3-thiones as narrow spectrum antibiotics against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8 (1), 27-31.
25. Harris, T. L.; Worthington, R. J.; Melander, C., Potent small-molecule suppression of oxacillin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2012, 51 (45), 11254-7.
26. Panchaud, P.; Bruyere, T.; Blumstein, A. C.; Bur, D.; Chambovey, A.; Ertel, E. A.; Gude,
M.; Hubschwerlen, C.; Jacob, L.; Kimmerlin, T.; Pfeifer, T.; Prade, L.; Seiler, P.; Ritz, D.; Rueedi, G., Discovery and optimization of isoquinoline ethyl ureas as antibacterial agents. J. Med. Chem. 2017, 60 (9), 3755-3775.
27. Wang, B.; Huang, W.; Zhou, J.; Tang, X.; Chen, Y.; Peng, C.; Han, B., Drug design based on pentaerythritol tetranitrate reductase: synthesis and antibacterial activity of Pogostone derivatives. Org. Biomol. Chem. 2017, 15 (31), 6548-6556.
28. CLSI, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically - Ninth Edition: Approved Standard M07-A9. Wayne, PA, 2012.
29. Mohammad, H.; Younis, W.; Ezzat, H. G.; Peters, C. E.; AbdelKhalek, A.; Cooper, B.; Pogliano, K.; Pogliano, J.; Mayhoub, A. S.; Seleem, M. N. PLoS One 2017, 12 (8), eO 182821.
30. Farrell, D. J.; Robbins, M.; Rhys-Williams, W.; Love, W. G., Investigation of the potential for mutational resistance to XF-73, retapamulin, mupirocin, fusidic acid, daptomycin, and vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates during a 55-passage study. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55 (3), 1177-81.
31. Mohammad, H.; Cushman, M.; Seleem, M. N., Antibacterial evaluation of synthetic thiazole compounds in vitro and in vivo in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) skin infection mouse model. PLoS One 2015, 10 (11), e0l4232l.
32. van Hal, S. J.; Fowler, V. G., Is it time to replace vancomycin in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections? Clin. Infect. Dis. 2013, 56 (12), 1779-88.
33. Wise, R.; Andrews, J. M.; Boswell, F. J.; Ashby, J. P., The in-vitro activity of linezolid (U-100766) and tentative breakpoints. J. Antimicrob. Chemother. 1998, 42 (6), 721-8.
34. MacGowan, A. P., J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 Suppl 2, iil7-25.
35. Piddock, L. J., Multidrug-resistance efflux pumps - not just for resistance. Nat. Rev. Microbiol. 2006, 4 (8), 629-36.
36. Opperman, T. J.; Nguyen, S. T., Recent advances toward a molecular mechanism of efflux pump inhibition. Front. Microbiol. 2015, 6, 421.
37. D'Lima, L.; Friedman, L.; Wang, L.; Xu, P.; Anderson, M.; Debabov, D. Agents Chemother. 2012, 56 (5), 2753-5.
38. Mohamed, M. F.; Seleem, M. N., Efficacy of short novel antimicrobial and anti-inflammatory peptides in a mouse model of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) skin infection. Drug Des. Devel. Ther. 2014, 8, 1979-83.
39. Thangamani, S.; Mohammad, H.; Abushahba, M. F.; Hamed, M. L; Sobreira, T. J.; Hedrick, V. E.; Paul, L. N.; Seleem, M. N., Exploring simvastatin, an antihyperlipidemic drug, as a potential topical antibacterial agent. Sci. Rep. 2015, 5, 16407.

