JP2021515893A - 質量分光測定法による分析のためのポリペプチドの連続消化 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照により本明細書に全体として組み込まれる、2018年3月13日に出願された米国仮特許出願第62/642,549号明細書の利益を主張するものである。
a. 第1消化においてポリペプチドを切断するステップであって、切断するステップは、ポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成するステップ;
b. 第1の大きなペプチド断片含有溶液及び第1の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
c. 第2消化において第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片を切断するステップであって、第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも1つが第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
d. c.の消化溶液及びb.の小さなペプチド断片含有溶液を分析するステップを含む方法に関する。
a. 第1消化においてポリペプチドを切断するステップにおいて、切断するステップは、ポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成するステップ;
b. 第1の大きなペプチド断片含有溶液及び第1の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
c. 第2消化において第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片を切断するステップであって、第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも1つが第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
d. 第2の大きなペプチド断片含有溶液及び第2の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために、大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
e. 第3消化において第2の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片を切断するステップであって、第2の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも1つが、第2の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
f. c.の消化溶液、b.の第1の小さなペプチド断片含有溶液及びd.の第2の小さなペプチド断片含有溶液を分析するステップを含む方法に関する。
a. クロマトグラフィーであって、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、拡張吸着流動床クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及び疎水性相互作用クロマトグラフィー並びにそれらの組合せから成る群から選択されるクロマトグラフィー;
b. 電気泳動法であって、ゲル電気泳動法、フリー・フロー電気泳動法、等電点電気泳動法、等速電気泳動法、親和性電気泳動法、免疫電気泳動法、逆電気泳動法、キャピラリー電気泳動法及びキャピラリーゾーン電気泳動法並びにそれらの組合せから成る群から選択される電気泳動法;又は
c. 分光測定法であって、質量分光測定法、紫外分光測定法、可視分光測定法、蛍光分光測定法及び紫外−可視分光測定法並びにそれらの組合せから成る群から選択される分光測定法を含む。
a. ポリペプチドを変性させる、還元させる、及びアルキル化させるステップ;
b. 大きなトリプシン切断ポリペプチド断片及び小さなトリプシン切断ポリペプチド断片を生成するためにトリプシンでポリペプチドを消化するステップ;
c. 大きなトリプシン切断ポリペプチド断片及び小さなトリプシン切断ポリペプチド断片を第1アリコート及び第2アリコートに分割するステップ;
d. 第1アリコートの大きなトリプシン切断ポリペプチド断片を好中球エラスターゼで消化するステップ;
e. 第1アリコート及び第2アリコートを約1:1の比で組み合わせるステップ;及び
f. ステップ(e)の組み合わせられたアリコートを分析するステップを含む方法に関する。
上述の一般的説明及び以下の詳細な説明はどちらも、例示的且つ説明的に過ぎず、限定するものではない。単数形の使用は、特に他に明記しない限り、複数形を含む。「又は」の使用は、他に明記しない限り「及び/又は」を意味する。用語「含んでいる」並びに「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的ではない。「要素」又は「構成要素」等の用語は、特に他に明記しない限り、1つのユニットを含む要素及び構成要素並びに2つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素の両方を包含する。用語「部分」の使用は、部分の一部又は部分全体を含むことができる。例えば1〜5等の数値範囲が言及される場合、1、2、3、4及び5並びに1.5、2.2、3.4及び4.1等のそれらの小数等の全ての介在値は明示的に含まれる。
