JP2021517131A - 糞便回収方法及び糞便微生物叢を移植するためのサンプル調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a.そのあらかじめ選択したドナーから糞便微生物叢の少なくとも1つのサンプルを採取する工程と、
b.そのサンプルを採取してから5分以内の期間に、a)で得られたサンプルを、酸素が透過しない回収装置の中に入れる工程と、
c.採取したサンプルの品質を管理し、品質基準に合致しないサンプルを除外する工程と、
d.c)の品質管理工程の後に残ったサンプルのそれぞれに、少なくとも1つの凍結防止剤および/または増量剤を含む生理食塩水性溶液を添加する工程と、
e.工程d)の終了時に得られたサンプルを濾過して一連の接種材料を形成する工程と、
f.それら接種材料を1つにまとめて接種材料の混合物を形成する工程と、
g.工程f)で得られた混合物を、特に手で撹拌することによって、または撹拌装置を用いることによって均一化する工程を含んでいて、
工程b)とd)は嫌気下で実施する。
i.年齢が18歳〜60歳であること、
ii.ボディマス指数(BMI)が18〜30であること、
iii.重い感染性疾患(エイズ、肝炎など)、代謝障害、神経障害、鬱の個人的病歴がないこと、
iv.腸微生物叢の組成を劣化させることのできる薬を最近摂取していないこと、
v.胃腸疾患に関係する症状、例えば発熱、下痢、嘔吐、吐き気、胃痛、黄疸が最近発生しておらず;重い感染性疾患、特にエイズ、肝炎などの病歴がないこと、
vi.熱帯諸国を最近旅行していないこと、
vii.リスクがある性的行動をしていないこと、
viii.最近(典型的には過去3ヶ月以内)の傷、および/またはピアス、および/または入れ墨がないこと、
ix.慢性疲労が最近(典型的には過去3ヶ月以内)はないこと、
x.アレルギー性反応が最近(典型的には過去3ヶ月以内)はないこと
xi.場合によっては多彩な食事をしていること
に従ってなされる。
- サンプルのコンシステンシーがブリストルスケールで1〜6であること、
- サンプル中に血液または尿が存在していないこと
を含んでいる。
- 以下の微生物が存在していないこと、すなわちカンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル(A/B毒素)、サルモネラ属の種、エルシニア・エンテロコリティカ、ビブリオ属の種、志賀毒素を産生する大腸菌(STEC)stx1/stx2、多剤耐性菌(基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生菌、糖ペプチド/バンコマイシン耐性腸球菌(GRE/VRE))、リステリア・モノサイトゲネス、カルバペネム耐性菌が存在していないこと、
- 以下の寄生虫が存在していないこと、すなわちクリプトスポリジウム・パルバム、サイクロスポラ属の種、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、ブラストシスチス・ホミニス、蠕虫類、ストロンギロイデス・ステルコラリス、イソスポーラ属の種、微胞子虫類、二核アメーバが存在していないこと、
- 以下のウイルスが存在していないこと、すなわちアデノウイルスF40/41、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルスA、サポウイルス、ピコルナウイルス(アイチウイルスとエンテロウイルス)が存在していないこと、
- 以下の細菌が存在していないこと、すなわち腸管凝集性大腸菌(EAEC)、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)It/st、赤痢菌/腸管組織侵襲性大腸菌(EIEC)、プレジオモナス・シゲロイデスが存在していないこと、
を含んでいる。
h.工程g)で得られた均一化された混合物を
i.約-50℃〜-80℃、好ましくは-80℃の温度で保管することを目的として、または約16時間以内に混合物を利用するために約2〜6℃の温度で保管することを目的として、または約4時間以内に混合物を利用するために10〜25℃の温度で保管することを目的として、パウチに移動させるか、
ii.凍結乾燥のため凍結乾燥装置に移動させる工程を含んでいる。
i.年齢が18歳〜60歳であること、
ii.ボディマス指数(BMI)が18〜30であること、
iii.重い感染性疾患(エイズ、ウイルス性肝炎など)、代謝障害、神経障害、鬱の個人的病歴がないこと、
iv.腸微生物叢の組成を劣化させることのできる薬(抗生剤など)を最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)摂取していないこと、
v.胃腸疾患に関係する症状、例えば発熱、下痢、嘔吐、吐き気、胃痛、黄疸が最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)発生しておらず;重い感染性疾患、特にエイズ、肝炎などの病歴がないこと、
