JP2021515888A - 化学的に定義された組み換え型ヌクレオソームを使用するヌクレオソーム修飾の定量化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全内容が本明細書中参照により組み込まれている、2018年3月1日に出願の米国特許仮出願番号第62/637,066号の利益を主張する。
本発明は、生物サンプルから、(ヒストンタンパク質または巻き付いているDNA上で)共有結合により修飾された、バリアント、または変異体ヌクレオソーム(集合的に「修飾ヌクレオソーム」または「ヌクレオソーム修飾」)の定量化のための参照標準物質としての、ヒストンおよび/またはDNA修飾を保有する組み換え型/半合成ヌクレオソームの使用に関する。さらに本発明は、疾患のバイオマーカーとして単一または組み合わせたヌクレオソーム修飾を正確に定量化するためのアッセイを使用する方法に関する。
1)ヌクレオソームベースの方法は、面倒でばらつきをもたらす酸−抽出ステップを必要としない;および
2)ヌクレオソームベースのアッセイは、ヒストンのサブユニットまたはDNA単独の使用ではモニタリングすることが不可能である、in transでの組み合わせた修飾(たとえばヒストン−ヒストン、DNA−DNA、またはヒストン−DNAの組み合わせ)の定量化を可能にする。
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいてコアヒストンおよび/またはDNA修飾を保有する組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、アフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、
方法に関する。
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける2つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて2つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、2つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、
方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.目的のエピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソームの参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾の量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.1つ以上の標的エピトープの存在量に基づき対象の予後を決定するステップと
を含む、方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNAの修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソームの参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.1つ以上の標的エピトープの存在量を、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害と相関させることにより、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害のバイオマーカーを同定するステップと
を含む、方法に関する。
方法が、作用物質の存在下および非存在下での1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップを含み、1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップが、
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含み、
作用物質の存在下および非存在下でのエピジェネティックな状態の変化により、エピジェネティックな状態を修飾する作用物質が同定される、
方法に関する。
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいてコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、アフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、
方法に関する。
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて2つ以上のヒストンおよび/またはDNAの修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、2つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、
方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNAの修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.1つ以上の標的エピトープの存在量に基づき対象の予後を決定するステップと
を含む、方法に関する。
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNAの修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.1つ以上の標的エピトープの存在量を、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害と相関させることにより、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害のバイオマーカーを同定するステップと
を含む、方法に関する。
方法が、作用物質の存在下および非存在下での1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップを含み、1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップが、
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNAの修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を参照標準物質と比較することにより、標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含み、
作用物質の存在下および非存在下でのエピジェネティック状態の変化により、エピジェネティック状態を修飾する作用物質が同定される、
方法に関する。