本明細書で開示するのは、サンプル中のポリペプチドを第1プロテアーゼ及び第2プロテアーゼにより消化するステップであって、ここで第1プロテアーゼが、ポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成し、そのポリペプチドの少なくとも2つの断片が引き続いて相互から分離され、より大きな断片は引き続いて第2プロテアーゼによって消化され、その後に第2プロテアーゼにより消化した後にサンプルを分析するステップが続くステップに関する方法である。これらの断片は、全部が分析の前に組み合わせられ得る。サンプル中のポリペプチドは、第1プロテアーゼを用いた消化の前に変性及び/又は還元及び/又はアルキル化させることができる。分析は、クロマトグラフィー、電気泳動法、分光測定法及びそれらの組合せを含むことができる。
ポリペプチドの変性
一部の実施形態では、本明細書に開示した方法に従って調製及び分析されるポリペプチドは、変性させられる。
還元ポリペプチドは、システイン等のポリペプチド構造において還元可能残基を還元させるために十分な還元条件に曝露させられているポリペプチドである。還元ポリペプチドがチオール基又は硫黄含有残基を含有する場合、還元ポリペプチド内のチオール基が還元させられる。システイン残基を含む還元ポリペプチドは、「−SH」と表示され得る、還元させられたシステイン残基の硫黄原子を有する。還元ポリペプチドは、ジスルフィド結合含有ポリペプチドであり得る。ジスルフィド結合含有ポリペプチドは、ジスルフィド結合含有ポリペプチド内の1つ以上のジスルフィド結合(ジスルフィド架橋)が破断するのを誘発する還元条件に曝露させることによって還元ポリペプチドになり得る。
「反応性チオール基を不活性化するステップ」は、望ましくないチオール−ジスルフィドの交換反応を防止するためにポリペプチド内の遊離チオール基を遮断することを意味する。アルキル化剤は、アルキル基による水素の置換を誘発する物質である。
本明細書に開示した方法は、サンプル中の分析対象のポリペプチドを第1消化で切断するステップであって、切断するステップがポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成するステップを含む。ポリペプチドを断片化する任意の方法は、ポリペプチドの少なくとも2つの断片が生成されること;更に、ポリペプチドの、例えば単一アミノ酸への完全な分解が望ましくないことを前提に使用され得る。
特定用途のために適切なMWCOを選択する場合、サンプルの濃度、組成、分子の形状並びに温度、圧力及びクロスフロー速度等の作動条件を含む多数の因子が検討される。分子通路の流動に関する他の変量も又考慮に入れられる。例えば、直鎖分子、高い膜間差圧(TMP)及び低いサンプル濃度は、分子通路を増加させる可能性があり、他方では低い温度及び膜汚染は分子通路を減少させる可能性がある。MWCOについての検証方法は、それらが製造業者毎に変動するので、必ずしも比較可能ではない。当技術分野では一般に、保持されている溶質の分子量よりも少なくとも2倍小さいMWCOを選択することが勧告されている。1つの実施形態では、MWCOは、30kDaである。
ポリペプチドが2回目に消化された後に、結果として生じたポリペプチド断片は、任意の適切な方法によって分析することができる。手順に関する考察は、調製されたポリペプチドを分析するために使用できる方法を限定することは決して意図していない。
本明細書に開示した方法の様々なステップは、液体処理ロボットを使用して実施することができる。そのようなロボットは、試薬、サンプル又は他の液体を指定の容器に分注する。ロボットは、ロボット自体に直接的に統合されたソフトウエア又は接続されたコンピューターの何れかによって制御される。液体処理を自動化することによって、本明細書に開示した方法は、ハイスループットで、より少ないエラーで、及び分析者が実際に操作する時間を減少させて実施することができる。
以下の1つ以上に結合するものを含むポリペプチドは、本明細書で開示する方法において調製及び分析することができる。これらには、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD30、及びCD34を含むCDタンパク質が含まれる(受容体結合を妨害するものを含む)。HER2、HER3、HER4及びEGF受容体を含むHER受容体ファミリータンパク質。細胞接着分子、例えば、LFA−I、MoI、pl50、95、VLA−4、ICAM−I、VCAM、及びα v/β 3インテグリン。成長因子、例えば、血管内皮増殖因子(「VEGF」)、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、ミュラー管阻害物質、ヒトマクロファージ炎症タンパク質(MIP−1−α)、エリスロポエチン(EPO)、NGF−β等の神経成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、例えばaFGF及びbFGF等を含む線維芽細胞増殖因子、上皮成長因子(EGF)、特にTGF−α及びTGF−βを含む、例えばTGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4又はTGF−β5を含むトランスフォーミング成長因子(TGF)、インスリン様成長因子I及びインスリン様成長因子II(IGF−I及びIGF−II)、des(l−3)−IGF−I(脳IGF−I)及び骨誘導因子。