vi.熱帯諸国を最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)旅行していないこと、
vii.リスクがある性的行動をしていないこと、
viii.最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)、例えば傷、および/またはピアス、および/または入れ墨を通じたヒト血液との接触がないこと、
ix.慢性疲労が最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)はないこと、
x.アレルギー性反応が最近(供与する前のほぼ3ヶ月間)はないこと
xi.場合によっては多彩な食事をしていること。
- ドナー対象からの糞便微生物叢のサンプルを受け入れるのに適した内部空間を有する本体と、本体の内部空間にアクセスする開口部を規定する首部を含む容器と、
- 首部のアクセス用開口部を閉じるとともに本体の内部空間を閉じるよう、容器の首部に気密かつ取り外し可能に取り付けるのに適した蓋を含んでいて、
容器の本体は可撓性パウチで構成され、容器と蓋の少なくとも一方に、容器の本体の内部空間に含まれるガスの少なくとも一部を排気するのに適した排気設備が取り付けられているタイプの形態であることが好ましい。
- ドナー対象からの糞便微生物叢のサンプルを受け入れるのに適した内部空間を有する本体と、本体の内部空間にアクセスする開口部を規定する首部を含む容器と、
- 首部のアクセス用開口部を閉じるとともに本体の内部空間を閉じるよう、容器の首部に気密かつ取り外し可能に取り付けるのに適した蓋を含んでいて、
- 容器の本体の内部空間に場合によっては化学装置中和用酸素が含まれるタイプの形態である。
- 目視によってサンプルのコンシステンシーがブリストルスケールで1〜6であること、
- サンプル中に血液または尿が存在していないこと
を含んでいる。
- 以下の微生物が存在していないこと、すなわちカンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル(A/B毒素)、サルモネラ属の種、エルシニア・エンテロコリティカ、ビブリオ属の種、シガ毒素を産生する大腸菌(STEC)stx1/stx2、多剤耐性菌(基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生菌、糖ペプチド/バンコマイシン耐性腸球菌(GRE/VRE))、リステリア・モノサイトゲネス、カルバペネム耐性菌が存在していないこと、
- 以下の寄生虫が存在していないこと、すなわちクリプトスポリジウム・パルバム、サイクロスポラ属の種、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、ブラストシスチス・ホミニス、蠕虫類、ストロンギロイデス・ステルコラリス、イソスポーラ属の種、微胞子虫類、二核アメーバが存在していないこと、
- 以下のウイルスが存在していないこと、すなわちアデノウイルスF40/41、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルスA、サポウイルス、ピコルナウイルス(アイチウイルスとエンテロウイルス)が存在していないこと、
- 以下の細菌が存在していないこと、すなわち腸管凝集性大腸菌(EAEC)、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)It/st、赤痢菌/腸管組織侵襲性大腸菌(EIEC)、プレジオモナス・シゲロイデスが存在していないこと
も含めることができる。
外観:均一な黄色/茶色の懸濁液。
生存率:20%超、凍結乾燥のためには40%超が好ましい。
(細菌)イベントの数:109細菌/mlよりも多い。
細菌の多様性:逆シンプソン指数が4以上。接種材料の混合物のシンプソン指数は、10以上、好ましくは15超、より好ましくは20超であることが好ましい。
- この混合物を16時間後以降に使用するために約-50℃〜-80℃、好ましくは約-80℃で保管することを目的として、または
- 約16時間以内に使用するために2〜6℃で保管することを目的として、または
- この混合物を次の4時間以内に使用するために10〜25℃で保管することを目的として、
パウチに移される。周囲温度の状態で4時間を超えると、細菌の数が増加し、接種材料の均一性が低下する可能性がある。
- 逆シンプソン指数がはるかに大きいことによって示されるように多様性の維持状態が改善されており、
- 興味あるいくつかの分類群(アクチノバクテリア門などであり、その中には周知のビフィドバクテリウム属が含まれる)の維持状態が有意により大きくなっており、
- サンプル間の均一性のレベルが、Paramsothyらの方法に従って製造されたサンプルのセットで得られた均一性のレベルよりも高い
ことを実証することができる。
- 対照条件:調整後、接種材料をただちに-80℃で保管する、
