JP2021519278A - Ｎ−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ｎ−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（Ｉ）【化１】（式中、置換基は、本明細書中で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、その化合物の調製における中間体、その化合物を含む医薬組成物及び疾患の処置におけるその化合物の使用に関する。

Description

本発明は、Ｎ−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド誘導体、その調製、それを含む医薬組成物並びにブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状、疾患及び障害の処置におけるその使用に関する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナリングについての臨界ノードであり、且つ癌内の重要な標的である。多くの癌及びリンパ腫は、ＢＴＫを発現し、且つＢＴＫ機能に依存する。また、腫瘍浸潤Ｂ細胞におけるＢＣＲシグナリングは、固形癌の腫瘍促進微環境に関係していた（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｗｉｅｓｔｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１８，１４８）。インヒビタ、特にシステイン−４８１を介してＢＴＫに不可逆的に結合するインヒビタを用いたＢＴＫの薬理学的阻害が戦略として確立されており、ＢＴＫは、分子イブルチニブの主要な標的である（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｂｕｇｇｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１３，５４，２３８５）。これは、いくつかの癌の処置について示されており（Ｃ−Ｓ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１６，２２，９２−１０４．Ｖ．Ｋａｕｒ＆Ａ．Ｓｗａｍｉ，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，９６，１１７５）、且つ少なくとも１つの以前の処置を受けたマントル細胞リンパ腫の患者の処置について示されているアカラブルチニブについても示されている（Ｗａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８，３９１，Ｉｓｓｕｅ １０１２１，６５９−６６７）。
また、ＢＴＫは、自己免疫疾患において必須の役割を果たしている。ＢＴＫ欠損マウスは、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９３，９４，４５９；Ｌ．Ｅ．Ｎｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，６８，１８５６）、全身エリテマトーデス（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８２，７０，５８７−５９７）並びにアレルギー性疾患及びアナフィラキシー（Ｈａｔａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８７，１２３５−１２４７）についての標準的な臨床前モデルで保護されるため、ＢＴＫの薬理学的阻害は、免疫不全の処置に有用であり得る。
上述に鑑みて、ＢＴＫのモジュレータは、癌等の増殖性障害及び免疫（例えば、自己免疫）障害の処置に有用であり得る。
ＢＴＫ依存性疾患、特に現在利用可能な薬物に耐性を示すか又は十分に反応しないものを処置する新しい薬物が必要とされている。
ＢＴＫタンパク質の分解を誘導することによってＢＴＫタンパク質を減らすか又は除去するように設計された分子（以下では「ＢＴＫディグレーダ」と記載する）は、広範なＢＴＫ媒介疾患、例えば増殖性障害（癌等）及び免疫不全を処置するのに有効であり得る。更に、ＢＴＫディグレーダは、不可逆性のＢＴＫインヒビタ（ＢＴＫに共有結合する）に対する耐性の状況で有効であり得る。耐性は、例えば、システイン−４８１のセリンへの突然変異（又は他のアミノ酸置換）により生じ得る。
ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、造血起源の癌、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性新生物、樹枝状新生物、Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。
また、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、自己免疫障害、例えば慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、アレルギー性疾患、アナフィラキシー及び炎症症状が挙げられる。更に、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、慢性移植片対宿主疾患（ｃＧｖＨＤ）及び免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（ＡＬ）が挙げられる。
潜在的治療アプローチとしてのタンパク質標的の誘導される分解の原理は、例えば、Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，２０１８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６１（２），４０３−４０４及びその中の引用文献中に記載されている。イブルチニブ下部構造をＢＴＫ結合部分として組み込み、且つ分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼＩＡＰへの標的タンパク質の動員のためにＥ３リガーゼＩＡＰ結合部分を組み込むＢＴＫディグレーダ分子は、国際公開第２０１６／１６９９８９号パンフレットにおいて第１２頁に記載されている。２つの構造的に異なる部分をＢＴＫ結合構成要素として組み込む２つの更なるＢＴＫディグレーダ分子は、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５，８８−９９に記載されている。その刊行物に記載される分子は、ユビキチン化及びそれに伴う分解のための、セレブロン（ＣＲＢＮ）を含むＥ３リガーゼ複合体へのＢＴＫの動員のために免疫調節性イミド薬物（ＩＭｉＤ）部分（ポマリドミド）を組み込む。また、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載されているのは、ＢＴＫを含む複数の標的を分解させ、且つまたジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質ＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）を含むある種の非キナーゼ標的を分解させることが報告されている雑多なキナーゼバインダに基づく分子（ＴＬ１２−１８６）である。ＩＫＺＦ１及び関連タンパク質ＩＫＺＦ３（Ａｉｏｌｏｓ）は、ポマリドミド及びレナリドマイドによって分解することが知られている（Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３，３０１−３０５；Ｐｅｔｚｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１６，５３２，１２７−１３０；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，５，ｅ３５４；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３０５−３０９；Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６４，８１１−８２１）。
本発明は、本明細書中で以下に定義されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫディグレーダであるため、ＢＴＫによって媒介される症状、疾患及び障害の処置に潜在的に有用である。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 2021519278
（式中、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、各存在において独立して、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
Figure 2021519278
の基であり、式中、
＊Ｘ１ａは、＊−（ＣＨ２）１〜３−及び＊−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
＊Ｘ１ｂは、＊−Ｏ−、＊−ＯＣＨ２−及び＊−ＣＨ２Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び式（Ｆ１）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は＊−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ１は、＊−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−（ＣＨ２）１〜３−、＊−（ＣＨ２）２Ｏ−及び＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊であり；
Ｚ２ｂは、−（ＣＨ２）３〜４ＮＨ（ＣＨ２）２−＊＊であり；
Ｚ３は、不在又は＊＊−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−Ｏ−である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎではなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−（ＣＨ２）２−Ｏ−又は＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明は、式（Ｉ）の新規のＮ−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド化合物に関し、これは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の分解をもたらす。その化合物は、ＢＴＫ（ＢＴＫ突然変異体、とりわけＢＴＫインヒビタ、特にイブルチニブ等の不可逆性ＢＴＫインヒビタに対する耐性を付与するものを含む）をＥ３リガーゼに動員することにより、ＢＴＫの分解を誘導することで、プロテアソームによるＢＴＫのユビキチン化及びその以降の分解を促進するように設計されている。本発明の化合物は、Ｅ３−リガーゼセレブロン（ＣＲＢＮ）に結合する、新規のリガンドに結合した新規のＢＴＫ結合ドメイン部分を含む。
したがって、本発明の化合物は、増殖的自己免疫疾患、特にＢＴＫによって媒介される障害及び疾患（例えば、システイン−４８１のセリンへの突然変異（又は他のアミノ酸置換）により、耐性が生じたものを含む）を含む広範な疾患及び障害の処置に潜在的に有用であり得る。本発明の化合物は、ＩＭｉＤ、例えばサリドマイド、レナリドマイド及びポマリドミドにより、且つまた前掲のタンパク質分解分子ＴＬ１２−１８６によって分解することが示されている、他のタンパク質、特に他のチロシンキナーゼタンパク質並びに／又はＩＫＺＦ１及び／若しくはＩＫＺＦ３等のタンパク質の（非チロシンキナーゼ）ＩＫＺＦファミリーに対するＢＴＫ分解の選択性を更に示し得る。本発明の化合物は、キナーゼ選択性並びに／又は他のオフターゲットタンパク質、例えばイオンチャネル及びＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に対する選択性を更に示し得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、ＢＴＫによって媒介される症状、疾患及び障害、とりわけ増殖的な症状、疾患及び障害、例えば癌、特に造血器癌（Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病を含む）の処置に用いるのに適していると考えられる。
別の態様において、本発明は、ＢＴＫが媒介する症状、疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せを提供する。
本発明の種々の実施形態が本明細書中に記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。また、本発明の種々の（列挙される）実施形態が本明細書中に記載される。
置換基の定義は、該当する場合、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）及び（Ｉａ）の化合物にあてはまる。
置換基の定義は、最終生成物及び対応する中間体にあてはまる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2021519278
（式中、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、各存在において独立して、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
Figure 2021519278
の基であり、式中、
＊Ｘ１ａは、＊−（ＣＨ２）１〜３−及び＊−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
＊Ｘ１ｂは、＊−Ｏ−、＊−ＯＣＨ２−及び＊−ＣＨ２Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び式（Ｆ１）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は＊−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ１は、＊−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−（ＣＨ２）１〜３−、＊−（ＣＨ２）２Ｏ−及び＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊であり；
Ｚ２ｂは、−（ＣＨ２）３〜４ＮＨ（ＣＨ２）２−＊＊であり；
Ｚ３は、不在又は＊＊−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−Ｏ−である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎではなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−（ＣＨ２）２−Ｏ−又は＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に明記しない限り、用語「本発明の複数の化合物」又は「本発明の１つの化合物」は、式（Ｉ）、その下位式の化合物及び例示の化合物、並びにそれらの塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、並びに同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに生得的に形成された部分を指す。
特に明記しない限り、本発明で用いられる表現は、以下の意味を有する。本明細書中で用いられる用語−（ＣＨ２）１〜３−は、専ら炭素原子及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、１〜３個の炭素原子を有し、且つ単一の結合によって各末端の他の分子に付着する（特に）直鎖状の炭化水素鎖ビラジカルを指す。そのような基について、特定の位置の他の分子に付着する末端は、インジケータ記号＊又は＊＊によって指定され得る。類似した用語、例えば−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）３〜４ＮＨ（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）４ＮＨ−を組み込む基は、それに応じて解釈されるべきである。
列挙される実施形態：
実施形態１．先に記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｒ１は、Ｈである、実施形態１に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｒ１ａは、Ｆである、実施形態１又は２に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ２は、Ｈである、実施形態１〜３のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ２ａは、Ｆである、実施形態１〜４のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ６は、Ｈである、実施形態１〜５のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ７は、Ｆ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される、実施形態１〜６のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ７は、Ｆである、実施形態１〜７のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ７は、−ＣＨ３である、実施形態１〜７のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ７は、−ＯＣＨ３である、実施形態１〜７のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｘ１は、式（Ａ）：
Figure 2021519278
の基である、実施形態１〜１０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．＊Ｘ１ａは、＊−（ＣＨ２）１〜３−である、実施形態１１に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．＊Ｘ１ａは、＊−ＣＨ２−及び＊−（ＣＨ２）２−から選択される、実施形態１２に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｅ）及び（Ｆ）：
Figure 2021519278
から選択される、実施形態１１〜１３のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｘ２ａは、式（Ｃ）及び（Ｅ）：
Figure 2021519278
から選択される、実施形態１４に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１〜１５のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１〜１６のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．ｑは、１である、実施形態１〜１７のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．ｎ及びｐは、両方とも１である、実施形態１〜１８のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｚは、不在である、実施形態１〜１９のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｘ５及びＸ６は、両方ともＣＨである、実施形態１〜２０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｘ５及びＸ６は、両方ともＮである、実施形態１〜２０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｚ１は、＊−Ｏ−である、実施形態１〜２１のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｚ１は、＊−（ＣＨ２）２−である、実施形態２２に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｚ２ａは、−ＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊である、実施形態１〜２４のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｚ２ａは、−ＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊である、実施形態１３に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｚ３は、不在である、実施形態１〜２６のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｚ３は、不在である、実施形態１に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．式（Ｉａ）
Figure 2021519278
（式中、
Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
Figure 2021519278
の基であり、式中、
＊Ｘ１ａは、＊−（ＣＨ２）１〜３−及び＊−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉａ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
＊Ｘ１ｂは、＊−Ｏ−、＊−ＯＣＨ２−及び＊−ＣＨ２Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉａ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び式（Ｆ１）：
Figure 2021519278
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は＊−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ１は、＊−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−（ＣＨ２）１〜３−、＊−（ＣＨ２）２Ｏ−及び＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊であり；
Ｚ２ｂは、−（ＣＨ２）３〜４ＮＨ（ＣＨ２）２−＊＊であり；
Ｚ３は、不在又は＊＊−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−Ｏ−である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎではなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−（ＣＨ２）２−Ｏ−又は＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｘ１は、
Figure 2021519278
（式中、＊は、式（Ｉ）におけるフェニル環への付着点を示す）
から選択される、実施形態１〜１０のいずれか１つに従う式（Ｉ）又は実施形態２９に従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２９又は実施形態３０に従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２９〜３１のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．ｑは、１である、実施形態２９〜３２のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．ｎは、１である、実施形態２９〜３３のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．ｐは、１である、実施形態２９〜３４のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｚは、不在である、実施形態２９〜３５に従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｘ５及びＸ６は、両方ともＣＨである、実施形態２９〜３６のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｘ５及びＸ６は、両方ともＮである、実施形態２９〜３６のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．Ｚ１は、＊−Ｏ−及び＊−（ＣＨ２）１〜３−から選択される、実施形態２９〜３８のいずれか１つに従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｚ１は、＊−Ｏ−及び＊−（ＣＨ２）２−から選択される、実施形態３９に従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．Ｘ１は、
Figure 2021519278
（式中、＊は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
から選択される、実施形態１〜１０のいずれか１つに従う式（Ｉ）又は実施形態２９に従う式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．Ｘ１は、
Figure 2021519278
（式中、＊は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
から選択される、実施形態４１に従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．Ｚ１は、−Ｏ−であり、Ｘ５及びＸ６は、両方ともＣＨである、実施形態４１又は４２に従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．Ｚ１は、−（ＣＨ２）２−であり、Ｘ５及びＸ６は、両方ともＮである、実施形態４１又は４２に従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．Ｒ４及びＲ５は、両方ともＨである、実施形態４１〜４４のいずれか１つに従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ１である、実施形態４１〜４５のいずれか１つに従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．Ｚは、不在である、実施形態４１〜４６のいずれか１つに従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．Ｘ１は、
Figure 2021519278
Figure 2021519278
Figure 2021519278
Figure 2021519278
（式中、＊は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
から選択される、実施形態１〜１０、２９及び３０のいずれか１つに従う式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．Ｘ１は、
Figure 2021519278
（式中、＊は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
から選択される、実施形態４８に従う式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（３−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（３−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−メチルプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（４−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（３−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロピル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロピル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、又は
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９．化合物Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態において又は立体異性体の混合物、例えば純粋な光学異性体若しくは立体異性体混合物、例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物として存在し得る（不斉炭素原子の数によって決まる）。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む考えられる全ての立体異性体を含むことが意図される。光学的に活性な−（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）−立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置を有するか又はトランス配置を有し得る。また、全ての互変異性の形態が含まれることが意図される。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、種々の互変異性の形態で存在し得る。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の全ての互変異性の形態が本発明によって包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）及び式（Ｉ’’）
Figure 2021519278
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）に従って定義される通りである）
に従う互変異性の形態で存在し得る。
本明細書中で用いられる用語「１つの塩」又は「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、且つ典型的には生物学的にもそうでなくても不所望でない塩を指す。本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる場合がある。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法により、塩基性部分又は酸性部分から合成することができる。通常、そのような塩は、その化合物の遊離酸形態を適切な塩基の化学量論的量と反応させることにより、又はその化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化学量論的量と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水、有機溶媒又はこれら２つの混合液中で実行される。通常、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような非水性媒体の使用が所望される。適切な更なる塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ）（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）中に見出すことができる。
また、塩基性基及び酸基の両方が同じ分子中に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子を形成し得る。
本発明の化合物は、化合物が少なくとも１つの塩基性基、例えばアミノ基を含有することにより、酸付加塩を形成するのに特に適している。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
塩が由来し得る無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられる。
塩が由来し得る有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びスルホサリチル酸が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成することができる。
塩が由来し得る無機塩基の例として、アンモニウム塩及び周期表のＩ族〜ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来する。特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。
塩が由来し得る有機塩基の例として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態で提供する。
本明細書中で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態及び同位体標識された形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されていること以外、本明細書中で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、水素の同位体が挙げられる。
本発明の別の態様において、式（Ｉ’’’）
Figure 2021519278
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）について定義された通りであり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣ（Ｒ１０）３又は−ＯＣ（Ｒ１０）２Ｃ（Ｒ１０）３であり、Ｘ１は、
Figure 2021519278
から選択され、
各Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素から選択され、記号＃は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素によって置換され得るＨによって置換されることが示される位置を示す）
の化合物が提供される。
特定の同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組込みは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長、投薬要件の緩和又は治療指数若しくは忍容性の向上に由来する特定の治療利益を与える場合がある。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書中で用いられる用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と、指定された同位体の自然の存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表される場合、その化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同様に、あらゆる同位体にあてはめることができることが理解されるべきである。
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃを含む上述の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物又は非放射性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃが存在するものを含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、検出若しくは撮像技術、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物又は基質の組織分布アッセイを含む）又は患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ研究又はＳＰＥＣＴ研究に特に所望され得る。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、通常、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、当業者に知られている従来の技術により又は添付の実施例に記載されるプロセスに類似のプロセスにより調製することができる。
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと一緒の、経口投与又は非経口投与に適した形態における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容されるキャリア」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例として、当業者に知られている適切な希釈剤、溶媒、分散系媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及びそれらの組合せが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。
本発明の化合物の用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば酵素又はタンパク質活性を引き下げるか又は阻害するか、或いは病徴を改善するか、症状を緩和するか、疾患経過を減速若しくは遅延させるか、又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＢＴＫによって媒介されるか、（ｉｉ）ＢＴＫ活性と関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＢＴＫの活性（正常又は異常）によって特徴付けられる症状、障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、且つ／若しくは改善するか；（２）ＢＴＫの活性を引き下げるか若しくは阻害するか；又は（３）ＢＴＫの発現を引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。これらの効果は、例えば、ＢＴＫを分解させることによりＢＴＫの量を引き下げることによって達成され得る。別の実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、細胞、組織、非細胞の生体材料又は培地に投与された場合、ＢＴＫの活性を少なくとも部分的に引き下げるか若しくは阻害するか；又は例えばＢＴＫを分解させることにより、ＢＴＫの発現を少なくとも部分的に引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
本明細書中で用いられる用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書中で用いられる用語「阻害」又は「阻害する」は、所定の症状、病徴、障害若しくは疾患の引下げ若しくは抑制又は生物活性若しくは生物学的プロセスのベースライン活性の大きい低下を指す。
本明細書中で用いられる用語「分解させる」又は「分解」は、ＢＴＫの生物活性（とりわけ異常な活性）を引き下げるか又は除外する程度への、細胞のプロテアソーム系による標的タンパク質、例えばＢＴＫの部分的又は完全な分解を指す。分解は、Ｅ３リガーゼ、特にタンパク質セレブロンを含むＥ３リガーゼ複合体の媒介によって達成され得る。本明細書中で用いられる用語「ＢＴＫ活性の調節」又は「ＢＴＫ活性を調節する」は、ＢＴＫ活性の変更、とりわけ引下げ、抑制又は除去を意味する。これは、ＢＴＫを分解させることによって達成され得る。分解したＢＴＫの量は、本発明の化合物による処置の前に測定された、存在するＢＴＫの初期の量又はレベルと、本発明の化合物による処置後のＢＴＫ残留量とを比較することによって測定することができる。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約３０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約４０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約５０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約６０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約７０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約８０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９５％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの９５％超が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９９％が分解する。
一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約３０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約４０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約５０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約６０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約７０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約８０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９０％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９５％〜約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９０％〜約９５％の量が分解する。