インスリン並びにインスリン、インスリンA鎖、インスリンB鎖、プロインスリン、及びインスリン様成長因子結合タンパク質を含むインスリン関連タンパク質。とりわけ第VIII因子、組織因子、フォン・ヴィレブランド因子、プロテインC、α−1−アンチトリプシン等の凝固及び凝固関連タンパク質、例えば、ウロキナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子(「t−PA」)等のプラスミノーゲン活性化因子、ボンバジン(bombazine)、トロンビン及びトロンボポエチン;アルブミン、IgE及び血液型抗原を含むがそれらに限定されない他の血液タンパク質及び血清タンパク質。以下の、特に、M−CSF、GM−CSF及びG−CSF並びに例えばCSF−1受容体(c−fms)等のそれらの受容体を含む、コロニー刺激因子及びそれらの受容体。例えば、flk2/flt3受容体、肥満(OB)受容体、LDL受容体、成長ホルモン受容体、トロンボポエチン受容体(「TPO−R」、「c−mpl」)、グルカゴン受容体、インターロイキン受容体、インターフェロン受容体、T細胞受容体、c−Kit等の幹細胞因子受容体及び他の受容体を含む、受容体及び受容体関連タンパク質。例えば、OX40受容体のリガンドであるOX40Lを含む、受容体リガンド。骨由来神経栄養因子(BDNF)及びニューロトロフィン−3、−4、−5又は−6(NT−3、NT−4、NT−5又はNT−6)を含む、神経栄養因子。リラキシンA鎖、リラキシンB鎖、及びプロリラキシン;例えば、インターフェロン−α、−β、及び−γ、並びにそれらの受容体を含むインターフェロン及びインターフェロン受容体。IL−1〜IL−33及びIL−1〜IL−33受容体、例えば、とりわけIL−8受容体を含む、インターロイキン及びインターロイキン受容体。AIDSエンベロープウイルス抗原を含む、ウイルス抗原。リポタンパク質、カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺界面活性物質、腫瘍壊死因子α及びβ、エンケファリナーゼ、ランテス(RANTES)、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、DNAse、インヒビン及びアクチビン。インテグリン、プロテインA又はD、リウマチ因子、免疫毒素、骨形成タンパク質(BMP)、スーパーオキシド・ジスムターゼ、表面膜タンパク質、崩壊促進因子(DAF)、AIDSエンベロープ、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、イムノアドヘシン、抗体。ミオスタチン、TALL−Iを含むTALLタンパク質、限定されずにアミロイドβタンパク質を含むアミロイドタンパク質、胸腺間質性リンパ球新生因子(「TSLP」)、RANKリガンド(「OPGL」)、c−kit、TNF受容体1型を含むTNF受容体、TRAIL−R2、アンジオポエチン並びに前述の何れかの生物活性断片又はアナログ又は変異体。
200μLの変性溶液(6MのグアニジンHCl、200mMのTris−HCl、20mMのメチオニン、pH8.3(100mL))をフィルター装置に添加し、10分間に渡り14,000×gで遠心する。フロースルー画分を廃棄する。
各サンプルに対して、3μLの0.5MのDTTを37μLの変性溶液に添加する。この溶液40μLを各フィルターに添加し、30分間に渡り37℃でインキュベートする。
200μLの消化溶液(50mMのTris−HCl、20mMのメチオニン、pH7.8(100mL))をフィルター装置に添加し、15分間に渡り14,000×gで遠心する。フロースルー画分を廃棄する。このステップをもう2回繰り返す。
各サンプルについて、5μLのヒト好中球エラスターゼ(1mg/mLのヒト好中球エラスターゼ)を35μLの消化溶液に添加する。この溶液40μLを各フィルターに添加する(酵素対タンパク質比1:20)。ボルテックスミキサー上で緩徐に1分間混合する。30分間に渡り37℃でインキュベートする。
全サンプルについて、移動相Aは、0.1%のギ酸水溶液から構成し、移動相Bは、アセトニトリル中の0.1%のギ酸溶液から構成した。分離は、CSH C18 1.7μm、2.1×150mmのUPLCカラム(Waters、Milford,MA、P/N 186005298)又はBEH C18 1.7μm、2.1×150mmのUPLCカラム(Waters、Milford,MA、P/N 186003556)の何れかを使用して実施した。UPLCの分離は、Thermo Scientific U−3000システム(Waltham,MA)、Waters Acquity H−Classシステム(Milford,MA)及び/又はAgilent 1290システム(Santa Clara,CA)の何れかを使用して実施した。出発材料に基づいて、約3〜4μgのサンプルをカラム上に装填した。