- 周囲温度で保持する状態:調製後、接種材料を周囲温度で16時間維持し、サンプリングを実施して微生物叢の生存率、微生物叢のイベント/μl、pHとPO2を測定した後、接種材料を-80℃で保管する、
- 4℃で保管する状態:調製後、接種材料を4℃で16時間保管し、サンプリングを実施して微生物叢の生存率、微生物叢のイベント/μl、pHとPO2を測定した後、接種材料を-80℃で保管する。
- 実施例2に記載されている方法と、
- Paramsothyらによる先行技術の方法[Paramsothy S.他(2017年)、「活動性潰瘍性大腸炎のための複数ドナー集中的微生物叢移植:無作為化プラセボ対照試験」、Lancet、3月25日;第389巻(10075):1218〜1228ページ]
を比較することである。図5に、利用したこれら2つの方法が示されている。
- 以下の微生物が存在していないこと、すなわちカンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル(A/B毒素)、サルモネラ属の種、エルシニア・エンテロコリティカ、ビブリオ属の種、志賀毒素を産生する大腸菌(STEC)stx1/stx2、多剤耐性菌、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生菌 - 糖ペプチド/バンコマイシン耐性腸球菌(GRE/VRE)、リステリア・モノサイトゲネス、およびカルバペネム耐性菌が存在していないこと、
- 以下の寄生虫が存在していないこと、すなわちクリプトスポリジウム・パルバム、サイクロスポラ属の種、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、ブラストシスチス・ホミニス、蠕虫類、ストロンギロイデス・ステルコラリス、イソスポーラ属の種、微胞子虫類、および二核アメーバが存在していないこと、
- 以下のウイルスが存在していないこと、すなわちアデノウイルスF40/41、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルスA、サポウイルス、およびピコルナウイルス(アイチウイルスとエンテロウイルス)が存在していないこと、
- 以下の細菌が存在していないこと、すなわち腸管凝集性大腸菌(EAEC)、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)It/st、赤痢菌/腸管組織侵襲性大腸菌(EIEC)、およびプレジオモナス・シゲロイデスが存在していないこと、
を含んでいる。
- 以下の微生物が存在していないこと、すなわちカンピロバクター、クロストリジウム・ディフィシル(A/B毒素)、サルモネラ属の種、エルシニア・エンテロコリティカ、ビブリオ属の種、シガ毒素を産生する大腸菌(STEC)stx1/stx2、多剤耐性菌、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生菌 - 糖ペプチド/バンコマイシン耐性腸球菌(GRE/VRE)、リステリア・モノサイトゲネス、およびカルバペネム耐性菌が存在していないこと、
- 以下の寄生虫が存在していないこと、すなわちクリプトスポリジウム・パルバム、サイクロスポラ属の種、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、ブラストシスチス・ホミニス、蠕虫類、ストロンギロイデス・ステルコラリス、イソスポーラ属の種、微胞子虫類、および二核アメーバが存在していないこと、
- 以下のウイルスが存在していないこと、すなわちアデノウイルスF40/41、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルスA、サポウイルス、およびピコルナウイルス(アイチウイルスとエンテロウイルス)が存在していないこと、
- 以下の細菌が存在していないこと、すなわち腸管凝集性大腸菌(EAEC)、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)It/st、赤痢菌/腸管組織侵襲性大腸菌(EIEC)、およびプレジオモナス・シゲロイデスが存在していないこと
も含めることができる。
外観:均一な黄色/茶色の懸濁液。
生存率:20%超、凍結乾燥のためには40%超が好ましい。
(細菌)イベントの数:109細菌/mlよりも多い。
細菌の多様性:逆シンプソン指数が4以上。接種材料の混合物の逆シンプソン指数は、10以上、好ましくは15超、より好ましくは20超であることが好ましい。
Claims (18)
- あらかじめ選択した少なくとも2人のドナーに由来する糞便微生物叢の均一な混合物を調製する方法であって、
a.そのあらかじめ選択したドナーから糞便微生物叢の少なくとも1つのサンプルを採取する工程と、
b.そのサンプルを採取してから5分以内の期間に、a)で得られたサンプルを、酸素が透過しない回収装置の中に入れる工程と、
c.採取したサンプルの品質を管理し、品質基準に合致しないサンプルを除外する工程と、
