JP2021519303A - 組換えタンパク質を精製するための完全フロースルー方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)ろ過工程であって、
− フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、前記溶液を通過させるステップ、
− 前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
− 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
− 部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、
(c)ポリッシング工程であって、
− 工程(b)の終わりに得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性であり、前記膜吸着体の組合せは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一の平衡化バッファーにより予め平衡化されている、ステップ、
− 精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない、前記方法を提供する。
(a)ろ過工程であって、
− フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
− 前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
− 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップであって、前記1つのみのバッファーは、ポリッシング工程(c)において使用する平衡化バッファーと同一である、ステップ、
− 部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、
(c)ポリッシング工程であって、
− 工程(b)の終わりに得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性であり、前記膜吸着体の組合せは、平衡化バッファーにより予め平衡化されている、ステップ、
− 精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない、前記方法を提供する。
(a)ろ過工程であって、
(i)フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
(ii)前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
(i)工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
(ii)部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、および
(c)ポリッシング工程であって、
(i)平衡化バッファーを、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記平衡化バッファーは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一である、ステップ、
(ii)工程(b)から得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップ、
(iii)精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない、前記方法を提供する。
(a)ろ過工程であって、
− フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
− 前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
− 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
− 部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、
(c)ポリッシング工程であって、
− 工程(b)の終わりに得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性であり、前記膜吸着体の組合せは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一の平衡化バッファーにより予め平衡化されている、ステップ、
− 精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない、前記方法に関する。
(a)ろ過工程であって、
(i)フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
(ii)前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
(i)工程(a)から得られたろ過されたタンパク質溶液を、1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
(ii)部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、および
(c)ポリッシング工程であって、
(i)平衡化バッファーを、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記平衡化バッファーは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一である、ステップ、
(ii)工程(b)から得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップ、
(iii)精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、前記精製方法は、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない。
− ビストリスのIUPAC名は、2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、CAS番号は、6976−37−0であり、
− トリスは、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、CAS番号77−86−1であり、
− トリス−HClは、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩酸塩、CAS番号1185−53−1である。
1)a)天然に存在し、詳細には、非組換えの細胞、またはb)遺伝子改変もしくは組換えの細胞により産生されるタンパク質である、ネイティブタンパク質の配列を有する分子、あるいは
2)1つもしくはそれ以上のアミノ酸の欠失、付加、および/もしくは置換により、ならびに/または少なくとも1つの翻訳後修飾(例えば、グリコシル化)により、ネイティブタンパク質の配列と異なる分子
を指す。
− 同等の規模において、膜吸着体は、カラムよりも10倍高い流量で使用することができ、これにより、処理時間が大幅に削減される。例えば、樹脂を充填した5mLのカラムは、1ml/分の流量で使用されるが、対応する5mLの膜吸着体は、10ml/分の最小流量で使用される。その結果、ポリッシングに2つのクロマトグラフィー工程を使用する従来の方法を、樹脂を充填した2つのカラムを使用して2時間30分行う場合、膜吸着体を使用して15分未満で完了することができる。
− カラムは再利用可能ではあるが、膜吸着体は、使い捨て可能なデバイスであり、このため、バッチ後に廃棄することができ、長期にわたって保存する必要がない。したがって、これらを試験して長期安定性を確保する必要がない。
− 膜吸着体を使用すると、カラムのコスト、カラムの充填およびカラムの保存を回避することにより安価となる。
(a)ろ過工程であって、
(i)フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
(ii)前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
(i)工程(a)から得られたろ過されたタンパク質溶液、および1つのバッファーを、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
(ii)部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、ならびに
(c)ポリッシング工程であって、(i)平衡化バッファーを、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記平衡化バッファーは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一である、ステップ、
(ii)工程(b)から得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップ、
(iii)精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、前記精製方法は、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まず、
1つのバッファーは、
− 酢酸により6〜9(例えば7.5)のpHに調整した、5〜40mM(例えば20mM)のビストリスおよび15〜150mM(例えば75mM)のNaCl、
− 酢酸により6〜9(例えば7.5)のpHに調整した、5〜40mM(例えば20mM)のトリスまたはトリス−HCl、15〜150mM(例えば75mM)のNaCl、