消化の結果として生じたペプチドは、Thermo Scientific Q Exactive(Waltham,MA)、Thermo Scientific Q Exactive Plus(Waltham,MA)又はThermo Scientific Q Exactive BioPharma(Waltham,MA)を使用して分析した。多数の機器を使用したので、データ収集パラメーターは、機器に依存して僅かに変動した。機器は、200〜2,000m/zのスキャン範囲に渡ってデータ依存方式(上部4〜8)で操作した。AGC標的は、MS1スキャンに対しては1E6に設定し、MSMSスキャンに対しては5E5に設定した。MS1スキャンは、35,000又は140,000何れかの解像度で収集し、MS2スキャンは17,500の解像度で収集した。MSMSスキャンに対しては2〜4m/zの単離窓を特定した。未使用の荷電状態及び8より大きい荷電状態でのピークは、MSMSから排除した。動的排除は、10秒間に設定した。m/z 391.28430のロックマスが可能になった。
MSデータは、MassAnalyzerを用いて検索した。カルボキシメチル化は、静的修飾として特定した。全検索のために、信号対雑音比は20に設定し、15ppmの質量精度を特定し、信頼は0.95に設定した。配列カバレッジマップのために、最少ピーク面積はベースピークの1%に設定し、相対ピーク面積閾値は17%に設定し、最少信頼は0.95に設定し、最高ペプチド質量は15,000に設定した。
全ての参考文献は、本明細書にそれらの全体として参照して組み込まれる。
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Claims (35)
- 分析のためのポリペプチドを調製する方法であって、
a.第1消化においてポリペプチドを切断するステップであって、前記切断するステップは、前記ポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成するステップ;
b.第1の大きなペプチド断片含有溶液及び第1の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために、前記少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
c.第2消化において前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片を切断するステップであって、前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも1つが、前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
d.c.の消化溶液及びb.の前記小さなペプチド断片含有溶液を分析するステップ
を含む方法。 - c.の消化溶液及びb.の小さなペプチド断片含有溶液は、分析前に組み合わせられる、請求項1に記載の方法。
- 分析のためのポリペプチドを調製する方法であって、
a.第1消化においてポリペプチドを切断するステップであって、前記切断するステップは、前記ポリペプチドの少なくとも2つの断片を生成するステップ;
b.第1の大きなペプチド断片含有溶液及び第1の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために、前記少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
c.第2消化において前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の大きなペプチド断片を切断するステップであって、前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも1つが、前記第1の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
d.第2の大きなペプチド断片含有溶液及び第2の小さなペプチド断片含有溶液を生成するために、大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を相互から分離するステップ;
e.第3消化において前記第2の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片を切断するステップであって、前記第2の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも1つが、前記第2の大きなペプチド断片含有溶液の前記大きなペプチド断片の少なくとも2つの断片を生成するために切断されるステップ;
f.c.の消化溶液、b.の前記第1の小さなペプチド断片含有溶液及びd.の前記第2の小さなペプチド断片含有溶液を分析するステップ
を含む方法。 - c.の消化溶液、b.の第1の小さなペプチド断片含有溶液及びd.の第2の小さなペプチド断片含有溶液は、分析前に組み合わせられる、請求項2に記載の方法。
- 第1消化においてポリペプチドを切断するステップは、タンパク質分解性切断又は化学的切断を含む、請求項1又は3に記載の方法。
- 切断するステップは、プロテアーゼによって実施されるタンパク質分解性切断である、請求項5に記載の方法。
- プロテアーゼは、好中球エラスターゼ、トリプシン、エンドプロテイナーゼGlu−C、エンドプロテイナーゼArg−C、ペプシン、キモトリプシン、キモトリプシンB、Lys−Nプロテアーゼ、Lys−Cプロテアーゼ、Glu−Cプロテアーゼ、Asp−Nプロテアーゼ、膵臓ペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、プロテイナーゼK及びサーモリシン並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- プロテアーゼは、トリプシンである、請求項7に記載の方法。