d.c)の品質管理工程の後に残ったサンプルのそれぞれに、少なくとも1つの凍結防止剤および/または増量剤を含む生理食塩水性溶液を添加する工程と、
e.工程d)の終了時に得られたサンプルを濾過して一連の接種材料を形成する工程と、
f.それら接種材料を1つにまとめて接種材料の混合物を形成する工程と、
g.工程f)で得られた混合物を、特に手で撹拌することによって、または撹拌装置を用いることによって均一化する工程を含んでいて、
工程b)とd)を嫌気下で実施する方法。 - 糞便微生物叢の前記均一な混合物が少なくとも4人のドナーに由来することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記ドナーをあらかじめ選択する操作が、以下の事前選択基準、すなわち
i.年齢が18歳〜60歳であること、
ii.ボディマス指数(BMI)が18〜30であること、
iii.重い感染性疾患、代謝障害、神経障害、鬱の個人的病歴がないこと、
iv.腸微生物叢の組成を劣化させることのできる薬を最近摂取していないこと、
v.胃腸疾患に関係する症状、例えば発熱、下痢、嘔吐、吐き気、胃痛、黄疸が最近発生しておらず;重い感染性疾患、特にエイズ、肝炎などの病歴がないこと、
vi.熱帯諸国を最近旅行していないこと、
vii.リスクがある性的行動をしていないこと、
viii.最近の傷、および/またはピアス、および/または入れ墨がないこと、
ix.慢性疲労が最近はないこと、
x.アレルギー性反応が最近はないこと
xi.場合によっては多彩な食事をしていること
に従ってなされることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。 - 工程c)のサンプルの品質基準が、
- サンプルのコンシステンシーがブリストルスケールで1〜6であること、
- サンプル中に血液または尿が存在していないこと
を含むことを特徴とする、請求項1、2または3に記載の方法。 - 工程c)のサンプルの品質基準が、
- 以下の微生物が存在していないこと、すなわちカンピロバクター(Campylobacter)、クロストリジウム・ディフィシル(A/B毒素)(Clostridium difficile (A/B toxin))、サルモネラ属の種(Salmonella)、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、ビブリオ属の種(Vibrio sp.)、シガ毒素を産生する大腸菌(STEC)stx1/stx2(Shiga toxin-producing E.coli (STEC) stx1/stx2)、多剤耐性菌(multi-resistant bacteria)、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生菌(extended-spectrum beta-lactamases (ESBL))、糖ペプチド/バンコマイシン耐性腸球菌(GRE/VRE)(glycopeptide/vancomycin resistant Enterococci (GRE/VRE))、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、カルバペネム耐性菌(carbapenemases-resistant bacteria)が存在していないこと、
- 以下の寄生虫が存在していないこと、すなわちクリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、サイクロスポラ属の種(Cyclospora sp.)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystis hominis)、蠕虫類(Helminths)、ストロンギロイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、イソスポーラ属の種(Isospora sp.)、微胞子虫類(Microsporidia)および二核アメーバ(Dientamoeba fragilis)が存在していないこと、
- 以下のウイルスが存在していないこと、すなわちアデノウイルスF40/41(adenovirus F40/41)、アストロウイルス(astrovirus)、ノロウイルス(norovirus)、ロタウイルスA(rotavirus A)、サポウイルス(sapovirus)、ピコルナウイルス(picornavirus)(アイチウイルスとエンテロウイルス(aichi virus およびenterovirus))が存在していないこと、
- 以下の細菌が存在していないこと、すなわち腸管凝集性大腸菌(EAEC)(enteroaggregative E.coli (EAEC))、腸管病原性大腸菌(EPEC)(enteropathogenic E.coli (EPEC))、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)It/st(enterotoxigenic E.coli (ETEC) It/st)、赤痢菌/腸管組織侵襲性大腸菌(EIEC)(Shigella/enteroinvasive E.coli (EIEC))、プレジオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)が存在していないこと、