本明細書中で用いられる用語「ＢＴＫの選択性」は、例えば、本発明の化合物がＢＴＫを別のタンパク質に優先して又は別のタンパク質よりも大きい程度で分解させることを意味する。
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「処置する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「処置」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち疾患の進行若しくはその臨床病徴の少なくとも１つを減速させるか若しくは抑制すること）；又は疾患若しくは障害（患者にとって識別可能でない場合があるものを含む）と関連した少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「予防する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「予防」は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発症若しくは経過を遅延させることを指す。
本明細書中で用いられる対象は、その対象が生物学的に、医学的に又はそのような処置からクオリティオブライフにおいて利益を得る場合、処置が「必要である」。
本明細書中で用いられる、本発明に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）用いられる用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似の用語は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。本明細書中で提供されるあらゆる全ての例又は例示的な文言（例えば、「等」又は「例えば」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることのみが意図され、特許請求されない限り、本発明の範囲に対する限定をもたらさない。
本発明の化合物のあらゆる非対称の原子（例えば、炭素）は、ラセミ体で又は鏡像異性体的に濃縮されて、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置の鏡像異性過剰が少なくとも５０％、鏡像異性過剰が少なくとも６０％、鏡像異性過剰が少なくとも７０％、鏡像異性過剰が少なくとも８０％、鏡像異性過剰が少なくとも９０％、鏡像異性過剰が少なくとも９５％又は鏡像異性過剰が少なくとも９９％である。不飽和二重結合を有する原子において置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）−形態で存在するか又はトランス（Ｅ）−形態で存在し得る。
したがって、本明細書中で用いられる本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態、例えば実質的に純粋な幾何学的（シス又はトランス）立体異性体、偏左右異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
立体異性体の生じたあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別晶出により、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
本発明の化合物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、知られている方法により、例えば光学活性酸又は光学活性塩基により得たそのジアステレオマー塩の分離により、且つ光学活性酸性化合物又は光学活性塩基性化合物を遊離させることにより、鏡像異性体に分割することができる。そのため、塩基性部分は、特に、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別晶出により、本発明の化合物を鏡像異性体に分割するのに使用され得る。また、本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
本出願の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を用いて、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法において、又は容易に調製される中間体から、当業者に知られているか若しくは本明細書中の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を使用することによって調製することができる。全ての例について、潜在的な代替の直交保護基戦略を、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９又はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００４に記載されるような標準的な教科書の知識に従って用いることができる。当業者であれば、本明細書中で開示される化合物中に立体中心が存在するかを認識するであろう。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。化合物は、関連する反応手順を、様々な反応順序を可能にするモジュラー様式で用いて、最終分子を構築する種々の方法でアセンブルされ得る。いくつかの反応型がその化合物を製造するのに特に有用である。本発明の化合物の全ては、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いる、アミン及びカルボン酸間のアミドカップリング反応によって通常形成されるアミド官能基を含有する。代わりに、カルボン酸は、最初に、そのペンタフルオロフェノールエステルに変換され得る。これにより、ＤＭＦ等の溶媒中のＴＥＡ等の塩基の存在下でのアミンとの以降の容易な反応でアミドを形成することができる。炭素−窒素結合を含有する本発明の化合物は、多くの場合、アミン及びアルデヒド又はケトンから始まる還元的アミノ化反応を用いて製造することができる。反応は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いて起こる。また、炭素−窒素結合を、通常、ＴＨＦ等の溶媒中の塩基（ＴＥＡ等）の存在下での、ハロゲン化アルキル又はアルキルメシラート等の脱離基を含有する適切な反応パートナーとのアミンの求核置換反応によって形成することができる。また、エーテルを含有する化合物は、求核置換反応により、この場合にはアルコールを、ＴＨＦ等の溶媒中での塩基（ＴＥＡ等）の存在下でハロゲン化ベンジル等の脱離基を含有する適切なパートナーと反応させることにより製造することができる。エーテルを含有する本発明の化合物を製造する別の一般に有用な方法は、光延反応である。この反応において、フェノール及び別のアルコールは、ＴＨＦ等の溶媒中でのホスフィン（トリフェニルホスフィン等）及びアゾジカルボン酸エステル（ジエチルアゾジカルボン酸エステル又はジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル等）の存在下で互いに反応する。本発明の化合物の合成にとって有用性が高い別の反応は、２つの芳香族基を互いに結合するパラジウム（Ｐｄ）触媒クロスカップリング反応である。特に有用なのは、ジオキサン／水等の溶媒混合液中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）を用いる、芳香族ハロゲン化物と芳香族ボロン酸又はエステルとの間の鈴木カップリング反応である。
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１ａ及びＸ２ａが以前に定義された通りであるスキーム１において示されるように製造され得る。Ｍは、Ｈとして又は−ＳＯ２Ｐｈ若しくは−ＳＥＭ等の保護基として定義され、及びＬＧは、メシラート（ＯＭ）等の脱離基として定義される。
そのため、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミン及びカルボン酸間のアミドカップリング形成により、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中でＴＥＡにより処理することによる、式（ＩＩ）のアミンと酸（ＩＩＩａ）のペンタフルオロフェニルエステルとの間のアミドカップリングによって製造され得る。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から製造され得る。Ｍが−ＳＯ２Ｐｈ等の保護基である式（ＩＶ）の化合物について、脱保護は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及び水）中の塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いて達成され得；Ｍが−ＳＥＭ保護基である場合、ＤＣＭ等の溶媒中でＴＦＡ等の酸を用いた脱保護が利用され得、且つできる限り以降のアミン脱保護工程と組み合わされ得る。ＤＣＭ等の溶媒中で酸（例えば、ＴＦＡ）を用いたｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の更なる脱保護は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2021519278
式（ＩＶ）の化合物は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、例えば求核置換反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（Ｖ）の化合物の反応によって提供され得る。代わりに、式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中でＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いる条件下で例えば還元的アミノ化反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（ＶＩＩ）の化合物の反応によって提供され得る。
式（Ｖ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｍ及びＬＧが以前に定義された通りであるスキーム２に従って製造され得る。基−Ｂ（ＯＲｘ）２は、ボロン酸又はボロン酸エステル官能基（環状ボロナート、例えばホウ素ピナコールエステルを含む）を定義する。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応に続く、第２の工程における、例えばＴＨＦ等の溶媒中でＭｓ２Ｏ及びＴＥＡを用いたメシル化による、Ｘ１ａに連結されたアルコール官能基の脱離基ＬＧへの変換は、式（Ｖ）の化合物を提供する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との間の鈴木反応によって製造され得る。
Figure 2021519278
類推により、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｍ、ＬＧ及び−Ｂ（ＯＲｘ）２が以前に定義された通りであるスキーム３に従って製造され得る。
そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の鈴木反応によって製造され得る。
Figure 2021519278
また、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に従って製造され得る。そのため、例えばＭがＨである場合、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いた式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）の化合物間の還元的アミノ化に続く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦＡ）によるアミンの脱保護は、式（ＩＩ）の化合物を与える。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から始まる類似のシーケンスによって製造され、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンによる還元的アミノ化に続く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦＡ）によるアミンの脱保護を受けて、（ＸＩＶ）を提供し得る。
Figure 2021519278
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、スキーム５に従い、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた鈴木反応を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって製造され得る。また、式（ＸＶＩ）の化合物は、したがって、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物との鈴木反応によって製造され得る。
Figure 2021519278
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように、ジオキサン等の溶媒中のボロン酸エステルダイマー（例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等のＰｄ触媒及びＫＯＡｃ等の塩基を用いた、化合物（ＸＶＩＩＩ）から始まるハロゲン−ホウ素交換反応によって製造され得る。Ｈａｌがハロゲンを表す場合の化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、式（ＸＩＸ）中のＨａｌ及びＬＧが両方とも臭素である場合、アセトニトリル等の溶媒中のＫ２ＣＯ３等の塩基を用いた求核置換反応を用いて化合物（ＸＩＸ）及び化合物（ＶＩ）からアクセスされ得る。
また、式（ＸＶＩＩ）の特定の化合物は、ツーステッププロセス（初めにヒドロキシル基を脱離基、例えばメシラートに変換するのに続く、式（ＶＩ）の化合物による求核置換反応）を介して式（ＸＩ）の化合物からアクセスされ得る。化合物型（ＸＩ）は、ハロゲンホウ素交換反応を用いて化合物型（ＸＩＸａ）に由来し得る。
式（ＸＶＩＩＩａ）によって記載される化合物（ＸＶＩＩＩ）の特定のサブセットは、ハロフェニル酢酸誘導体（ＸＸ）及び式（ＶＩ）の化合物から、ツーステップ手順（ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＴＨＦ等の溶媒中の触媒（例えば、ＺｒＣｌ４）の存在下でのＭｅＭｇＢｒ等のグリニャール試薬の添加を包含する）で合成され得る。化合物（ＸＶＩＩＩａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）について記載される変換に類似した様式でハロゲン−ホウ素交換によって化合物（ＸＶＩＩ）に変換され得る。
Figure 2021519278
式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に従い、式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＶＩＩａ）の化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（ＶＩＩ）の特定の実施形態）から、例えばＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いた還元的アミノ化カップリングを用いて製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いた求核置換反応において、式（Ｖａ）の化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（Ｖ）の特定の実施形態）の式（ＸＸＩ）の化合物との反応によって製造され得る。
Figure 2021519278
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＤＣＭ等の溶媒中の酸（例えば、ＴＦＡ）を用いたアミンのｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護によって合成される。
Ｚが不在でない式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中の例えばＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いた還元的アミノ化カップリングにおいて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって製造され得る（Ｚ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｐ及びｑは、以前に定義された通りである）。類推により、化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸＩＩＩ）は、類似の条件下で反応して、スキーム８に従って式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
Figure 2021519278
式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム９に従い、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）による鈴木反応を用いて、式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＸＶ）の化合物から合成され得る。
Figure 2021519278
式（ＸＸＶ）の化合物は、以前に記載される反応条件下で種々の手順を用いて製造され得る。例えば、スキーム１０において、共通のボロン酸／エステル出発物質（ＸＸＶＩＩＩ）から始まって、構造（ＸＸＩＸ）の化合物を用いた光延反応に続く脱保護は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を提供し、これは、次に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物による求核置換反応を受けて、式（ＸＸＶ）の化合物を供給し得る。ある場合には、（ＸＸＶＩＩＩ）の、式（ＸＸＸ）の化合物による光延反応は、（ＸＸＶ）を直接提供し得る。
Figure 2021519278
また、式（ＸＸＶ）の化合物は、共通の出発物質４−ブロモベンジルブロミド（ＸＸＸＩ）から合成され得る。この場合、スキーム１１において示されるように、ＴＨＦ等の溶媒中のカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いた化合物（ＸＸＸ）による求核置換反応に続く、以前に記載される条件を用いたハロゲン−ホウ素交換は、（ＸＸＶ）に直接至り得る。他の場合、化合物（ＸＸＸＩＩ）による求核置換反応に続くハロゲン−ホウ素交換及びＢｏｃ脱保護は、新しい中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を与え、これは、型（ＸＸＶＩＩ）の化合物による更なる求核置換反応において反応して、以前に記載されるものと類似の反応条件下で（ＸＸＶ）に至り得る。
Figure 2021519278
当業者に周知であるように、反応シーケンス順序は、多くの場合、変わりながらも類似の化合物に至り得る。スキーム１２は、既に記載されたものと類似の手順を用いて式（ＩＶ）の化合物を構築する代わりの方法を示す。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）に化合物（Ｘ）及び化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用いる鈴木反応は、中間体（ＸＸＸＩＶ）を与え、これは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物による光延反応を受けて、中間体（ＸＸＸＶ）を提供し得る。次に、化合物（ＸＸＸＶ）は、更なる鈴木カップリングを受け、このとき、式（ＩＸ）の化合物及び以降の脱保護シーケンスにより式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が与えられ得る。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。
Figure 2021519278
また、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物による還元的アミノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。この場合、スキーム１３に示されるように、２つの生成物（ＱがＨであるか、又はＱがＣＨ２ＯＨである）が生成され得る。代わりに、ＱがＨである化合物（ＩＶ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代わりに、マスクされたアルデヒド（ＸＸＸＩＸ）を用いて調製され得る。
Figure 2021519278
スキーム１４は、式（ＩＶ）の化合物を提供する更なるアプローチを示す。そのため、式（ＸＬ）の中間体は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＸ）との間の光延反応によって生成され得る。代わりに、（ＸＬ）は、式（ＸＸＸＩ）及び式（ＸＸＸＩＩ）の化合物間の求核置換に続くハロゲン−ホウ素交換反応からツーステップで生成され得る。式（Ｘ）の化合物によるＰｄ触媒カップリング反応における中間体（ＸＬ）の反応は、式（ＸＬＩ）の化合物を与え、これは、式（ＩＸ）の化合物による更なるＰｄ触媒カップリング反応に続く脱保護を受けて、式（ＸＬＩＩ）の化合物を与え得る。化合物（ＸＬＩＩ）は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化反応を受けて、（ＩＶ）を提供し得る。
Figure 2021519278
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に示されるように、式（ＸＬＩＶ）の中間体から製造され得、これは、それ自体、直接的類推により、スキーム１４において化合物（ＸＬ）に製造され得る。そのため、中間体（ＸＬＩＶ）は、（ＸＬＩＩＩ）と組み合わされた（ＸＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）に由来する。次に、化合物（ＸＬＩＶ）は、Ｐｄ触媒カップリング反応及び脱保護シーケンスの２つを受けて、（ＸＬＶ）を供給する。化合物（ＸＬＶ）は、還元的アミノ化反応において、式（ＸＬＶＩ）の化合物と反応して、（Ｉ）を供給し得る。化合物（ＸＬＶＩ）は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとのアミドカップリング反応に続く、スワーン酸化等の酸化反応（例えば、塩化オキサリル及びＤＭＳＯに続く、ＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡの添加を用いる）を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物から製造される。
Figure 2021519278
式（ＩＩＩ）のジヒドロウラシル分子は、およそ１２０℃に加熱された酢酸中の尿素を用いた式（ＸＬＶＩＩ）の分子の環化によって製造され得る。化合物（ＸＬＶＩＩ）は、したがって、典型的にはおよそ１００℃の温度におけるアクリル酸中での加熱（スキーム１６）により、対応するアニリン誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）から合成される。式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中のＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下でのペンタフルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロアセタートとの反応により、式（ＩＩＩ）の化合物から合成され得る。
Figure 2021519278
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１７に従い、式（ＸＬＩＸ）及び（Ｌ）の化合物間のアミドカップリング反応、カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及びＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いて製造される。
Figure 2021519278
先で記載される一般的な方法を用いた中間体及び例の具体的な調製を実験の部において詳細に記載する。
更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）
Figure 2021519278
（式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される）
に従う化合物又はその塩が提供される。
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）
Figure 2021519278
（式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される）
に従う化合物又はその塩が提供される。
別の実施形態において、式（ＸＸＩａ）
Figure 2021519278
（式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される）
に従う化合物又はその塩が提供される。
更なる実施形態において、以下からなる群から選択される化合物又はその塩が提供される。
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸：
Figure 2021519278
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸：
Figure 2021519278
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ安息香酸：
Figure 2021519278
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシ安息香酸：
Figure 2021519278
ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−ブロモフェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート：
Figure 2021519278
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸：
Figure 2021519278
４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸：
Figure 2021519278
ペンタフルオロフェニル３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾアート：
Figure 2021519278
及び１−（２−メトキシ−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
Figure 2021519278
これらの実施形態の化合物は、本発明の化合物の調製に有用である。
本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態を更に含み、ここで、そのあらゆるステージにおいて入手可能な中間体が出発物質として用いられ、且つ残りの工程が実行されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応構成要素がその塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で用いられる。また、本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従い、例えば結果として生じた化合物の還元、酸化及び／若しくは他の官能化により、且つ／又は任意選択的に存在するあらゆる保護基若しくはリンカー部分の切断により、且つそのように入手可能な化合物の回収により互いに変換され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
更なる実施形態において、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容されるキャリア、例えば本明細書中に記載されるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与（例えば、注射、点滴、経皮投与又は局所投与による）及び直腸投与のために製剤化され得る。また、局所投与は、吸入又は鼻腔内施用に関し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末又は坐薬を含む）で製造されるか、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマルジョンを含む）で製造され得る。タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つ以上と一緒に含むタブレット又はゼラチンカプセルである。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、タブレット用について、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は沸騰性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、価値がある薬理学的特性、例えばＢＴＫディグレーダとして作用することによる例えばＢＴＫ活性の調節を示す。これを、例えば本明細書中に記載されるＢＴＫ又はＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ突然変異融合タンパク質を過剰発現する操作された細胞株を蛍光リードアウトに用いることにより、細胞において且つ内因性ＢＴＫを発現する細胞株においてインビトロで判定することができる。また、本発明の化合物の薬理学的有用性を、例えばＴＭＤ８腫瘍等の腫瘍を有するマウス等の動物に本発明の化合物を投与して、化合物の投薬の結果としての腫瘍組織におけるＢＴＫの低下及び腫瘍容積の低下を測定することによってインビボで判定することができる。したがって、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患の処置に有用であり得る。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患の研究にとって例えばツール化合物として有用であり得る。
本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、癌、例えば固形腫瘍癌及び造血器癌から選択される癌の予防又は処置に有用であり得る。
固形腫瘍癌の例として、中枢神経系癌、脳癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌；食道癌及び食道胃接合部癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、肝胆道癌、膵癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨癌、神経内分泌系癌、中皮腫癌、精巣癌、胸腺腫及び胸腺癌並びに甲状腺癌が挙げられる。
造血器癌の例として、Ｂ細胞新生物（稀なＢ細胞悪性腫瘍を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性新生物及び樹枝状新生物が挙げられる。
Ｂ細胞新生物の例として、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。
特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。
更なる実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
別の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
本発明の化合物は、癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）がイブルチニブに対する耐性を獲得した対象の処置において、例えば、例えばシステイン−４８１のセリンへの突然変異（すなわち突然変異Ｃ４８１Ｓ）により耐性が生じた癌において、特定の用途があり得る。そのような対象は、例えば、イブルチニブで既に処置されていることができるか又は処置され続けており、対象は、イブルチニブによる処置に対して応答が引き下げられているか又はもはや応答していない。したがって、本発明の化合物は、イブルチニブ耐性を示す癌、とりわけイブルチニブ耐性を示すＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、特にイブルチニブ耐性を示すＣＬＬの処置に有益に用いられ得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息及び気道疾患の予防又は処置並びに移植に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；移植拒絶；抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生又はリンパ器官形成が異常であるか又は不所望である疾患；慢性関節リウマチ；全身発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）；痛風；天疱瘡；特発性血小板減少紫斑病；全身エリテマトーデス；多発性硬化症；重症性筋無力症；シェーグレン症候群；自己免疫溶血性貧血；抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎；クリオグロブリン血症；血栓性血小板減少紫斑病；慢性自己免疫蕁麻疹；アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）；アテローム性動脈硬化症；１型糖尿病；２型糖尿病；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；膵炎；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；橋本病；グレーブス病；抗体媒介移植拒絶（ＡＭＲ）；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；慢性移植片対宿主病（ｃＧｖＨＤ）；Ｂ細胞媒介超急性；急性慢性移植拒絶；血栓塞栓性障害；心筋梗塞症；狭心症；卒中；虚血性障害；肺塞栓；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；及び骨髄化生による骨髄線維症の予防又は処置に有用であり得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（ＡＬ）の予防又は処置に有用であり得る。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、治療における使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置における使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌の予防又は処置における使用を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、癌の予防又は処置に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患を処置する方法であって、ＢＴＫによって媒介される疾患の処置を必要とする患者に治療的に許容可能な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする患者に治療的に許容可能な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌の予防又は処置のための医薬の製造のための使用を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療的に有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の症状、処置されることとなる障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医であれば、障害又は疾患の経過を予防、処置又は阻害するのに必須の活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
先で引用された投薬量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離した臓器、組織及びその調製物を有利に用いたインビトロ試験及びインビボ試験で明示可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態においてインビトロで且つ例えば懸濁液として又は水性溶液で経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にインビボで施用され得る。インビトロ投薬量は、約１０−６モル〜１０−１０モルの濃度に及び得る。治療的に有効なインビボ量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇに及び得る。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に投与され得るか、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療的に活性であるか又は治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を、同時に、別々に又は順次的に治療に用いる組み合わせた調製物として含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状の処置である。別の実施形態において、治療は、本明細書中に記載される癌の処置である。組み合わせた調製物として提供される生成物として、本発明の化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物又は別個の形態、例えばキットの形態の本発明の化合物及び他の治療剤が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
任意選択的に、医薬組成物は、先に述べたように、薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分かれたボトル又は分かれたホイルパケットを含む。そのようなキットの例として、典型的にはタブレット、カプセル等をパッケージングするのに用いられるブリスターパックがある。
本発明のキットは、様々な投薬間隔において別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに対して漸増させるための例えば経口及び非経口の様々な剤型を投与するために用いられ得る。遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与についての指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組合せ生成物の、医師へのリリースよりも前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師のガイダンスの下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療剤の順次投与中に患者自身において併用療法とまとめられ得る。
したがって、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤の使用も提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、別の治療剤と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、別の治療剤と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
一実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
アポトーシスモジュレータ、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、ＰＩ３Ｋインヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、免疫チェックポイント剤、ＣＡＲＴ治療剤、免疫調節物質、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、プロテアソームインヒビタ、エピジェネティックモディファイア、抗ＣＤ３８ ｍＡｂ、抗ＳＬＡＭＦ７剤、ＸＰＯ１インヒビタ並びに他の薬剤、例えば化学療法剤。