− クエン酸により6〜9(例えば7.5)のpHに調整した、5〜40mM(例えば20mM)のトリスまたはトリス−HCl、15〜150mM(例えば75mM)のNaCl、あるいは
− Na2HPO4/NaH2PO4(好ましくは、10mM/90mMのNa2HPO4/NaH2PO4から90mM/10mMのNa2HPO4/NaH2PO4まで)により6〜9(例えば7.5)のpHに調整した、15〜150mM(例えば75mM)のNaCl
を含むか、またはこれらからなる。
(a前)清澄化して細胞が除去されており、細胞を実質的に含まない、精製するタンパク質を含む液体培養培地を用意する工程、
(a)ろ過工程であって、
− 工程(a前)の前記液体培養培地を、フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して通過させるステップ、
− 前記少なくとも1つのキレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
− 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
− 部分的に精製したタンパク質を含む、前記少なくとも1つの透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、および
(c)ポリッシング工程であって、
− 工程(b)の終わりに得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性であり、前記膜吸着体の組合せは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一の平衡化バッファーにより予め平衡化されている、ステップ、
− 精製したタンパク質を、膜吸着体の上記組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含むことがあり、精製方法は、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない。
(a)少なくとも1つのキレート剤マトリックス、少なくとも1つの透析ろ過膜、および膜吸着体の組合せであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性である、膜吸着体の組合せ、ならびに
(b)トリス、トリス−HCl、ビストリス、リン酸および/もしくはクエン酸を含み、特に、(i)ビストリス、トリス、もしくはトリス−HCl、(ii)酢酸、(iii)水、および(iv)場合によりNaClを含むか、もしくはこれらからなる、1つのバッファー、ならびに/またはトリス、トリス−HCl、ビストリス、リン酸および/もしくはクエン酸を含み、特に、(i)ビストリス、トリスもしくはトリス−HCl、(ii)酢酸、(iii)水、および(iv)場合によりNaClを含むか、もしくはこれらからなる、1つのバッファーを調製するための説明書
を含むか、またはこれらからなる、キットに関する。
本発明の方法は、ヒト化モノクローナル抗体mAb1の実験室規模のバッチ精製に利用した。
本発明の方法は、ヒト化モノクローナル抗体mAb2の実験室規模のバッチ精製に利用した。
本発明の方法は、mAb1のパイロット規模のバッチ精製に利用した。
本発明の方法は、連続的方式による、ヒト化モノクローナル抗体mAb1の実験室規模のバッチ精製に利用した。
Claims (21)
- 溶液からタンパク質を精製するための方法であって、
(a)ろ過工程であって、
− フロースルー方式により、少なくとも1つのキレート剤マトリックスを通して、溶液を通過させるステップ、
− 少なくとも1つの前記キレート剤マトリックスのフロースルーから、ろ過されたタンパク質溶液を回収するステップ
を含む、工程、
(b)交換工程であって、
− 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液を、交換のための1つのみのバッファーを使用して、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して通過させるステップ、
− 部分的に精製したタンパク質を含む、少なくとも1つの前記透析ろ過膜の残留液を回収するステップ
を含む、工程、
(c)ポリッシング工程であって、
− 工程(b)の終わりに得られた残留液を、フロースルー方式により、膜吸着体の組合せを通して通過させるステップであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性であり、前記膜吸着体の組合せは、工程(b)において交換に使用する1つのバッファーと同一の平衡化バッファーにより予め平衡化されている、ステップ、
− 精製したタンパク質を、前記膜吸着体の組合せのフロースルーから回収するステップ
を含む、工程
を含み、プロテインAによるクロマトグラフィー工程を含まない、前記方法。 - 工程(a)の終わりに得られたろ過されたタンパク質溶液は、pHの調整、バッファーの交換または希釈のようないかなる処理をも受けることなく、少なくとも1つの透析ろ過膜を通して直接通過する、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)の終わりに得られた残留液は、pHの調整、バッファーの交換または希釈のようないかなる処理をも受けることなく、前記膜吸着体の組合せを通して直接通過する、請求項1または2に記載の方法。
- 3つの工程(a)、(b)および(c)の間にいかなる中間的保存をも含まない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 機能的に閉鎖された流路を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 1つのみのバッファーは、精製方法全体にわたり使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 1つのバッファーは、トリス、トリス−HCl、ビストリス、リン酸および/またはクエン酸を含み、特に、(i)ビストリス、トリスまたはトリス−HCl、(ii)酢酸、(iii)水、および(iv)場合により塩を含むか、またはこれらからなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ろ過工程の少なくとも1つのキレート剤マトリックスは、活性炭素、珪藻土、遊離の陽イオン交換樹脂、遊離の陰イオン交換樹脂、および遊離の混合方式樹脂からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのキレート剤マトリックスは、2つの異なるキレート剤マトリックスの組合せである、請求項8に記載の方法。
- 2つの異なるキレート剤マトリックスの組合せは、活性炭素および遊離の陰イオン交換樹脂の組合せである、請求項9に記載の方法。
- 交換工程の少なくとも1つの透析ろ過膜は、単一経路タンジェンシャルフローろ過(SPTFF)モジュールまたはタンジェンシャルフローろ過(TFF)モジュールである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 交換工程の少なくとも1つの透析ろ過膜は、カセット、中空糸または渦巻き状の形態である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- ろ過されたタンパク質溶液は、交換工程中に濃縮される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- ポリッシング工程の膜吸着体の組合せは、陽イオン交換膜吸着体、陰イオン交換膜吸着体、多様式膜吸着体および疎水性相互作用膜吸着体からなる群から選択される、少なくとも2つの膜吸着体の組合せである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- ポリッシング工程の膜吸着体の組合せは、陽イオン交換膜吸着体および陰イオン交換膜吸着体の組合せである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)の後にナノろ過工程をさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- ナノろ過工程の後に最終的な限外ろ過および/または透析ろ過工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- タンパク質は、モノクローナル抗体である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つのバッファーは、
− 酢酸により6〜9のpHに調整した、5〜40mMのビストリス、15〜150mMのNaCl、
− 酢酸により6〜9のpHに調整した、5〜40mMのトリスまたはトリス−HCl、15〜150mMのNaCl、
− クエン酸により6〜9のpHに調整した、5〜40mMのトリスまたはトリス−HCl、15〜150mMのNaCl、あるいは
− Na2HPO4/NaH2PO4により6〜9のpHに調整した、15〜150mMのNaCl
を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。 - 回収した精製タンパク質を医薬組成物に製剤化する工程をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- (a)少なくとも1つのキレート剤マトリックス、少なくとも1つの透析ろ過膜、および膜吸着体の組合せであって、前記膜吸着体の組合せの2つの膜吸着体は、作用機序に関して直交性である、膜吸着体の組合せ、ならびに
(b)トリス、トリス−HCl、ビストリス、リン酸および/またはクエン酸を含む、1つのバッファー
を含むか、またはこれらからなる、キット。
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