を含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 前記少なくとも1つの凍結防止剤および/または増量剤が、ポリオール、二糖、三糖、多糖のいずれか、またはこれらの混合物と、増量剤であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生理食塩水性溶液がマルトデキストリンとトレハロースを含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 工程e)の濾過を、直径が0.5 mm以下、好ましくは265μm以下の孔を含むフィルタを用いて実施することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル回収から工程g)終了までの時間が76時間未満であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 均一化の工程g)を、2℃〜25℃、好ましくは2〜6℃、より好ましくは約4℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の移動工程、すなわち
h.工程g)で得られた均一化された混合物を
i.約-50℃〜-80℃、好ましくは-80℃の温度で保管することを目的として、または約16時間以内に前記混合物を利用するために約2〜6℃の温度で保管することを目的として、または約4時間以内に前記混合物を利用するために10〜25℃の温度で保管することを目的として、接種材料パウチに移動させるか、
ii.凍結乾燥のため凍結乾燥装置に移動させる工程を含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 糞便微生物叢の前記均一な混合物が、15種類の属の細菌、すなわちブラウティア属(Blautia)、フィーカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、アリスティペス属(Alistipes)、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、コプロコッカス属(Coprococcus)、オドリバクター属(Odoribacter)、ロゼブリア属(Roseburia)、ホルデマネラ属(Holdemanella)、アナエロスティペス属(Anaerostipes)、オシリバクター属(Oscillibacter)、サブドリグラヌラム属(Subdoligranulum)およびブチリビブリオ属(Butyrivibrio)を含むことを特徴とする、請求項2〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 同種異系糞便微生物叢の移植で使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法に従って得ることのできる糞便微生物叢の均一な混合物。
- シンプソン指数が15超、好ましくは20超であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法に従って得ることのできる糞便微生物叢の均一な混合物。
- 腸内毒素症の治療で使用するための、請求項13または14に記載の糞便微生物叢の均一な混合物。
- 移植片対宿主病(GvHD)の治療で使用するための、請求項13または14に記載の糞便微生物叢の均一な混合物。
- 医原性腸内毒素症、および/またはそれに関係していて、敗血症、敗血症性ショック、胃腸障害(腸炎、下痢、粘膜炎、腹痛、胃腸出血が含まれる)を含む病状と合併症の治療で使用するための、請求項13または14に記載の糞便微生物叢の均一な混合物。
- クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)とそれに関連する下痢症、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、特発性便秘、セリアック病、クローン病、肥満と病的肥満、自閉症、多発性硬化症、旅行者下痢症、慢性膣感染症(膀胱炎と真菌症を含む)、骨と関節の感染症、パーキンソン病、II型糖尿病、食物アレルギー、がん、抵抗性白血病、アルツハイマー病、統合失調症と双極性障害、抗がん化学療法または免疫療法に伴う腸内毒素症、アルコール性と非アルコール性の肝疾患の治療で使用するための、請求項13または14に記載の糞便微生物叢の均一な混合物。
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