一実施形態において、アポトーシスモジュレータは、Ｂｃｌ２インヒビタ（例えば、アンチマイシン、オバトクラックス、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標））、エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロモン−３−カルボキシラート（ＨＡ１４−１）、オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド、（−）−ゴシポール（ＡＴ−１０１、ＢＬ−１９３）、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３））、Ｍｃｌ１インヒビタ（例えば、ＡＭＧ１７６、Ｓ６３８４５、ＡＺＤ５９９１、ＭＩＫ６６５）及びＭＤＭ２／ｐ５３インヒビタ（例えば、ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１、ＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、ＡＬＲＮ−６９２４、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２及びＤＳ−３０３２Ｂ）から選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ及びウブリツキシマブから選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマブ及びモキセツモマブパスから選択される。
一実施形態において、ＰＩ３Ｋインヒビタは、デュベリシブ、ウムブラリシブトシラート、ＩＮＣＢ０５０４６５、アピリモドメシラート（ＬＡＭ−００２）、コパンリシブヒドロクロリド（Ａｌｉｑｏｐａ（登録商標））、テナリシブ、ピクチリシブ（ＧＤＣ ０９４１）、ソノリシブ（ＰＸ８６６）、ピララリシブ（ＳＡＲ ２４５４０８又はＸＬ １４７）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）及びレニオリシブ（ＣＤＺ１７３）から選択される。
一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタは、ＢＴＫインヒビタ、例えばイブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ−３１１１）、チラブルチニブ（ＯＮＯ−４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ−２９２（ＡＶＬ−２９２）、ＣＴ−１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ−１２、ＧＤＣ−０８５３、Ｍ７５８３及びベカブルチニブ（ＳＮＳ−０６２）、ＳＹＫインヒビタ、例えばエントスプレチニブ（ＧＳ９９７３）、フォスタマチニブ及びＨＭＰＬ−５２３、ＳＹＫ／ＪＡＫインヒビタセルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、ＳＹＫ／ＦＬＴインヒビタ、例えばＴＡＫ−６５９、ＦＬＴ３インヒビタ、例えばＦＦ−１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、ＪＡＫインヒビタ（例えば、イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ、ＷＰ−１０６６、ＮＳ−０１８及びルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））等）、エルロチニブヒドロクロリド（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（ＡＢＴ８６９）、スニチニブマラート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、イマチニブ又はイマチニブメシラート（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））及びトザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ０４５７）から選択される。
一実施形態において、免疫チェックポイント剤は、抗ＰＤ−１剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、セミプリマブ、ＴＬＲ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ及びＣＤ４７ ｍＡｂ融合タンパク質（ＴＴＩ−６２１）から選択される。
一実施形態において、ＣＡＲＴ治療は、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ３０から選択される。
一実施形態において、免疫調節物質は、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アバドミド（ＣＣ−１２２）及びポマリドミド（Ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））から選択される。
一実施形態において、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３は、ＲＥＧＮ−１９７９、ＸｍＡｂ−１３６７６、ＢＴＣＴ−４４６５−Ａ、ＣＤ２０−ＴＣＢ及び８ＲＧ−６０２６から選択される。
一実施形態において、ＡＤＣは、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０ ＡＤＣブレンツキシマブベドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン及びＣＤ１９ ＡＤＣロンカスツキシマブテシリンから選択される。
一実施形態において、プロテアソームインヒビタは、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）、イキサゾミブシトラート（ＭＬＮ−９７０８、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））、デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）及びオプロゾミブ（ＯＮＸ−０９１２）から選択される。
一実施形態において、エピジェネティックモディファイア、例えばＨＤＡＣメチル化インヒビタ及びＤＮＡメチル化インヒビタは、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ（登録商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ピロキサミド、スピルコスタチンＡ、ミルプロイン（バルプロ酸）、エンチノスタット及びグアデシタビンから選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ３８ ｍＡｂは、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。
一実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７剤は、エロツズマブである。
一実施形態において、ＸＰＯ１インヒビタは、セリネクソール及びエルタネクソルから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わされ得る他の薬剤、例えば一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシンサルファート（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシンヒドロクロリド（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンシトラートリポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシンヒドロクロリド（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンホスファート（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントによるポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンシトラート（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカンヒドロクロリド（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ＲＯＲ ｍＡｂシルムツズマブ、デュアルＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣインヒビタ（ＣＵＤＣ−９０７）、Ｂｅｔインヒビタ（ＩＮＣＢ３５７６４３）、ＡＬＫインヒビタ（クリゾチニブ）、ＥＺＨ１／２インヒビタ（ＤＳ−３２０１ｂ）、ＭＡＰＫインヒビタ、Ａｐｌｉｄｉｎ、プリチデプシン（ｅＥＦ１Ａ２インヒビタ）、Ｗｎｔインヒビタ、放射性医薬品、イディオタイプワクチン、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、サイトプルリキン（ＩＲＸ−２）から選択される。
更なる実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
ベネトクラックス、オブリメルセン、ナビトクラックス、ＭＩＫ６６５、ＮＶＰ−ＨＤＭ２０１、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ウブリツキシマブ、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマブ、モキセツモマブパス、デュベリシブ、ウムブラリシブトシラート、ＩＮＣＢ０５０４６５、レニオリシブ（ＣＤＺ１７３）、アピリモドメシラート（ＬＡＭ−００２）、コパンリシブヒドロクロリド、テナリシブ、ピクチリシブ、アルペリシブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ−３１１１）、チラブルチニブ（ＯＮＯ−４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ−２９２（ＡＶＬ−２９２）、ＣＴ−１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ−１２、ＧＤＣ−０８５３、Ｍ７５８３、ベカブルチニブ（ＳＮＳ−０６２）、エントスプレチニブ（ＧＳ９９７３）、フォスタマチニブ、ＨＭＰＬ−５２３、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、（ＴＡＫ−６５９）、ＦＦ−１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ、ＷＰ−１０６６、ＮＳ−０１８、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、セミプリマブ、ＴＬＲ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ、ＣＤ４７ ｍＡｂ融合タンパク質（ＴＴＩ−６２１）、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ３０、レナリドマイド、サリドマイド、アバドミド、ポマリドミド、ＸｍＡｂ−１３６７６、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０ ＡＤＣブレンツキシマブベドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン、ＣＤ１９ ＡＤＣロンカスツキシマブテシリン、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ、アザシチジン、ロミデプシン、ボリノスタット、グアデシタビン、ダラツムマブ、イサツキシマブ、エロツズマブ、セリネクソール、エルタネクソル、フルダラビン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、クラドリビン、ダカルバジン、ペントスタチン、ビンクリスチン、エトポシド、エピルビシン、ドキソルビシン、アントラサイクリン及び抗葉酸剤。
更なる実施形態において、他の治療剤は、Ｂｃｌ２インヒビタ及びＢＴＫインヒビタから選択される。
更なる実施形態において、他の治療剤は、ベネトクラックス、イブルチニブ及びアカラブルチニブから選択される。
特定の処置利益を提供し得る個々の具体的な組合せは、以下から選択される化合物を含む：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、又は
その薬学的に許容される塩（ベネトクラックスと組み合わせて）。
特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合物を含む：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、又は
その薬学的に許容される塩（イブルチニブと組み合わせて）。
特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合物を含む：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、又は
その薬学的に許容される塩（アカラブルチニブと組み合わせて）。
これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びベネトクラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブを含む医薬組成物として提供され得る。
代わりに、これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をベネトクラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブと同時に、別々に又は順次的に治療に用いるための組み合わされた調製物として提供され得る。
とりわけ、イブルチニブとのこれらの組合せは、造血器癌、特にＣＬＬ及びＤＬＢＣＬの処置において特に有効であり得る。
本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載される以下のインビトロ方法によって評価することができる。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように調製することができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の限定であると解釈されるべきでない。温度は、摂氏度で与えられる。用いられる略語は、当技術分野における従来のものであり、以下に一覧にする。
本発明の化合物を合成するのに利用した出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、全て市販されているか、又は当業者に知られている有機合成法によって生成することができる。更に、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に知られている有機合成法によって生成することができる。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＯＡｃ アセタート
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＢＩＳＰＩＮ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ 広い
ＣＨＸ シクロヘキサン
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅ．ｇ． 例えば
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＳ 仔ウシ血清
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＨＶ 高真空
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィ及び質量分析
ｍ マルチプレット
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＢＨ３ＣＮ ナトリウムシアノボロヒドリド
ＮａＰｙｒ． ピルビン酸ナトリウム
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド−ジクロロメタン付加物
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド
ｐｐｍ １００万分の１
ｒａｃ ラセミ
ＲＭ 反応混合液
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ｔ トリプレット
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
分析方法
一般的な条件：
ＮＭＲ：
ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメータで、ＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにおいて測定し、且つ知られている溶媒共鳴を参照した。
ＬＣ−ＭＳ：
エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化方法を用いた質量スペクトルをＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ又はＧＣ−ＭＳシステムで以下の配置の広範な機器から取得した：フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム又はＧ ６１１０シリーズ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化された分子イオンを指す。
方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度：６０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ギ酸（０．０５％）＋ａｑ．酢酸アンモニウム（３．７５ｍＭ）
Ｂ：ギ酸（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流量：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％〜９８％Ｂ
方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度：６０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ギ酸（０．０５％）＋ａｑ．酢酸アンモニウム（３．７５ｍＭ）
Ｂ：ギ酸（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流量：０．８ｍｌ／分
勾配：９．４分で５％〜９８％Ｂ
方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ギ酸（０．０５％）＋ａｑ．酢酸アンモニウム（３．７５ｍＭ）
Ｂ：ギ酸（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流量：１．２ｍｌ／分
勾配：１．４分で２％〜９８％Ｂ
方法Ｄ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するアセトニトリル
流量：２．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％〜９５％Ｂ
方法Ｅ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するアセトニトリル
流量：２．０ｍｌ／分
勾配：１．２分で５％〜９５％Ｂ、１．３分間９５％Ｂ
方法Ｆ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、３．０×３０ｍｍ、５μｍ
カラム温度；５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）
Ｂ：アセトニトリル
流量：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％〜９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ
方法Ｇ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）
Ｂ：アセトニトリル
流量：２．０ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％〜９５％Ｂ
方法Ｈ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）
Ｂ：アセトニトリル
流量：１．８ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％〜９５％Ｂ、１．５分間９５％Ｂ
方法Ｉ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム温度：５０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するアセトニトリル
流量：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％〜９５％Ｂ
方法Ｊ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：ａｑ．炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）
Ｂ：アセトニトリル
流量：１．８ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％〜９５％Ｂ、１．６分間９５％Ｂ
キラル分析ＨＰＬＣ法：
方法Ｋ：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：ＲＴ
溶離液：Ｈｅｐｔ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：３５：２５）＋ＤＥＡ（０．１％）
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：アイソクラティック
検出：２５４ｎｍでのＵＶ
分取クロマトグラフィ法
順相及び逆相フラッシュクロマトグラフィ精製をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ２００又はＲｆ＋システムで実行した。代わりに、逆相でのクロマトグラフィ精製をＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４２５０システム又はＢｉｏｔａｇｅシステムで実行した。モディファイアとしてＭｅＯＨを用いたＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出によるＷａｔｅｒｓ分取ＳＦＣ−１００−ＭＳシステムを用いて、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分離を実行した。通常、背圧は、１２０バーであり、フローは、１００ｇ ＣＯ２／分であり、及びカラム温度は、４０℃であった。逆相ＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出によるＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ分取システムで実行した。
アキラル分取ＨＰＬＣ法：
方法Ｌ：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８
カラム温度：ＲＴ
移動相：ＴＦＡ（０．１％）を含有する水中ＡＣＮ
フロー：４０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ
キラル分取クロマトグラフィ法：
方法Ｍ：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ Ｉ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ、５μＭ、２５０×２０ｍｍ
カラム温度：ＲＴ
移動相：ＤＥＡ（０．０５％）を含有するヘプタン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：３５：２５）
フロー：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ
固相抽出に用いた材料：
以下の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを製造業者の通知に従って用いて、様々な塩から対応する遊離塩基を生成した。ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔ ＳｔｒａｔｏｓＰｈｅｒｅから購入した（参照：ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１００Ａ、１５０〜３００μｍ、５００ｍｇ、６ｍｌ）。ＳＣＸカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔから購入した（参照：ＨＦ Ｍｅｇａ ＤＥ−ＳＣＸ、２ｇ、１２ｍｌ）。
中間体の合成
中間体１
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド
Figure 2021519278
工程１：（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール
アルゴン下のエチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾアート（１０．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１００ｍｌ）（公開されている米国特許第６１４０３３２号明細書、第４５欄、実施例３０に記載される手順に従って調製し得る）に水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（５０．７ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくり加えた。添加中、ＲＭをＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈した。添加後、ＲＭを０℃において１０分間撹拌してからＲＴに温めた。ＲＴにおいて３ｈ撹拌した後、ＲＭを、水及びＮａＯＨ（１５％）のａｑ．溶液の混合液を用いて０℃においてクエンチした。混合液をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、固体をＴＨＦで洗浄して、組み合わせた濾液を濃縮して、表題化合物（９．３２ｇ）を得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１．
工程２：４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド
（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール（９．３２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２８．４ｇ、３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２５０ｍｌ）をＲＴにおいて一晩撹拌した。付加的な二酸化マンガン（８．５２ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＲＭに加えて、撹拌をＲＴにおいてもう一晩続けた。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、固体をＴＨＦで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して、ＴＨＦで再希釈して、ここでもＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して濃縮して、表題化合物を固体（５．６８ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１．
中間体２
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸（６．３５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．０６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．７９ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（１００ｍｌ）をＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（国際公開第２０１３／００８０９５Ａ１号パンフレット、第３７頁、中間体５に記載される手順に従って調製することができる）（８．４７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを５０℃において一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、有機相をＮａＨＣＯ３及びブラインのｓａｔ．ａｑ．溶液で洗浄した。組み合わせた水性相をここでもＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。結果として生じた固体をＥｔ２Ｏと共に摩砕して、濾過して、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（９．２８ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３．
注：中間体２の代替調製物は、国際公開第２０１３／００８０９５Ａ１号パンフレット、第８１頁、中間体３５に記載されている。
中間体３
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド（中間体１、１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、３２８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（０．５５３ｍｌ、１．１０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．４１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１−プロパノール懸濁液（４ｍｌ）を、マイクロ波照射を用いて１４０℃において１５分間加熱した。懸濁液を濾過して、固体を１−プロパノール、水及び１−プロパノールで洗浄した。残った固体を乾燥させて、表題化合物を固体（１７８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２．
中間体４
ｒａｃ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、３００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２１９ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１９ｍｌ、０．８５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（３ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．１９７ｍｌ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７１．６ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌してから、ＤＣＭで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２７３ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５．６．
工程２：ｒａｃ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２７３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７９４ｍｌ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌して、濃縮して、乾燥させて、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２８８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．５．
中間体５
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸
Figure 2021519278
３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をアクリル酸（８．０５ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）中に懸濁させて、結果として生じた懸濁液を１００℃において３ｈ撹拌して、ＲＭをＲＴに冷却した。ＡｃＯＨ（３３ｍｌ）を加えて、撹拌した懸濁液を１００℃において１０分間加熱してから、尿素（１１．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において一晩撹拌した。溶液を水及び濃縮水性ＨＣｌ（３７％）の氷冷混合液中に加えた。撹拌後、結果として生じた懸濁液を冷蔵庫内で５℃において一晩保存してから、濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、固体を得た。固体をＨＣｌ（０．０５Ｍ）のａｑ．溶液中で摩砕して、濾過して、固体をＴＢＭＥで洗浄して、減圧下で４０℃において乾燥させて、表題化合物を固体（６．２９ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２．
中間体６
Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、５１０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２７１ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３５ｍｌ、０．９６９ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（２．３２５ｍｌ、１．１６２ｍｍｏｌ）の混合液をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中でＲＴにおいて６ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６７．０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、有機相をＮａＨＣＯ３のｓａｔ．ａｑ．溶液及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（５５０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝４．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．４．
工程２：Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．５５ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）にＴＦＡ（１．０５３ｍｌ、１３．６６ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、蒸発させ、ＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させ、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（０．７６ｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝２．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．６．
中間体７
４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2021519278
工程１：４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン下に置いた火炎乾燥フラスコ内にミネラルオイル（１．５６３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）中ＮａＨ（６０％）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に懸濁させて、混合液を０℃に冷却した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を１０分にわたってゆっくり加えて、ＲＭを、水素放出が終わるまで１０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（３．３６ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌した。水を加えて、結果として生じた沈殿物を濾過して、固体を乾燥させて、表題化合物を固体（７．４１８ｇ）として得た。
方法Ｃ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１．
工程２：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７８℃のアルゴン雰囲気下の４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの乾燥ＴＨＦ撹拌溶液（８０ｍｌ）にリチウムジイソプロピルアミドモノ−テトラヒドロフラン（１．５Ｍ）のＣＨＸ溶液（５．２２ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。１ｈ後、ヨウ素（１．９８７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を−７８℃において１５分にわたって滴加した。結果として生じた溶液を−７８℃において３ｈ撹拌した。水（２ｍｌ）を加えて、混合液をＲＴに温めた。混合液をＤＣＭで希釈して、有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させた。結果として生じた固体をＡＣＮと共に摩砕して、濾過して、乾燥させて、表題化合物を固体（１．５１３ｇ）として得た。
方法Ｃ：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．９．
中間体８
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸
Figure 2021519278
工程１：３−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−４−メチル安息香酸
３−アミノ−４−メチル安息香酸（１５．１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２５ｍｌ）を加熱して還流させた。アクリル酸（２７．５ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を加えると、混合液が均一な溶液になり始め、且つＲＭを１００℃において３ｈ撹拌してから、ＲＴに冷却した。分離した固体を濾過によって収集して、固体をトルエンで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（１７．８７ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１．
工程２：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸
３−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−４−メチル安息香酸（８９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び尿素（６０１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ懸濁液（１２ｍｌ）を１２０℃において一晩撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却して、破砕した氷の上に注いで、結果として生じた混合液をＨＣｌ（１Ｍ）のａｑ．溶液でｐＨ０に酸性化した。固体を濾過によって収集して、冷水で洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（６６１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１．
中間体９
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ安息香酸
Figure 2021519278
工程１：３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−フルオロ安息香酸