- 切断するステップは、化学物質によって実施される化学的切断である、請求項5に記載の方法。
- 化学物質は、臭化シアン、2−ニトロ−5−チオシアノ安息香酸、ヒドロキシルアミン及びBNPS−スカトール並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項9に記載の方法。
- ポリペプチドは、第1消化においてサンプル中のポリペプチドを切断する前に変性される、請求項1又は3に記載の方法。
- ポリペプチドは、第1消化においてサンプル中のポリペプチドを切断する前にアルキル化される、請求項1又は3に記載の方法。
- ポリペプチドは、第1消化においてサンプル中のポリペプチドを切断する前に変性され、アルキル化又は還元の何れかが行われる、請求項1又は3に記載の方法。
- ポリペプチドは、第1消化においてサンプル中のポリペプチドを切断する前に変性、還元及びアルキル化される、請求項1又は3に記載の方法。
- 第2消化においてポリペプチドを切断するステップは、プロテアーゼによって実施されるタンパク質分解性切断を含む、請求項1又は3に記載の方法。
- プロテアーゼは、好中球エラスターゼ、トリプシン、エンドプロテイナーゼGlu−C、エンドプロテイナーゼArg−C、ペプシン、キモトリプシン、キモトリプシンB、Lys−Nプロテアーゼ、Lys−Cプロテアーゼ、Glu−Cプロテアーゼ、Asp−Nプロテアーゼ、膵臓ペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、プロテイナーゼK及びサーモリシン並びにそれらの組合せから成る群から選択されるが、ここで前記プロテアーゼは、第1消化においてポリペプチドを切断するために使用されるプロテアーゼとは異なる、請求項15に記載の方法。
- プロテアーゼは、好中球エラスターゼである、請求項16に記載の方法。
- 好中球エラスターゼは、ヒト好中球エラスターゼ(EC3.4.21.37)である、請求項17に記載の方法。
- 分析するステップは、クロマトグラフィー、電気泳動法、分光測定法及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも1つの技術を含む、請求項1又3に記載の方法。
- サンプルを分析するための技術は、
a.ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、拡張吸着流動床クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及び疎水性相互作用クロマトグラフィー並びにそれらの組合せから成る群から選択されるクロマトグラフィー;
b.ゲル電気泳動法、フリー・フロー電気泳動法、等電点電気泳動法、等速電気泳動法、親和性電気泳動法、免疫電気泳動法、逆電気泳動法、キャピラリー電気泳動法及びキャピラリーゾーン電気泳動法並びにそれらの組合せから成る群から選択される電気泳動法;又は
c.質量分光測定法、紫外分光測定法、可視分光測定法、蛍光分光測定法及び紫外−可視分光測定法並びにそれらの組合せから成る群から選択される分光測定法
を含む、請求項19に記載の方法。 - 技術は、液体クロマトグラフィー−質量分光測定法を含む、請求項20に記載の方法。
- 技術は、質量分光測定法に連結されたキャピラリーゾーン電気泳動法を含む、請求項20に記載の方法。
- 第3消化においてポリペプチドを切断するステップは、プロテアーゼによって実施されるタンパク質分解性切断を含む、請求項3に記載の方法。
- プロテアーゼは、好中球エラスターゼ、トリプシン、エンドプロテイナーゼGlu−C、エンドプロテイナーゼArg−C、ペプシン、キモトリプシン、キモトリプシンB、Lys−Nプロテアーゼ、Lys−Cプロテアーゼ、Glu−Cプロテアーゼ、Asp−Nプロテアーゼ、膵臓ペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、プロテイナーゼK及びサーモリシン並びにそれらの組合せから成る群から選択されるが、ここで前記プロテアーゼは、第1消化においてポリペプチドを切断するために使用されるプロテアーゼとは異なり、第2消化においてポリペプチドを切断するために使用されるプロテアーゼとは異なる、請求項23に記載の方法。
- 分析のためのポリペプチドを調製する方法であって、
a.ポリペプチドを変性、還元、及びアルキル化するステップ;
b.大きなトリプシン切断ポリペプチド断片及び小さなトリプシン切断ポリペプチド断片を生成するためにトリプシンにより前記ポリペプチドを消化するステップ;
c.前記大きなトリプシン切断ポリペプチド断片及び小さなトリプシン切断ポリペプチド断片を第1アリコート及び第2アリコートに分割するステップ;
d.前記第1アリコートの前記大きなトリプシン切断ポリペプチド断片を好中球エラスターゼにより消化するステップ;
e.前記第1アリコート及び第2アリコートを約1:1の比で組み合わせるステップ;及び
f.ステップ(e)の組み合わせられたアリコートを分析するステップ
を含む方法。 - 好中球エラスターゼは、ヒト好中球エラスターゼ(EC3.4.21.37)である、請求項25に記載の方法。