組み換え型dNucは、十分に定義されており内在性抗体標的を模倣することから、理想的なELISA標準物質である。図1A〜Cは、dNucアセンブリに関する代表的な定性的計量を示している。この実施例では、H3R2/R8/R17トリシトルリン化ヒストン(H3R2cit/R8cit/R17cit)を、公開されている方法(Chen et al., Chembiochem 15(14): 2071 (2014))に基づくネイティブ化学的ライゲーションの手法を使用して作製した。得られた修飾ヒストンは、分析用HPLCにより、95%超の純度であり、高分解能質量分析による予測質量の1ダルトン以内であった(図1A)。シトルリン化dNucを作製するために、非修飾ヒストンH3サブユニットを、8量体の組み立ての間にH3R2cit/R8cit/R17citヒストンに置換した。予想されるように、得られたdNucは、抗シトルリン化ヒストン(H3R2cit/R8cit/R17cit)抗体と免疫反応性であり(図1B;上部)、等しいヒストンの化学両論比を示し(図1B;底部)、検出可能な遊離DNAを示さなかった(図1C)。これらデータは、dNucが、高度に純粋であり、これによりそれらはヒストンPTMの定量化を目的とするELISAの非常に優れた標準物質となることを示している。
セルフリーヌクレオソーム(CFN)解析の近年の進歩により、非侵襲性のクロマチン標的化液体生検は可能性がある現実となった(Holdenrieder et al., Int. J. Cancer 95(2):114 (2001); Holdenrieder et al., Ann. NY Acad. Sci. 1137:180 (2008); Rumore et al., J. Clin. Invest. 86(1):69 (1990); Holdenrieder et al., Clin. Chem. 51(8):1544 (2005))。しかしながら、既存のヌクレオソームPTMの定量化のアッセイは、通常、アッセイ標準物質として修飾ヒストンサブユニットを使用する。これらは、ネイティブクロマチンの結合特徴を再現することができず、よって、アッセイ内対照として使用する場合相対的測定を提供することができるに過ぎない。さらに、ヒストンは血漿/血清中で不安定であるため、液体生検におけるその有用性が限定されていることから、ヌクレオソームPTMのアッセイおよびバイオマーカーの開発は急速に新たな中心となりつつある。
dNucは、内在性ヌクレオソームに対する構造的アナログであり、同様の結合の特徴を呈するため(Shah et al., Mol. Cell 72(1):162(2018)、感受性および特異性の高いヒストンPTM検出アッセイを設計するために使用され得ることが推論された。よって、H3R2cit/R8cit/R17cit dNucを、ヌクレオソームのシトルリン化の検出に関するELISAの開発に適用した。最初に、dNucを使用して、オフターゲットPTM結合活性が低く非常に特異的な抗体を同定した。次に、dNucを、様々な捕捉抗体および検出抗体の対を使用して、ELISAの開発のための高度に精製された基質として適用した。図3A〜3Cに記載される3つ全ての例は、3種類の異なるビオチン化検出抗体:1)ヒストンH3の非修飾部分に対する抗体(図3A);2)別の共存するPTM、H3R2citを認識する抗体(図3B);および3)dNucの捕捉のために使用される同じ抗H3R8cit抗体と対にしてPTM特異的(抗−H3R8cit)捕捉抗体を使用した。ELISAシグナルは、ストレプトアビジンコンジュゲートHRP(SA−HRP)を使用して作製した。示される3つ全ての実験で、非修飾dNucを、バックグラウンドシグナルをモニタリングするための陰性対照として含めた。
臨床アッセイにおけるキャリブレーターとしてのdNucの有用性は、血漿などの生体マトリックスから正確に回収される能力に依存している。よって、図3A〜3C由来の最適化されたサンドイッチELISAのうちの1つを、基質捕捉のための抗H3R8cit抗体を使用し、次にビオチン化抗H3R2cit抗体およびストレプトアビジン−HRPによって検出することにより、使用した。最初に標準曲線を、ELISAバッファーにおいて6点濃度範囲で添加したH3R2cit/R8cit/R17cit dNucを使用して作成した(図4A)。この標準曲線は、R2=0.98で、ELISAバッファーにおけるdNucの一定した一次回収を示している。並行した実験では、H3R2cit/R8cit/R17cit dNuc(50ng/mL)を、健常なヒト血漿の様々な希釈物に添加し、パーセント回収を、標準曲線から内挿した(図4B)。これら結果は、血漿で2倍〜32倍希釈した場合にdNucシグナルの95%超の回収を証明し、アッセイマトリックスによる干渉が最小限であることを示しており、dNucが、幅広い血漿希釈物にわたり、高度に安定しており、信頼できる定量的な標準物質を提供することを示唆している。
アッセイキャリブレータ―としてdNucを完全に適用するためには、これらが内在性ヌクレオソームと類似の挙動(すなわち、結合および検出特徴)を示すことが必要である。この目的のため、血漿を、中程度および重篤な関節リウマチ(RA)の症状(DAS28スコアに基づく(Prevoo et al., Arthritis Rheum. 38(1):44 (1995)))を有する患者から回収した。RA患者は、高レベルのヌクレオソームシトルリン化を有し(Pratesi et al., Ann. Rheum. Dis. 73(7):1414 (2014); Dwivedi et al., FASEB J. 28(7):2840 (2014); Sohn et al., Arthritis Rheumatol. 67(11):2877 (2015))、このため、この概念実証試験の理想的な候補である。RA患者(年齢および性別が一致した健常な対照と共に)由来の血漿を、2倍〜128倍に希釈し、ELISAで解析した(図5B、5D)。この試験では、ヌクレオソームシトルリン化の検出のためELISAを、ヌクレオソーム捕捉のために抗H3R8cit抗体を使用し、検出のためにビオチン化抗H3R2cit抗体およびストレプトアビジン−HRPを使用して、利用した。標準曲線を、ELISAバッファーにおいて6点濃度範囲で添加したH3R2cit/R8cit/R17cit dNucを使用して作成し、線形回帰法(図5A)および非線形回帰法(図5C)を使用して解析した。ここで(図5B、図5D)、本出願人らの進行中の試験由来の各カテゴリー(健常、中程度のRA、および重篤なRA)の1名の患者の平均値を示す。
Claims (33)
- 生物サンプルにおけるヌクレオソーム修飾(ヒストンまたはDNA)の存在量を定量化するための方法であって、
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいてコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、アフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾の量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、