２５℃の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（９．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１３．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合液にＡｃＯＨ（４０ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を加えた。混合液を１００℃において５．５ｈ撹拌した。表題化合物を含有する粗混合液（１３．６ｇ）を更に精製することなく次の工程に直接用いた。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．
工程２：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ安息香酸
ＡｃＯＨ（６０ｍｌ）及び尿素（１８．０ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−フルオロ安息香酸の粗混合液（１３．６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）に加えて、結果として生じたＲＭを１２０℃において２６ｈ撹拌して、蒸発させた。氷及び水に続いて、ＨＣｌの濃縮ａｑ．溶液（３７％）を加えた。結果として生じた混合液を濾過して、濾液を固体ＮａＣｌで飽和して、１５℃において２０ｈ静置した。沈殿物を収集して、乾燥させて、第１の収穫物（５ｇ）を得た。濾液を蒸発させて、残留物をＨ２Ｏで希釈して、結果として生じた混合液を１５℃において２０ｈ静置した。沈殿物を濾過して、乾燥させて、第２の収穫物（４ｇ）を得た。組み合わせた収穫物（９ｇ）にＡｃＯＨを加えて、混合液を１０分間超音波処理した。ＴＢＭＥを加えて、ＴＢＭＥ相をデカントし、これをもう１回繰り返した。残留物を蒸発させて、ＡｃＯＨ及びＴＢＭＥを加えて、混合液を超音波処理した。追加のＴＢＭＥを加えて、ＴＢＭＥ相をデカントし、これをもう１回繰り返した。ＴＢＭＥを加えて、混合液を１５℃において２０ｈ静置して、ＴＢＭＥ相をデカントした。混合液を蒸発乾固させて、ＨＣｌ（０．００１Ｍ）のａｑ．溶液を加えて、混合液を濾過して、固体をＨＣｌ（０．００１Ｍ）のａｑ．溶液、ＡＣＮで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（４．０ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
５００ｍｌ丸底フラスコにピリジン−４−オール（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１３．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＥＡＤ（１２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて滴加して、添加後、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、メタノール（ＤＣＭ中）（１：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１０ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージして維持した５００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．４ｇ）を加えた。ＲＭを水素（４ＭＰａ）雰囲気下で８０℃において１６ｈ撹拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、濾液を濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（１：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（０．５ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．３．
中間体１１
Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１１８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、２２０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて５ｈ撹拌して、蒸発させて、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３５４ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．４．
工程２：Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３５４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、ＤＣＭと共蒸発させて、乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（３４０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．５．
中間体１２
２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール
Figure 2021519278
４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ）のａｑ．溶液（４．７２ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール（３６ｍｌ）の混合液を含有する１００ｍｌ丸底フラスコをＲＴにおいてＮ２でパージしてから、１０５℃において一晩撹拌した。混合液を濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃ（ＣＨＸ中）（４０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（７６２ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０．
中間体１３
４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホナート
Figure 2021519278
工程１：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＲＴにおいて、２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール（中間体１２、８８８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、１５６７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（１２ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ）の水溶液（２．６０ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）の混合液中に懸濁した。アルゴンをＲＭに２分間通過させて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、マイクロ波放射を用いて、１４０℃において２０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃ、水及びブラインで希釈して、相を分離して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ上に吸着させて乾燥させた。ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、表題化合物を固体（８６３ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３．
工程２：４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホナート
ＲＴにおいて且つアルゴン下において、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（８９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）中に溶解させて、混合液を０℃に冷却した。Ｍｓ２Ｏ（５７．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを０℃において３０分間撹拌して、氷水でクエンチして、ＤＣＭを加えて、相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により、表題化合物を固体（９４ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．２．
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021519278
アルゴン下の４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８４８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び（４−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（１．０６８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール懸濁液（２０ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に続いて、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ）の水溶液（３．０３ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃において一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離して、水及びブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、残留物を、ＥｔＯＡｃ（ＣＨＸ中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（８４４ｍｇ）を得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３．
中間体１５
４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2021519278
０℃の４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２０ｍｌ）にミネラルオイル（１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）中ＮａＨ（６０％）をアルゴン下で少量ずつ加えた。結果として生じた懸濁液を０℃において３０分間撹拌して、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．５ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１ｈにわたってＲＴに温めた。次に、ＲＭを氷水中に慎重に注いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、蒸発させた。残留物をＡＣＮで希釈して、結果として生じた混合液を濾過して、表題の化合物を固体（８．０５２ｇ）として得た。濾液を濃縮して、冷ＭｅＯＨ中で摩砕して、濾過して、表題化合物の第２の収穫物を固体（３．１２０ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１．
中間体１６
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：４−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合液中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体１５、１３３３ｍｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６５１ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（８４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１．５ｈ撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、固体をＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。相を分離して、有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、表題化合物を固体（５７５ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合液中の４−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１６３５ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、１８１１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１．５ｈ撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、固体をＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。相を分離して、有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜７．５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１．２１４ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．３．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（７４９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２２１ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）にＤＥＡＤ（４０％）のトルエン溶液（０．５５０ｍｌ、１．３９０ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて滴加した。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。追加の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（７９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４２１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２８．５．
工程４：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１６．６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌して、濃縮して、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１０１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．４．
中間体１７
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解させた。ＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた混合液をＲＴにおいて３日間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（３７０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて４ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（２８１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．５．
中間体１８
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１７０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３００ｍｌ、２．１５２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、４００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に溶解させた。ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍｌ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた混合液をＲＴにおいて５ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３日間撹拌して、溶媒を蒸発させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（３２８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３２８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２．０ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて４ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２７８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．４．
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ミネラルオイル（９６４ｍｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）中ＮａＨ（６０％）を１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１０００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４５ｍｌ）にアルゴン下でＲＴにおいて少量ずつ加えて、撹拌を３０分間続けた。アリルブロミド（０．５００ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて４０時間撹拌してから、氷水でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（ＣＨＸ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を無色の液体（１１３０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝１８６．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１２０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）を−７８℃に冷却して、オゾンを７０分間ＲＭに通して泡立てた。ＲＭをＲＴに温めて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、固体をＤＣＭで洗浄した。組み合わせた濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油（１１４７ｍｇ）として得て、更に精製することなく用いた。
中間体２０
ｒａｃ−１−（５−（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−２−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 2021519278
工程１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、２０４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３８７ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水中に注いで、濾過した。濾液をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２４１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３．
工程２：ｒａｃ−１−（５−（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−２−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２４１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０５０ｍｌ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２２８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．
中間体２１
１−（２−メトキシ−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
アルゴン下のＲＴのｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４３２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３９２ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、４７１ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌して、ＮａＨＣＯ３の飽和ａｑ．溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを加えて、両方の相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（９００ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４．
工程２：１−（２−メトキシ−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（８０５ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍｌ）にＴＦＡ（３．２７ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（７６７ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．３．
中間体２２
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
Figure 2021519278
工程１：５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
ＲＴのメチル５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルベンゾアート（２５０ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（５．４ｍｌ）に水酸化リチウム一水和物（１２８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３５ｍｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを濃縮して、水（５ｍｌ）で再希釈して、ＨＣｌ（２Ｍ）のａｑ．溶液（１．５ｍｌ）を、混合液が４のｐＨに達するまで加えた。混合液を氷水浴中で冷却して、濾過して、固体を水及びＥｔ２Ｏで洗浄して、固体を乾燥させて、表題化合物を固体（２１７ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１．
工程２：５−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２１６ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．３５４ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（０．５ｍｌ）をＮ２でフラッシュして、１００℃において３．５ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体（３５２ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１．
工程３：５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
５−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３５０ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）及び尿素（４６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ混合液（１ｍｌ）を１２０℃において一晩撹拌して、ＲＴに冷却した。結果として生じた油を水（１〜２ｍｌ）で希釈して、混合液をクラッシュアイス上に注いだ。ＨＣｌ（１Ｍ）のａｑ．溶液を加えて、撹拌を、全ての氷が溶融するまで続けた。結果として生じた混合液を濾過して、固体をＡＣＮで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（２５０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１
中間体２３
ペンタフルオロフェニル３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾアート
Figure 2021519278
２５０ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニル２，２，２−トリフルオロアセタート（３６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（７６ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、水で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（１０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４０ｇ）として得た。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
Figure 2021519278
工程１：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール
２−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オール（６０ｇ、３００ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（８４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｇ、９００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．６ｇ、９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン混合液（６００ｍｌ）をＮ２下で８５℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却して、濾過して、濾液を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（１００ｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝２６６．
工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチルメタンスルホナート
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール（１００ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４０ｇ、２４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（１３００ｍｌ）を０℃において２０分間撹拌した。ＭｓＣｌ（１３６ｇ、１２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌して、水を加えた。相を分離して、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（８７ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチルメタンスルホナート（８６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ混合液（１０００ｍｌ）を６０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、濾液を濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４９ｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン及び水（５：１）の混合液（４８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３８ｇ、７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、３７ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．８ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ中に注いで、有機相を分離して、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３４ｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．
最終化合物の合成
化合物１
ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
ｒａｃ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体４、１００ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、３１．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（６１．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０６０ｍｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、溶液を水中に注いで、濾過して、固体を乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩として得た。固体をＭｅＯＨ中に溶解させて、ＳＣＸカートリッジで濾過して、組み合わせた濾液を濃縮して、表題化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．８−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．７５−３．６（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），２．１−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．４（ｍ，１１Ｈ），１．４−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
化合物２及び化合物３：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
ＤＥＡ（０．０５％）を含有するヘプタン、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（４０：３５：２５）の混合液で１０ｍｌ／分の流量において溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣ（方法Ｍ）を用いたｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（７．７ｍｇ、７．９μｍｏｌ）のキラル分離により、表題化合物を単一の鏡像異性体として以下の順序で得た。
第１の溶出鏡像異性体：１．２ｍｇ
方法Ｋ：Ｒｔ＝２９．５ｍｉｎ
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、先で報告したラセミ体についてのＮＭＲに従う。
第２の溶出鏡像異性体：２．０ｍｇ
方法Ｋ：Ｒｔ＝３７．５ｍｉｎ
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、先で報告したラセミ体についてのＮＭＲに従う。
化合物４：
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシ安息香酸
３−アミノ−４−エトキシ安息香酸（２．７ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）をアクリル酸（４．０９ｍｌ、５９．６ｍｍｏｌ）中に懸濁させて、ＲＭを１１０℃において１ｈ撹拌した。尿素（５．３７ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１８ｍｌ）を加えて、ＲＭを１３０℃において２ｈ撹拌した。ＲＭを水でクエンチして、ＨＣｌのａｑ．濃縮溶液（３７％）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせて、蒸発させた。水を加えて、混合液を濾過して、固体を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を固体（１．１ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１．
工程２：Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＴＢＴＵ（３８．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）に続いて２，４，６−コリジン（０．２ｍｌ、１．５０８ｍｍｏｌ）を３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシ安息香酸（３３．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に加えた。ＲＭをＲＴにおいて１５分間撹拌した。Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体６、６０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３日間撹拌した。ＲＭをＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈して、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％の直線的勾配）で溶出するＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラムＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（３２．８ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８−３．５（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９−１．４（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５：
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−ブロモフェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにＡＣＮ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＮ２下でＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（１：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．８ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−ブロモフェネチル）−３，９−ジアザスピロ−［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）を加えた。ＲＭを８０℃において１６ｈ撹拌してから、水で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄して、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．０ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（８８９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、混合液を濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（６００ｍｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５０．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、２６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、混合液を濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２００ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１９．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離して、有機相を水及びブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（１７０ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７９．
工程６：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を２ｈ続けた。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１３０ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７９．
工程７：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１０ｍｌ丸底フラスコにＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（中間体８、３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、混合液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（４０ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９０９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，３Ｈ），２．９−２．７（ｍ，４Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．３（ｍ，１６Ｈ）．
化合物６：
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ミネラルオイル（１．１７ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）中ＮａＨ（６０％）の５℃のＤＭＦ懸濁液（３０ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を５℃において滴加した。ＲＭを５℃において１ｈ撹拌してから、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を５℃において加えた。ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を１８ｈ続けた。氷冷した水（２５０ｍｌ）を加えて、混合液をＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（２：１）の混合液で抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（６．１ｇ）として得た。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．３０１ｍｉｎ；［Ｍ−１００＋Ｈ］＋＝２７０．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下に置いたｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８５℃において１８ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２．１ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．６９８ｍｉｎ，［Ｍ−１００＋Ｈ］＋＝３１８．