Claims (20)

1. 式
   

   

   
   を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩（式中、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、またはアシルである）であり；
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
   Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
   Ｒ^３は、４個の置換基を表し、それぞれが、水素、重水素、ハロ、アジド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ、エステル、アミド、およびそれらの誘導体、ならびにアシル、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、からなる群から独立して選択されるか；
   または任意の２個の隣接する置換基は、結合した炭素と一緒になって、場合により置換されている環状またはヘテロ環状部分を形成し；
   Ｒ^４は、アシル、エステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、である）。
2. ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
4. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^４が、場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１およびＲ^２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
7. 前記化合物が、
   

   

   

   

   
   である、請求項１に記載の化合物。
8. 感染を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の請求項１〜７に記載の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、前記感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
9. 感染を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜７に記載の化合物を、同じまたは異なる作用機序の１つまたは複数の他の化合物、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、前記感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
10. 請求項８および９に記載の感染を有する患者を処置する方法であって、前記感染が、ＭＲＳＡ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、ＶＲＥ、メチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、ＶＲＥ、エンテロコッカス・フェシウム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・シュードニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・サングイス、ストレプトコッカス・ソブリナス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・アンギノーサス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・チグリヌス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・モノサイトゲネス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ナイセリア・ゴノレー、エリュシペロトリクス・リューシオパシエ、バチルス・アントラシス、コリネバクテリウム・ジフテリエ、ストレプトコッカス・スイス、ストレプトコッカス・イニエ、ストレプトコッカス・エクイ、ストレプトコッカス・ジスガラクチエにより引き起こされる感染である、方法。
11. １つまたは複数の請求項１〜７の化合物を含む薬物複合体であって、細胞型または組織型ターゲティングを与えるか、または請求項１〜７に記載の化合物の相乗効果を生み出す別の経路を標的化する、複合体。
12. １つまたは複数の請求項１〜７に記載の化合物を含む薬物複合体であって、改善された水溶解度または低クリアランスを与える、複合体。
13. １つまたは複数の請求項１〜７の化合物のナノ粒子を、１つまたは複数の希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
14. １つまたは複数の請求項１〜７の化合物を含むプロドラッグであって、前記プロドラッグ部分が、胃腸のような特定の位置にて、または血液もしくは組織もしくは特定の癌において取り除かれる、プロドラッグ。
15. 特定の代謝ホットスポットが、重水素またはフッ素のような基で修飾されている、請求項１〜７に記載の化合物のアナログ。
16. 対象における癌を処置するための医薬の製造における請求項１〜７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
17. 請求項１〜７の化合物を、１つまたは複数の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
18. 感染を有する患者を処置する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つまたは複数の担体、希釈剤、または賦形剤を、前記感染からの解放を必要とする患者に投与する工程を含む、方法
    

    

    
    （式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、またはアシルである）であり；
    Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
    Ｒ^２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、であり；
    Ｒ^３は、４個の置換基を表し、それぞれが、水素、重水素、ハロ、アジド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシ、エステル、アミド、およびそれらの誘導体、ならびにアシル、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、からなる群から独立して選択されるか；
    または任意の２個の隣接する置換基は、結合した炭素と一緒になって、場合により置換されている環状またはヘテロ環状部分を形成し；
    Ｒ^４は、アシル、エステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、およびアリールアルキニル、それらのそれぞれが、場合により置換されている、である）。
19. 前記化合物が、
    

    

    

    

    
    である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記感染が、ＭＲＳＡ、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ、ＶＲＥ、メチシリン抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカリス、ＶＲＥ、エンテロコッカス・フェシウム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・シュードニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・サングイス、ストレプトコッカス・ソブリナス、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・アンギノーサス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・オラリス、ストレプトコッカス・チグリヌス、ストレプトコッカス・コンステラータス、ストレプトコッカス・ボビス、リステリア・モノサイトゲネス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ナイセリア・ゴノレー、エリュシペロトリクス・リューシオパシエ、バチルス・アントラシス、コリネバクテリウム・ジフテリエ、ストレプトコッカス・スイス、ストレプトコッカス・イニエ、ストレプトコッカス・エクイ、ストレプトコッカス・ジスガラクチエにより引き起こされる感染である、請求項１８に記載の方法。