方法。 - 生物サンプルにおける単一のヌクレオソーム上の2つ以上の修飾(ヒストンまたはDNA)の存在量を定量化するための方法であって、
a.生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける2つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいて2つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソームの参照物質に、2つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソームの参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾の量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、方法。 - 疾患または障害を有する対象由来の生物サンプルにおける1つ以上のヌクレオソーム修飾(ヒストンまたはDNA)の存在量を定量化するための方法であって、
a.前記対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含む、方法。 - 1つ以上のヌクレオソーム修飾の絶対的定量化に基づき、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害を有する対象の予後を決定するための方法であって、
a.前記対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.前記1つ以上の標的エピトープの存在量に基づき対象の予後を決定するステップと
を含む、方法。 - 1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量化に基づきエピジェネティック修飾に関連する疾患または障害のバイオマーカーを同定するための方法であって、
a.対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNA修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと、
h.前記エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害と、前記1つ以上の標的エピトープの絶対的な存在量を相関させることにより、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害のバイオマーカーを同定するステップと
を含む、方法。 - 対象の生物サンプルから1つ以上のヌクレオソーム修飾のエピジェネティック状態を修飾する作用物質をスクリーニングする方法であって、
前記方法が、前記作用物質の存在下および非存在下で1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップを含み、前記1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量を決定するステップが、
a.前記対象から生物サンプルを単離するステップと、
b.前記生物サンプルから、標的エピトープにおける1つ以上のコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含むヌクレオソームを含む、ネイティブモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのライブラリーを調製するステップと、
c.前記標的エピトープにおいて1つ以上のヒストンおよび/またはDNAの修飾を保有するヌクレオソームを含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを調製するステップと、
d.前記組み換え型ヌクレオソームのサンプルを、参照標準物質を作製するために様々な濃度で提供するステップと、
e.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照物質に、1つ以上のアフィニティー試薬を添加するステップと、
f.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーおよび組み換え型ヌクレオソーム参照標準物質におけるヌクレオソーム修飾量を測定するためにアフィニティー試薬ベースのアッセイを行うステップと、
g.前記ネイティブヌクレオソームライブラリーにおける相対的存在量を前記参照標準物質と比較することにより、前記標的エピトープにおけるヌクレオソーム修飾の存在量を定量化するステップと
を含み、
前記作用物質の存在下および非存在下でのエピジェネティック状態の変化により、前記エピジェネティック状態を修飾する作用物質が同定される、
方法。 - 前記生物サンプルを、クロマチンをモノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームに消化する酵素で処置する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酵素が、ミクロコッカスヌクレアーゼである、請求項7に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、細胞を含み、前記クロマチンが前記細胞から単離される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、1つ以上のヒストン翻訳後修飾および/またはDNA修飾の変化に関連する疾患または障害に由来する細胞である、請求項9に記載の方法。
- 前記細胞が、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害由来の細胞ではない、請求項9に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、生検である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、生体液である。請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、末梢血単核細胞を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、循環性ヌクレオソームを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記循環性ヌクレオソームが、血液由来である、請求項15に記載の方法。