工程３：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン
５℃のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＲＭを３０℃に温めて、撹拌を２ｈ続けた。ＲＭを濃縮して、残留物を石油エーテル及びＴＢＭＥの混合液（２：１）中で摩砕して、濾過して、固体を乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１．２ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７４３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７７ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（５０ｍｌ）にメタンスルホニルクロリド（１．２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈して、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（２．６ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９１３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物にＡＣＮ（２０ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下でＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈して、濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物を固体（１ｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．５２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２、３ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＡＣＮ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えて、ＲＭを８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈して、濾過して、濾液を濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（５００ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．５５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下の２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、１４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物にＡＣＮ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈して、濾過して、濾液を濃縮して、メタノール（ＤＣＭ中）（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（２６０ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．８７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍｌ）にＮａＯＨ（３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいてゆっくり加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、混合液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（１５０ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝２．４１９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２３．
工程９：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）を０℃において冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を２ｈ続けた。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１１５ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．１４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．
工程１０：Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ安息香酸（中間体９、３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）の混合液をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。混合液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（５３ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３１９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ）．
化合物７：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３．１ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを８０℃において１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４００ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．５５ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、７４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌して、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２６６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、１２０ｇ）クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（５００ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９４．
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド
２５ｍｌ丸底フラスコにＤＣＭ（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を更に精製することなく次の工程に直接用いた。表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１３８ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９８ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．
工程４：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
２５ｍｌ丸底フラスコに２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（６５ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ）．
化合物８：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコに２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、４．３５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０、２．３５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（９．１ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて４５分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えて、撹拌を１６ｈ続けた。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、１２０ｇ）クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．０ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（５．０ｇ）として得た。この材料を更に精製することなく次の工程に用いた。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１．６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２．５８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて０．５ｈ撹拌した。２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１９ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて３ｈ撹拌して、混合液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、１２０ｇ）クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．１７ｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１０Ｈ）．
化合物９：
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体１１、５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１７．９１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３０．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌して、水を加えて、結果として生じた懸濁液を濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、ＭｅＯＨ（ＣＯ２中）（３０〜４５％）で溶出するＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）ＳＦＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１１．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１０：
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２でフラッシュしたＲＴのＡＣＮ及びＤＭＦ（４：１）の混合液中の４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホナート（中間体１３、３３４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０、３０６ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）の混合液（１３．５ｍｌ）にＫ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを５０℃において３日間撹拌した。ＲＭを氷水浴中で撹拌下において冷却して、混合液が３〜４のｐＨに達するまで、ＴＦＡでゆっくり酸性化した。結果として生じた混合液をＲＴに温めて、部分的に濃縮して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩（２２５ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０９．６．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（２−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．７ｍｌ）にＴＦＡ（０．４４７ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液をＲＴにおいて１ｈ撹拌して、ＤＣＭ及びＡＣＮの混合液で希釈して、濃縮して、乾燥させて、樹脂を得た。樹脂をＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２２５ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．５．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ２でフラッシュした２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（２−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（中間体８、２９．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４６．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ混合液（２．２５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．７９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じた溶液をＲＴにおいて１．５ｈ撹拌してから、ＡＣＮで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる、純粋な標的化合物を含有する画分の濾過及び凍結乾燥後、表題化合物を固体（６６ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５１（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１１：
Ｎ−（３−（６−（４−（３−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：３−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール
４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンボロン酸（２．５１１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．４４ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて１−プロパノール（１００ｍｌ）中に溶解させて、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（１３．５４ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを５分間混合液に通して泡立てて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４３２ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１０５℃において２２ｈ撹拌してから、ＲＴまで一晩冷やした。溶媒を除去して、残留物を水及びＴＨＦ（３：２）の混合液中で超音波処理した。混合液を濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（２．４ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、２．１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（３６ｍｌ）中にＲＴにおいて懸濁させて、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（５．１ｍｌ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを１分間混合液に通して泡立てて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、マイクロ波放射を用いて１４０℃において２０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液を蒸発させて、ＴＨＦ及びＨ２Ｏの混合液（１：１）で再希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合液中で摩砕して、濾過して、固体をＤＣＭで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（１．６９６ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４．
工程３：３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロピルメタンスルホナート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１０３２ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍｌ）中にアルゴン下でＲＴにおいて溶解させて、ＴＥＡ（０．８５８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃に冷却して、Ｍｓ２Ｏ（５３６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを０℃において４０分間撹拌した。ＲＭを氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（１．３３ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．３．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロピル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロピルメタンスルホナート（０．９７７ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＡＣＮ（１６ｍｌ）の混合液中にアルゴン下でＲＴにおいて溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１．０６３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）及び３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを６０℃において１３．５ｈ撹拌した。混合液を蒸発乾固させて、結果として生じた残留物をＥｔＯＡｃ及び水の混合液中に取って、相を分離した。ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相を臭化リチウムのａｑ．溶液、ブライン及び水の混合液（１：１）、且つブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、乾燥させて、表題化合物を固体（１．７６ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９３．５．
工程５：Ｎ−（３−（６−（４−（３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロピル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．５４５ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）溶液をＲＴにおいて３０分間撹拌して、混合液を蒸発させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ上に吸着させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１．３３７ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．５．
工程６：Ｎ−（３−（６−（４−（３−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（６−（４−（３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中にアルゴン下でＲＴにおいて溶解させて、ＤＩＰＥＡ（０．２７０ｍｌ、１．５４６ｍｍｏｌ）及び３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、５８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）に続いてＨＢＴＵ（８６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２０分間撹拌して、ＡＣＮで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過に続く凍結乾燥により、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１００ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６−３．３（ｍ，７Ｈ），３．２−２．９（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．２５（ｍ，１２Ｈ）．
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．７．
化合物１２：
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−ブロモフェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにＡＣＮ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＮ２下でＲＴにおいて１６ｈ撹拌して、濃縮して、水及びＤＣＭの混合液中に再希釈した。相を分離して、ａｑ．相をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相を濃縮して、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（１：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．８ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−ブロモフェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）を加えた。ＲＭを８０℃において１６ｈ撹拌して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄して、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．０ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（８８９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（６００ｍｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５０．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、２６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２００ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１９．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭを１ｈ撹拌してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離して、有機相を水及びブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（１７０ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７９．
工程６：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ（６Ｎ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を２ｈ続けた。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１３０ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７９．
工程７：３−（２−カルボキシエチルアミノ）安息香酸
５００ｍｌ丸底フラスコに３−アミノ安息香酸（１０ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６．８３ｇ、９４．７９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において４８ｈ撹拌して、ＲＴに冷却して、濾過した。固体をトルエンで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（１４．０ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１０．
工程８：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸
５０ｍｌ丸底フラスコに３−（２−カルボキシエチルアミノ）安息香酸（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）及び尿素（１．７２ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において１６ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させて、水（２０ｍｌ）を加えて、混合液を濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、固体を得た。固体をＤＭＦ中に再溶解させて、混合液をＲＴにおいて２ｈ撹拌して、濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（８００ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程９：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１３７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及び３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（４３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を含有する２５ｍｌ丸底フラスコにＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を５℃において加えた。ＲＭを２５℃において１ｈ撹拌して、濾過して、濾液を濃縮して、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（５０ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．００３ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８９５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
化合物１３：
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１４、５６０ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、７０９ｍｇ、１．０６４４ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール（１０ｍｌ）中Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（１．２６ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを、マイクロ波放射を用いて１４０℃において１５分間加熱した。混合液をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（ＣＨＸ中）（０〜９５％）で溶出するシリカクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（５２６ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５２６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解させて、ＴＦＡ（１．７０８ｍｌ、２２．１７ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた混合液をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させて、表題化合物をＴＦＡ塩として且つ油として（５３６ｍｇ）得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．５．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（５３６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバマート（２０１ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０９ｍｌ、２．２１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（５ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．６２５ｍｌ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて３ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２０．０６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、ａｑ．相をＮａＨＣＯ３及びブラインのａｑ．溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸収させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（４００ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝４．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２３．６．
工程４：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（０．９８７ｍｌ、１２．８１ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（５００ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．６．
工程５：Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（１２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、２７．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４６．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍｌ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。水を加えて、結果として生じた白色の沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥させて、ＭｅＯＨ（ＣＯ２中）（２２〜５５％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）ＳＦＣによって精製してから、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１８〜４８％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ）逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（３５．９ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝４．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７０．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．１２（ｍ，９Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）．
化合物１４：
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
ＲＴの３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ安息香酸（中間体９、８．８９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（０．５ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５．４６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、Ｎ−（３−（６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体６、３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、有機相をＮａＨＣＯ３及びブラインのａｑ．溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含有する画分を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３のａｑ．溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を水及びＡＣＮの混合液中に溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体（１８．５ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９９．８．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
化合物１５：
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（３−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体１６、１０１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．２５０ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。溶媒を除去して、結果として生じた残留物を更に精製することなく次の工程に直接用いた（１３４ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２３．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）及びＴＦＡ（０．１５０ｍｌ、１．９４７ｍｍｏｌ）溶液をＲＴにおいて２．５ｈ撹拌して、溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１３５ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３．６．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（３−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、４５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３０分間撹拌した後、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（０．１４２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、ＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３のａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（９３ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６９．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１６：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
−７８℃の塩化オキサリルの撹拌無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液（０．３８０ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（０．５３８ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１−Ｂｏｃ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５００ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを−７８℃において３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（２．４ｍｌ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を１．５ｈ続ける一方、ＲＭをＲＴに温めた。ＲＭをＮａＨＣＯ３のｓａｔ．ａｑ．溶液の添加によってクエンチしてから、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させて、残留物を、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（４：１）（ＥｔＯＡｃ中）（０〜３０％）の混合液で溶出するシリカクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３７１ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（中間体１７、２６５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２００ｍｌ、１．４３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させた。ＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．８５０ｍｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて７ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２５９ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０９．６．
工程３：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（９１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．６．
工程４：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させて、ＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（９１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過、凍結乾燥及びＭｅＯＨ（ＣＯ２中）（２２〜５２％）で溶出するＴｏｒｕｓ ２ＰＩＣカラム（２５０×３０ｍｍ、１３０Å、５μｍ）ＳＦＣによる追加の精製後に表題化合物を固体（３４ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５−２．８５（ｍ，１４Ｈ），２．６４（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）．