- サンプルを分析するステップは、クロマトグラフィー、電気泳動法、分光測定法及びそれらの組合せから成る群から選択される少なくとも1つの技術を含む、請求項25に記載の方法。
- a.技術は、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、拡張吸着流動床クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及び疎水性相互作用クロマトグラフィー並びにそれらの組合せから成る群から選択されるクロマトグラフィーを含み;
b.技術は、ゲル電気泳動法、フリー・フロー電気泳動法、等電点電気泳動法、等速電気泳動法、親和性電気泳動法、免疫電気泳動法、逆電気泳動法及びキャピラリー電気泳動法並びにそれらの組合せから成る群から選択される電気泳動法を含み、;又は
c.技術は、質量分光測定法、紫外分光測定法、可視分光測定法、蛍光分光測定法及び紫外−可視分光測定法並びにそれらの組合せから成る群から選択される分光測定法を含む、
請求項27に記載の方法。 - ステップa.の少なくとも2つの断片は、分子量カットオフフィルターを使用して分離される、請求項1〜28の何れか一項に記載の方法。
- フィルターの分子量カットオフは、30kDaである、請求項29に記載の方法。
- ポリペプチドは、治療用ポリペプチドである、請求項1〜30の何れか一項に記載の方法。
- 治療用ポリペプチドは、抗体又はその抗原結合断片、抗体又は抗体断片の誘導体及び融合ポリペプチドから成る群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 治療用ポリペプチドは、インフリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、パリビズマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、アラシズマブペゴル、ald518、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アルチヌマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、トシリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cc49、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、クレネズマブ、cr6261、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、fbta05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、gs6624、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ−cd3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、PRO140、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テゼペルマブ、TGN1412、トレメリムマブ、チシリムマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、TNX−650、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、TRBS07、トレガリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、糖タンパク質、CDポリペプチド、HER受容体ポリペプチド、細胞接着ポリペプチド、成長因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン関連ポリペプチド、凝固ポリペプチド、凝固関連ポリペプチド、アルブミン、IgE、血液型抗原、コロニー刺激因子、受容体、神経栄養因子、インターフェロン、インターロイキン、ウイルス抗原、リポタンパク質、カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺界面活性剤、腫瘍壊死因子α及びβ、エンケファリナーゼ、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、DNAse、インヒビン、アクティビング(activing)、インテグリン、プロテインA、プロテインD、リウマチ因子、イムノトキシン、骨形成タンパク質、スーパーオキシド・ジスムターゼ、表面膜ポリペプチド、崩壊促進因子、AIDSエンベロープ、輸送ポリペプチド、ホーミング受容体、アドレシン、調節ポリペプチド、イムノアドヘシン、ミオスタチン、TALLポリペプチド、アミロイドポリペプチド、胸腺間質リンホポエチン、RANKリガンド、c−kitポリペプチド、TNF受容体及びアンギオポエチン並びに表7に示した抗体及びそれらの生物活性断片、アナログ又は変異体から成る群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 治療用ポリペプチドは、二重特異性T細胞エンゲージャー分子である、請求項32に記載の方法。
- 方法は、自動液体処理装置によって少なくとも部分的に実施される、請求項1〜34の何れか一項に記載の方法。
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