- 前記循環性ヌクレオソームが、エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害由来の細胞由来である、請求項16に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、血漿、尿、唾液、糞便、リンパ液、または脳脊髄液である、請求項15に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜18に記載の方法。
- 前記アフィニティー試薬(affinity agent)が、前記エピトープに対する抗体またはそのフラグメントである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 同じヌクレオソーム上の少なくとも1つ以上のヌクレオソーム修飾が定量化される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 異なるヌクレオソーム上の少なくとも1つ以上のヌクレオソーム修飾が定量化される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つ以上のヌクレオソーム修飾の定量化が、抗体ベースの検出アッセイにより決定される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体ベースの検出方法が、ELISA、AlphaLISA、AlphaSCREEN、Luminex、およびイムノブロッティングからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗体ベースの検出アッセイが、基質の捕捉および検出のために2つの異なる抗体を使用する、請求項23または24に記載の方法。
- 前記捕捉抗体および検出抗体が、ヒストンPTMおよびDNAまたは非修飾ヒストンなどの別のヌクレオソーム構造に特異的に結合する、請求項25に記載の方法。
- 前記捕捉抗体および検出抗体が、2つの異なるヒストンPTMに特異的に結合する、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体ベースの検出アッセイが、基質の捕捉および検出の両方に同じ抗体を使用する、請求項23または24に記載の方法。
- 前記ヌクレオソームが、セリンおよびアラニンのN−アセチル化;セリン、スレオニン、およびチロシンのリン酸化;リジンのN−クロトニル化、N−アシル化;リジンのN6−メチル化、N6,N6−ジメチル化、N6,N6,N6−トリメチル化;アルギニンのω−N−メチル化、対称性−ジメチル化、非対称性−ジメチル化;アルギニンのシトルリン化;リジンのユビキチン化(ubiquitinylation);リジンのSUMO化;セリンおよびスレオニンのO−メチル化、アルギニン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸のADP−リボシル化;発癌性K−M変異(たとえばH3K4M、H3K9M、H3K27M、H3G34R、H3G34V、H3G34W、またはH3K36M);5−メチルシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、5−ホルミルシトシン、5−カルボキシルシトシン、3−メチルシトシン、5,6−ジヒドロウラシル、7−メチルグアノシン、キサントシン、およびイノシンからなる群から選択される少なくとも1つの翻訳後アミノ酸修飾またはDNA修飾を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エピジェネティック修飾に関連する疾患または障害が、腎細胞癌、グリオーマ、膠肉腫、未分化星状細胞腫、髄芽腫、肺がん、小細胞肺癌、子宮頸癌、結腸がん、直腸がん、脊索腫、咽頭がん、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、精巣腫瘍、ウィルムス腫瘍、ユーイング腫瘍、膀胱癌、血管肉腫、内皮肉腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺肉腫、乳頭肉腫、乳頭腺肉腫、嚢状腺腫性肉腫、気管支原性肺癌、髄様癌(medullar carcinoma)、マスト細胞腫、中皮腫、滑膜腫、メラノーマ、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、ニューロブラストーマ、網膜芽細胞腫、グリオブラストーマ、乏突起膠腫、聴神経腫瘍、血管芽腫、髄膜腫、松果体腫、上衣腫、頭蓋咽頭腫、上皮癌、胚性がん腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、粘液腫、粘液肉腫、グリオーマ、脂肪肉腫、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム(Anaplasma phagocytophilum)、クラミドフィラ、エプスタイン・バーウイルス、ヘルペス、HIV、ビルハルツ住血吸虫により引き起こされる感染症;肥満、糖尿病、心疾患;自閉症、脆弱X症候群、ATR−X症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ウィーデマン症候群、レット症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群、コフィン・ローリー症候群、免疫不全−セントロメア不安定性−顔貌異常症候群、αサラセミア、白血病、ハンチントン病、統合失調症、双極性疾患、老化、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、コルネリア・デランゲ症候群、歌舞伎症候群、シェーグレン症候群、白斑、進行性全身性硬化症、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、クローン病および潰瘍性大腸炎、橋本甲状腺炎、グレーブス病、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、ならびに心肥大からなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記修飾された組み換え型ヌクレオソームが、組み合わせた修飾が単一または隣接するヌクレオソーム上で検出されることを確認するための対照として使用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的エピトープにおけるコアヒストンおよび/またはDNA修飾に関する検出試薬の特異性を決定する方法であって、前記標的エピトープにおけるコアヒストンおよび/またはDNAの修飾を含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを使用するステップを含む、方法。
- 生物サンプルにおけるヌクレオソーム修飾(DNAまたはヒストン)の存在量を定量化するためのキットであって、前記標的エピトープにおけるコアヒストンおよび/またはDNA修飾を含む組み換え型モノヌクレオソームおよび/またはポリヌクレオソームのサンプルを含む、キット。
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