化合物１７：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（中間体１８、２００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアセトアルデヒド（７０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させて、ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３７０ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて５ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２３６ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０８．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（２３４ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０８．５．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、４１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させて、ＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。混合液を濃縮して、ＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３のａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（７８ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．００−２．３（ｍ，１６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９１−０．９１（ｍ，１３Ｈ）．
化合物１８：
ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（中間体１６、１２４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９、６０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させて、ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（７８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．５．
工程２：ｒａｃ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（（１−（３−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフルオロアセタート（７５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．１００ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）溶液をＲＴにおいて２ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（６７ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５．５．
工程３：ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。ｒａｃ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−（（１−（３−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３のａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＭｅＯＨ（ＣＯ２中）（２２〜５５％）で溶出するＴｏｒｕｓ ２ＰＩＣカラム（２５０×３０ｍｍ、１３０Å、５μｍ）ＳＦＣによる追加の精製後に表題化合物を固体（３０ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００１．６．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
化合物１９：
Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（中間体１６、１２７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペリジン４−カルボキサルデヒド（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させて、ＺｎＣｌ２（０．７Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて７ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて４日間撹拌して、溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１７４ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５．５．
工程２：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフルオロアセタート（１７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）及びＴＦＡ（０．１００ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）溶液をＲＴにおいて１ｈ撹拌して、ＲＭを濃縮して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（２０２ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．６．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＲＴの３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（０．１９０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物を、ＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３のａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＡＣＮ（ＮＨ４ＯＨのａｑ．溶液（０．１％）中）（３０〜６５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）逆相ＨＰＬＣによる追加の精製後に表題化合物を固体（４７ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．８．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物２０：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−メチルプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
アルゴン下のＲＴの３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（１．７４３ｍｌ、９．９８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニル酢酸（１０７３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）を加えた。固体ＨＢＴＵ（２０８１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、水中に注いで、結果として生じた混合液を１ｈ撹拌した。液体をデカントして、水を加えて、混合液を超音波処理した。液体をここでもデカントして、残留物をＤＣＭ中に溶解させて、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、表題化合物を油（２．２ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
アルゴン下の−５０℃のｔｅｒｔ−ブチル９−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、オーブン乾燥させたＺｒＣｌ４（１．０７９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを−５０℃〜−４５℃で３０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ）のＥｔ２Ｏ溶液（８．４２ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加する一方、反応温度を−４５℃〜−４０℃で維持した。ＲＭを−２０℃に温めてから、氷浴中で１５分間、その後、ＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＮＨ４Ｃｌのｓａｔ．ａｑ．溶液及びＥｔＯＡｃを加えて、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（７０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル９−（２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）にＫＯＡｃ（３５．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＢＩＳＰＩＮ（３６．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンを混合液中に５分間通した。混合液を３５℃において加熱して、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．４２ｍｇ、６．０４μｍｏｌ）を加えて、ＲＭをここでもアルゴンでフラッシュしてから、９０℃において６ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物をシリカ上に吸収させて、ＥｔＯＡｃ（ＣＨＸ中）（１０〜１００％）後にＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（９４ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−（２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（９４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（５ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（０．１８２ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）の混合液中にＲＴにおいて懸濁させた。アルゴンを混合液中に通して、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２．８１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン雰囲気下で１００℃において２３ｈ撹拌した。１−プロパノール（３ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（０．５４０ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンをＲＭ中に５分間通して、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１１０℃において７ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、混合液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（３３ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール溶液（１ｍｌ）に２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、３６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（１．５ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）のａｑ．溶液（０．０８ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを混合液中に通して、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．３３０ｍｇ、１．８９５μｍｏｌ）を加えて、ＲＭを、マイクロ波放射を用いて１４０℃において２０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、混合液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭＮ上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（９ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０７．４．
工程６：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−メチルプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル９−（１−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（９ｍｇ、８．７０μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍｌ）及びＴＦＡ（０．８ｍｌ）溶液をＲＴにおいて１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＤＭＦ（０．８ｍｌ）及びＮＭＭ（０．０２２ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、４．６０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．６１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて１５ｈ撹拌した。混合液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（６．５ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５３．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
化合物２１：
Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１００ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を５℃に冷却した。１−ブロモ−２−クロロエタン（１５．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を５℃においてゆっくり加えて、ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を１８ｈ続けた。ＲＭを濾過して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（４．２ｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコにミネラルオイル（１．１７ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）中ＮａＨ（６０％）を加えて、混合液を５℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を５℃において滴加して、ＲＭを５℃において１ｈ撹拌した。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を５℃において加えて、ＲＭを３０℃において１８ｈ撹拌してから、氷水で希釈した。相を分離して、ａｑ．相をＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（２：１）の混合液で抽出して、組み合わせた有機相を乾燥させて、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（６．１ｇ）として得た。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋２７０．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で８５℃において１８ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発させて、残留物を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２．１ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．７０ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋３１８．
工程４：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えて、溶液を５℃に冷却した。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、ＲＭを３０℃において２ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、石油エーテル及びＴＢＭＥ（２：１）の混合液と共に摩砕して、固体を濾過して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１．２ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．
工程５：４−（（１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸
１００ｍｌ丸底フラスコ内に４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）ピペリジンヒドロクロリド（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３０ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３０℃において２４ｈ撹拌して、濃縮して、ＤＭＦ（９ｍｌ）中に再希釈して、６０℃において６ｈ撹拌して、濾過して、表題化合物を固体（６７０ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコに４−（（１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸（６０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９ｍｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、６８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（２５ｍｌ）及び水（７ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で９５℃において１ｈ撹拌した。混合液に２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、８１５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５２０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、水を加えて、濾過して、固体を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１．３ｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９６５．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１２ｍｌ）を加えて、ＮａＯＨ（６３０ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．６ｍｌ）を０℃において加えた。ＲＭを３０℃において１ｈ撹拌してから、氷水を加えた。固体を濾過して、ＤＣＭ中に再溶解させて、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、メタノール（ＤＣＭ中）（０〜６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（６００ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２５．
工程８：２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１．８ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を５℃においてゆっくり加えて、ＲＭを３０℃において４ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、石油エーテル及びＴＢＭＥ（１：１）の混合液、ＴＢＭＥ並びにＤＣＭ及びＴＢＭＥ（１：２）の混合液と共に摩砕して、濾過して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１６０ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２５．
工程９：Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコに２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−（４−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を５℃に冷却した。ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを５℃において１ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（７９ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９７０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物２２：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．９５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍｌ）を含有する１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．８６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。結果として生じた溶液を０℃において２ｈ撹拌してから、ピペラジン（２．５９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを６５℃において１６ｈ撹拌してから、追加のピペラジン（０．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを６５℃において２４ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物をＨ２Ｏ中に再溶解させて、Ｎａ２ＣＯ３を加えて、混合液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を除去した。残留物をＴＢＭＥと共に摩砕して、混合液を濾過して、固体をＴＢＭＥで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（２．０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３０（ｓ，４Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、５５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を含有する１００ｍｌ丸底フラスコにＤＩＰＥＡを加えて（５１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＲＭを１５℃において５分間撹拌してから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５℃において１ｈ撹拌して、ＫＨ２ＰＯ４を含有する氷水中に注いで、混合液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、表題化合物を固体（１．１ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．１１３ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋５６７．
工程３：１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）を含有する１００ｍｌ丸底フラスコにアニソール（１ｍｌ）及びＴＦＡ（３．５ｍｌ）を加えた。ＲＭを１５℃において３ｈ撹拌して、溶媒を除去して、残留物をＴＢＭＥと共に摩砕して、混合液を濾過して、固体を乾燥させて、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（１．０ｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７５０ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４４５．
工程４：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロアセタート（４４０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を含有する５０ｍｌ丸底フラスコに２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、２０６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍｌ）を１０℃において加えて、混合液を５分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．４１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを２２℃において２ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を２２℃において１８ｈ続けた。溶媒を除去して、氷水及びＫＨ２ＰＯ４を加えて、混合液を濾過して、濾液を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（０．００７５Ｍ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ）の逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（６３ｍｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２２３ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９５５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物２３：
ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−１−（５−（７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−２−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロアセタート（中間体２０、２２８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７９ｍｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（３ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．７９８ｍｌ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて３ｈ撹拌して、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４７．７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて４ｈ撹拌した。混合液をＤＣＭで希釈して、有機相を水で洗浄して、濃縮して、残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸収させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（１６１ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．３−３．０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０−１．７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物２４及び化合物２５：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
ＤＥＡ（０．０５％）を含有するヘプタン、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（４０：３５：２５）の混合液で１０ｍｌ／分の流量において溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣ（方法Ｍ）を用いたｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、５０．６μｍｏｌ）のキラル分離により、表題化合物を単一の鏡像異性体として以下の順序で得た。
第１の溶出鏡像異性体：１４．７ｍｇ；
方法Ｋ：Ｒｔ＝３０．８ｍｉｎ；
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、先で報告したラセミ体についてのＮＭＲに従う。
第２の溶出鏡像異性体：１２．７ｍｇ；
方法Ｋ：Ｒｔ＝４２．３ｍｉｎ；
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４１．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、先で報告したラセミ体についてのＮＭＲに従う。
化合物２６：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１５０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−ブチル）−ピペラジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３００ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。反応混合液を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（３４８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３．
工程２：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）及びＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて１．５ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物をＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（２４９ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．４．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミドヒドロクロリド（１３６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、１６３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させて、ＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．７５ｍｌ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（２〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に固体を得た。ＭｅＯＨ（ＣＯ２中）（３３〜５０％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μＭ）ＳＦＣによるこの材料の追加の精製により、表題化合物を固体（９５ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１４．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１０Ｈ）．
化合物２７：
Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（中間体８、１９５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）及びＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて５分間撹拌した；ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を０℃において少量ずつ加えて、混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３５０ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
工程２：１−（２−メチル−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．３５ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を加えて、混合液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を滴加して、ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を３ｈ続けた。ＲＭを濃縮して、更に精製することなく次の工程に直接用いて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（０．３２ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコ内に１−（２−メチル−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（０．３２ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、０．２５ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（１．３８ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、ＲＭをＲＴに温めて、撹拌を２ｈ続けた。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濾過して、固体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄して、組み合わせた濾液を濃縮した。残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（１０９ｍｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８９６．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物２８：
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート
Ｎ２雰囲気下の５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（中間体２２、８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、５−（メチルアミノ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタンアミン（７３．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（２１０μｌ、１．２０２ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈して、クエン酸バッファ（ｐＨ＝４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３３６４３）を加えた。相を分離して、ａｑ．相をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、残留物を、ｉＰｒＯＨ（ＤＣＭ中）（１〜６％）で溶出するシリカクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１２４ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．４．
工程２：Ｎ−（５−アミノペンチル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１．８２７ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ，４ジメチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート（１２３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）懸濁液をＮ２雰囲気下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、ＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１１６ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３．
工程３：５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノペンチル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドヒドロクロリド（５９．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（２．１ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．２５１ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合液をＮ２雰囲気下でＲＴにおいて３ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（８．２９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１８ｈ撹拌した。ＲＭをＡＣＮで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（７７ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４８，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１４（ｍ，１Ｈ）．
化合物２９：
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート
Ｎ２雰囲気下の５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（中間体２２、８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−カダベリン（０．０７１ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（２１０μｌ、１．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌して、ＲＭをＤＣＭ及びクエン酸バッファ（ｐＨ＝４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３３６４３）で希釈して、相を分離して、ａｑ．相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、残留物を、ｉＰｒＯＨ（ＤＣＭ中）（１〜６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１１７ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３．
工程２：Ｎ−（５−アミノペンチル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ２雰囲気下のＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１．７５３ｍｌ、７．０１ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート（１１７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）懸濁液をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、ＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１０６ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２．
工程３：５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−４−メチルベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、５３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノペンチル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドヒドロクロリド（５０．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（２ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．２２１ｍｌ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＮ２雰囲気下でＲＴにおいて３ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７．３２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１８ｈ撹拌した。混合液をＡＣＮで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて乾燥させて、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（１０〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（６５ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６１．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１，２９−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
化合物３０：
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（中間体８、１２５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、５−（メチルアミノ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタンアミン（１２４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２１４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（３５２μｌ、２．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをＮ２雰囲気下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びクエン酸バッファ（ｐＨ＝４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３３６４３）で希釈して、相を分離して、ａｑ．相をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ｉＰｒＯＨ（ＤＣＭ中）（２〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１８８ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４．
工程２：Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン（２．８９ｍｌ、１１．５６ｍｍｏｌ）溶液中ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド）ペンチル）カルバマート（１８７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、残留物をＡＣＮ及び水の混合液中に再溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１７１ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３．
工程３：３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、９０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（３．５ｍｌ）にＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３７６ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＮ２雰囲気下でＲＴにおいて３ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．４４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌をＲＴにおいて１８ｈ続けた。混合液をＡＣＮで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）上に吸着させて乾燥させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（１１０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５７．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）．
化合物３１：
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
１−（２−メトキシ−５−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体２１、９４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＲＴにおいて乾燥ＡＣＮ（２ｍｌ）中に溶解させて、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）に続いて、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）及び乾燥ＡＣＮ（１ｍｌ）の混合液中の４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホナート（中間体１３、９４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＲＭを５５℃において２４ｈ撹拌させた後に０℃に冷却してから、ＴＦＡ（０．１９８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭＮ上に吸着させて乾燥させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（２１．２ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６−３．３（ｍ，４Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
化合物３１の第２の及び代替の合成経路を以下に記載する。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ジオキサン（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（中間体２４、６．２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、４．３２ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２下で８０℃において４ｈ撹拌した。混合液を水で希釈して、相を分離して、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（５．１ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１９．０．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
０℃において冷却したｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（５．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍｌ）にＮａＯＨ（８８８ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）をゆっくり加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌して、水で希釈して、相を分離して、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（４．５ｇ）として得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７９．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＲＴにおいて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＲＭをＲＴにおいて８ｈ撹拌して、濃縮して、表題化合物を固体ＨＣｌ塩（４．５ｇ）として得た。
方法Ｉ：Ｒｔ＝０．５９ｍｉｎ；［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋＝３４０．
工程４：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ＲＴのＮ−（３−（６−（４−（２−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にペンタフルオロフェニル３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾアート（中間体２３、２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。ＲＭを水中に注いで、混合液を濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させて、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＣ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３．７ｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ；［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４６３．５．
化合物３２：
Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えた。ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（０．０５％）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、８０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１５１ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−５５］＋４１７．
工程２：１−（２−メトキシ−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）にＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、更に精製することなく次の工程に直接用いた。表題化合物を固体ＨＣｌ塩（１１９ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
２５ｍｌ丸底フラスコに１−（２−メトキシ−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、１６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌して、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えて、結果として生じた混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（０．０５％）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、８０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製し、加えて、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）分取ＨＰＬＣによって再精製して、表題化合物を固体（６４ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．７０７ｍｉｎ，ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８８３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物３３：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４カルボン酸（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を含有する２５０ｍｌ丸底フラスコ内にＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させて、水及びブラインで洗浄して、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（４．１７ｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージして維持した５００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４．１７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。ＲＭをＨ２雰囲気下でＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物を固体（２．８５ｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４３（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，１３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２５０ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて０．５ｈ撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。混合液を水中に注いで、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（３８０ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．
工程４：１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を加えて、ＲＭを５℃に冷却した。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、濃縮して、残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）中に再溶解させて、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を加えた。混合液をＲＴにおいて０．５ｈ撹拌してから、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２３３ｍｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．
工程５：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１０ｍｌ丸底フラスコに１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、２５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＲＴにおいて、ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌して、濃縮して、水中に注いで、濾過して、固体を水で洗浄して、乾燥させてから、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２０９ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９５５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．３２（ｍ，８Ｈ），３．２２−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．３８（ｍ，１０Ｈ）．
化合物３４：
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１．２０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０、１．２９２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５８６ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）に続いてＨＢＴＵ（２．０６７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌した。ＲＭを氷水中に注いで、混合液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、油を得た。油をＥｔＯＡｃ中に溶解させて、溶液を水及びブライン（１：１）の混合液、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（２．４３ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４．
工程２：１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中にＲＴにおいて溶解させて、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させて、乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩（１．１５ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．４．
工程３：Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェネチルメタンスルホナート（中間体１３、３００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ及び乾燥ＡＣＮ２：５混合液（７ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下でＲＴにおいて溶解させて、１−（２−メトキシ−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロアセタート（４６０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）及び乾燥ＡＣＮ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭを５０℃において６３ｈ撹拌して、０℃に冷却して、ＡＣＮで希釈して、ＴＦＡ（０．３８０ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ上に吸着させて乾燥させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜１００％）で溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相クロマトグラフィによって精製して、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジによる濾過及び凍結乾燥後に表題化合物を固体（１９０ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．６．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，４Ｈ），２．７−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．３（ｍ，４Ｈ）．
化合物３５：
Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド（３２１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（２０滴）を１５℃において加えて、ＲＭを１５℃において１ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１３３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１５℃において６ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３のａｑ．溶液（１０％）の混合液中に再溶解させて、相を分離した。ａｑ．相をＥｔＯＡｃで抽出して、組み合わせた有機相を水で洗浄して、濃縮して、更に精製することなく次の工程に直接用いた。表題化合物を固体（５２０ｍｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
１００ｍｌの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（３２０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）及びヒドラジン水和物（２４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１５℃において加えた。ＲＭを４０℃において１８ｈ撹拌して、濾過して、濃縮して、残留物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３のａｑ．溶液（１０％）の混合液中に再溶解させた。相を分離して、ａｑ．相をＤＣＭで抽出して、組み合わせた有機相を濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（０〜７％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１６０ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコに３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、８０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１７５ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．
工程４：Ｎ−（２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）を加えて、ＴＦＡ（１ｍｌ）をＲＴにおいてゆっくり加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して、濃縮して、残留物を更に精製することなく次の工程に直接用いた。表題化合物をＴＦＡ塩としての油として得た（１７０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．
工程５：Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
５０ｍｌ丸底フラスコにＮ−（２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミドトリフルオロアセタート（１７０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えて、溶液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、残留物を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ）逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１３０ｍｇ）として得た。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．２２（ｍ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物３６：
Ｎ−（３−（６−（４−（４−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブチルカルバマート
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．９５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチルカルバマート（１．８４３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃に冷却して、ＤＩＡＤ（３．２２３ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって０℃において滴加した。次にＲＭをＲＴに温めて、撹拌を１６ｈ続けた。混合液を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（１０〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（３．１９ｇ）として得た。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−５５］＋３３６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１４Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）プロピルカルバマート
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ブチルカルバマート（１．５００ｇ、３．８３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体７、１．７６８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８０６ｍｇ、９．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を加えて、ＲＭを９０℃において２ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、水で再希釈して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（１０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（１．０８ｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．２．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）プロピルカルバマート
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）プロピルカルバマート（５１５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体２、３７４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭを９０℃において１ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、水で再希釈して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）（１０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を油（５０９ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１２．３．
工程４：Ｎ−（３−（６−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコにＤＣＭ（９ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ）プロピルカルバマート（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（４．９３ｍｌ、１９．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。混合液を濃縮して、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１：１）の混合液で再希釈して、混合液がｐＨ９に達するまで、ＮａＨＣＯ３のａｑ．飽和溶液を加えた。混合液を濃縮して、シリカゲル上に吸着させて乾燥させて、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（４〜８％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色の固体（２８０ｍｇ）として得た。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．２．
工程５：Ｎ−（３−（６−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコにＮ−（３−（６−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）及びＮａＯＨのａｑ．溶液（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、ＨＣｌ（１．０Ｍ）のａｑ．溶液でｐＨ６に酸性化してから、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、２５ｇ）逆相クロマトグラフィによって直接精製して、表題化合物を固体（１５２ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７２．３．
工程６：１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１００ｍｌ丸底フラスコに２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシ安息香酸（中間体５、８１２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２８６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９４ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌してから、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、８０ｇ）逆相クロマトグラフィによって直接精製して、表題化合物を固体（３８２ｍｇ）として得た。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．２．
工程７：２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド
不活性雰囲気下でパージして維持した１００ｍｌ丸底フラスコにＤＣＭ（３ｍｌ）及び塩化オキサリル（０．２１ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（０．３６ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を−７８℃において加えて、ＲＭを−７８℃において３０分間撹拌した後、１−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍｌ）を加えた。混合液を−７８℃において１ｈ撹拌してから、ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃において加えて、混合液を３０分の期間内でＲＴに温めた。混合液を水で希釈して、クロロホルム及びｉＰｒＯＨ（３：１）の混合液で抽出して、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（２〜５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を固体（２２５ｍｇ）として得た。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．１．
工程８：Ｎ−（３−（６−（４−（４−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
１００ｍｌ丸底フラスコにＮ−（３−（６−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、新しく調製した２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）を加えた。ＺｎＣｌ２（１Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した後、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を０℃において加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液がｐＨ６に達するまで、ＨＣｌ（１Ｍ）のａｑ．溶液を加えて、混合液を濃縮して、シリカゲル上に吸着させて、ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）（２〜５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。精製した材料を、ＡＣＮ（炭酸水素アンモニウムのａｑ．溶液（１０ｍＭ）中）で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム（球形２０〜３５μｍ、１００Å、４０ｇ）逆相クロマトグラフィによって再精製して、表題化合物を固体（８０ｍｇ）として得た。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６−３．４（ｍ，６Ｈ），２．８−２．５（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２（ｓ，１Ｈ）．
化合物３７：
Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2021519278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（６−（４−ホルミルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（中間体３、３５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（６ｍｌ）を６０℃において一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８４ｍｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を６０℃において９ｈ、且つＲＴにおいて一晩続けた。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３及びブラインのａｑ．溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を固体（０．４２ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６７．５．
工程２：Ｎ−（３−（６−（４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシラート（０．４２ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）にＴＦＡ（１．２２８ｍｌ、１５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌して、蒸発させて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜９５％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体ＴＦＡ塩（０．１１ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．５．
工程３：３−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−４−クロロ安息香酸
水及びＡｃＯＨ（５：１）の混合液（４．８ｍｌ）中の３−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．６３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合液にアクリル酸（０．２６４ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１１０℃において５ｈ後に１２０℃において一晩、撹拌した。追加量のアクリル酸（１．２６０ｍｌ、１８．３６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において一晩撹拌して、ＲＴに冷却して、濾過した。固体を水及びジイソプロピルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（０．６７ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１．
工程４：４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸
３−（（２−カルボキシエチル）アミノ）−４−クロロ安息香酸（０．６４ｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（１４．１４ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）に続いて尿素（２．９７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において一晩撹拌した。追加量の尿素（２．９７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１２０℃において一晩撹拌してから、ＲＴにおいて３日間そのままにした。ＲＭをＮａＯＨのａｑ．溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離して、ａｑ．相をＨＣｌの氷冷濃縮ａｑ．溶液（ｐＨ＝１）中に注いで、混合液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル及びＥｔＯＡｃ（１０：１）の混合液中に取って、超音波処理して、濾過した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題化合物を固体（０．１１ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１．
工程５：Ｎ−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド
４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（９５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ混合液（２ｍｌ）にＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．２３０ｍｌ、１．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（４０．７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを濾過して、濾液を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜９５％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体（３０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２．
工程６：４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミド
Ｎ−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をギ酸（０．３２５ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）中に溶解させて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、ＲＭを水で希釈して、凍結乾燥させて、表題化合物を固体（２０ｍｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．１．
工程７：Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（６−（４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロアセタート（０．０５０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミド（０．０２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（３ｍｌ）にＴＥＡ（０．０２７ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）に続いてＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）のＴＨＦ溶液（０．１４２ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４．４６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、濾過した。濾液を濃縮して、数滴のＴＦＡを加えて、残留物を、ＡＣＮ（ＴＦＡのａｑ．溶液（０．１％）中）（５〜９５％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な材料を含有する画分を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３のａｑ．溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、残留物を、数滴の水を含有するｔｅｒｔ−ブタノール中に溶解させて、凍結乾燥させて、表題化合物を固体（３０．５ｍｇ）として得た。
方法Ｂ：Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０．６．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．２（ｍ，９Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
表１に記載する化合物を、先に記載する化合物と同様に且つ一般的な合成スキームにおいて概説する原理に従って得た。
Figure 2021519278
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Figure 2021519278
Figure 2021519278
アッセイの説明
本発明の化合物を以下の細胞アッセイにおいて試験した。得られたデータを表２に示す。表２中の用語を以下のように定義する：ＤＣ５０は、５０％の最大分解が観察された濃度を指す；ｄｅｇＡｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見られる濃度において残留するタンパク質％を指す；Ｐｒｏｌ ＧＩ５０は、増殖データを指し、且つインキュベーション時間の終わりに、ビヒクル処理対照と比較して、５０％の増殖阻害が観察された濃度を定義する。ＴＭＤ８細胞は、ＢＴＫ依存性であり、及びＯＣＩ−ＬＹ３細胞は、ＢＴＫ独立性である。
ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるＢＴＫ−ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３−ＧＦＰタンパク質存在量フローサイトメトリアッセイ：
ＢＴＫ−ＧＦＰ及びＲＦＰ又はＩＫＺＦ３−ＧＦＰ及びＲＦＰを、安定的に組み込まれたバイシストロン性ＢＴＫ−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ構築体又はＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ構築体からそれぞれ発現するＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）において、ＢＴＫ又はＩＫＺＦ３の分解を測定した。フローサイトメトリによって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ分解又はＩＫＺＦ３分解についてのリードアウトとして機能した。
ｉ）ｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサーベクター及びＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサーベクターのクローニング
バイシストロン性ＢＴＫ−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ構築体は、デスティネーションカセット（ＤＥＳＴ）の下流のユニークＸｈｏ１部位中にＧＦＰを導入し、且つ内部リボソームエントリ部位（Ｉｒｅｓ）の後方にＲＦＰをクローニングしたｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴベクター骨格に基づく。詳細には、ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）をＧＦＰにより、且つＦｉｒｅＦｌｙ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦ）をＲＦＰにより、ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＦＦから置換することによりセンサー構築体を操作した。２つのＰｍｌＩ間でＩｒｅｓ−ｅＧＦＰを置換する平滑末端クローニングを用いて、ｅＧＦＰをｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−Ｉｒｅｓ−ｅＧＦＰから合成スタッファエレメント（Ｉｒｅｓ−ＦＦをコードし、ＦＦは、２つのＮｈｅ１制限部位が側面に位置する）で置換することにより、ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＦＦセンサー構築体をクローニングした。ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）によるＣ末端タギングを可能にするために、Ｘｈｏ１消化を用いて線状化ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−Ｉｒｅｓ−ＦＦ中にライゲートするためのＸｈｏ１部位を有するリンカープライマーを用いて、ｐＮＬ１．１（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｎ１００１）からＮＬｕｃを増幅して、構築体ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＦＦを得た。
Ｇｉｂｓｏｎアセンブリを用いてｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰをクローニングするためのベースベクターとして、ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＦＦを機能させて、ＦＦをＲＦＰで且つＮＬｕｃをＧＦＰで置換した。第１のラウンドにおいて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇｉｂｓｏｎ−Ｎｈｅ１ ＲＦＰｆｗ、ＣＧＡＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣｇｃｔａｇｃＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣ（配列番号１）；Ｇｉｂｓｏｎ−Ｎｈｅ１ ＲＦＰ−Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＴＣＡＴＴＡＣＴＡＡＣＣＧＧｃｔａｇｃＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣ（配列番号２））を用いて、ＲＦＰを鋳型から増幅することにより、ＦＦをＲＦＰによって置換して、Ｎｈｅ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＦＦ中にクローニングし、且つゲル精製して、ＦＦフラグメントを除去した。結果として生じたｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰベクターを鋳型として機能させて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇｉｂｓｏｎ−Ｘｈｏ１ ＧＦＰｆｗ、ＣＣＡＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＧＡＧｃＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣ（配列番号３）；Ｇｉｂｓｏｎ−Ｘｈｏ１ ＧＦＰ−Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＣＧＣＧＧＧＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣＣＧＡＧＡＧＴ（配列番号４））を用いて、ＧＦＰを鋳型から増幅することにより、ＮＬｕｃをＧＦＰで置換して、Ｘｈｏ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＮＬｕｃ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰ中にクローニングし、且つゲル精製して、ＮＬｕｃフラグメントを除去した。ＧｉｂｓｏｎアセンブリＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ ＮＥＢ Ｅ２６１１Ｌ）により、製造業者のマニュアルに従って全てのＧｉｂｓｏｎアセンブリ反応を実行して、デスティネーションベクターｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰを得て、Ｇａｔｅｗａｙクローニングを可能とした。
ＢＴＫのゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために、ＢＴＫオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を、最初に、ゲートウェイＢＰ反応を製造業者のマニュアルに従って用いて（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７８９−０１３）、ｐｃＤＮＡ−ＤＥＳＴ４０−ＢＴＫベクター（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎライブラリＩＤ ＩＮＶ＿２００９０５０４ｖ１）からｐＤＯＮＲ２２１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １２５３６−０１７）ベクター中に移して、新規の構築体ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫを得た。Ｃ末端タギングのために、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従って用いて、以下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ ｆｗ、ｇｔｃａｔｇｇａｔｇａａｇａａｔｃｃＴＴＧａａｃｃｃａｇｃｔｔｔｃｔｔｇｔａｃ；ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔＣＡＡｇｇａｔｔｃｔｔｃａｔｃｃａｔｇａｃ）による突然変異誘発反応を実行して、ＳＴＯＰコドンをロイシンに突然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）を得た。
最終のｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー構築体を得るために、Ｇａｔｅｗａｙ ＬＲ反応を、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７９１−０１９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰとｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）との間で実行した。記載した全てのベクターを確認のために配列決定した。
類推により、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７９１−０１９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＥＮＴＲ２２１−ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）構築体から、以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰベクター中へのＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニングにより、バイシストロン性ｐＬｅｎｔｉ６−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰを操作した。記載した全てのベクターを確認のために配列決定した。
ＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従って用いて、以下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１−ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ ｆｗ、ＡＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧｔｔｇａａｃｃＣＡＧＣＴＴＴｃｔｔｇｔａｃ（配列番号５）；ｐＥＮＴＲ２２１−ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇＡＡＡＧＣＴＧｇｇｔｔｃａａＣＴＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＴＣＴ（配列番号６））による突然変異誘発反応を実行して、ｐＥＮＴＲ２２１−ＩＫＺＦ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＩＮＶＥ０８９＿Ａ８）からＳＴＯＰコドンをロイシンに突然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１−ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）を得た。
ｉｉ）安定発現２９３Ａ ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー細胞及びＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー構築体又はｐＬｅｎｔｉ６−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー構築体を用いたレンチウイルスベクター形質導入により、２９３Ａ ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー細胞及びＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰセンサー細胞を生成した。５００ｎｇ ｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇ ｐＶＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８−０１９）との５分のプレインキュベーション後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ １１０５８−０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子をＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミックスをＲＴにおいてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の１ｍｌの新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０６細胞／ｍｌ）に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。ウイルス形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、−８０℃において凍結した。
ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入された細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。
ｉｉｉ）定量的ＢＴＫ−ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３−ＧＦＰ存在量測定
安定ＨＥＫ２９３Ａ−ＢＴＫ−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）内で維持した（継代を１週あたり２回実行した）。０日目に、ＨＥＫ２９３Ａ−ＢＴＫ−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ及びＨＥＫ２９３Ａ−ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート内に２６０μｌ完全培地中１００００細胞／ウェルにおいて播種した。１日目に、細胞を、ＨＰ Ｄ３００ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて、化合物の１０ポイントの１：３希釈系列で二反復において処理した。ＤＭＳＯ濃度をプレートの全体にわたって０．１％に標準化した。２日目に、３７℃でのインキュベーションの２４ｈ後、処理培地を破棄して、細胞を１００μｌ／ウェルＰＢＳでリンスしてから、４０μｌトリプシン／ウェルを５分間用いて剥離した。トリプシンを１００μｌ／ウェルＰＢＳ＋２０％ＦＣＳ）で中和した。ＢＤ ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、フローサイトメトリをサンプルに実行した。次に、前方散乱光（ＦＳＣ）対側方散乱光（ＳＳＣ）プロットを用いて、細胞同定を実行した。単一細胞識別を、ＳＳＣ−幅（ＳＳＣ−Ｗ）対ＳＳＣ−高（ＳＳＣ−Ｈ）プロットを用いて実行する。５，０００個の単一細胞についてのメジアンＧＦＰ値を用いて、ＢＴＫレベルを求める。ＨＥＫ２９３Ａ−ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジアンＧＦＰ値をバックグラウンドシグナルとして用いて、０％ＢＴＫシグナルを定義する。ＤＭＳＯ処理ＨＥＫ２９３Ａ−ＢＴＫ−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジアンＧＦＰ値を用いて、以降のＤＣ５０曲線（５０％ＢＴＫ分解の濃度）についての１００％ＢＴＫシグナルを定義する。ＧＦＰ及びＲＦＰを、それぞれＦＩＴＣ及びＰＥと呼ばれるチャンネルにおいて読む。
化合物の１０化合物濃度（出発濃度１０μＭ、３倍希釈工程）に対するＧＦＰシグナル（フローサイトメトリによって測定した）の相対低下をプロットする濃度応答曲線により、ＤＣ５０値を生成できた。
ＩＫＺＦ３存在量アッセイのために、文献分子のポマリドミド及びレナリドマイドを陽性対照化合物として試験した。データを表３に示しており、ＤＣ５０は、５０％最大分解が観察された濃度を指し；ｄｅｇ Ａｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見られる濃度において残留するタンパク質％を指す。
ＴＭＤ８細胞におけるＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰタンパク質存在量フローサイトメトリアッセイ：
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）の分解を、安定的に組み込まれた第２世代のバイシストロン性ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙ構築体からＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ及びｍＣｈｅｒｒｙを発現するＴＭＤ８細胞において測定した。フローサイトメトリによって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）分解についてのリードアウトとして機能した。
ｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙセンサーベクターのクローニング
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）タンパク質存在量センサーは、第２世代のバイシストロン性構築体に基づいており、ここで、２つのリーディングフレームＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）及びｍＣｈｅｒｒｙ対照がシス作用性ヒドロラーゼエレメントによって分けられており（Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３，２６３４を参照されたい）、Ｉｒｅｓを、以前に記載した第１世代のベクターから置き換えている。
バイシストロン性ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙ構築体は、ｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴベクター骨格に基づいており、ここで、ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙカセットがＧｉｂｓｏｎアセンブリによって合成され、且つＤＥＳＴカセットの下流に挿入されて、新しいゲートウェイ適合ベクターｐＬｅｎｔｉ６−ＤＥＳＴ−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙが生じて、ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）によるゲートウェイクローニングにより、最終のセンサー構築体ｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙを得ることができた。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃２１０５１８）を用いて製造業者のマニュアルに従って実行して、以下のプライマー（ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ｆｗ、ｇａｇｔａｃａｔｇｇｃｃａａｔｇｇｃｔＣｃｃｔｃｃｔｇａａｃｔａｃｃｔｇａｇｇ（配列番号７）；ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＲＥＶＣ、ｃｃｔｃａｇｇｔａｇｔｔｃａｇｇａｇｇＧａｇｃｃａｔｔｇｇｃｃａｔｇｔａｃｔｃ（配列番号８））によるｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）での突然変異誘発反応によって野生型ＢＴＫをＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）に突然変異させることにより、ｐＥＮＴＲ２２１−ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ−Ｌｅｕ）を生成した。
合成した構築体のシーケンス（Ｘｈｏ１部位を太字で示し、ｍＣｈｅｒｒｙ−ＯＲＦを小文字で示す）：
Figure 2021519278
安定発現ＴＭＤ８ ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙセンサー構築体を用いたレンチウイルスベクター形質導入により、ＴＭＤ８ ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）−ＧＦＰ−ＣＨＹＳＥＬ−ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞を生成した。５００ｎｇ ｐＬｅｎｔｉ６−ＢＴＫ−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６−ＩＫＺＦ３−ＧＦＰ−Ｉｒｅｓ−ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇ ｐＶＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８−０１９）との５分のプレインキュベーション後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１０５８−０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子をＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミックスをＲＴにおいてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の１ｍｌの新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０６細胞／ｍｌ）に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。ウイルス形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、−８０℃において凍結した。
ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入された細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。
ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）細胞の細胞生存度アッセイ：
細胞増殖に及ぼすＢＴＫ化合物の効果をＲｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）ベースの細胞生存度アッセイによって測定した。ＴＭＤ８（ＢＴＫ化合物感受性）細胞及びＯＣＩ−ＬＹ３（ＢＴＫ化合物非感受性）細胞を対応する化合物と３７℃、５％ＣＯ２において７２ｈインキュベートした。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎは、実質的に非蛍光性である非毒性の細胞浸透性の基質である。生きている細胞に入ると直ちに、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）は、高度に蛍光性のＲｅｓｏｒｕｆｉｎに還元される。代謝活性を、蛍光シグナル（ｅｘ．５３０ｎｍ；ｅｍ．６００ｎｍ）を測定することによって評価した。
ＴＭＤ８細胞及びＯＣＩ−Ｌｙ３細胞を０日目において９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９０４）内に１５０μｌ／ウェルあたり１×１０４細胞の細胞密度において三反復で播種した。実験の始めに両方の細胞株の基礎代謝活性を評価するための追加のプレートを調製した。その基準プレートについて、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）を播種の３ｈ後に加えて１３μｇ／ｍｌの最終濃度にして、３７℃、５％ＣＯ２において２ｈインキュベートした。インキュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０マルチモードプレートリーダーで５３０／６００ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。
同時に、播種の３ｈ後、試験プレートを種々の濃度の化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで３日間処理した。プレートへの化合物添加は、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサ（ＴＥＣＡＮ、スイス）を用いて実行した。化合物をＯＣＩ−ＬＹ３細胞について１０μＭ及びＴＭＤ８細胞について１μＭの開始濃度でそれぞれ８ポイントの段階希釈（１：４）で三反復において試験した。細胞の相対的増殖を評価するために、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎを各ウェルの培地に直接加えて、１３μｇ／ｍｌの最終濃度にした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２において２ｈインキュベートして、７２ｈのエンドポイントを得た。インキュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０マルチモードプレートリーダーで５３０／６００ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ色素の形成は、代謝活性のある細胞の数と直接相関する。各三反復処理について、平均及び標準偏差を、曲線適合ソフトウェアを介して算出且つ分析して、５０％増殖阻害（ＧＩ５０）値をもたらす各化合物濃度を求めた。化合物毎にＧＩ５０値を典型的に少なくとも２つの完全に独立した実験から求めた。
ＯＣＩ−ＬＹ３細胞を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダとのライセンス契約を通して取得した。細胞を、１０％ＦＣＳ（ＨＨｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７６０３）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５−１０Ｋ５０−Ｈ、ｌｏｔ．ＬＡ０３４６７Ｐ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５−６０Ｆ００−Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ１０５１０Ｐ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１５６３０−０５６、ｌｏｔ．１８５４０７４）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４−０１Ｆ００−Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、＃６１８７０−０１０、ｌｏｔ．１８９４７５９）中で培養する。
ＴＭＤ８細胞を、東京医科歯科大学、日本とのライセンス契約を通して取得した。細胞を、１０％ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７６０３）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５−１０Ｋ５０−Ｈ、ｌｏｔ．ＬＡ０３４６７Ｐ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４−０１Ｆ００−Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＭＥＭ Ａｌｐｈａ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃１−２３Ｆ０１−Ｉ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２６２Ｐ）中で培養する。
Figure 2021519278
Figure 2021519278
Figure 2021519278

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021519278
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、各存在において独立して、Ｈ及びＦから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
    Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
    Figure 2021519278
    の基であり、式中、
    ＊Ｘ１ａは、＊−（ＣＨ２）１〜３−及び＊−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
    ＊Ｘ１ｂは、＊−Ｏ−、＊−ＯＣＨ２−及び＊−ＣＨ２Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
    Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
    Figure 2021519278
    から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
    Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び式（Ｆ１）：
    Figure 2021519278
    から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
    Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３は、Ｈ又は−ＣＨ３であり；
    Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｚは、不在又は＊−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
    Ｚ１は、＊−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−（ＣＨ２）１〜３−、＊−（ＣＨ２）２Ｏ−及び＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
    Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４−＊＊であり；
    Ｚ２ｂは、−（ＣＨ２）３〜４ＮＨ（ＣＨ２）２−＊＊であり；
    Ｚ３は、不在又は＊＊−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
    ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
    ｑは、０又は１であり；及び
    ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
    （ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−Ｏ−である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎではなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊−（ＣＨ２）２−Ｏ−又は＊−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2021519278
    の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ６は、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ７は、−ＯＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ１は、式（Ａ）：
    Figure 2021519278
    の基であり、及びＸ２ａは、式（Ｃ）、（Ｅ）及び（Ｆ）：
    Figure 2021519278
    （式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示す）
    から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ１は、
    Figure 2021519278
    （式中、＊は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
    から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−エトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（３−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）プロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（３−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−メチルプロピル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    ｒａｃ−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−１−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
    ５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−４−メチルベンズアミド、
    ３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（４−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（４−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    ４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（３−（（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（２−（９−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（３−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロピル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（８−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（４−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンズアミド）エチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（２−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（４−（（９−（３−（４−クロロ−３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロピル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド、又は
    Ｎ−（３−（６−（４−（（１−（２−（（１−（３−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せ。
  10. 医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 癌の処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群及び前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症及び急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性及び樹枝状新生物から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息及び気道疾患の処置並びに移植に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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